Характеристика противовирусного иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом C тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат биологических наук Сухина, Ирина Александровна

• Сухина, Ирина Александровна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сухина, Ирина Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОТИВОВИРУСНОМ ИММУНИТЕТЕ ПРИ ГЕПАТИТЕ С обзор литературы).

1.1 Особенности структуры вируса гепатита С.

1.2. Факторы неспецифической защиты, участвующие в противовирусном иммунитете при гепатите С.

1.3. Специфический иммунный ответ при вирусной инфекции.

1.3.1. Т-клеточный иммунный ответ.

1.3.2. В-клеточный (гуморальный) иммунный ответ.

1.4. Современное представление о механизмах персистенции HCV.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных больных и объем проведенных исследований.

2.2. Определение субпопуляций лимфоцитов и маркеров активации на их поверхности методом проточной цитометрии.

2.3. Определение сывороточных иммуноглобулинов класса Е, М, A, G, подклассов IgG, цитокинов и компонентов системы комплемента методом ИФА.

2.4. Оценка функциональной активности Т-клеток с помощью методов РТМЛ и спонтанного розеткообразования.

2.5. Определение уровня циркулирующих иммунных комплесов в сыворотке крови.

2.6. Оценка активности фагоцитарной системы.

2.7. Серологические и молекулярно-генетические методы исследования, морфологические исследования гепатобиоптатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика больных ХГС у которых было проведено иммунологическое исследование крови.

3.2. Характеристика Т-клеточного иммунитета при хроническом гепатите С.

3.2.1. Содержание Т-лимфоцитов в периферической крови у больных хроническим гепатитом С.

3.2.2. Оценка общей функциональной активности Т-лимфоцитов у больных хроническим гепатитом С.

3.2.3. Экспрессия активационных маркеров на Т-лимфоцитах у больных хроническим гепатитом С.

3.3. Характеристика В-клеточного иммунитета при хроническом гепатите С.

3.3.1. Содержание В-клеток и экспрессия активационных маркеров на их поверхности у больных ХГС.

3.3.2. Уровень сывороточных иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов у больных хроническим гепатитом С.

3.4. Изучение факторов врожденного иммунитета (неспецифической резистентности) при хроническом гепатите С.

3.4.1.Экспрессия CD56 и CD8 молекул на естественных киллерах у больных хроническим гепатитом С.

3.4.2. Оценка функциональной активности нейтрофилов у больных хроническим гепатитом С.

3.4.3. Уровень компонентов системы комплемента у больных хроническим гепатитом С.

3.4.4. Уровень цитокинов у больных хроническим гепатитом С.

3.5. Сравнительный анализ групп больных ХГС, имеющих различное количество В-лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR.

3.6. Сравнительный анализ групп больных ХГС с различными субтипами вируса гепатита С.

3.7. Сравнительный анализ групп больных ХГС с различной степенью активности патологического процесса в печени.

3.8. Сравнительный анализ групп больных ХГС с различными стадиями хронического гепатита.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика противовирусного иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом C»

Актуальность проблемы. В мире проживает, как минимум, 500 млн человек, инфицированных вирусом гепатита С (HCV) [1]. Особенностью HCV-инфекции является ее преимущественно бессимптомное течение. В период острого гепатита желтуха проявляется только менее чем у 20% инфицированных. Молниеносный (фульминантный) гепатит развивается очень редко [156]. Персистенция вируса гепатита С длится многие годы по типу медленной инфекции, приводя к развитию хронического гепатита С (>85%), цирроза печени (20-30%) и гепатокарциномы (4-8%) [31, 156]. Частота формирования хронической патологии печени, вызванной HCV, по крайней мере в 10 раз выше чем при вирусном гепатите В [31].

HCV присуща высокая скорость мутаций. Наиболее лабильны гены, кодирующие поверхностные антигены вируса, являющиеся основной мишенью иммунной атаки. При такой высокой изменчивости HCV происходит как бы постоянное «состязание на скорость» между образованием новых антигенных вариантов и механизмами их нейтрализации в котором, в итоге, побеждает вирус [31].

IICV, в отличие от вируса гепатита В (HBV), оказывает прямое цитопатическое действие [31, 46]. Углубленное изучение гистопатологических, клинических и иммунологических особенностей хронической HCV-инфекции показало, что в патогенезе поражений печени, помимо прямого цитопатического эффекта вируса, могут играть роль и иммунные механизмы. Появились многочисленные свидетельства того, что иммунные реакции, возникающие при длительной персистенции HCV, могут привести к появлению органоспецифических и неспецифических аутоантител, с последующим развитием внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции [19, 30].

HCV - не только гепатотропный, но и лимфотропный вирус. Описана его репликация в мононуклеарных клетках крови, что может служить постоянным стимулом для активации Т- и В- лимфоцитов с последующим образованием аутоантител и циркуляцией иммунных комплексов [10, 19].

Проблеме патогенеза гепатита С и изучению характера иммунного ответа на вирусный агент посвящены многие исследования. Эффективность и тип иммунного реагирования на различные инфекционные агенты определяются активностью клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Развитие иммунного ответа регулируется через продукцию иммунокомпетентными клетками, в частности, Т-хелперами 1-го и 2-го типов, регуляторных молекул цитокинов. Ведущая роль в осуществлении противовирусного иммунитета отводится Т-клеточному иммунному ответу, но из-за низкой иммуногенности вируса гепатита С наблюдается слабая Т-клеточная реакция [24]. Процессы хронизации при гепатите С (ГС) также связывают с формированием гуморального иммунного ответа [86, 126, 177, 196], который развивается при доминирующем влиянии Т-хелперов 2-го типа.

Результаты оценки иммунного статуса различных контингентов, инфицированных HCV, весьма противоречивы. Дальнейшее изучение иммунного ответа при различных формах ГС, поможет найти эффективные методы коррекции системы защиты инфицированных, повысит результативность лечения.

Цель исследования. На основании комплексного клинико-иммуиологического обследования дать характеристику противовирусного иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХГС), оценить диагностическую значимость иммунологических показателей при хроническом гепатите С.

Задачи исследования.

1. Выявить нарушения со стороны различных звеньев иммунитета при хроническом гепатите С.

2. Провести сравнительный анализ показателей Т-клеточного, В-клеточного и врожденного иммунитета между больными ХГС и здоровыми лицами, а также между группами больных с различными генотипами HCV, степенью активности ХГ, степенью фиброза.

3. Установить степень корреляционных взаимосвязей между иммунологическими и клиническими показателями при хроническом гепатите С. •

4. Разработать предложения по иммунологическому обследованию больных хроническим вирусным гепатитом С.

Научная новизна.

У больных ХГС проведено углубленное комплексное иммунологическое исследование с помощью таких высокочувствительных современных методов исследования как проточная цитометрия и иммуноферментный анализ. Проведен корреляционный анализ между клиническими и иммунологическими показателями.

