Клинико-диагностическое значение определения антител к тироксину и трийодтиронину у больных системной красной волчанкой при помощи магнитоуправляемых иммуносорбентов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, кандидат наук Русанова, Ольга Александровна

• Русанова, Ольга Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Русанова, Ольга Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 5

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИО- И 12 ИММУНОПАТОГЕНЕЗА СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1.1. Ииммунопатогенез системной красной волчанки 12

1.2. Гормоны щитовидной железы: взгляд на патогенез и функции 19

1.3. Ассоциация системной красной волчанки и аутоиммунных 33 заболеваний щитовидной железы

ЧАСТЬ И. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 40

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 40

2.1.1. Больные СКВ 40

2.1.2. Контрольная группа 43

2.1.3. Больные с аутотиреоидной патологией (АТП) 45

2.1.4. Референтная группа 45

2.2. Статистические методы 46

2.3. Лабораторные методы 47

2.3.1. Получение образцов исследуемого материала 47

2.3.2. Определение концентрации свободного тироксина в 47 сыворотке крови

2.3.3. Определение концентрации свободного трийодтиронина в 48

плазме крови

2.3.4. Характеристика антигенов 49

2.3.5. Иммобилизация антигенов 49

2.3.6. Определение антител к ТЗ и Т4 с использованием 50 иммобилизированных гранулированных препаратов с

магнитными свойствами

2.4. Прочие лабораторные исследования 51

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 53 ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП

3.1. Больные системной красной волчанкой 53

3.2. Больные СКВ с поражением щитовидной железы 64

ГЛАВА 4. КОЛИЧЕСТВО СВОБОДНОГО ТИРОКСИНА И 76

СВОБОДНОГО ТРИЙОДТИРОНИНА СЫВОРОТКИ КРОВИ И АНТИТЕЛ К НИМ В КОНТРОЛЬНОЙ И РЕФЕРЕНТНОЙ ГРУППАХ

4.1. Количество свободного тироксина и свободного 76 трийодтиронина сыворотки крови и антител к ним у здоровых

лиц

4.2. Количество свободного тироксина и свободного 78 трийодтиронина сыворотки крови и антител к ним у больных контрольной группы

ГЛАВА 5. СОДЕРЖАНИЕ АНТИТЕЛ К ТИРЕОИДНЫМ 79

ГОРМОНАМ - ТЗ И Т4 У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ

5.1. Содержание антител к ТЗ и Т4 у больных системной красной 80 волчанкой в зависимости от активности патологического

процесса

5.2. Содержание антител к ТЗ и Т4 у больных системной красной 88 волчанкой в зависимости от характера течения заболевания, продолжительности и объема кумулятивного повреждения организма вследствие СКВ

5.3. Содержание антител к ТЗ и Т4 у больных системной красной 89 волчанкой в зависимости от клинических вариантов заболевания

5.4. Влияние лечебно- реабилитационных мероприятий на 95 уровень тиреоидных гормонов и антител к ним у больных СКВ

5.5. Количество свободного тироксина и свободного 100 трийодтиронина сыворотки крови и антител к ним у больных в

группе сочетанной патологии СКВ и аутотиреоидные заболевания

5.6. Количество свободного тироксина и свободного 102 трийодтиронина сыворотки крови и антител к ним у больных с аутотиреоидной патологией

5.7. Диагностическое значение содержания антител тироксину и Ю5 трийодтиронину при системной красной волчанке

ГЛАВА 6.ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 111

ВЫВОДЫ 129

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 130

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ 131

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 136

ПРИЛОЖЕНИЯ

160

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение определения антител к тироксину и трийодтиронину у больных системной красной волчанкой при помощи магнитоуправляемых иммуносорбентов»

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Хронические ревматические заболевания (РЗ) занимают значительное место в структуре общей заболеваемости населения во всех странах мира, в том числе и в России. Такое положение определяется их постоянно увеличивающейся распространенностью, поражаемостью всех возрастных групп населения, склонностью к хронизации и неуклонному прогрессированию, ведущим к снижению работоспособности, ранней инвалидизации пациентов и накоплению их в популяции. Доля общей инвалидности в связи с РЗ среди всех инвалидов составляет около 10 % [207].

Системная красная волчанка (СКВ) является одной из распространенных патологий в группе системных поражений соединительной ткани. Заболеваемость СКВ в развитых странах находится в диапазоне от 1,8 до 27,1 случаев на 100 ООО населения с большими различиями в разных популяциях. Есть данные, что за последние 40-50 лет этот показатель увеличился почти втрое, и тенденция к росту сохраняется [175, 189].

Системные коллагенозы - аутоиммунные ревматические заболевания, в основе патогенеза которых лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных тканей и развитию аутоиммунного и иммунокомплексного воспаления, затрагивающего многие органы и системы [172, 160].

К предрасполагающим факторам относят гены системы НЬА, определяющие количественные и качественные индивидуальные особенности иммунного ответа и гормональный фон, связанный прежде всего с полом. Рядом

работ выявлены маркеры системы НЬА, определяющие предрасположенность к СКВ: А1, А9, АН, В7, В12, В13, В35, и в особенности БИ2 и БЮ[6, 93, 204].

В молодом и среднем возрасте соотношение женщин и мужчин, заболевших СКВ, колеблется в диапазоне от 5:1 до 13:1, но в детском возрасте и после менопаузы оно снижается до 2:1. Это обстоятельство подтверждает предположение, что в возникновении и развитии СКВ определенная роль принадлежит половым гормонам [20, 50].

В России отмечается рост распространенности РЗ в 1,5-3 раза за последние 25-30 лет. Так, за последние 7 лет отмечается увеличение показателя распространенности как суставной патологии (ревматоидный артрит на 5%, остеоартроз на 80%) так и системных заболеваний соединительной ткани (на 6,8%) [32, 119]. Кроме того, лечение больных РЗ отличается высокой «стоимостью» [119].

Хронический процесс приводит к стойкому снижению качества жизни пациентов, развитию тревожно-депрессивных нарушений [218].

Патогенез СКВ сложен, в его основе лежит несколько механизмов: нарушение коллагенообразования, микроциркуляции, гуморального и клеточного иммунитета [5]. Активно обсуждается вопрос об участии в патогенезе аутоиммунных заболеваний различных нарушений, связанных с метаболическими процессами.

Ведущая роль в патогенезе воспалительного повреждения при СКВ принадлежит В-клеткам. Появление большого количества активированных поликлональных В-лимфоцитов и гиперпродукция аутоантител является отличительной особенностью СКВ.

Кроме того образуются антитела и к органам - мишеням, повреждающимся при СКВ. К последним, в частности, относится щитовидная железа.

Так как СКВ является полисистемным аутоиммунным заболеванием, при котором может поражаться любой орган - мишень, некоторые авторы выдвигают гипотезу о том, что сочетанная аутотиреоидная патология может являться следствием антитиреоидной активности какой - либо группы АТ, продуцируемых

при системных коллагенозах [87]. Не исключено, что аутотиреоидная патология — результат иммунного повреждения щитовидной железы при СКВ, сопровождающегося отложением иммунных комплексов.

Имеющиеся в литературе сведения по изучению аутоантител к гормонам щитовидной железы при некоторых ревматических заболеваниях разрознены и не систематизированы. При этом следует отметить, что патологическое действие подобных антител до конца не определено.

Известны следующие виды антител к компонентам щитовидной железы: антитела к тиреоглобулину; антитела к микросомальной фракции фолликулярного эпителия; цитоксические антитела, ингибирующие активность пероксидазы (ОкатоШ, 1991), не идентичные антителам к микросомальной фракции; антитела к рецепторам тиреотропина; рост-стимулирующие антитела; антитела ко II коллоидному антигену [ 105,106].

Однако не всегда данные антитела являются независимым маркером аутоиммунной патологии.

Поэтому возникла необходимость об определении антител непосредственно к гормонам ЩЖ - тироксину и трийодтиронину, и определение их роли и влияния на тиреоидную функцию и на течение СКВ.

Таким образом, исследование АТ к тиреоидным гормонам представляется весьма актуальной задачей, направленной на улучшение качества иммунологической диагностики поражения щитовидной железы при СКВ, обозначающей перспективы изучения отдельных механизмов патогенеза этого заболевания и проведения контроля над эффективностью терапии.

Учитывая, что СКВ чаще поражает людей молодого и среднего возраста, вызывая высокий процент инвалидизации, выявление поражения могих органов и систем, включая тиреоидную патологию, то очень важно правильно и в ранние сроки поставить диагноз и назаначить соответствуещее лечение не только СКВ, но и мультиорганного поражения. Это не всегда возможно в настоящее время, поэтому изучение патогенетических механизмов болезни, разработка новых

диагностических тестов, объективно отражающих активность патологического процесса и позволяющих провести дифференциальную диагностику в группе диффузных заболеваний соединительной ткани и аутоиммунной гормональной дисфункции, является актуальной задачей современной ревматологии.

Результаты исследования могут дать дополнительные критерии эффективности проводимой терапии СКВ с поражением щитовидной железы.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования - усовершенствование иммунологической диагностики поражения щитовидной железы при системной красной волчанке с использованием магнитоуправляемых иммуносорбентов, а также исследование динамики антителообразования к тироксину и трийодтиронину в зависимости от режима терапии СКВ.

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить распространенность антител к Тз и Т4, их концентрацию у больных СКВ и пациентов контрольной группы;

2. Исследовать статистическую взаимосвязь антител к Т3 и Т4 с клинико-иммунологическими проявлениями СКВ;

3. Оценить эффективность использования антител к Т3 и Т4 для дифференцирования между СКВ с поражением щитовидной железы и воспалительными ревматическими заболеваниями без поражения щитовидной железы;

4. Проанализировать взаимосвязь между динамикой содержания антител к Тз и Т4, динамикой активности СКВ и изменениями тиреоидного статуса на фоне лечения. Выявить влияние вида проводимой терапии на концентрацию антител к тироксину и трийодтиронину.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые для иммунодиагностики висцеральных поражений (заболевания щитовидной железы) СКВ разработан вариант иммуноферментного анализа с использованием иммобилизированной гранулированной формы тиреоидных гормонов и подобраны оптимальные условия его постановки. В ходе работы в сыворотках крови больных СКВ обнаружены антитела к тироксину и трийодтиронину. Показано, что их уровень достоверно отличается от содержания данных АТ в сыворотке крови здоровых лиц. Выявлено, что концентрация антител к гормонам щитовидной железы у больных СКВ коррелирует с активностью патологического процесса. Установлено, что наличие висцеральных проявлений сопровождается максимальными значениями исследуемых АТ, что особенно выражено при вовлечении в патологический процесс щитовидной железы (развитии ХАИТ, ДТЗ или гипотиреоза). Определена способность исследованных показателей к изменению в ходе лечебно-реабилитационных мероприятий, что обеспечивает возможность оценки их эффективности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Впервые разработана доступная для применения в клинико-лабораторной практике методика иммуноферментного определения уровня антител к тиреоидным гормонам на основе иммобилизированных гранулированных препаратов с магнитными свойствами. Выявление антител к тироксину и трийодтиронину в предложенной модификации ИФА может быть использовано в качестве дополнительного теста для диагностики поражения щитовидной железы при СКВ, оценки активности патологического процесса и прогнозирования клинических форм заболевания. Отмечается взаимосвязь количества тиреоидных гормонов от уровня антител к ним - чем выше концентрация АТ, тем, ниже уровень трийодтиронина, что отражает процесс разрушения тиреоцитов и блокирования нормального процесса синтеза гормонов антителами к ним.

