Клинико-иммунологические и морфологические корреляции в патогенезе хронического гепатита С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Шахманов, Дмитрий Михайлович

• Шахманов, Дмитрий Михайлович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шахманов, Дмитрий Михайлович

СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ 13 ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ ВИРУСНОГО ГЕРАТИТА С (обзор литературы)

1.1 Особенности структуры ВГС

1.2. Факторы неспецифической защиты при НСУ-инфекции

1.3. Специфический иммунный ответ при НСУ-инфекции

1.3.1. Клеточный иммунный ответ

1.3.2. Гуморальный иммунный ответ 25 1.4 Хемокиновый статус при НСУ-инфекции

ГЛАВА 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ. МАТЕРИАЛЫ И 30 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Материалы и методы исследования

ГЛАВА 3 СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ, 41 МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХГС НА РАЗЛИЧНЫХ СТАДИЯХ ЗАБОЛЕВАНИЯ

3.1 Клиническое обследование

3.2 Биохимические исследования

3.3 Вирусологические исследования

3.4 Патоморфологические и иммуногистохимические исследования

3.5 Иммунологические исследования -ч

ГЛАВА 4 КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ 5 9 КОРРЕЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ ХГС

4.1 Анализ взаимосвязей основных клинических, биохимических, 59 вирусологических, морфологических и иммунологических показателей при ХГС

4.2 Клинико-морфологичекие и иммунологические взаимосвязи на разных 65 стадиях ХГС

ГЛАВА 5 ЭКСПРЕССИЯ мРНК ХЕМОКИНОВ И ИХ РЕЦЕПТОРОВ В 88 КРОВИ И ПЕЧЕНИ ПРИ ХГС

5.1 Характеристика хемокинового статуса пациентов с ХГС

5.2 Использование показателей экспрессии рецепторов хемокинов крови 96 для неинвазивной оценки морфологических изменений в ткани печени при ХГС

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические и морфологические корреляции в патогенезе хронического гепатита С»

В настоящее время в мире проживает не менее 170 млн. человек, инфицированных ВГС, что составляет около 3% населения планеты. Поэтому HCV-инфекция представляет собой глобальную медико-социальную проблему, которая обусловлена стабильным уровнем заболеваемости и высокими затратами на диагностический и лечебный процессы [2, 10, 17, 18, 27, 46, 52, 55, 57,58, 85,89, 141].

Особенностью ГС является его скрытое бессимптомное течение, что имеет существенное эпидемиологическое значение. К основным путям заражения ВГС относятся различные парентеральные вмешательства (внутривенное употребление наркотиков, переливания крови и её препаратов, татуаж, пирсинг, оперативные вмешательства, инвазивные процедуры, а также профессиональное инфицирование медицинского персонала). В то же время значение естественных путей передачи (половой, вертикальный) при HCV-инфекции несколько ниже [1, 2, 19, 31, 38, 46, 48, 62, 104, 105, 117, 119, 135, 141].

Персистенция ВГС длится многие годы по типу медленной инфекции и представляет собой последовательность следующих клинических форм: острый гепатит, хронический гепатит: стадии отсутствия фиброза, слабого, умеренного и тяжелого фиброза, цирроза, печеночно-клеточная карцинома [3, 29, 36, 56, 77, 111,140].

Для ВГС, в отличие от ВГВ, характерно прямое цитопатическое действие на инфицированные клетки. В то же время, углубленное изучение клинико-лабораторных и морфологических данных позволяет предположить, что в патогенезе HCV-инфекции особое значение отводится иммунным механизмам. Также существуют данные, что при длительной персистенции ВГС появляются аутоиммунные антитела, вносящие определенный вклад в течение заболевания [16, 34,35, 108].

Некоторыми исследователями описана репликация HCV в клетках крови моноцитах и лимфоцитах), имеющая значение как для персистенции вируса, так и для реализации внепеченочных проявлений инфекции [11, 16].