Впервые изучено содержание Т-киллеров (CD3+CD56+), естественных киллеров, экспрессирующих молекулу CD8 (CD3"CD8+), Т- и В-лимфоцитов, экспрессирующих молекулы активации CD25 и HLA-DR, подклассов IgG, компонентов системы комплемента и низкомолекулярных иммунных комплексов в периферической крови больных ХГС, что позволяет уточнить иммунопатогенез заболевания.

Было проведено сравнение иммунологических показателей между группами больных с различными генотипами HCV, степенью активности патологического процесса, степенью фиброза.

Практическая значимость.

На основе исследуемого материала рекомендовано определение иммунологических показателей, которые могут служить дополнительными информативными критериями, позволяющими дифференцировать субтипы HCV За и lb, а также судить о степени активности патологического процесса в печени и степени фиброза, что поможет практическому врачу выбрать правильную стратегию лечения

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных ХГС, в целом, иммунный ответ характеризуется увеличением количества В-клеток, экспрессирующих HLA-DR, повышением уровней сывороточных IgM, IgA и низкомолекулярных ЦИК при отсутствии характерных изменений со стороны субпопуляций Т-клеток, что свидетельствует об отклонении иммунного ответа почти у половины больных ХГС в сторону Th2. Нарушение цитокиновой регуляции иммунного ответа у пациентов с ХГС проявляется в гиперпродукции провоспалительных цитокинов ИЛ-lp, ИЛ-8 и недостаточной продукции ИЛ-2.

2. Изменения некоторых иммунологических показателей при сравнении отдельных подгрупп пациентов с ХГС, различающихся по субтипам HCV, активности патологического процесса в печени и выраженности фиброза могут служить дополнительными критериями позволяющими дифференцировать субтипы HCV lb и За, а также ориентировочно прогнозировать степень активности патологического процесса в печени и стадию хронического гепатита.

Апробация и реализация работы. Материалы диссертации доложены на 4-й научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2000» (Санкт-Петербург, 23-25 мая 2000), 5-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 26-27 апреля 2001), 5-й научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2001» (Санкт-Петербург, 21-24 мая 2001),

Всероссийской научной конференции, посвященной 125-летию со дня рождения профессора Н.К.Розенберга и 105-летию основания кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, 1718 октября 2001), 6-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2002» (Санкт-Петербург, 2023 мая 2002), 1-й съезд военных врачей медико-профилактического профиля ВС РФ (Санкт-Петербург, 26-28 ноября 2002), научной конференции и 7-м съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 56 декабря 2002), 7-го Всероссйского научного Форума с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 23-26 июня 2003).

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 222 источника, в том числе 44 отечественных и 178 зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 31 таблицами и 9 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Сухина, Ирина Александровна

ВЫВОДЫ

1. Для больных ХГС, в целом, характерно повышение количества CD 19 (у 26%) и В-клеток, экспрессирующих HLA-DR (у 48 %), а также повышение средних значений уровней IgM, IgA и низкомолекулярных ЦИК, а содержание субпопуляций Т-лимфоцитов, в том числе, Т-лимфоцитов, экспрессирующих активационные молекулы CD25 и HLA-DR не измененяется, что свидетельствует об отклонении иммунного ответа почти у половины больных ХГС в сторону Th2. Нарушение цитокиновой регуляции иммунного ответа у пациентов с ХГС проявляется в гиперпродукции провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-8 и недостаточной продукции ИЛ-2.

2. Иммунологическое обследование отдельных подгрупп пациентов с ХГС, различающихся по субтипам HCV, активности патологического процесса в печени и выраженности фиброза позволило выявить изменения некоторых иммунологических показателей, которые могут служить дополнительными критериями, позволяющими дифференцировать субтипы HCV lb и За, а также ориентировочно прогнозировать активность и стадию хронического гепатита.

3. Группа больных с субтипом HCV За характеризуется снижением относительного содержания естественных киллеров (CD3"CD56+) и повышением уровней IgM и ИФН-а, а тенденция к повышение уровня IgG2 и низкомолекулярных ЦИК характерна для группы с субтипом HCV lb.

4. С ростом степени активности патологического процесса в печени у больных ХГС наблюдается достоверное снижение относительного содержания Т-киллеров (CD3+CD56+), уровня ИФН-а и увеличение концентрации провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-ip и ИЛ-8.

5. С ростом степени фиброза отмечается увеличение концентрации подклассов IgG, низкомолекулярных ЦИК, ИЛ-8, а также уменьшение концентрации С4 компонента комплемента и фагоцитарного числа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сухина, Ирина Александровна, 2004 год

1. Гусев Д.А. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика манифестных форм микст-гепатита В+С у лиц молодого возраста. Автореф. дис.... канд. мед. наук. 2001. 22 с.

2. Дьяченко А.А., Дьяченко А.Г. Продукция цитокинов при инфекции вирусом гепатита С Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2001. 1 С 85-91. 6. 7.

3. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого Журкин А.С, Соловьев СВ. Продукция цитокинов и Медицина. 1996. 240 с. возраста. Автореф. дис. док. мед. наук. 2000. 44 с. интерферонотерапия у больных хроническими вирусными гепатитами Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. №5. 27-29. 9.

4. Зайцев В.М., Лифляндский В.Г. Прикладная медицинская статистика. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочныс СПб.:СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2000. 300 с проявления хронического гепатита С Тер. архив. 1998. Т. 70, 2. 9-16.

5. Калинина О.В,, Железнова Н.В., Малкова И.И., Мукомолов Л. Генотипирование вируса гепатита С методом полиморфизма длин рестрикции Гепатит В, С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики: Тез. докл. III Рос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. М. 1999. 95-96. 13. 15.

6. Кетлинский Д., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета Иммунология. 1995. j№ 3. 30-44. 15. 16.

7. Кетлинский А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. СПб. 1

8. Кетлинский А., Симбирцев А.С., Воробьев А. А. Эндогенные -156 с. иммуиодуляторы.-СПб.: Гиппократ. 1992. 255 с. Киселев О.И., Яковлев А.А., Виноградова Е.Н. и др. Распространение и их клиническая генотипов вируса гепатита С в Санкт-Петербурге Изд-во "ССЗ". 1997. Т. 1. 53-61.

9. Лакина Е.И., Самохвалов Е.И., Левченко О.Г и др. Выявление позитивных (геномных) и негативных (репликативных) цепей РЫК вируса гепатита С в сыворотке крови, лимфоцитах и ткани печени больных хроническим гепатитом С с помощью полимеразной цепной реакции Вопр. вирусологии. 2000. 4. 37-42.

10. Лесняк О.М. Аутоиммунные и ревматические аспекты инфицированности вирусом гепатита С Клин, медицина. 1999. 12. 14-

11. Калинина О.В., Мукомолов Л. Молекулярная эпидемиология гепатита С Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. 2000. 3 (10). -С. 9- характеристика Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. СПб.:

12. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С Вирусные гепатиты: Достижения и Маммаев Н. Показатели клеточного и гуморалыюго иммунитета перспективы. 1997. 1. 12-16. больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном а. Мед. иммунология. 2001. Т. 3, 4. С 557-562.