Использование в практическом здравоохранении разработанных лабораторных тестов на основе иммобилизированных антигенных препаратов с применением тиреоидных гормонов позволит улучшить диагностику системной красной волчанки с поражением щитовидной железы, что особенно важно на ранних стадиях аутотиреоидного процесса, осуществлять контроль адекватности проводимой терапии. Выявленные закономерности уровней антител к гормонам щитовидной железы могут быть использованы для возможности судить об эффективности проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Содержание антител к тиреоидньш гормонам зависит от активности и тяжести патологического процесса при СКВ.

2. Определение антител к Тз и Т4 может быть использовано в качестве дополнительных тестов для диагностики степени активности аутоиммунного процесса, уточнения характера поражения внутренних органов и выделения клинических вариантов заболевания, дифференциальной диагностики и оценки эффективности проводимой терапии.

3. Одной из причин изменения активности гормонов щитовидной железы могут быть антитела к ним.

4. Динамика этих показателей может служить для оценки эффективности и коррекции проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий.

ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации изложены в 14 печатных работах, из которых 10 - в центральной и 4 - в местной печати, в том числе 4 - в изданиях, рецензируемых ВАК. Материалы диссертации были представлены на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2011 г.), на VII научно - практической конференции молодых ученых с международным

участием (Ростов-на-Дону, 2012 г.), VII и VIII Всероссийских научно -практических конференциях с международным участием (Санкт-Петербург, 2012, 2013 гг.), 70 и 71 открытых ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых с международным участием ВолГМУ (2012-2013гг.), ежегодных научных конференциях ГУ НИИ КиЭР РАМН (2011-2013 гг.).

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Методы определения уровня антител к тиреоидным гормонам с помощью иммобилизированных антигенных препаратов с магнитными свойствами у больных системной красной волчанкой внедрены в ГУЗ ГКБ СМП №25 г. Волгограда.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, части I - обзора литературы, где изложены современные аспекты иммунопатогенеза системной красной волчанки, роли тиреоидных гормонов и антител к ним в ее течении, части II - собственных исследований, состоящей из 6 глав, содержащих клиническую характеристику больных, методики исследования, полученные результаты, их обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложения.

Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 27 рисунками, приведено 2 выписки из историй болезни. Указатель литературы содержит 228 источников, в том числе 123 на русском языке и 105 - на иностранном.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИО- И ИММУНОПАТОГЕНЕЗА СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1.1. Иммунопатогенез системной красной волчанки

Название этой болезни немного загадочно и заслуживает разъяснения. Слово «lupus» по-латински означает «волк» и использовалось в медицине в течение столетий для обозначения различных кожных болезней, вызывавших появление на коже язвочек. Врачи чаще всего говорили о «lupus vulgaris», что было одной из форм кожного туберкулеза. Красная сыпь на коже, которая при этом заболевании поражала лицо, называлась «lupus erytematode» (покрасневший). Позднее (примерно лет пятьдесят назад) оказалось, что эти кожные проявления в некоторых случаях связаны с поражением внутренних органов. При этом речь идет о системном заболевании, поэтому полное название такой формы болезни звучит как системная красная волчанка (lupus erytematosus) [20].

Люпус (или волчанка, как ее кратко называют) является хроническим воспалительным заболеванием, поражающим различные ткани организма, и возникает вследствие нарушений в защитных иммунных процессах, обращенных против собственных тканей пораженного этой болезнью человека [112].

Научными сотрудниками ФГБУ "Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой" Российской академии медицинских наук совместно с вирусологами были получены косвенные доказательства вирусной природы СКВ:

Высокие уровни антител к вирусу кори из 14 других исследованных вирусов.

• Пассирование «вирусного» агента от больных СКВ на куриных эмбрионах.

•Обнаружение при электронно-микроскопическом исследовании

вирусоподобных эндотелиальных включений в тканях (кожа, почки, синовиальная оболочка) больных СКВ (Е.О.Дрейер, 1973). Для изучения феномена молекулярной гибридизации РНК были использованы селезенка, почки и лимфатические узлы умершего больного СКВ. Из этих органов была экстрагирована ядерная ДНК и поставлена реакция гибридизации данных образцов ДНК с РНК вируса кори, меченных радиоактивным тритием-НЗ. Показано, что ядерная ДНК почек и лимфатических узлов содержат последовательности, гомологичные РНК вируса кори, что позволило предположить интеграцию генома вируса кори (или кореподобного вируса) в геном клеток больных СКВ [2].

• Среди возможных этиологических факторов СКВ рассматривали вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) - поликлональный активатор B-лимфоцитов человека, индуцирующий синтез широкого спектра антител [136, 180].

• В сотрудничестве с лабораторией МГУ было показано, что в сыворотках больных СКВ титр антител к вирус-капсидному антигену (BKA) вируса Эпштейна-Барр достоверно выше (в 13 раз) по сравнению со здоровыми донорами, особенно в период обострения заболевания. Эти данные позволили обсуждать активацию латентной ВЭБ-инфекции у больных СКВ в определенных условиях, в частности, при нарастании активности болезни. Повышение уровня антител к ВЭБ, как и к другим вирусам, является следствием характерной для этого заболевания поликлональной B-клеточной активации (Л.П.Ананьева и соавт. 2002) [2].

Проблема полового диморфизма при СКВ:

• Патогенетические механизмы тендерной избирательности при РЗ, как и влияние половых гормонов на иммунитет до конца не раскрыты.

Преобладание СКВ среди лиц женского пола ассоциируется с эстроген-андрогеновым дисбалансом. У мужчин с СКВ имеет место гипоандрогенемия и гиперэстрогенемия, независимые от лечения. Первичный гипогонадизм - один из предрасполагающих к заболеванию факторов [2].

В 1957 г. американские ученые обнаружили, что в этиологии СКВ речь идет о возникновении антител к дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК), которая является главной составной частью ядер клеток и наших генов. Эти антитела бывают двух видов: первый направлен против родной, неизмененной двухцепочечной ДНК, которая для наших клеток является нормальной (она образуется из двух спиральных цепочек). Этот вид антител довольно специфичен именно при системной красной волчанке. Второй вид — это антитела к так называемой одноцепочечной ДНК, то есть своего рода расщепленной разновидности ядерных кислот. Это такая форма ДНК, которая попадает в систему кровообращения из-за отторжения старых или поврежденных клеток. Антитела к одноцепочечной ДНК присутствуют не только при волчанке, но и при других системных заболеваниях соединительной ткани. Наличие первого типа антител (против исходной двухцепочечной ДНК) помогает поставить диагноз системной красной волчанки [7, 199].

Почему же возникают эти антитела при волчанке? Иммунозащитная система включает в себя при нормальных условиях ряд клеток, обладающих регулирующими свойствами, которые препятствуют возникновению подобных антител. Регулирующие клетки отвечают за то, чтобы иммуно-защитные реакции на бактериальную и вирусную инфекции не перешли определенную границу. Как только они перестают выполнять свою функцию, начинают образовываться антитела не только к бактериям и вирусам, но и к собственным тканям организма рис.1). Возможно, это происходит и из-за того, что в бактериях и вирусах содержатся определенные белки, похожие на белки организма, а иногда и на нуклеиновые кислоты ядер. У некоторых людей подобное отклонение в регулирующих механизмах может быть генетически обусловлено. У больных

системной красной волчанкой образуется много типов антител, которые могут атаковать различные ткани и вызывать в них воспалительные изменения. Тем самым они отличаются от больных сахарным диабетом и болезнями щитовидной железы, у которых антитела образуются лишь к одной ткани — или к поджелудочной железе, или к щитовидной. Антитела атакуют клетки, соединяются с продуктами их распада и образуют вместе с ними небольшие частицы, называемые иммунокомплексами. Последние при нормальных условиях выводятся из крови, но у больных системной красной волчанкой этот очищающий механизм не работает. Возникшие комплексы откладываются в коже, почках, суставах и других тканях, где они после сложных переходов вызывают воспалительный процесс [71, 184].

Рис. 1. Основная задача иммунной системы-поддержание генетической однородности организма. Имунная система распознает носителей чужеродной генетической информации (вирусы, бактерии, клетки- мутанты) и с помощью лейкоцитов и антител уничтожает их. ИС- имунная система, JIK- лейкоциты, АТ-антитела [Потемкин A.B., 2004].

Системная красная волчанка - аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных

тканей и развитию аутоиммунного и иммунокомплексного воспаления, затрагивающего многие органы и системы [172].

Важную роль в иммунопатогенезе СКВ играют генетически детерминированные и/или приобретенные дефекты синтеза цитокинов, в целом характеризующиеся преобладанием провоспалительных цитокинов над антивоспалительными. Являясь ключевым звеном иммунорегуляторных механизмов, они индуцируют гиперпродукцию антител в фазе развития [83]. Однако некоторые авторы отрицают наличие корреляции между уровнем цитокинов и активностью заболевания [83].

При СКВ выявляется дисбаланс Th 1 /ТЬ2-цитокинов с преобладанием Th2-типа иммунного ответа [58]. Обнаружено снижение уровня ИФу, ИЛ-4, ИЛ-2 и ТФР-|3 и значительное повышение продукции ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-12 [68].

Наиболее существенное влияние на гиперреактивность В-лимфоцитов оказывают Th-2 цитокины ИЛ-6 и ИЛ-10. Развитие СКВ ассоциируется с полиморфизмом нескольких сайтов промоторного региона ИЛ-10 [24]. Повышение уровня ИЛ-10 приводит к дефектам в ранней стадии активации лимфоцитов с изменением внутриклеточного рН вследствие нарушения Na , помпы и может приводить к подавлению активности Thl-клеток и ослаблению клеточных иммунологических реакций. Гиперпродукция ИЛ-10 сочетается с лимфопенией и дисрегуляцией клеточного апоптоза и выявляется не только у больных СКВ, но и у их здоровых родственников [24, 144, 185].

Особый интерес вызывают последние исследования уровня ФНО-а в крови больных СКВ. Есть сообщения, что увеличение концентрации этого цитокина повышает риск возникновения антифосфолипидного синдрома, поскольку ФНО-а может принимать участие в развитии тромботических осложнений на фоне гиперпродукции АФЛ [24].

Степень активации В-клеток при СКВ зависит и от ряда других факторов. Установлено, что она коррелирует со снижением экспрессии В-клетками антигена

RP105. Выявлено также увеличение экспрессии CD154 (лиганда CD40) в Т-клетках и CD40 в В-клетках [144].

Ведущая роль в патогенезе воспалительного повреждения при СКВ принадлежит В-клеткам. Появление большого количества активированных поликлональных В-лимфоцитов и гиперпродукция аутоантител является отличительной особенностью СКВ [205, 217].

Анализ аутоантител выявил, что характерной их чертой является соматическое гипермутация и переключение изотипа, что свидетельствует в пользу Т-опосредованной стимуляции. В фазу повреждения происходит выработка аутоантител класса IgG соответствующей специфичности и возникают вторичные иммунологические нарушения, приводящие к усилению аутоиммунного ответа [185, 217].

В настоящее время показано, что, несмотря на разнообразие, большинство из аутоантител при СКВ можно сгруппировать в связанные наборы, направленные к различным компонентам физиологических агрегатов молекул [217,218].