13. Маммаев Н., Шульпекова Ю.О., Левина А.А., Лукина Е.А., Ивашкин В.Т. Содержание

14. Никитин И.Г., Кузнецов Л., Мордвинова Ю.И. и др. Интерферонотерапия хронического гепатита С и клеточно-опосредованный иммунитет Клин, медицина. 1999. 6. 33-37. 24.

15. Николаева Л.И., Оленина Л.В., Колесанова Е.Ф. Иммунитет при разных Новиков Д.К. Разнообразие путей распознавания антигенов и развития формах гепатита С Russian J. of immunology. 1999. Т 4, 2. 91-112, иммунного ответа, роль CD1 молекул Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2001. 1. 5-12.

16. Пивоварова Л.П., Арискина О.Б. и др. Интегральная оценка иммунного статуса у больных с шокогенной травмой и способы его коррекции. Методические рекомендации. СПб. 1998. 20 с. 27.

17. Подымова Д. Болезни печени. М: Медицина. 1998. 704 с. Павлюк А.С., Беда М.В., Веселова А.В. и др. Фенотип интактных и in vitro митогенами Т-лимфоцитов. Исследование активированных 21-24. 29. субпопуляций Т-клеток здоровых доноров Иммунология. 1993. 3. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.: МИР. 2000. 581 с.

18. Серов В.В. Хроническая генерализованная инфекция, обусловленная вирусами гепатита (клинико-морфологический анализ) Клин, медицина. 1997.-Т. 75, 1 2 С 4-7.

19. Соринсон Н., Селиванов Н.А., Корочкина О.В., Жданов Ю.Е. и др. С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы Гепатит 32. 33. инфекционного процесса Клин, медицина. 1997. Т. 75, 10. 27-

20. Соринсон Н. Вирусные гепатиты. СПб.: ТЕЗА. 1997. 306 с, Соринсон Н., Корочкина О.В., Жданов Ю.Е. и др. Латентная фаза хронического гепатита С: критерии диагностики и терапевтическая тактика Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1999. №1 (5). 17-21. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40.

21. Наука.-2000.-231 с. 1998.-112 с. Медицинская иммунология. 1999. Т. 1, 1-2. 27-36. М.:ВНИРО.-1995.-219с. организма от инфекции Иммунология. 2000. 1. 61-

22. Медицина. 2000. 432 с. антигенным детерминантам HCV у больных гепатитом С Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. Т. 8, 5. 3539.

23. Ягода А.В., Гейвандова Н.И. и др. Фактор некроза опухоли а при вирусных гепатитах: патогенетическая роль, пути хронических 43. 44. 45. фармакологической коррекции Иммунология. 2000. 2. 36-

24. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в Ярилин А.А. Основы иммунологии. М: Медицина. 1999. 607 с. Antonaci S., Schiraldi О. Costimulatory molecules and cytotoxic T cells in норме и при патологии Иммунология. 1997. 5. 7-13. chronic hepatitis C: defence mechanisms devoted to host integrity or harmful events favouring liver injury progression? Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1998. Vol. 2 0 P 455-472. 46. 47.

25. Abrignahi S. Cellular immune reactions against hepatitis С core antigen in Akbar A. N., Salmon M., Janossy G. The synergy between native and memory Alberti A., Morsica G., Chemello L. et al. Hepatitis С viraemia and liver chronic hepatitis С Gastroenterology. 1995. Vol. 108, 6. P. 1957-1958. T-cells dyring activation Immunology today. 1993. Vol. 13, 6. P. 184-188. disease in symptom-free individuals with anti-HCV Lancet. 1992. Vol. 340, 8821.-P. 697-698.

26. Alexander J., Del Guercio M.F., Fikes J.D. et al. Recognition of a novel naturally processed, A2 restricted, HCV-NS4 epitope triggers IFN-gamma release in absence of detectable cytopathicity Hum. Immunology. 1998. Vol. 59. P. 776782. 50.

27. Alter H. J, Epidemiology of hepatitis С in the West Semin. Liver Dis. 1

28. Ando K., Hiroishi K., Капеко Т. et al. Perforin, Fas/Fas ligand, and TNF-a -Vol. 15, 1 P 5-14. pathway as specific and bystander killing mechanisms of hepatit С virus-specific human CTL//J. Immunology.-1997.-Vol. 158, 1 1 P 5283-5291.

29. Antonaci S., Jirillo E., Schiraldi O. Soluble HLA class I antigenes in chronic C: a disease-associated manifestation, or molecules modulating hepatitis

30. Ardo Kazuki, Hiroishi Kazumasa, Kaneko Takashi, Moriyama Takashi, Muto Xasutoshi, Kayagaki Nobuhika, Yagita Hideo, Okumura Ко, Imawari Michio. Perforin, Fas/Fas ligand, and TNF-a pathways as specific and bystander killing mechanisms of hepatitis С virus-specifichuman CTL J. Immunology. 1997. Vol. 158, №11.-P. 5283-5291.

31. Asti M., Martinetti M., Zavageia C. et al. Human leukocyte antigen class II and III alleles and severity of hepatitis С virus-related chronic liver disease Hepatology. -1999.-Vol. 2 9 P 1272-1279. 55.

32. Barnaba V., Watts C Boer M. et al. Professional presentation of antigen by Battegay M., Fikes J., Di Bisceglie A.M. et al. Patients with chronic hepatitis С activated human T-cells Eur. J. Immunology. 1994. Vol. 24. P. 71-75. have circulating cytotoxic T cells which recognize hepatitis С virus-encoded peptides binding to HLA-A2.1 molecules J. Virology. 1995. Vol. 69. P. 2462-2470.

33. Behrens S.E., Tomei L., Francesco R. Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis С virus Embo J. 1996. Vol. 15. P. 12-22.

34. Beld M., Penning M., Van Putten M. et al. Quantitative antibody responses to structural (core) and nonstructur-al (NS3, NS4 and NS5) hepatitis С virus proteins among seroconverting injecting drug user: impact of epitope variation and relationship to detection of HCV RNA in blood Hepatology. 1999. Vol. 29. P. 1288-1298.

35. Bergella A.M., Pelligrin P., Del Beato T. et al. The significance of an increase in sIL-2R level in colorectal cancer and its biological regulating role in the phisiological switching of the immune response cytokine network from Thl to Th2 and back Cancer. Immunology. 1998. Vol. 45, 5. P. 241-249.

36. Bertoletti A., DElios M.M., Boni C. et al. Different cytokine profiles of intrahepatic T cells in chronic hepatitis В and hepatitis С virus infections Gastroenterology.- 1997.-Vol .112.-P. 193-199.

37. Bhattacherjee V., Prescott L.E., Pike I. et al. Lse of NS-4 peptides to identify type-specific antibody to hepatitis С virus genotypes 1, 2, 3, 4, 5 and 6 J. Gen. Virology. 1995. -Vol. 76. P 1737-1748. 62.

38. Blum H. E. Variants of hepafitis B, С and D viruses: Molecular biology and Botarelli P., Brunetto M.R., Minutello M.A. et al. T lymphocyte response to clinical significance Digestion. 1995. Vol. 56, 2. P. 85-95. hepatitis С virus in different clinical courses of infection Gastroenterology. 1993. -Vol. 104.-P. 58-67. 64.

39. Bukh J., Miller R.H., Purcell R.H. Genetic heterogeneity of hepatitis С virus: Burioni R., Plaisant P., Manzin A. et al. Dissection of human humoral immune quasispecies and genotypes// Semin. Liver Dis.— 1995.-Vol. 15.-P. 41-63. response against hepatitis С Virus E2 glycoprotein by repertoire cloning and generation of recombinant Fab fragments Hepatology. 1998. Vol. 28. P. 810814.

40. Buskila D., Shnaider A., Neumann L. et al. Musculoskeletal manifestations and autoantibody profile in 90 hepatitis С virus infected Israeli patients Semin. Arthritis Rheum.-1998.-Vol. 2 8 P 107-113. 67.

41. Carithers R.L.J., Emerson S.S. Therapy of hepatitis C: meta-analysis of Cemy A., McHutchinson J.G., Pasquinelli C. et al. Cytotoxic T lymphocyte interferon alfa-2b trials Hepatology. 1997. Vol.26. P. 83-85. (CTL) responses of HLA-A2.1-transgenic mice specific for hepatitis С viral peptides predict epitopes for CTL of human carrying HLA-A2.1 J. Immunology. 1995. Vol. 154.-P. 2733-2742.

42. Chamberlian R.W., Adams N., Saud A.A., Simmonds P., Elliot R.M. Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis С virus variant, the predominant genotype in the Middle East J. Gen. Virology. 1997. Vol. 78. P. 1341-1347.

43. Chang K.M., Gruener N.H., Soiithwood S. et al. Identification of HLA-A3 and -B7- restricted CTL response to hepatitis С virus in patients with acute and chronic hepatitis С//J, Immunoogyl.-1999.-Vol. 162.-P. 1156-1164.

44. Chang K.M., Rehermann В., McHutchison J.G. et al. Immunological significance of cytotoxic T lymphocyte epitope variants in patients chronically infected by the hepatitis С virus J. Clin. Invest. 1997. Vol. 100. P. 2376-2385.

45. Chen СМ., You L.R., Hwang L.H., Lee Y.H. Direct interaction of hepatitis С virus core protein with the cellular lymphotoxin-p receptor modulates the signal pathway of the lymphotoxin-p receptor J. Virology. 1997. Vol. 71. P. 94179426.

46. Chen M., Sallberg M., Sonnerborg A. et al. Human and murine antibody recognition is focused on the ATP/helicase, but not the protease domain of the hepatitis С virus nonstructural 3 protein Hepatology. 1998. Vol. 28. P. 219224.

47. Chieux V., Hober D., Harvey J. et al. The MxA protein level in whole blood lysates of patients with various viral infections J. Virol. Meth. 1998. Vol. 70. P. 183-191.

48. Cramp M.E., Carucci P., Rossol S., Chokshi S. et al. Hepatitis С virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis С viraemia Gut. 1999. Vol. 44. P. 424-429.

49. Cristea V., Grigorescu M. et al. The nonhomogeneous aspect of cell immunity parameters in chronic viral hepatitis В and С Abstr. 26 th Nat. Immunol. Conf ClujNapoca, 1997. Rom. Arch. Microbiol, and Immunol. 1997. Vol. 56, 3-4. P. 225.

50. Ctamp M.B., Catucci P., Rossol S. et al. Hepatitis С virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis С viraemia Gut. 1999. Vol. 44. P. 424-429.

51. Dammacco F., Sansonno D. Mixed cryoglobulinemia as a model of systemic vasculitis//Clin. Rev. Allergy. Immunol. -1997.-Vol. 1 5 P 97-119.

52. Dammacco F., Gatti P., Sansonno D. Hepatitis С virus infection, mixed cryoglobulinemia, and non-Hodgkins lymphoma: an emerging picture [In Process Citation] Leuk. Lymphoma. 1998. Vol. 31. P. 463-476.

53. Diepolder H.M., Gerlach J.T., Zachoval R. et al. Immunodominant CD4+ T cell epitope within nonstructural protein 3 in acute hepatitis С virus direction J. Virology. 1997. -Vol. 71. P. 6011-6019.

54. Diepolder H.M., Zachoval K., Hoffman R.M. et al. Possible mechanism involving T lymphocyte to response to non-structural protein 3 in viral clearance in acute hepatitis С infection Lancet. 1995. Vol. 346. P. 1006-1007.

55. Donada C Crucitti A,, Donadon V. et al. Systemic manifestations and liver disease in patients with chronic hepatitis С and type II or III mixed cryoglobulinaemia J. Viral Hepatology. 1998. Vol. 5. P. 179-185.

56. Dubuisson J., Hsu H.PL, Cheung R.C. et al. Formation and intracellular localization of hepatitis С virus envelope glycoprotein complexes expressed by recombinant vaccinia and Sindbis viruses J. Virology. 1994. Vol. 68. P. 61476160. 84. Emi K., Nakamura K., Yuh K. et al. Magnitude of activity in chronic hepatitis С is influenced by apoptosis of T-cells resposible for hepatitis С virus J. Gastroenter. Hepatology. 1999.-Vol. 14, 10. P. 1018-1024. 85.

57. European Congress on Gastroenterology. Berlin, VII Congress on Gastroenterology. 1995. Fan X.G., Liu W.E., Li C.Z. et al. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection Mediators Inflamm. 1998. Vol. 7. P. 295-297. 87.

58. Farci P., Alter H.J., Wong D. et al. A long-term study of hepatitis С virus replication in non-A, non-B hepatitis N. Eng. J. Med. 1991. Vol. 325. P. 98-

59. Farci P., Alter HJ., Wong D.C. et al. Prevention of hepatitis С virus infection in chimpanzees after antibody-mediated in vitro neutralization Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. -Vol. 91. P 7792-796.

60. Ferrari C Penna A., Bertoletti A. et al. Antiviral cell-mediated immune response during hepatitis В and С virus infection Recent Results Cancer Res. 1998.-Vol. 154-P. 330-336.

61. Ferrari C Valli A., Galati L. T cell response to structural and non-structural hepatitis С virus antigens in persistent and self-limited hepatitis С virus infection Hepatology.- 1994.-Vol. 19.-P. 289-295. 91.

62. Ferri C, La Civita L., Zignego A.L. et al. Viruses and cancers: possible role of Fiore G., Piazzolla G., Galetta V. et al. Liver tissue expression of CD 80 and hepatitis С virus Eur. J. Clin. Invest. 1997. Vol. 27. P. 711-718. CD 95 antigens in chronic hepatitis C: Relationship with bilogical and histological disease activites Microbiology. 1999. Vol. 97, 386. P. 29-38.