Наиболее характерно образование антител к ДНК и структурным компонентам хроматина - гистонам и нуклеосомам. У 70-98% больных в острой фазе выявляются антитела к нативной (двуспиральной) ДНК, у 30-40% - к денатурированной (односпиральной). Тест на определение антител к нДНК при СКВ является высокоспецифичным, хотя и обладает умеренной чувствительностью -34% [157].

Другим основным набором аутоантител являются антитела к рибонуклеопротеидам (РНП), мишенью которых является как РНК, так и белковые компоненты, функционирующие как единая структура — сплайсингосома [217]. В составе сплайсингосом выделяют 4 РНП - Ul, U2, U4/U6 и U5. Ul-РНП связан с протеинами, обозначаемыми как 70К, А, В/В', С, D, Е, F, G [217]. Основные аутоантитела к компонентам этого набора - антитела к РНК, РНП, включая малый ядерный РНП (snRNP), анти-Sm (анти-Smith) [199, 224].

Показаны перекрестные реакции некоторых анти-Sm антител с рибосомальными протеинами и ДНК [191].

Молекулы Ro(SS-A) и La(SS-B) составляют третий набор молекулярных комплексов, которые являются мишенями аутоантител у больных СКВ. Практически все эти молекулы связаны с небольшой структурой человеческой hY РНК [191]. Анти-La (SS-B) выявляется преимущественно у больных с наличием анти-Ro (SS-A) так как они тесно связаны друг с другом. Недавно выявлен еще один аутоантиген, связанный с Ro (SS-A) - кальретикулин, имеющий высокую степень гомологии с рецептором компонента комплемента Clq. Интересно отметить, что иммунизация антигеном 60 кДа Ro (SS-A) приводит к образованию антител не только к Ro (SS-A) 60 кДа и 52 кДа, но и к La (SS-B), SmA, SmB и 70K Ul-РНП [191].

В достаточно большом проценте случаев при СКВ выявляются антитела к форменным элементам крови. Так, антиэритроцитарные антитела обнаруживаются у 5-10% больных в стадии ремиссии и у 40% - в активной стадии, но только в 2,5-5% случаев они приводят к развитию анемического синдрома. У 30-80% больных образуются антитела к грануло- и лимфоцитам [50].

Потенциальной мишенью для аутоагрессии становятся структурные компоненты соединительной ткани (коллаген, эластин, фибронектин), антигены щитовидной железы, компоненты ЦНС и др. [223].

Участие аутоантител в повреждении ткани может осуществляться следующими путями:

1) Нарушается функция молекулы-мишени в результате блокирования антителом активного центра.

2) Связавшееся антитело может действовать как стимулирующий лиганд.

3) Опсонизация клеток аутоантителами с последующим разрушением их путем фагоцитоза.

4) Фиксация и активация компонентов системы комплемента [47, 58].

Повреждающее действие антител на ткани достигается также формированием иммунных комплексов с внутриклеточными антигенами, попавшими в циркуляцию, и антигенами в составе соединительной ткани. Повышенное содержание ЦИК при СКВ обнаруживается в широком диапазоне значений: 8 - 96% [50].

Кроме того, образуются антитела и к органам - мишеням, повреждающимся при СКВ. К последним, в частности, относится щитовидная железа.

1.2. Гормоны щитовидной железы: взгляд на патогенез и функции

Известно, что гормоны щитовидной железы (ЩЖ) являются регуляторами трофических функций организма, обмена веществ, оказывают влияние на адаптационно-приспособительные процессы. Избыточная концентрация тиреоидных гормонов способствует усилению воспалительных реакций (А. Д. Адо, 1957; С. Г. Генес, 1965; И. М. Нейман, 1966; D. A. Long, 1954; И. Хорват, 1960; и др.).

В щитовидной железе синтезируются гормоны - йодированные производные тирозина. Они объединены общим названием йодтиронины. К ним относят 3,5,3'-трийодтиронин (трийодтиронин, Тз) и 3,5,3',5'-тетрайодтиронин (Т4), или тироксин.

Йодтиронины участвуют в регуляции многих процессов метаболизма, развития, клеточной дифференцировки, в регуляции экспрессии генов.

Тиреотропин (ТТГ) с молекулярной массой около 30 кД синтезируется в тиреотрофных клетках передней доли гипофиза.

Стимуляция секреции тиреотропина происходит под влиянием тиреолиберина, а основное ингибирующее действие оказывает повышение уровня тиреоидных гормонов. Пик секреции ТТГ отмечается в часы, непосредственно предшествующие сну, с последующим снижением в течение ночи (рис. 2).

Гипоталамус

железа

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Русанова, Ольга Александровна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алейникова, T.JI. Биохимия, руководство к практическим занятиям по биологической химии / Т.Д. Алейникова, Г.В. Рубцова - М.: Высшая школа, 1988. - 239 с.

2. Алекберова, З.С. Системная Красная Волчанка: от прошлого к будущему/ З.С. Алекберова// Научно-практическая ревматология. - 2009. - № 2, приложение. С. 14-18.

3. Андрюков, Б.Г. Эколого-гигиеническая оценка распространения йоддефицитных состояний у населения Приморья /Б.Г. Андрюков - Владивосток: Дальпресс, 2005.-304 с.

4. Антитела. Методы // Под ред. Д. Кэтти. - М.: Медицина, 1991.- В 2 т., Т.2- 385 с.

5. Ананьева, Л.П. Симптоматическая терапия боли при ревматических заболеваниях/ Л.П. Ананьева //Консилиум. - 2002. - том 4. - N8. - с.416-425.

6. Ассоциация межлокусных сочетаний генов HLA II класса с развитием аутоиммунных заболеваний /Л.Н. Бубнова, Т.В. Глазанова, И.Е. Павлова, М.В. Беркос // Аллергология и иммунология. - 2001. - Т.2. - № 2. - С. 109.

7. Аутоантитела к вазоативным пептидам и ангиопревращающему ферменту у больных с системными заболеваниями соединительной ткани / М.А.Мягкова, P.M. Балабанова, Р.Т. Алекперов, и др. //Терапевтический архиЕ, -2001. -N 5. - С.20-25.

8. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: состояние проблемы /И.И. Дедов, Е.А. Трошина, С.С. Антонова, Г.Ф. Александрова, А.В. Зилов //Проблемы эндокринологии. - 2002. - Т.48. - №2. - С.6-13.

9. Бакурадзе, Н. Аутоиммунные нарушения функции щитовидной железы /Н. Бакурадзе, Т. Абрамидзе, С. Табагари //Аллергология и иммунология. 2000.- Т.1. - № 2. - С.143.

10. Балабанова, P.M. Применение рекомбинантного а-интерферона в терапии системной красной волчанки/ P.M. Балабанова, M.JI. Станислав //Клиническая фармакология и терапия. - 1999. -N 5. - С.15-19.

11. Балабанова, P.M. Патогенетическое обоснование локальной терапии при ревматических заболеваниях/ P.M. Балабанова, М.Е. Запрягаева //РМЖ. —

2003. -№22. -С. 1041-1043.

12. Балаболкин, М.И. Достижения в изучении биосинтеза тиреоидных гормонов /М.И. Балаболкин //Проблемы эндокринологии - 1988. - Т. 34, №2. - С. 46-50.

13. Балаболкин, М.И. Эндокринология /М.И. Балаболкин. - М.: Издательство «Универсум паблишинг», 1998. — 584 с.

14. Бащинский, С.Е. Как следует представлять данные рандомизированных исследований /С.Е. Бащинский // Журнал международной мед. практики. - 1997. - №1. - С.6-10.

15. Биохимия. Учебник. /Под ред. Северина Е.С. М.: ГЭОТАР-МЕД,

2004. - 779 с.

16. Болотская, И.А. Клинико-иммунологическая характеристика больных аутоиммунным тиреоидитом /И.А. Болотская, Т.П. Маркова// Иммунология и клиническая иммунология. - 2002. - Т.З. - С. 175- 177.

17. Браверман, Л.И. Болезни щитовидной железы: Пер. с англ./ Л.И. Браверман. —М.: «Медицина», 2000.— С. 55-90.

18. Будневский, А. В. Синдром нетиреоидных заболеваний/А.В. Будневский, Т.И. Грекова, В.Т. Бурлачук //«Клиническая тиреоидология». - 2004. — Т. 2. — №2. — С. 5-9.

19. Боровиков, В.П. STATISTIC А. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows /В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. М.: «Филин», 1997.600 с.

20. Вест, С.Дж. Секреты ревматологии. Пер. с англ. / С.Дж. Вест. — М.-Спб.: Издательство «Бином» - «Невский диалект»,1999. - 768 С.

21. Габитова, Jl.Р. Показатели тиреоидной системы и обмена протеогликанов у женщин больных первичным деформирующим остеоартрозом и их динамика под влиянием лазеропунктуры: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.04 / Габитова Лилия Рамильевна. - Уфа, 1998. - 26 с.

22. Гайтан ,Э. Болезни щитовидной железы / Под ред. Л.И. Браверманна. -М.: Медицина. 2000. - С. 359-375.

23. Герасимов, Г.А. Сопоставление данных пальпации и ультразвукового обследования при определении размеров щитовидной железы /Г.А. Герасимов, Р. Гутенкунст // Пробл. эндокринол. 1992. - № 6. - С. 26 - 27.

24. Глазанова, Т.В. Способность иммунокомпетентных клеток периферической крови больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой к синтезу цитокинов с про- и противовоспалительными функциями IL-1В, TNF А, IL-6, IFNG и IL-10 / Т.В. Глазанова, Л.Н. Бубнова, В.И. Мазуров // Цитокины и воспаление - 2002. - № 1. - С.25 -37.

25. Голья, Ф. Биологические эффекты 3,5-дийидотиронина. // Биохимия. — 2005. — Т. 70. —С.203-215.

26. Гринева, Е. Н. Дифференциальная диагностика узлового зоба /E.H. Гринева // Тиронет - 2002. - № 5- 6 //По материалам II всероссийского тиреоидологического конгресса 20-21 ноября 2002.

27. Гусева, Е. Ю. Иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы: диссертация ... канд. мед. наук : 14.00.36 / Гусева Евгения Юрьевна. - Екатеринбург, 2009.- 154 е.:

28. Гусова, З.Р. Клинико-иммунологические особенности больных аутоиммунным тиреоидитом. и эндемическим зобом /З.Р. Гусова, Л.П. Сизякина // Аллергология и иммунология. 2002. - Т.З.- № 2. - С.305-308.

29. Гонтарь И.П. Иммобилизированные гранулированные антигенные препараты с магнитными свойствами в диагностике и лечении ревматоидного артрита, системной красной волчанки и системной склеродермии (клинико-

экспериментальное исследование): Дисс. ...д-ра мед. наук: 14.00.39/ Гонтарь Илья Петрович - Волгоград, 2006. - 413 с.

30. Дедов, И.И. Эндокринология: Учебник /И.И. Дедов, Г.А.Мельниченко, В.В. Фадеев. - М.: Медицина, 2000. - 632 с.

31. Добролюбов, М.Ю. Особенности поражения щитовидной елезы у больных СКВ: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.22/ Добролюбов Максим Юрьевич; Оренбург, 2011.-34 с.

32. Заболеваемость населения России ревматическими заболеваниями в начале нового столетия. /О.М. Фоломеева, Т.В. Дубинина, Е.Ю. Логинова, Е.О. Якушева, Ш.Эрдес // Тер. архив. - 2003. - №5. - С.5-9.

33. Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика /В.М.Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин. - СПб.: «Издательство Фолиант», 2003. - 432 с.

34. Захарова, Е. В. Прогнозирование исходов системной красной волчанки и системных васкулитов с экстраренальными и почечными проявлениями: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05/Захарова Елена Викторовна; Москва, 2005. - 165 с. :

35. Зоткин, Е.Г. Системная красная волчанка /Е.Г.Зоткин // Клиническая ревматология.: Руководство для врачей / Под ред. В.И. Мазурова. - 2-е изд., перераб. и доп. - СПб, ООО «Издательство Фолиант», 2005. - С.231-251.

36. Иванова, М.М. Системная красная волчанка. /М.М. Иванова // Я.А. Сигидин Диффузные болезни соединительной ткани (системные ревматические заболевания): Руководство для врачей / Я.А. Сигидин, Н.Г. Гусева, М.М. Иванова -М.: ОАО Издательство «Медицина», 2004. - С.253-340.

37. Иванова, О.И. Особенности морфологии щитовидной железы при хроническом аутоиммунном тиреоидите / О.И. Иванова, C.B. Логвинов, Т.В. Соломатина // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - Т. 18. - № 2. - С. 7175.

38. Изучение уровней гормонов, цитокинов и макроглобулинов в крови у женщин с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы /H.A. Зорин, Т.П. Маклакова, Т.В. Аппельганс и др. //Тер. архив. - 2008. -№11.- С. 61-63.

39. Иммунофизиология /В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, В.Г. Климин, Е.В. Лебедева. Екатеринбург, 2002. - 257с.

40. К вопросу о диагностическом значении детекции аутоантител /В.В. Базарный, Е.П. Амон, Н.С. Афонькина и др. //Медицинская иммунология. - 2004.-Т.6.- №3-5.- С.278-279.

41. Калинин А.П. Экстракорпоральная гемокоррекция в эндокринной хирургии/ А.П. Калинин., М.И.Неймарк. М.: Медкнига. - 2007.- 205 с.

42. Калинин, А.П. Современные аспекты тиреотоксикоза (лекция) / А.П. Калинин, B.C. Лукьянчиков, Кхань Вьет Нгуен //Проблемы эндокринологии.-

2000. - Т. 46, № 4. - С. 23-26.

43. Касаткина, Э.П. Диффузный нетоксический зоб //Проблемы эндокринологии. - 2001. - Т.47. - № 4. - С.3-6.

44. Кандрор, В. И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и апоптоз: Обзор / В.И.Кандрор // Пробл.эндокринологии. - 2002. - Том: 48, N : 1. -С. 45-48.

45. Кандрор В.И. Антитиреоидные антитела и аутоимунные заболевания/ В.И. Кандрор, И.О. Крюкова, С.И. Крайнова //Пробл.эндокринологии. - 1997. - С. 28-30.

46. Кеттайл, В.М. Патофизиология эндокринной системы. Пер. с англ. / В.М., Кеттайл, P.A. Арки. - Ст-Петербург - М: Невский Диалект - БИНОМ. -

2001.-336 с.

47. Кетлинский С.А. Цитокины. / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. — СПб. — ООО «Издательство Фолиант». — 2008. — 552с.

48. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых// И.И. Дедов, Г. А. Мельниченко, Г. А. Герасимов, В.В. Фадеев, H.A. Петунина, Г.Ф.

Александрова, Е.А. Трошнна, Н.С. Кузнецов, В.Э. Ванушко // Клиническая тиреоидология. - 2003. - Т. 1. - N 1. - С. 24-25.

49. Клиническая эндокринология. Руководство / Под ред. Н. Т. Старковой. — 3-е изд., перераб. и доп. — СПб.: Питер, 2002. — С. 170-176. — 576 с.

50. Клиническая иммунология и аллергология: в 3 томах. - Т.2: Пер. с нем. / Под ред. Л. Йегера. - М.: Медицина, 1990. - 560 С.,

51. Клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова.

- М.: ГЭОТАР - Медиа, 2005. - 288 с.

52. Клюквина, Н.Г. Дифференциальный диагноз при системной красной волчанке / Н.Г. Клюквина // Русский мед. журнал - 2006. - Т. 14. - №25. - С. 18291835.

53. Ковалева, Н.И. Аутоиммунный тиреоидит. Современные методы диагностики и лечения. / Н.И. Ковалева, H.A. Корнеева //Лекарственный вестник.

- 2006. - Том 3. - №7 (23). -стр. 23-25.

54. Кузнецова, И. Ю. Патогенетические аспекты взаимосвязи функционального состояния щитовидной железы и соматической патологии у жителей Севера в условиях природного йоддефицита: дис. ... канд. мед. наук 14.00.16/Кузнецова Ирина Юрьевна. - Новосибирск, 2004.- 165 с.

55. Крайнова, С.И. Взаимодействие антител из сывороток больных аутоиммунными тиреопатиями с изолированнми клетками диффузного токсического эутиреоидного узлового зоба / С.И. Крайнова, В.И. Кандор // Проблемы эндокринологии. 1993. - Т.6. - С.46-49.

56. Левченко, И.А. Субклинический гипотиреоз /И.А. Левченко, В.В. Фадеев // Проблемы эндокринологии. 2002. - №2. — С. 13-22.

57. Левит, И.Д. Аутоиммунный тиреоидит: Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. - Челябинск: Юж-Урал. кн. изд-во. - 1991. - 256 С.

58. Лила, A.M. Роль иммунологических нарушений в патогенезе ревматических болезней/ Иммунодефицитное состояние/ Под ред. B.C. Смирнова, И.С. Фрейдлин// A.M. Лила, A.A. Новик - СПб: Фолиант, 2000.- С. 189-235.

59. Лукьянчиков, B.C. Современные представления об этиологии и патогенезе аутоиммунных эндокринопатий /B.C. Лукьянчиков, А.П. Калинин, В.В. Лукьянчиков // Тер. архив. 1995. - Т. 67, № 10. - С. 3-6.

60. Лухверчук, Л.Н. Иммунохимический анализ аутоантител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе при различных формах гипотиреоза/ Л.Н. Лухверчук, Н.В. Пивень // Медицинская иммунология. 2002. - Т. 4, №2. - С. 203.

61. Лушников, Е.Ф. О классификации патологии щитовидной железы / Е.Ф. Лушников // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48, № 4. - С. 3-5.

62. Маркеры гуморального аутоиммунитета при аутоиммунных эндокринных заболеваниях / Ю.М. Кеда, И.В. Крюкова, О.М. Смирнова и др. // Вестн. РАМН. 1994. - № 12. - С. 33-39.

63. Мазуров, В.И. Диффузные болезни соединительной ткани: руководство для врачей./ под ред. проф. В.И.Мазурова. - Спб.: СпецЛит, 2009. -192с.

64. МакДермотт, М.Т. (McDermott М.Т.) Секреты эндокринологии: Пер.с англ. / М.Т. МакДермотт. - М.: «Бином», 1998. - 410 с.

65. Международный курс по клинической тиреоидологии Европейской тиреоидологической ассоциации в Москве / С.М. Захарова, A.B. Егоров, М.В. Велданова, Д.В. Патрашев // Клин, и эксперимент, тиреоидология. 2003. - Т. 1, № 4. - С. 2-4.

66. Мирсалимов, Ф.М. Изменения в иммунном статусе у лиц с различными заболеваниями щитовидной железы / Ф.М. Мирсалимов, Ф.Х. Саидова, М.Н. Багирова // Аллергология и иммунология. 2003.- Т.4, № 6. - С. 127.

67. Мягкова, М. А. Естественные антитела к гормонам /М.А.Мягкова -М., Материя-Медика, 2001.- 260 с.

68. Насонов, E.JI. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека / Е.Л. Насонов // Тер. архив. 2001. - Т. 73, № 8. - С. 43-46.

69. Насонов, Е.Л. Ревматология/ Е.Л. Насонов. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2008. - 288 с.

70. Никулин, Б.А. Пособие по клинической биохимии / Б.А. Никулин.-М.: Гэотар-Медиа, 2007. - 256 с.

71. Об апоптозе лимфоцитов крови при аутоиммунных тиреопатиях / Е. Б. Кравец, О. И.Уразова, Ю. В.Недосекова, А. В. Рогалева // Проблемы эндокринологии. - 2010. - №3: - с.16-20.

72. Особенности иммунного статуса у больных аутоиммунным тиреоидитом /С.В. Белоусова, A.A. Савченко, В.Т. Манчук и др. // Медицинская иммунология. 2003.-Т.5 -№3-4.— С.246-247.

73. Особенности иммунного статуса у больных аутоиммунным тиреоидитом /Е.В. Попова, Л.А. Воропаева, Н.М. Никитина, А.И. Смолягин //Иммунология Урала. 2003. - Т.З, № 1. - С. 53. - (III конференция иммунологов Урала (Челябинск, окт., 2003)).

74. Особенности клинического течения иммунных цитопений, сопровождающихся повышенным титром аутоантител к микросомальному антигену щитовидной железы ЯО.Е. Виноградова, А.П. Шинкаркина, Д.Л. Виноградов, А.П. Поверенный //Тер. архив. —2004. —№3. - С. 81-85.

75. Отдаленные результаты терапии первичного гипотиреоза в зависимости от иммунного статуса /A.B. Епишин, В.Е. Грыцив, Л.И. Сивак, Е.П. Венгер // Проблемы эндокринологии. 1991. - Т. 37, № 5. - С. 7-9.

76. Парамонова, О. В. Клинико-диагностическое значение определения антител к тиреоидным гормонам у больных ревматоидным артритом в сочетании с поражением щитовидной железы при помощи магнитоуправляемых иммуносорбентов: дисс. ...канд. мед наук 14.00.39/ Парамонова Ольга Владиславовна-Волгоград, 2008. -201 с.

77. Петунина, H.A. Клиника, диагностика и лечение аутоиммунного тиреоидита / H.A. Петунина // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48, № 6. - С. 16-21.

78. Петрова, Н.Д. Отдаленные результаты консервативного и оперативного лечения больных диффузным токсическим зобом /Н.Д. Петрова, В.Н. Хомякова, Г.А. Мельниченко // Проблемы эндокринологии. -2000.- Т. 46, №6.-С. 12-18.

79. Применение препаратов тиреоидных гормонов для лечения узлового зоба /Е.А. Трошина, Ф.М. Абдулхабирова, JI.A. Панченкова, Т.Е. Юркова, М.О. Соловьева // Сб. науч. труд. - М.: РАЕН, МГМСУ. - Вып. № 12. - 2000. - С. 45 - 47.

80. Продукция некоторых цитокинов у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы /Т. В. Глазанова, Л. Н. Бубнова, Е.М.Трунин и др. //Проблемы эндокринологии - 2004. - №3. - С. 29-31.

81. Проблемы взаимосвязи патологии щитовидной железы и ревматологических заболеваний/ Ф. В. Валеева., Т. А. Киселева., Г. Р. Ахунова //Сибирский медицинский журнал. - 2011. - т. 26. - № 4. - с. 22-28.

82. Ревматология: национальное руководство /Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой.-М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2010. - 720 стр.

83. Ревматические болезни. Руководство для врачей /Под ред. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. - М.: Медицина, 1997. - 520 с.

84. Ройт, А. Б. Иммунология / А. Б. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл- М.: Мир, 2000.-593с.