63. Gale M.Jr., Blakely CM,, Kwieciszewski B. et al. Control of PKR protein kinase by hepatitis С virus non-structural 5A protein: molecular mechanisms of kinase regulation Mol. Cell Biology. 1998. Vol. 18. P. 5208-5218.

64. Gale M.Jr., Korth M.J., Katze M.G. Repression of the PKR protein kinase by the hepatitis С virus NS5A protein: a potential mechanism of interferon resistance Clin. Diagn. Virology.- 1998.-Vol. 10.-P. 157-162. 95.

65. Gianani R., Sarvetnick N. Viruses, cytokines, antigens, and autoimmunit Ginggio Vicki M., Bonkovsky Herbert L. et al. Inficient recognition of Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996. Vol. 93. P. 2257-2259. autologus viral sequences by intrahepatic hepatitis С virus-specific cytotoxic T lymphocytes in chronically infected subjects Virology. 1998. Vol. 251, 1. P. 132-140.

66. Gonzalez R.P., Davis G.L., Lau Y.N. Pathogenetic mechanisms of hepatocellular damage in chronic hepatitis С virus infection J.Hepatology. 1994. Vol. 21,№2.-P. 255-259.

67. Grakowi A., McCourt D.W., Wychowski C Feinstone S.M,, Rice CM. A second hepatitis С virus-encoded protease Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. Vol. 9 0 P 10583-10587.

68. Gramantieri L,, Casali A., There D. et al. Imbalance of IL-1 beta and IL-1 receptor antagonist mRNA in liver tissue from hepatitis С virus (HCV) related chrome hepatitis Clin. Exp. Immunology. 1999. Vol. 115, 3. P. 515-520.

69. Habersetzer E.. Foumillier A.. Dubuisson J. et al. Characterization of human monoclonal antibodies specific to the hepatitis С virus glycoprotein E2 with in vitro binding neutralization properties Virology. 1998. Vol. 249. P. 32-41.

70. Haller O., Frese M., Kochs G. MX proteins: mediators of innate resistance to RNA viruses Rev. Sci Tech. 1998. Vol. 17. P. 220-230.

71. Haydon G.H., Simpson K. J., Jarvis L.M., Hayes P.C, Harrison D.J. Viral level and histological activity in chronic hepatitis С virus infektion J. Pathol. Abstr. 174th Meet Pathol. See. Gr.Brit. and Irel. London, 8-10 Jan., 1997. 1997. Vol. 181,Suppl.-P.48.

72. Hijikata M., Kato N., Ootsugama Y. et al. Hypervariable regions in the putative glycoproteins of hepatitis С virus Biochem. Biophys. Res. Comm. 1991. Vol. 175.-P. 220-228.

73. Hijikata M., Muzyshima H., Acagi T. et al. Two distinct proteinase activities required for the processing of a putative nonstructural precursor protein of hepatitis С virus J. Virology. -1993. Vol. 67. P. 4665-4675.

74. Hoffmann R.M., Diepolder H.M., Zachoval R. et al. Mapping of immunodominant CD4+ T lymphocyte epitopes of hepatitis С virus antigens and their relevance during the course of chronic infection Hepatology. 1995. Vol. 2 1 P 632-638.

75. Honda M., Brown E.A., Lemon S.M. Stability of a stem-loop involving the initiator AUG controls the efficiency of internal initiation of translation on hepatitis С virus RNA RNA. 1996. Vol. 2. P. 955-968.

76. Houghton М., Weiner A., Han J., Kuo G., Choo Q.L. Molecular biology of the hepatitis С viruses: implications for diagnosis, development and control of viral disease Hepatology. 1991. Vol. 14. P. 381-388.

77. Huang Y.S., Hwang S.J., Chan C.Y. et al. Serum levels of cytokines in hepatitis C-related liver disease: a longitudinal study Chung Hua I Hsuch Tsa Chin taipei. 1999. Vol. 62, 6. P. 327-333.

78. Imada K., Fukuda Y., Koyama Y. et al. Naive and memory T cell infiltrates in chronic hepatitis C: phenotypic changes with interferon treatment Clin. Exp. Immunology 1997. Vol. 109. P.59-66.

79. Imawari M. Thl and Th2 imbalance in chronic hepatitis С J. Gastroenterology. 1998. Vol. 33, 4. P. 602-603.

80. Imawari Michio. Pathogenesis of viral hepatitis Asian Med. J. 1999. Vol. 42, 4 P 178-183.

81. Inchauspe G. Responses et mechanismes imunitaires lies aux infections par le virus de Ihepatite С Med. et malad. Infec. 2000. Vol. 30, Suppl. 1. P. 21 -26.

82. Inchauspe G., Vitvitski L., Major M.E. et al. Plasmid DNA exprpessing a secreted or a nonsecreted form of hepatitis С virus nucleocapsid: comparative studies of antibody and T helper responses following genetic immunization DNA Cell Biology.- 1997.-Vol. 16.-P. 185-195.

83. Ishii К., Rosa D., Watanabe Y. et al. High liters of antibodies inhibiting the binding of envelope to human cells correlate with natural resolution of chronic hepatitis С Hepatology. 1998. Vol. 28. P. 1117-1120.

84. Janeway Ch.A., Travers P. Immunobiology. London.:Current Biology Ltd. 1994.-516 p.

85. Kaneko Т., Tanji Y., Satoh S. et al. Production of two phosphoproteins from the NS5A region of the hepatitis С viral genome Biochem. Biophys. Res. Comm. 1994. Vol. 205. P. 320-326.

86. Kanto Т., Hayashi N., Takehara T. et al. Density analysis of hepatitis С virus particle population in the circulation of infected hosts: Implications for virus neutralization or persistence J. Hepatol. 1995. Vol. 22, 4. P. 440-448.

87. Kato N., Ootsugama Y., Tanaka T. et al. Marked sequence diversity in the putative envelope proteins of hepatitis С virus Virus Res. 1992. Vol. 22. P. 107-123.

88. Kato N., Ootsuyama J., Sekiya H. et al. Genetic drift in hypervariable region 1 of the viral genome in persistent hepatitis С virus infection J. Viroogy. 1994. Vol. 68.-P.4776-4784.

89. Kawakami Y., Nabeshima S., Farusyo N. et al. Increased frequency of interferon-gamma-producing peripheral blood CD4+T cells in chronic hepatitis С virus infection Am. J.Gastroenterology. 2

91. Khakoo Salim J., Soni Paresh N., Savage Kay, Brown David, Dhillon Amar P., Poulter Leonard W., Dusheiko Geoffrey M. Lymphocyte and macrophage phenotypes in chronic hepatitis С infektion. Correlation with disease activity Amer. J. Pathology. 1997. -Vol. 150, 4. p. 963-970.

92. Kobayashi M., Tanaka E., Matsumoto A. et al. Clinical application of hepatitis С virus core protein in early diagnosis of acute hepatitis С J. Gastroenterology. 1998.-Vol. 33.-P. 508-511.