85. Ройт, А.Б. К механизмам пролиферации и гибели тиреоцитов при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы / А.Б. Ройт, В.И. Кандрор, С.И. Крайнова // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2006. - N9/10. - С. 56-61.

86. Романова, Н. В. Нарушения в иммунной системе и цитокиновой сети при различных формах красной волчанки и склеродермии: диссертация ... доктора

медицинских наук: 14.00.39/ Романова Надежда Витальевна.- Ярославль, 2007.— 294 е.:

87. Серебряков, В. Г. Аутоиммунная патология щитовидной железы при РА и СКВ/ В. Г. Серебряков //Ревматология.- 1991.- №1. -стр.30-33.

88. Сигидин, Я. А. Диффузные болезни соединительной ткани /Я.А.Сигидин, Н.Г. Гусева, М.М. Иванова. - М.: Медицина, 2004. -453 с.

89. Синдром гипотиреоза в практике интерниста: Метод, пособие / Е. А. Трошина, Г. Ф. Александрова, Ф. М. Абдулхабирова, Н. В. Мазурина Под. ред. Г.

A. Мельниченко. -М., 2003.-29 с.

90. Состояние классического и альтернативного путей активации Т-лимфоцитов у больных системной красной волчанкой / A.A. Ярилин, P.M. Балабанова, М.М. Литвина, М.Ф. Никонова, М.Л. Станислав // Терапевтический архив, 1999.-N 5.-С.30-34.

91. Сперанский, А.И. Аутоиммунные маркеры диагностики системной красной волчанки (СКВ) и смешанного заболевания соединительной ткани (СЗСТ) /А. И. Сперанский, С.М.Ливанова //Аллергология и иммунология — 2000.Т. 1.-№ 2. -С. 15.

92. Сперанский, А.И. Аутоиммунные болезни (клинические и теоретические аспекты) /А.И. Сперанский, С.М. Иванова //Аллергология и иммунология. - 2002. - Т.З.- № 1. - С.62-83.

93. Струков, А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия/ А.И.Струков,

B.В. Серов. -М.: Медицина, 1993. - 688 с.

94. Субпопуляционные сдвиги Т-лимфоцитов при аутоиммунных тиреоидитах /Н.В. Гончарова, А.П. Шкода, С.М. Космачева и др. // Медицинская иммунология. -2003. - Т. 5.-№ 3-4. - С. 251.

95. Терещенко, И.В. Патогенез, диагностика и лечение субклинического гипотиреоза / И.В. Терещенко // Клин. мед. — 2000. — №9. — С. 8-13.

96. Терещенко, И.В. Актуальные вопросы аутоиммунного тиреоидита /И.В. Терещенко, Н. В. Каюшева. // IV съезд иммунологов и аллергологов СНГ: материалы съезда. -2001. - Т.2. - С. 120-123.

97. Трошина, Е.А. Синдром эутиреоидной патологии (Euthyroid sick syndrome) / Е.А. Трошина, Ф.М. Абдулхабирова // Пробл. эндокринол. — 2001. — №6. — С. 34-36.

98. Тюрин, Ю.Н. Анализ данных на компьютере. /Ю.Н. Тюрин, A.A. Макаров - М.: Финансы и статистика, 4-е изд. Учебное пособие. - 2013. - 368 с.

99. Турмухамбетова, Б.Т. Особенности течения остеоартроза у лиц с эндемическим увеличением щитовидной железы: Автореф. ... канд. мед. наук : 14.00.39/ Турмухамбетова Балслу Турмурадовна. - Оренбург, 2000. - 26 с.

100. Фаворова О.О. Аутоиммунные заболевания как следствие утраты иммунной системой способности отличать "свое" от "чужого" /О.О.Фаворова /Соросовский образовательный журнал - 1998. - № 2. - С. 2 - 8.

101. Фадеев, В.В. Антитела к рецептору ТТГ в дифференциальной диагностике токсического зоба /В.В. Фадеев //Проблемы эндокринологии. - 2005. -Т.51.- №4. - С. 10-18.

102. Фадеев, В.В. Йододефицитные и аутоиммунные заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита (эпидемиология,

диагностика, лечение): Автореф. дис....... д-ра мед. наук: 14.00.03/ Фадеев

Валентин Викторович - М., 2004.-47 с.

103. Фадеев, В.В. Аутоиммунный тиреоидит. Первый шаг к консенсусу /В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко, Г.А. Герасимов //Проблемы эндокринологии. -2001.-Т. 47.-№4.-С. 7-13.

104. Фадеев, В.В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита: эпидемиология, диагностика, лечение./ В.В. Фадеев- М.: Видар-М., 2005. - 240 с.

105. Фадеев, B.B. Классификация и общие подходы к диагностике заболеваний щитовидной железы /В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко //Справочник тиреоидолога - 2007. - № 2. - С. 1-8.

106. Фадеев, В. В. К обсуждению классификации заболеваний щитовидной железы / В. В. Фадеев, Г. А. Мельниченко //Клиническая и экспериментальная тиреоидология - 2003. -Т. 1, №4. - С. 1-12.

107. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины: Пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. - М: Медиа Сфера, 1998.-347 с.

108. Функциональные нарушения тиреоидного статуса в практике врача Мадянов И.В., Кичигин В.А., Кублов A.A. и др. /Информ. -метод, письмо. — Чебоксары, 2004.— 15 с.

109. Хаитов, P.M. Иммунология /P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г.Сидорович. - М., 2000. - 429с.

110. Хмельницкий, O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы: руководство / O.K. Хмельницкий. — СПб: СОТИС, 2002. —288с.

111. Чистяков, Д. А. Генетические маркеры диффузного токсического зоба / Д.А. Чистяков, К.В.Савостьянов // Проблемы эндокринологии. - 2001. -Т.2. -С.3-4.

112. Чиркин, A.A. Диагностический справочник терапевта / А.А.Чиркин, А.Н. Окороков, И.И. Гончарик- Мн.: Беларусь, 1992. - 688 С.

113. Шарипова, З.Ф. Иммунный и микроэлементный статус при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы . Дисс. ...канд. мед. наук: 14.00.36/Шарипова Зульфия Фатиховна, -Уфа., 2009 - 104 с.

114. Шустов, С.Б. Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии / С.Б. Шустов, Ю.Ш. Халимов // СПб.: Издательство "ЭЛБИ СПб", 2001.-С. 67-103.

115. Шустов, С.Б. Лабораторно-инструментальная диагностика аутоиммунного тиреоидита у подростков / С.Б. Шустов, В.В. Сергеева // Вестник Санкт-Петербургской гос. мед. академии им. И.И. Мечникова. -2002. № 3. - С. 4648.

116. Элиот, Д. Справочник биохимика / Д. Элиот. - М., 1991. - 675 с.

117. Энциклопедия клинических лабораторных тестов /Под ред. Н.Тица -М., 1997.-463 с.

118. Эрдес, Ш. Некоторые вопросы статистического анализа результатов клинических исследователей /Ш. Эрдес //Научно-практическая ревматология — 2000. - №2. - С.74-77.

119. Эрдес, Ш.Ф. Проблема ревматических заболеваний в России / Ш.Ф. Эрдес, О.М. Фоломеева // РМЖ, 2004 г.-№ 20.-С.1121-1123.

120. Ярилин, A.A. Основы иммунологии: Учебник / A.A. Ярилин.— М.: Медицина. -1999.-607с.

121. Ярилин, A.A. Система цитокинов и принцип ее функционирования в норме и патологии/ A.A. Ярилин //Иммунология - 1997- №.5.-С.7-13.

122. Ярилин A.A. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе/ A.A. Ярилин //Мед. иммунол. -1999-№1- С.37-46.

123. Ярилин A.A. Интерлейкин-7 и другие лимфопоэтины/ A.A. Ярилин //Иммунология.- 2000.-№1- С.4-13.

124. A monoclonal thyroid-stimulating antibody / Т. Ando, R. Latif, A. Pritsker, Т. Moran, Y. Nagayama, T.F. Davies // J Clin Invest. 2002. - V.110, № 11. - P.1667-16674.

125. Advances in Thyroid Eye Disease. International Satellite Symposium of 25 Annual Meeting of the Thyroid Association //Thyroid. - 1998.-Vol.8.- P.407-471.

126. Acamizu T. Antithyrotropin receptor antibody: an update / T. Acamizu // Thyroid. 2001. - V.ll, № 2. - P. 1123-1134.

127. Accuracy of free thyroxine measurements across natural ranges of thyroxine binding to serum proteins / R. Wang, J.C. Nelson, R.M. Weiss, R.B. Wilcox // Thyroid. 2000. - Vol. 10. - P. 31 - 39.

128. Ahsan, H. Oxygen free radicals and systemic autoimmunity / H. Ahsan, A. Ali, R. Ali //din. Exp, Immunol. 2003. -Vol. 131. № 3. - P 398-404

129. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Hochberg M.C., Altman R., April K. et al. // Arthritis Care and Research. 2012. Vol. 64. P. 465-474.

130. American Thyroid Association Guidelines for Detection of Thyroid Dysfunction. //Ladenson PW, Singer PA, Aink B and others.// Arch Inten Med 2000-№160.p.l573-1575.

131. Antibodies from patients with autoimmune thyroid disease do not interfere with the activity of the human iodide symporter gene stably transfected in CHO cells. // M.Tonacchera, P.Agretti, G.Ceccarini, et al. //Eur. J. Endocrinol. — 2001 — Vol. 144. — P. 611—618.

132. Antythyroid peroxidase antibodies in thyroid diseases / S.Mariotti, P. Caturegli, P. Piccolo, et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 1990. - V. 71. - P. 661-669.

133. Autoantibodies to alfa-fodrin in patients with Hashimoto thyroiditis and Sjogren's syndrome: possible markers for a common secretory disorder. // A. Szanto „ I. Csipo , I. Horvath , et al. //Rheumatol Int. 2008.- №28(11). -P.l 169-1172.

134. Bacci, V. The relationship between serum triiodothyronine and thyrotropin during systemic illness / V. Bacci, G.C. Schussler, T.B. Kaplan // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1982. - №54. - P. 1229 - 1235.

135. Beckett, G. Thyroid function and thyroid function tests in non-thyroidal illness. // CPD Bulletin: Clinical Biochemistry. — 2006. — V.7. — P. 107-116.

136. Bouza, E. Infections in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis / E. Bouza, J.G-L. Moya, P. Munoz // Infect Dis Clin North Am. - 2001. -Vol.l5.-N.2. -P.258-314

137. Boelen, A. Association between serum interleukin-6 and serum 3,5,3-triiodothyronine in nonthyroidal illness /A. Boelen, M.C. Ptetvoet-Ter Schiphorst, W.M. Wiersinga //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - №77. - P. 1695—1699.

138. Burmeister, L.A. Reverse T3 does not reliably differentiate hypothyroid sick syndrome from euthyroid sick syndrome / L.A. Burmeister // Thyroid — 1995. -Vol.5. - P. 435 -442.

139. Cardiopulmonary bypass and thyroid function: a "euthyroid sick syndrome" / F.W. Holland, P.S. Brown, B.D. Weintraub, R.E. Clark et al. // Ann. Thorac. Surg.-1991.-Vol.52.-P. 46-50.