93. Kobayashi К., Ishii М., Igarashi Т. et al. Profiles of cytokines produced by CD4-positive T lymphocytes stimulated by anti-CD3 antibody in patients with chronic hepatitis С //J. Gastroenterology. 1998. Vol. 33. P. 500-507.

94. Koziel M.J., Walker B.D. Characteristics of the intra-hepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepatitis С virus infection Springer Semin. Immuno-patology. 1997. Vol. 19. P. 69-83.

95. Koziel M.J., Dudley D.D., Afdhal N.H. et al. HLA class I-restricted cytotoxic T lymphocytes specific for hepatitis С virus. Identification of multiple epitopes and characterization of patterns of cytokine release J. Clin. Invest. 1

97. Lanford R. E., Chaves D., Chisari F. V., Sureaii C. Lack of detection of negative-strand hepatitis С virus RNA in peripheral blood mononuclear cells and other extrahepatic tissues by the highly strand-specific rTth reverse transcriptase PCR //J. Virology. 1995. Vol. 69, 12. P. 8079-8083,

98. Lanford R. E., Siireau C Jacob J, R, et al, Demostration of in vitro infection of chimpanzee hepatocyrtes with hepatitis С virus using strand-specific RT-PCR Virology. 1

100. Lasarte J.J., Garcia-Granero M,, Lopez A, et al. Cellular immunity to hepatitis С virus core protein and the response to interferon in patients with chronic hepatitis С Hepatology, 1998. Vol. 28. P. 815-822.

101. Laskus Tomasz, Radkowski Marek, Wang Lian-Fu, Cianciara Janusz, Vargas Hugo, Rakela Jorge. Hepatitis С virus negative strand RNA is not detected in peripheral blood mononuclear cells and viral sequences are identical to those in serum: A case against extrahepatic replication J. Gen. Virology. 1997. Vol. 78, 1 1 P 2747-2750. 133. Lau J. Y. N. Hepatitis С virus: From epidemiology and molecular virology to immunobiology Ibid. 1994. Vol. 20. P. 760-762.

102. Lerat H., Berby F,, Trabaud M. A. et al. Specific detection of hepatitis С minus strand RNA in hematopoetic cells J. Clin. Invest. 1996. Vol. 97, 3. P. 845851.

103. Leroux-Roels G,, Esquivel A., De Leys R. et al. Lymphoproliferative responces to hepatitis С virus core EI, E2, and NS3 in patients whith chronic hepatitis С infection treated with interferon alfa Hepatology. 1996. Vol. 23. P. 8-16.

104. Lindsay K.L. Therapy of hepatitis C: overview Hepatology. 1997. Vol. 2 6 P 71-77.

105. Lohr H.F., Schlaak J.K., Kollmannsperger S. et al. Liver-infiltrating and circulating CD4+ T cells in chronic hepatitis C: immunodominant epitopes, HLArestriction and functional significance Liver. 1996. Vol. 16. P. 174-182.

106. Love R.A., Parge H.E., Wickersham J. A. et al. The crystal structure of hepatitis С virus NS3 proteinase reveals a trypsin-like fold and a structural zinc binding site Cell. 1996. Vol.87. P. 331-342.

107. Love R.A., Parge H.F., Wickersham J. A. et al. The conformation of hepatitis С virus NS3 proteinase with and without NS4A: a structural basis for the activation of theenzymebyitscofactor/ZClin.Diagn. Virology. 1998.-Vol. 10.-P. 151-156.

108. Mackay R. T-cell memory: The connection between function, phenotype and migration pathways Immunology today. 1991. Vol. 12, 6. P. 189-192.

109. Magalini A.R., Facchetti F., Salvi L. et al. Clonality of В cells in portal lymphoid infiltrates of HCV-infected livers J. Pathology. 1998. Vol. 185. P .86-90.

110. Maggi Fabrizio, Fomari Claudia et al. Divergent evolution of hepatitis С virus in liver and periferal blood mononuclear cells of infected patients J. Med. Virology. 1999. Vol. 57, 1. P. 57-63.

111. Maggi Fabrizo, Fomai Claudia, Vatterroni Linda et al. Differences in hepatitis С virus quasispecies composition between liver, peripheral blood mononuclear cells and plasma//J.Gen. Virology.- 1997.-Vol. 78, 7. P. 1521-1525.

112. Manns M., Obermayer-Straub P. Cytochromes P450 and uridine triphosphateglucuronosyltransferasesimodel autoantigens to study drug-induced, virus-induced, and autoimmune liver disease Hepatology. 1997. Vol. 26. P. 1054-1066.

113. Manns M.P. Hepatotropic viruses and autoimmunity J. Viral Hepatology. I997.-V0I.4, Suppl. 1.-P. 7-10.

114. Mason D. W. Subset of CD 4+ T-cells and their roles in autoimmunity Phil, trans, soc. Lond. B. 1993. Vol. 342. P. 51-56.

115. Mason L.H.,Yagita H., Ortaldo J.R. LGL-:a potential triggering molecule on murine NK-cells J. Leukocyte Biolog. 1994. Vol. 55, №3. P. 362-370.

116. Masumoto Т., Ohkubo K., Yamamoto K. et al. Serum IL-8 levels and localisation of IL-8 m liver from patients with chronic viral hepatitis Hepatogastroenterology. 1998. Vol. 45, 23. P. 1630-1634.

117. Mazzaro C Efremov D.G., Burrone O. et al. Hepatitis С virus, mixed cryoglobulinaemia and non-Hodgkins lymphoma Ital. J. Gastroenterol. Hepatology. 1998. Vol. 30. P. 428-434.

118. Mendes R., Bromelow K.V. et al. Flow cytometric visualisation of cytokine production by CD3CD56* NK cells and CD3CD56 NK-T cells in whole blood Cytometry. 2000. 39. С 72-78.

119. Miailhes P., Trepo C. L histoire naturelle de Iinfection par le virus de Ihepatite С Med. et. Malad.infec. 2000. Vol. 30, Suppl. 1. P. 8-13.

120. Mink A.M., Benichou S., Madaule P. et al. Characterization and mapping В cell immunogenic domain in hepatitis С E2 glycoprotein using a yeast peptide library Virology. 1994. Vol. 200. P. 246-255.

121. Minutello M.A., Pileri P., Unutmaz D. et al. Compartmentalization of T lymphocytes to the site of disease: intrahepatic CD4+ T cells specific for the protein NS4 of hepatitis С virus in patients with chronic hepatitis С J. Exp. Med. 1993. Vol. 178.-P. 17-25.

122. Missale G., Bertoni R., Lamonoca V. et al. Different clinical behaviors of acute hepatitis С virus infection are associated with different vigour of the anti-viral cellmediated immune response J. Clin. Invest. 1996, Vol. 98. P. 706-714.

123. Mondelli M.U., Zorzoli I., Cerino A. et al. Clonality and specificity of cryoglobulins associated with HCV; patho-physiological implications J. Hepatology. 1998. Vol. 29. P. 879-886.

124. Mondino A., Khoruts A., Jenkins M.K. The anatomy of T cell activation and tolerance Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. Vol. 93. P. 2245-2252.