140. Cardiovascular effects of hyperthyroidism and their treatment / E. Tielens, T.J. Visser, G. Hennemann, A. Berghout // Ned. Tijdschr. Geneeskd - 2002. - Vol.11.-P. 890- 893.

141. Chan, P.H. Antioxidant-dependent amelioration of brain injury: role of CuZn-superoxide dismutase / P.H. Chan //J Neurotrauma - 1992 .-№9 Suppl 2-P.417-423.

142. Chiolero, R. Endocrine response to brain injury. Review./ R. Chiolero, M. Berger // New Horiz.-1994.- №2(4).-P. 432-42.

143. Chopra, I. Clinical review: euthyroid sick syndrome: is it a misnomer?/ I. Chopra // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — V.82, No.2. — P.329-334.

144. Clusters of clinical and immunologic features in systemic lupus erythematosus: analysis of 600 patients from a single center?/ J.Font, R.Cervera, M.Ramos-Casals et al.// Semin. Arthritis Rheumn. - 2004. - Vol.33. - P.217-230.

145. Chimerism in systemic lupus erythematosus—three hypotheses/ I.C. Kremer Hovinga, M. Koopmans, E. de Heer , J.A. Bruijn, I.M. Bajema// Rheumatology (Oxford).- 2007.- №46(2)-P.200-208.

146. Contribution of interleukin-12 to the pathogenesis of nonthyroidal illness / A.Boelen, J.Kwakkel, M.Platvoet-Ter Schiphorst, A.Baur, J.Kohrle, W.Wiersinga // Hormone and Metabolic Research. — 2004. — V.36. — No.2. — P. 101-106.

147. Davis, J. The Relationship Between Precision-Recall and ROC Curves / J. Davis, M. Goadrich // Proc. Of 23 International Conference on Machine Learning-Pittsburgh, PA - 2006.

148. Davies, P.H. Inflammatory cytokines and type I 5'-deiodinase expression in phil rat liver cells / P.H. Davies, M.C. Sheppard, J.A. Franklyn //Mol.Cell Endocrinol.-l997.-№ 129. - P.191-198.

149. Davidson, A. Autoimmune disease /А. Davidson, N. Diamond // New F-iigl Med.- 2001. - Vol. 345. - P 340-350.

150. De Groot L. "Non-thyroidal illness syndrome" is functional central hypothyroidism, and if severe, hormone replacement is appropriate in light of present knowledge/ L. De Groot // J. Endocrinol. Invest. — 2003. — V.26. -P.l 163-1170.

151. De Groot L. Non-thyroidal illness syndrome is a manifestation of hypothalamic-pituitary disfunction, and in view of current evidence, should be treated with appropriate replasement therapies/ L. De Groot // Crit. Care Clin. — 2006. — V.22, No. 1. — P.57-86.

152. Demers, L.M. Практические рекомендации- по лабораторному исследованию функции щитовидной железы / L.M. Demers, Spenser S.A. // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т. 50, № 4. - С. 29-39.

153. Despres, N. Antibody interference in thyroid assays: a potential for clinical misinformation / N. Despres, A. M. Grant //Clinical Chemistry - 1998. -№44. - P. 440454.

154. Diseases of the Thyroid: edited byLewis E. Braverman MD. /Humana Press, Totowa - 2003.

155. Drexhage, H.A. The spectrum of thyroid autoimmune diseases: pathogenetic mechanisms/ H.A. Drexhage// Thyroid International. - 1994. - № 4. - 16 p.

156. Effects of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-6 on type I iodothyronine 5'-deiodination in rat thyroid cell line, FRTL-5 / H. Hashimoto, N. Igarashi, T. Miyawaki, T. Sato // J. Interferon. Cytokine. Res. - 1995. -№15. -P.367-375.

157. Elkon, K. Autoantibodies in systemic lupus erythematosus/ K. Elkon // Curr. Opin. Rheumatol. - 1995. - Vol.7. - P.384-396.

158. Effects of subclinical thyroid dysfunction on the heart /B. Biondi, E.A. Palmieri, G. Lombardi, S. Fazio // Ann. Intern. Med. 2002. - Dec. - Vol. 3; 137(11).-P. 904-914.

159. Endocrine abnormalities in severe traumatic brain injury—a cue to prognosis in severe craniocerebral trauma? /J.M. Hackl, M. Gottardis, C. Wieser, E. Rumpl , C. Stadler, S. Schwarz , R. Monkayo //Intensive Care Med. -1991.-№17(1).-25-29.

160. Ethgen, O. Degenerative musculoskeletal disease/ O.Ethgen, J-Y.//Reginster Ann.Rheum. Dis.-2004.-№63.1. p.1-3.

161. Euthyroid sick syndrome in acute ischemic syndromes / H.N. Pavlou, P.A. Kliridis, A.A. Panagiotopoulos, C.P. Goritsas et al. // Angiology. 2002. - Vol. 53 (6). -P. 699 - 707.

162. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis - report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Zhang W., Doherty M., Leeb B.F et al. // Ann. Rheum. Dis. -2007. -Vol. 66. -P. 377-388.

163. Evidence suggesting that the sympathetic nervous system mediates thyroidal depression in turpentine-induced nonthyroidal illness syndrome. / R.J. Boado , H.E. Romeo , H.E. Chuluyan et al. // Neuroendocrinology. -1991.- №53(4).-P.360-364.

164. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways /S.J. van Deventer, H.R.Buller, J.W. ten Gate et al. // Blood - 1990. - №76. - P.2520 - 2526.

165. Fernando M.M.A. How to monitor SLE in routine clinical practice / M.M.A. Fernando, D.A. Isenberg // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol.64.-№4. - P.524-527.

166. Fawcett, T. ROC Graphs: Notes and Practical Considerations for Researchers / T. Fawcett // Kluwer Academic Publishers, 2004.

167. Jacobson, E.M. The genetic basis of thyroid autoimmunity / E.MJacobson, Y.Tomer // Thyroid. 2007 - V.17, № 10. - P.949-961

168. Jennifer, L. Molecular Pathology of Endocrine Diseases/ L. Jennifer - Hunt Springer Science+Business Media, London,2010-128 p.

169. Inability to detect an inhibitor of thyroxine-serum protein binding in sera from patients with non-thyroidal illness/ C.Mendel, C.Laughton, F. McMahon, R.Cavalieri // Metabolism. — 1991. — V.40.-№5. — P.491-502.

170. Gartner, R. Modern diagnostic approach to autoimmune thyroiditis/ R. Gartner// MMW Fortschr Med. — 2006. — Vol. 148, №16. — P. 43-45.

171. Goh, K. L. Thyroid disorders in systemic lupus erythematosus /K.L.Goh, F. Wang //Ann. Rheum. Dis. - 1986. - Vol. 45, №7. - P. 579-583.

172. Greenberg, B. Systemic lupus erythematosus: measures to keep this unpredictable disease under control/ B.Greenberg, M.Michalska // Postgrad. Med. -1999. - Vol.l06.№6. - P.213-223.

173. Giltiet, M. Generation of human CD8 T regulatory cells by CD40 ligand-acUvated plasmacytoid dendritic cells. / M. Gilliet. Y. V. Liu // J. Exp. Med. -2002-Vol. 195.-P. 695-701.

174. Hennemann, G. Causes and effects of the low T3 syndrome during caloric deprivation and non-thyroidal illness: an overview / G. Hennemann, R. Docter, E.P. Krenning // Acta Med. ICaust. -1988. - Vol.15. P. 42 - 45.

175. Hochberg, M.C. Systemic lupus erythematosus (Review)/ M.C. Hochberg // Rheum. Dis. Clin. North. Am. - 1990. - Vol.16. - P.617-639.

176. Kausman, D. Thyroid autoimmunity in systemic lupus erythematosus: the clinical significance of a fluctuating course / D.Kausman, D. A. Isenberg //Rheumatology.- 1995-Vol. 34.-№4. -P. 361-364.

177. Lazarus, J.H. Postpartum thyroiditis/ J.H. Lazarus / Thyroid International. - 1996.-№5.-p. 12.

178. Life without T4 to T3 conversion: studies in mice devoid of the 5'-deiodinases/ V.Galton, M.Schneider, A.Clark, D.St.Germain // Endocrinology. — 2009. —V. 150.- №.6. — P.2957-2963.

179. Linkage at 5ql4.3-15 in multiplex systemic lupus erythematosus pedigrees stratified by autoimmune thyroid disease/ B. Namjou, J.A. Kelly, J. Kilpatrick et al. //Arthritis Rheum. -2005.-№52(ll).-P.3646-3650.

180. McClain, M.T., The role of Epstein-Barr virus in systemic lupus erythematosus/ M.T.McClain, J.B.Harley, J.A. James // Frontiers in Bioscience 6. -2001. -№1. - P. 137-147.

181. Mikdashi, J. Predictors of neuropsychiatric damage in systemic lupus erythematosus: data from the Maryland lupus cohort / J. Mikdashi, B.Handwerger // Rheumatology (Oxford). - 2004. - Vol.43. - P.l555-1560.

182. Мок, C.C. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. / C.C. Мок. C.S. Lau // J. Clin. Pathol. -2003. - Vol. 56. № 7. - p. 481-490.

183. Мок, C.C. Profile of sex hormones in male patients with systemic lupus erythematosus. // C.C. Мок, C.S. Lau // Lupus. -2000. - Vol. 9. - P. 252-257.

184. Navratil, J.S. Apoptosis, clearance mechanisms, and the development of systemic lupus erythematosus / J.S. Navratil, J.M. Ahearn // Cur. Rheum. Reports. -2001.-Vol.3.-P.191-198.

185. Nakashima, H. The combination of polymorphisms within interferon-gamma receptor 1 and receptor 2 associated with the risk of systemic lupus erythematosus. // FEBS Lett. - 1999. - Vol.453.№l-2. -P.187-190.

186. Ochi,Y. Demonstration of anti TSH antibody in TSH binding inhibitory immunoglobulin-positive sera of patients with Grave's disease / Y. Ochi, M. Hamazu, Y. Kajita. // Clin Endocrinol. -2002. - V.56.-№ 3. -P.405-412.

187. Papanicolaou, D.A. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease /D.A. Papanicolaou, R.L. Wilder, S.C. Manolagas.//Ann. Intern. Med. - 1998. -Vol. 128.-P. 127-137.

188. Pearce, E.N. Subclinical thyrotoxicosis / E.N. Pearce, L.E. Braverman // Thyroid International. -2001. - № 5. - P. 12.

189. Picavet, H.S.J., Hazes J.M.W. Prevalence of reported musculoskeletal diseases is high/ H.S.J.Picavet, J.M.W. Hazes //Ann.Rheum.Dis.-2003.-№62(7).- P. 644-650.

190. Pyne, D. Autoimmune thyroid disease in systemic lupus erythematosus/ D. Pyne, D. A.Isenberg. //Ann Rheum Dis. -2002.-№ 61.-P.70-72.

191. Pisetsky, D.S. Anti-DNA and autoantibodies. // Curr Opin Rheumatol, -2000, - Vol.12, N.5, - pp.364-368

192. Reduced tissue thyroid hormone levels in fatal illnesses. // R.Arem, J. Wiener, S.Kaplan, H.Kim, S.Reichlin, M.Kaplan// Metabolism. — 1993. — V.42. — P.l 102-1108.

193. Reversibility of thyroid dysfunction induced by recombinant alpha interferon in chronic hepatitis C / E. Baudin, P. Marcellin, M. Pouteau et al. //Clin. Endocrinol. - 1993. - №39. -P.657-661.