125. Monteverde A., Ballare M., Pileri S. Hepatic lymphoid aggregates in chronic hepatitis С and mixed cryoglobulinemia Springer. Semin. Immunopathology. I997.V0I. 19.-P. 99-110.

126. Moradpour D., Englert C Wakita Т., Wands J.R. Characterization of cell lines allowing tightly regulated expression of hepatitis С virus core protein Virology. 1996.-Vol.222.-P.51-63.

127. Moretta A., Accolla R. S., Cerottini J. C. IL-2 mediated T-cells proliferation human is blocked by MonAT direct against monomorphic determinants of HLA-DR antigens //J. exp. Med. 1982. Vol. 155. P. 599-604.

128. Moriya К., Fujie Н., Shintani Y. et al. The core protein of hepatitis С virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice Nat. Med. 1998. Vol. 4. P. 1065-1067.

129. Mosnier J.F., Pham B.N., Scoazec J.Y. et al. Relationship between the effector T cell response and viremia in symptomatic chronic hepatitis С Arch. Pathol. Lab, Med. 1998. Vol. 122. P. 416-422.

130. Mullcr H.M., Kallinowski В., Goeser T. et al. Immunology and Liver Falksymposium

132. Napoli J., Bishop A., McGuinness P.H. et al. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection correlates with increased intrahepatic expression of Thlassociated cytokines Hepatology. 1996. Vol.24: P. 759-765.

133. Navas Sonia, Martin Julio et al. Genetic diversity and tissue compartmentahzation of the hepatitis С virus genome in blood mononuclear cells, liver, and serum from chronic hepatitis С patients J. Virology. 1998. Vol. 72, №2.-P. 1640-1646.

134. Naveau S., Balian A., Degos F. et al. Prognostic value of the soluble interleukin-2 receptor in chronic hepatitis С treated with interferon-alfa J.Hepatology.- I999.-Vol.31,№ 1. P. 612-617.

135. Negro F., Giostra E., Krawczynski K. et al. Detection of intrahepatic hepatitis С virus replication by strand-specific semi-quantitative RT-PCR: preliminary application to the liver transplantation model J. Hepatology. 1998. Vol. 29. P. 1-11.

136. Nelson D.R,, Marousis C,G., Davis G.L. et al. The role of hepatitis С virusspecific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis С J. Immunology. 1997. Vol. 158.-P. 1473-1481.

137. Neville J.A., Prescott L,E., Bhattacherjee V. et al. Antigenic variation of core, NS3, and NS5 proteins among genotypes of hepatitis С virus J. Clin. Microbiology, 1997. Vol. 35. P. 3062-3070.

138. Nomura Н., Ogo Т., Rikimaru N. et al. Hepatitis С virus-related liver damage is related to cold activation of complement J. Clin. Gastroenterology. 1997. Vol. 2 5 P 529-534.

139. Nouri Aria K.T., Sallie R., Sangar D. et al. Detection of genomic and intermediate replicative strands of hepatitis С virus in liver tissue by in situ hybridization//J. Clin. Invest. 1993. Vol. 91, 5. P. 2226-2234.

140. Odum N., Martin P. J., Schieven G. L. et al. Signal transduction by HLA class II antigens expressed on activated T-cell Eur. J. Immunology. 1991. Vol. 21, l P 123-129.

141. Osna N., Silonova G., Vilgert N. et al. Chronic hepatitis C: T helper 1/T helper 2 imbalance could cause virus persistence in peripheral blood Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1997. Vol. 57. Vol. 703-710.

142. Pereboeva L.A., Pereboev A.V., Morris G.E. Identification of antigenic sites on three hepatitis С virus proteins using phage-displayed peptide librares J. Med. Virology.-1998.-Vol. 5 6 P 105-111.

143. Perez Sanchez I., Rivera Redondo J., Garcia Monforte A. et al. В lymphoproliferative disorders in patients with hepatitis С virus infection Haematologica. 1998. Vol. 83. P. 946-948.

144. Pham B.N., Martinot-Peignoux M., Mosnier J.F. et al. CD4VCD8 ratio of liver-derived lymphocytes is related to vireamia and not to hepatitis С virus genotypes in chronic hepatitis С Clin. Exp. Immunology. 1995. Vol. 102. P. 320-327.

145. Pieleri P., Uematsu Y., Campagnoli S. et al. Binding of hepatitis С virus to CD81 Science. 1998. Vol. 282. P 938-941.

146. Pohjanpelto P., Lappalainen M., Widell A. et al. Hepatitis С genotypes in Finland determined by RFLP Clin.Diagn.Virology. 1

148. Polyak S.J., Paschal D.M., McArdle S. et al. Characterization of the effects of hepatitis С virus non-structural 5A protein expression in human cell lines and on

149. Puntoriero G., Meola A., Lahm A. et al. Towards a solution for hepatitis С virus hypervariability: mimotopes of the hypervariable region 1 can innduce antibodies cross-reacting with a large number of viral variants EMBO J. 1998. Vol. 1 7 P 3521-3533.

150. Reherman В., Chang K.M., Mc Hatchison J.G. et al. Quantitative analisis of the periferal blood cytotoxic T lymphocyte response in patients with chronics hepatitis С virus infection//J.Clin.Invest. 1996. Vol. 98. P. 1432-1440.

151. Robbins P. A., Maino V. C Warner N. L. Activated T-cells and monocytes have characteristic patterns of class II antigen expression //J. Immunol. 1988. Vol. 144, 4 P 1281-1287.

152. Romeo R., Pol S., Demeret С et al. Evidence ofnon-A, non-B, non-C infection in chronic hepatitis by polymerase chain reactions testing for hepatitis В and С virus //J. Hepatology. 1995. Vol. 22, 2. P. 125-129.

153. Romero Portales M., De Diego Lorenzo A., Rivera J. et al. Rheumatologic and autoimmune manifestations in patients with chronic hepatitis С virus infection Rev. Esp. Enferm. Dig. 1997. Vol. 89. P. 591-598.

154. Rosa D,, Campagnoli S., Morett C. et al. A quantitative test ti estimate neutralizing antibodies to the hepatitis С virus: cytofluorimetric assessment of envelope glycoprotein 2 binding to target cells Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. -Vol. 9 3 P 1759-1763.

155. Rosman A. S., Paronetto F., Calvin K, et al. Hepatitis С virus antibody in alcoholic patients: assotiation with the presence of portal and/or lobular hepatitis Arch, of internal med. 1993. Vol.153, Suppl. 8. P. 965-969.

156. Ruster В., Zeuzem S., Roth W.K. Hepatitis С virus sequences encoding truncated core proteins detected in a hepatocellular carcinoma Biochem. Biophis. Res. Comm.-1996.-Vol .219.-P. 911-915.

157. Sansonno D., Gesualdo L., Manno C Schena F.P., Dammacco F. Hepatitis С virus-related proteins in kidney tissue from hepatitis С virus-infected patients with cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis Hepatology. 1997. Vol. 2 5 P 1237-1244.

158. Sansonno D., De Vita S., Lacobelli A.R. et al. Clonal analysis of intrahepatic В cells from HCV-infected patients with and without mixed cryoglobulinemia J. Immunology.- 1998.-Vol. 160.-P. 3594-3601.

159. Santagostino E., Colombo M., Cultraro D., Muca-Perja M., Gringeri A., Mannucci P.M. High prevalence of serum cryoglobulins in multitransfused hemophilic patients with chronic hepatitis С Blood. 1998. Vol. 92. P. 516519.

160. Scarselli E., Cerino A., Esposito G. et ai. Occurence of antibodies reactive with more then one variant of the putative envelope glycoprotein (gp70) hypervariable region 1 in viremic hepatitis С virus-infected patients J. Virology. 1995. Vol. 69. P. 4407-4412.

161. Schlaak J.F., Pitz Т., Lohr H.F. et al. Interleukin 12 et enhances deficient HCV-antigen-induced Tl-type immune response of peripheral blood mononuclear cells//J. Med. Virology. 1998. Vol. 56. P. 112-117.

162. Schrader J.W. Interleukins: From purified proteins to chains, circles, cascades and other complexites Immunol.cell.biology. 1988. Vol. 66. P. 111-122.

163. Schupper H., Bauffard P., Lee J. H. et al. Viral Hepatitis and Liver Disease. Tokyo.-1993.-92 p.

164. Shimizu Y.K., Hijikata M., Iwamoto A. et al. Neutralizing antibodies against hepatitis С virus and the emergence of neutralization escape mutant viruses J. Virology.- 1994.-Vol. 6 8 P 1494-1500.

165. Shirai M., Arichi Т., Chen M. et al, T cell recognition of hypervariable region1 from hepatitis С virus envelope protein with multiple class II MHC molecules in mice and human: prevential help for induction of antibodies to the hypervariable region J. Immunoogy. 1999. Vol. 162. P. 568-576.

166. Simeoni E., Turriziani O., Tesoro R. et al. Correlation between response to IFNa-treatment and in vivo expression of MxA-mRNA in chronic hepatitis С patients International Conference on Interferon. Venice (Italy), March 16-18. 1998. P.94.

167. Simmonds P. Clinical relevance of hepatitis С virus genotypes Gut, 1997. Vol. 40, 3 P 291-293.

168. Taliani G., Badolato M. C Lecce R. et al. Hepatitis С virus RNA in peripheral blood mononuclear cells: Relation with response to interferon treatment J. med. Virol.- 1995.-Vol.46, 1.-P.16-23.

169. Tsai S.L., Lia Y.F., Chen M.H. et al. Detection of type 2-like T helper cells in hepatitis С virus infection: implications for hepatitis С virus chronicity Hepatology. 1997. Vol. 25. P. 449-452.

170. Tsai S.L, Chen Y.M., Chen M.H. et al. HepatitisC virus variants circumventing cytotoxic T lymphocyte activity as a mechanism of chronicity Gastroenterology. 1998.-Vol. 115.-P. 954-965. 206. Van Doom L.J., Capriles I., Maertens G. et al. Seguence evolution of the hypervariable region in the putative envelope region E2/NS1 of hepatitis С virus is correlated with specific humoral immune responses J. Virology. 1995. Vol. 69. P 773-778.

171. Villano S.A., Vlanov D., Nelson K.E., Cohn S., Thomas D.L. Persistence of viremia and the importance of long-term follow-up after acute hepatitis С infection Hepatology. 1999. Vol. 29. P. 908-914.

172. Viral level and histological activity in chronic hepatitis С virus infektion Abstr. 174th Meet Pathol. Soc. Gr.Brit. and Irel. London, 8-10 Jan. 1997.

173. Weiner A.J., Brauer M.J., Resenblatt J. et al. Variable and hypervariable domains are found in the regions and the pestivirus envelope glycoproteins Virology. 1991.-Vol. 180.-P. 842-848.

174. Weiner A.J., Geysen H.M., Christopherson С et al. Evidence for immune selection of hepatitis С virus (HCV) putative envelope glycoprotein variants:

175. Weiss G., Umlauft F., Urbanek M. et al. Associations between cellular immune effector function, iron metabolism, and disease activity in patients with chronic hepatitis С virus infection//J. Infect, disease. 1999. Vol. 180, 5. P. 1452-1458.

176. Woitas R.P., Lechmann M., Jung G., et al. CD3 induction and cytokine profiles in hepatitis С virus core-cpecific periferal blood T-lymphocytes J.Immunology. 1997.-Vol. 159.-P. 1012-1018.

177. Wong D.K.H., Dudley D.D., Afdhal N.H. et al. Liver-derived CTL in hepatitis С virus infection: breadth and specificity of responses in a cohort of persons with chronicinfection//J. Immunology.-1998.-Vol. 160.-P. 1479-1488.

178. Yamamoto K., Ohmoto M., Matsumoto S. et al.// J.Gastroenterol. Hepatology. 1995. Vol. 10,№ 1.-P. 972-976.

179. Yamashiki M., Nishimura A., Huang X.X. et al. Effects of the Japanese herbal medicine "Sho-Saiko-to" (TJ-9) on interleukin-12 production in patients with HCVpositive live cirrhosis Dev. Immunology. 1999. Vol. 7, 1. P. 17-22.

180. Yang P.M., Wang J.T., Chiang B.L., Lai M.Y., Chen D.S. Serum 2.5oligoadenylate synthethase concentrations in acute and chronic hepatitis С J. Formos. Med. Assoc. 1997. Vol. 96. P. 314-319. 217. Yao R Hesson Т., Cable M. et al. Structure of the hepatitis С virus RNA helicase domain //Nature Struct. Biology. 1997. Vol. 4. P. 463-467.

181. Zhang Z.X., Chen M., Hultgren C. et al. Immune responses to the hepatitis С virus NS4A protein are profoundly influenced by the combination of the viral genotype and the host major histocompatibility complex J. Gen. Virology. 1997. -Vol. 7 8 P 2735-2746.

182. Zibert A., Kraas W., Meisel H., Jung G., Roggendorf M, Epitope mapping of antibodies directed against hypervariable region 1 in acute self-limiting and chronic infections due to hepatitis С virus J. Virology. 1997. Vol. 71. P. 4123-4127.

183. Zignego A. L., De Carii M., Monti M. et al. Hepatitis С virus infections of mononuclear cells from peripheral blood and liver infiltrates in chronically infected patients //J. med. Virology, 1995. Vol. 47, 1. P. 58-65.

184. Zilberberg H., Rimaniol A.C., Pol S. et al. Soluble tumor necrosis factor receptors in chronic hepatitis C: a correlation with histological fibrosis and activity J. Hepatology. 1999. Vol. 30, 2. P 185-191.

185. Zola H. T-cells memory: a role for the MHC class II molecules on the T-cells? Immunol. Cell Biology. 1992. Vol. 70. P. 337-341.