194. Robbins, J. An unusual instance of thyroxine binding by human serum gamma globulin /J. Robbins, J.E. Rail, R.W. Rawson //Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism -1956. - Vol.16, №5. - P.573-579.

195. Rose, N.R., Antibodies to thyroglobulin in health and disease/ N.R. Rose, C.L. Burek // Appl. Biochem. Biotechnol. — 2000 — Vol. 83. — P. 245 — 251.

196. Sacca L., Heart Failure as a Multiple Hormonal Deficiency Syndrome / L.Sacca //Circulation: Heart Failure.-2009.- №2. -P.151-156.

197. Sick euthyroid syndrome is associated with decreased TR expression and DNA binding in mouse liver/ A.Beigneux, A.Moser, J.Shigenaga, C.Grunfeld, K.Feingold // American Journal of Physiology and Metabolism. -2003.-V.284. -№1. -P.E228-E236.

198. Sinclair, D. Clinical and laboratory aspects of thyroid autoantibodies/ D. Sinclair // Ann Clin Biochem. — 2006. — Vol. 43. — P. 173-183.

199. Systemischer Lupus erythematosus mit Multiorganbeteiligung, Hirnodem und letalem Ausgang / M.E. Sprinzl, A. Elze, Th. Kerz u.a. // Zeitschrift fur Rheumatologie. - 2003. - Vol.62.№l. - P.102.

200. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. // M.I. Surks, E. Ortiz, G.H. Daniels and others.// JAMA -2004-291(2).-P. 228-238.

201. Swinscow, T.D.V. Statistics at Square One. / T.D.V. Swinscow // 9 ed -BMJ Publishing Group. - 1997. - 112 p.

202. The superiority of antimicrosomal over antithyroid antibodies for detecting Hashimoto thyroiditis/ R.A. Nordyke, F.I. Gilbert, L.A. Miyamato et al. //Arch Intern Med. -1993.-153(7).-P. 862-865.

203. The aging thyroid / S.Mariotti, C.Franceschi, A.Cossarizza, A. Pinchera // Endocrine Rev. — 1995 — Vol. 16. — P. 686 — 715.

204. Tsao BP, Grossman JM. Genetics and systemic lupus erythematosus. // Curr Rheumatol Rep, - 2001, - Vol.3, N.3, - pp. 183-190.

205. T- cell epitope mapping of the Smith antigen reveals that highly conserved Smith antigen motifs are the dominant target of T cell immunity in systemic lupus erythematosus / B.L. Talken, K.R.Schafermeyer, C.W.Bailey // J. Immunol. - 2001. -Vol.167. №.l.-P.562-568.

206. The «euthyroid sick syndrome»: incidence, risk factors and prognostic value soon after allogeneic bone marrow transplantation/ P.Vexiau, P. Perez-Castiglioni, G. Socie et al.// Br. J. Hematol. -1995. -Vol. 85. -P. 778-782.

207. Thyroid disorders in Korean patients with systemic lupus erythematosus/ D.J. Park, C.S. Cho, S.H. Lee, et al.// Scand J Rheumatol. -1995.-24(1).-P.13-17.

208. Thyroid-stimulating monoclonal antibodies / J. Sanders, J. Jeffreys, H. Depraetere, T. Richards, M. Evans, Y. Oda, J. Furmaniak, B. Rees Smith // Thyroid-2002. - V.12, № 12. - P. 1043-1050.

209. Transiently decreased sialylation of thyrotropin (TSH) in patient with euthyroid sick syndrome / J. Magner, P. Roy, L. Fainter et al. // Thyroid. 1997. -Vol.7. -№1.-P. 55-62.

210. Thyroglobulin-Thyroperoxidase Autoantibodies Are Polyreactive, Not Bispecific: Analysis Using Human Monoclonal Autoantibodies / F.Latrofa et al. // The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. — 2003. — Vol. 88, №1. — P. 371378.

211. Thyroid Dysfunction in Patients with Systemic ConnectiveTissue Disease /Heba Sayed Assal, Ashraf Elsherbiny, Ahmed Alsayed, Mohamed and all. / Macedonian Journal of Medical Sciences. -2009.-Vol.15. -№2(3).-P. XX-XXII.

212. Visser, T. Thyroid hormone transport by monocarboxylate transporters/ T. Visser // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — V.21, No.2. — P.223-236.

213. Volpe, R. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы / R. Volpe // Болезни щитовидной железы, пер. с англ. / под ред. Л.И. Бравермана. М.: Медицина, 2000. - С. 140-172.

214. Volpe ,R. Autoimmune thyroiditis. / In: Thyroid function and disease. Eds. Burrow G.N., Oppenheimer J.H., Volpe R. - Philadelphia, W. B. Sounders Company. -1989.-P. 191-207.

215. Volumetrie der Schilddrüsenlappen mittels Real-time Sonographie /J.Brunn, U. Block, G. Ruf et al. //Deutsche Medizinische Wochenschrift. — 1981. — Bd. 106. —S. 1338-1340.

216. Vratsanos, G. Systemic lupus erythematosus / G. Vratsanos, I. Kang, J. Craft // Samter's Immunologie Diseases. - 6th ed.: In 2 vol. Vol. 2 / Ed. by K.F. Austen, M.M. Franc, J.P. Atkinson, H. Cantor. - Philadelphia etc.: Lippincott Williams&Wilkins, 2001. - P.475-495.

217. Wither, J., Vukusic B. T-cell tolerance induction is normal in the (NZB x NZW) Fl murine model of systemic lupus erythematosus/ J. Wither, B. Vukusic //Immunology. - 2000. - Vol.99.№3. - P.345-351

218. Wallace, D.J. Systemic lupus erythematosus: clinical aspects and therapy / D.J.Wallace, A.L. Metzger. In W.J. Koopman (Ed.) / Arthritis and Allied Conditions, 13th ed. - 1997. - P.1325-1347.

219. Wallaschofski, H. TSH-receptor autoantibodies differentiation of hyperthyroidism between Grave's disease and toxic multinodular goiter / H.Wallaschofski, T. Kuwert, T. Lohmann // Exp Clin Endocr Diab. - 2004. -V.112.-№ 4.-P. 171-174.

220. Wang , G.L. Changes of immunoreactive TRH in cerebrospinal fluid and plasma after acute head injury and its clinical significance/ G.L. Wang, C. Zhu //Chin Med J (Engl).- 1991.- №104(9). -P.764-769.

221. Wartofsky, L. Alterations in thyroid function in patients with systemic illness: The "Euthyroid sick syndrome"/ L. Wartofsky, K.Burman // Endocrine Rev. — 1982. — V.3, No.2. — P. 164-217.

222. Wen, W.B. Autoantibodies highly increased in patients with thyroid dysfunction / W.B. Wen, F.Y. Liu // Cell Mol Immunol.- 2007 - V.4.-№ 3. - P.233-236.

223. White, B. Immunopathogenesis of systemic sclerosis/ B. White // Rheum. Dis. Clin. North. Am. - 1996. - №22. - P.695-708.

224. Waris, G. Immunogemcity of superoxide radical modified-DNA: studies on induced antibodies and SLE anti-DNA autoantibodies. / G. Waris, K Alam. //Life Sci. 2004 - Vol. 75, to 22- P 2633-2642.

225. Woolf, PD. Hormonal responses to trauma/ P.D. Woolf // Crit Care Med-1992.-№20(2). -P.216-226.

226. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus / M.C. Hochberg and al.// Arthritis Rheum. - 1997. - Vol.40. - P. 1728.

227. Zhang, W., OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part I: Critical appraisal of existing treatment guidelines and systematic

review of current research evidence/ W.Zhang, R.W. Moskowitz, G. Nuki // Osteoarthritis Cartilage.- 2007. -Vol. 15. -P. 981-1000.

228. Zweig, M.H. ROC Plots: A Fundamental Evaluation Tool in Clinical Medicine / M.H. Zweig, G. Campbell // Clinical Chemistry - 1993. -Vol. 39.-№4. - P. 561-577.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Диагностические критерии СКВ (АСЫ, редакция 1997 года)

№ Критерий Определение

1 Высыпания в скуловой области Фиксированная эритема, плоская или приподнимающаяся, на скуловых дугах с тенденцией к распространению на назолабиальные складки

2 Дискоидные высыпания Эритематозные приподнимающиеся бляшки с кератоти-ческим шелушением и фолликулярными пробками; на старых очагах могут встречаться атрофические рубчики

3 Фотосенсибилизация Кожные высыпания как результат необычной реакции на инсоляцию по данным анамнеза или наблюдения врача

4 Язвы полости рта Язвы во рту или носоглоточной области, обычно безболезненные, наблюдаемые врачом

5 Артрит Неэрозивный артрит двух или более периферических суставов, характеризующийся болезненностью, отёком или выпотом

6 Серозит Плеврит (плевральная боль в анамнезе, шум трения плевры при аускультации, плевральный выпот), и/или Перикардит (шум трения перикарда, выслушиваемый врачом, выпот в перикарде, ЭхоКГ-признаки)

7 Поражение почек Стойкая протеинурия более 0,5 г/сут (3+ при полуколичественной оценке) и/или Цилиндрурия (эритроцитарные, гемоглобиновые, зернистые или смешанные цилиндры)

8 Неврологические нарушения Судороги или психоз, не связанные с приёмом лекарственных средств или метаболическими нарушениями вследствие уремии, кетоацидоза, электролитного дисбаланса

9 Гематологические нарушения Гемолитическая анемия (с ретикулоцитозом) или Лейкопения (менее 4 -109/л) при 2 и более исследованиях или Лимфопения (менее 1,5 -109/л) при 2 и более исследованиях или

Тромбоцитопения (менее 100-109/л), не связанная с приёмом лекарственных средств

10 Иммунные нарушения Наличие антител к нативной ДНК в повышенных титрах или Наличие антител к Бт-антигену или Наличие антифосфолипидных антител: - повышенный титр антител к кардиолипину (1§М, 1§С); - выявление волчаночного антикоагулянта стандартными методами; - ложноположительная серологическая реакция на сифилис в течение как минимум 6 мес при подтверждённом отсутствии сифилиса с помощью реакции иммобилизации бледной трепонемы или теста абсорбции флюоресцирующих антитрепонемных антител

11 Антинуклеар ные антитела Повышение титра антинуклеарных антител, выявленных методом иммунофлюоресценции или сходным с ним, не связанное с приёмом лекарственных средств, способных вызвать лекарственный волчаночноподобный синдром

При наличии у больного 4 и более критериев в любом сочетании, одновременно или последовательно, диагноз СКВ считают достоверным.

Форма для подсчета индекса активности СКВ Systemic Lupus Activity Measure (SLAM)

НЕТ или НОРМА ЛЕГКАЯ ПАТОЛОГИЯ УМЕРЕННАЯ ТЯЖЕЛАЯ НЕТ ДАННЫХ

КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЕ

1. Потеря веса 0 1 <10% массы тела 3 >10% массы тела

2. Слабость 0 1 Нет ограничения активности 3 Ограничени е активности

3. Лихорадка 0 1 37,5 -38,5°С 3 >38,5°С

ПОКРОВЫ

4. Язвы во рту/носу или капилляриты ногтевого ложа или малеолярная сыпь или сыпь в результате фоточувствительности или инфаркты ногтей 0 1 Имеются

5. Алопеция 0 1 Потеря волос при травматизации 2 Спонтанная потеря волос

6. Эритематозные или макулопапулезные высыпания или дискоидная волчанка или глубокая волчанка или буллезные элементы 0 1 <20% общей поверхности тела 2 20-50% общей поверхности тела 3 >50% общей поверхност и тела

7. Васкулит (лейкоцитокластический васкулит, крапивница, пальпируемая пурпура, сетчатое ливедо, язвы или панникулит) 0 1 <20% общей поверхности тела 2 20-50% общей поверхности тела 3 >50% общей поверхност и тела

ГЛАЗА

8. Цитоидные тельца 0 1 Имеются 3 Острота зрения <0,1

9. Геморрагии (сетчатки или сосудистой оболочки) или эписклерит 0 1 Имеются 3 Острота зрения <0,1

10. Воспаление или отек диска зрительного нерва 0 1 Имеются 3 Острота зрения <0,1 или выпадение полей зрения

РЕТИКУЛОЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ СИСТЕМА

11. Диффузная лимфаденопатия (шейные, подмышечные, паховые) 0 1 Небольшие 2 > 1x1,5 см

12. Гепато- или спленомегалия 0 1 Пальпируется только на вдохе 2 Пальпируется без вдоха

ДЫХАТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА

13. Выпот в плевру / плеврит 0 1 Затруднени е дыхания или боль только при напряжении. Физи-кальное обследование в норме 2 Затруднение дыхания или боль при движениях, ослабление дыхания, укорочение перкуторного звука в нижней доле 3 Затруднени е дыхания или боль в покое, ослабление дыхания, укорочение перкуторно го звука в нижних и средних долях

14. Пневмонит 0 1 Инфильтраты только на рентгенограммах 2 Затруднение дыхания при движениях 3 Затруднени е дыхания в покое

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

15. Синдром Рейно 0 1

Имеется

16. Гипертензия 0 1 2 3

Диастоли- Диастоли- Диастоли-

ческое АД ческое АД ческое АД

90-105 105-115 >115

17. Кардит 0 1 Перикардит по ЭКГ и/или шум трения перикарда и/или выпот при ЭхоКГ, симптомов нет 2 Боль в груди или аритмия 3 Миокардит с недостаточностью кро-вообращени я и/или аритмией

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ

18. Абдоминальная боль (серозит, 0 пан-креатит, ишемия кишечника и т.д.) 1 Жалобы 2 Ограниченная боль 3 Перитонеал ьные симптомы / асцит

НЕЙРО-МЫШЕЧНАЯ СИСТЕМА

19. Синдром инсульта (включает мно-жественный мононеврит, транзиторные ишемические атаки (ТИА), обратимый ишемический неврологический дефицит (ОИНД), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), тромбоз сосудов _сетчатки)__

Единичная ТИА

Множественные ТИА / ОИНД, или множественный мононеврит или невропатия ЧМН или хорея

3

ОНМК/ миелит, окклюзия сосудов сетчатки

20. Синдром инсульта (включает мно-жественный мононеврит, транзиторные ишемические атаки (ТИА), обратимый ишемический неврологический _дефицит (ОИНД), острое_

1-2 эпизода в месяц

Чаще 2 раз в месяц

Эпилептический статус

нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), тромбоз сосудов

21. Дисфункция коры головного мозга 0 1 Легкая депрессия / расстройств о личности или дефицит познаватель ной сферы 2 Дефицит восприятия или тяжелая депрессия или выраженные нарушения познавательной сферы 3 Психоз или деменция или кома

22. Головные боли, включая мигренозные эквииваленты 0 1 Симптомы или преходящий неврологический дефицит 2 Нарушают нормальную активность 3 Невыносимые / асептический менингит

23. Миалгия / миозит 0 1 Жалобы 2 Ограничение активности 3 Невыносимые

СУСТАВЫ

24. Боли в суставах из-за синовитов и/или теносиновитов 0 1 Артралгия 2 Признаки воспаления 3 Ограничение движений

ДРУГИЕ

25. (внесите правила использования и шкалу)

ЛАБОРАТОРНЫЕ

26. Гематокрит 0 >35 1 30-35 2 25-29.9 3 <25

27. Лейкоциты 0 >3,5-109 1 3.5-2.0-109 2 2.0-1.0-109 3 <1.0-109

28. Лимфоциты 0 15004000 в мл 1 1499-1000 в мл 2 999-500 в мл 3 <499 в мл

29. Тромбоциты 0 >150 000 1 150 000100 000 2 99 000-50 000 3 <50 000

30. СОЭ (по Вестергрену) 0 <25 1 25-50 2 51-75 3 >75

31. Креатинин сыворотки или клиренс креатинина 0 0,5-1,3 мг/дл или 80-100% 1 1,4-2 мг/дл или 79 - 60% 2 2,1 -4 мг/дл или 30 - 60% 3 > 4 мг/дл или <30%

32. Мочевой осадок

1

Более 5 эритроцитов и/или лейкоцитов в п./зр и/или 0-3 зернистых и/или клеточных цилиндра в п./зр и/или протеинурия 1-2+ и/или суточная протеинурия менее 500 мг/л

Более 10 эритроцитов и/или лейкоцитов в п./зр или более 3 зернистых и/или клеточных цилиндров в п./зр и/или протеинурия 3-4+ и/или суточная протеинурия 0,5-3,5 г/л

3

Более 25 эритроцитов и/или лейкоцитов в п./зр и/или эритро-цитарные цилиндры в п./зр и/или протеин-рия >4+ и/или суточная протеинурия более 3,5 г/л

Значение индекса SLAM

Форма для подсчета индекса активности СКВ Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI)

ВЕС ДЕСКРИПТОР ОПИСАНИЕ

8 Судороги Недавнее появление судорог. Исключить метаболические, инфекционные и лекарственные причины

8 Психоз Нарушение восприятия действительности. Включает галлюцинации, бред, нарушение мыслительных процессов, дезорганизованное, странное, кататоническое поведение. Исключить уремию и лекарственные причины

8 Органическое поражение мозга Нарушенные мыслительные функции с нарушением ориентации, памяти или других функций интеллекта с быстрым развитием и изменчивыми проявлениями. Включает затемнение сознания с затруднением способности к фокусированию и удержанию внимания плюс не менее 2 признаков из следующих: нарушение восприятия, нарушенная речь, инсомния, сонливость, повышенная или сниженная психомоторная активность. Исключить другие причины.

8 Нарушение зрения Изменения сетчатки вследствие СКВ. Включает цитоидные тельца, серозные экссудаты или геморрагии, неврит оптического нерва. Исключить гипертензию и другие причины.

8 Нарушение ЧМН Появившаяся сенсорная или моторная нейропатия ЧМН

8 Волчаночные головные боли Тяжелые стойкие боли, могут быть мигренозными, но обязательно не отвечают на наркотические анальгетики

8 ОНМК Недавние ОНМК. Исключить атеросклероз

8 Васкулит Изъязвления, гангрена, инфаркты ногтей, болезненные узелки пальцев, геморрагии от жгута или подтверждение васкулита при биопсии или ангиографии

4 Артрит Более 2 суставов болезненны и имеют признаки воспаления

4 Миозит Боли / слабость в проксимальных мышцах, сопровождающиеся повышенной кре-атинфосфокиназой/альдолазой или подтверждение миозита при ЭМГ или биопсии

4 Цилиндрурия Зернистые или эритроцитарные цилиндры в мочевом осадке

4 Гематурия Более 5 эритроцитов в п/зр. Исключить камни, инфекцию, другие причины

4 Протеинурия Недавнее появление или увеличение протеинурии более 0,5 г/сут.

4 Пиурия Более 5 лейкоцитов в п/зр. Исключить инфекцию

2 Новые высыпания Появление или обострение сыпи воспалительного типа

2 Алопеция Появление или обострение потери волос любого типа

2 Язвы на слизистых Появление или обострение язв во рту или носу

2 Плеврит Боль плеврального типа с шумом трения плевры или выпотом или утолщением плевры

2 Перикардит Перикардиальная боль плюс шум, выпот, ЭКГ или ЭхоКГ подтверждение

2 Снижение комплемента Снижение СН50, СЗ или С4 ниже нормы для данной лаборатории

2 Антитела к дс-ДНК Повышение уровня антител к двухспиральной (нативной) ДНК. Более 25% связывания методом Рагг или выше нормы другим методом

1 Лихорадка Температура тела выше 38°С. Исключить инфекцию.

1 Тромбоцитопения Менее 100 ООО в мл.

1 Лейкопения Менее 3000 лейкоцитов в мл. Исключить лекарственные причины.

Значение индекса SLEDAI

Форма для подсчета индекса необратимого повреждения организма Systemic Lupus International Collaborating Clinic /ACR Damage Index (SLICC)

ПАРАМЕТР ВЕС

ГЛАЗА (ЛЮБОЙ ГЛАЗ, КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА): Любая катаракта по любой причине

Изменения сетчатки или атрофия оптического нерва

НЕЙРОПСИХИАТРИЧЕСКИЕ: Нарушение мышления или большой психоз

Судороги, требовавшие терапии в течение 6 месяцев

Острое нарушение мозгового кровообращения в любое время (считать 2, если >1)

Нейропатия ЧМН или периферических нервов (исключая оптический)

Поперечный миелит

ПОЧКИ: Измеренная или оцененная скорость клубочковой фильтрации <50%

Протеинурия 3,5 r/сут и более

Терминальная ХПН (ESRD) вне зависимости от диализа или трансплантации

ЛЕГКИЕ: Легочная гипертензия (увеличение правого желудочка, акцент на легочной артерии)

Легочный фиброз (физикально и радиографически)

Сморщенное легкое (радиографически)

Плевральный фиброз (радиографически)

Инфаркт легкого (радиографически)

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ: Стенокардия или операция аорто-коронарного шунтирования

Инфаркт миокарда в любое время (считать 2, если >1)

Кардиомиопатия (дисфункция желудочков)

Поражение клапанов (диастолический или систолический шум градации 3/6 или более)

Перикардит в течение 6 месяцев или перикардиэктомия

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ СОСУДЫ: Перемежающая хромота в течение 6 месяцев

Потеря малого участка тканей (подушечка пальца)

Значительная потеря тканей (т.е. пальца, конечности и т.д.) (считать 2, если >1)

2)

Венозный тромбоз с отеком, изъязвлениями или венозной недостаточностью

ЖКТ: Инфаркт или резекция кишечника ниже 12-ти перегной кишки, селезенки, печени, желчного пузыря по любой причине (считать 2, если >1)

2)

Мезентериальная недостаточность

Хронический перитонит

Стриктуры или хирургическое вмешательство на верхнем отделе ЖКТ в любое время

КОСТНО-МЫШЕЧНЫЕ: Атрофия или слабость мышц

Деформирующий или эрозивный артрит (включая обратимые деформации, исключая аваскулярный некроз)

Аваскулярный некроз (считать 2, если >1)

2)

Остеомиелит

КОЖА: Хроническая рубцовая алопеция

Выраженные рубцовые изменения за исключением кожи головы или подушечек пальцев

Изъязвления кожи (исключая тромбоз) более 6 месяцев

Недостаточность яичников

Диабет (вне зависимости от лечения)

Злокачестваенные новообразования (исключая дисплазию) (считать 2, если >1 локализации)

2)

Smoker

щ

18 21 24 28 33 12 14 17 20 24

Щ10 12 14 17

fci 10 12