Проблеме изучения патогенеза и характера иммунного ответа на ВГС посвящены многие исследования. Тип и эффективность иммунной реакции на различные инфекционные агенты определяются активностью клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Ведущая роль в осуществлении противовирусного иммунного ответа принадлежит Т-лимфоцитам, но из-за низких реактогенных свойств НСУ наблюдается слабая Т-клеточная реакция. Процессы хронизации при ГС связывают с гуморальным иммунным ответом, развивающегося при доминирующем влиянии Т-хелперов 2-го типа [25, 39, 79, 85, 101, 129, 138].

В то же время, результаты оценки иммунного статуса различных контингентов пациентов с ХГС противоречивы. Не до конца определен вклад иммунологических факторов в патогенез НСУ-инфекции в сопоставлении с лабораторными и морфологическими показателями течения на разных стадиях патологического процесса, до конца не ясны значение и механизмы развития аутоиммунного компонента при ГС, не прекращается поиск иммунологических факторов прогрессии заболевания.

Все вышеизложенное и предопределило цель и задачи настоящего диссертационного исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основании комплексного углубленного обследования установить взаимосвязи между клинико-морфологическими и иммунологическими показателями у больных хроническим гепатитом С.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести сравнительный анализ клинико-морфологических и иммунологических показателей на разных стадиях хронического гепатита С.

2. Выявить клинико-морфологические корреляции с параметрами клеточного и гуморального иммунитета на каждой стадии НСУ-инфекции.

3. Изучить экспрессию мРНК хемокинов и их рецепторов в крови и ткани печени и сопоставить полученные результаты с клинико-лабораторными и морфологическим показателями у пациентов с хроническим гепатитом С.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Прогрессирование ХГС характеризуется нарастанием некро-воспалительных изменений в ткани печени на фоне снижения активности вирусной репликации и сопровождается активацией лимфоцитов с цитотоксическими свойствами, гуморального звена иммунитета, а также усилением аутоиммунных процессов.

2. Гепатоцитопатическое действие возбудителя имеет решающее значение в патогенезе ранних стадий НСУ-инфекции, а иммунопатологические, включая аутоиммунные, процессы являются ведущими на поздних стадиях заболевания и коррелируют с усилением фиброза.

3. Динамика суммарной экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты хемокинов и их рецепторов, свидетельствует о значимом вкладе тканевых макрофагов в усиление гистологических нарушений по мере развития фиброза у больных ХГС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА На основании комплексного углубленного обследования выявлены взаимосвязи основных клинико-лабораторных, морфологических и иммунологических показателей течения НСУ-инфекции на различных стадиях заболевания. Показано, что прогрессирование ХГС характеризовалось ростом активности патологического процесса в ткани печени на фоне снижения репликации вируса и сопровождалось активацией как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета, усилением аутоиммунного компонента, проявляющегося в нарастании частоты встречаемости аутоантител и лимфоидных фолликулов.

Обнаружено, что по мере течения ХГС до стадии тяжелого фиброза уровни лимфоцитов с цитотоксической активностью прямо коррелировали с основными клинико-лабораторными и морфологическими проявлениями хронической НСУ-инфекции. При этом на стадии компенсированного цирроза данная зависимость становилась обратной, несмотря на рост активности патологического процесса. Это было связано с повышенной миграцией данных клеток в ткань печени.

Установлена прямая взаимосвязь между внутридольковыми некрозами, вирусной репликацией и активностью цитотоксических лимфоцитов на ранних стадиях НСУ-инфекции. При этом на поздних стадиях ХГС отмечалось нарастание перипортальных некрозов на фоне снижения вирусной репликации в гепатоцитах при сохраняющейся репликации возбудителя в клетках воспалительного инфильтрата портальных трактов.

Впервые выявлено увеличение показателей экспрессии мРНК рецепторов лимфо-моноцитарных хемокинов в крови и макрофагального (МСР-1) хемокина в гепатобиоптатах у пациентов с более выраженными изменениями в печени, свидетельствующее об активации клеточного звена иммунной системы, повышенной миграции моноцитов крови в печень и нарастании значения тканевых макрофагов в патогенезе НСУ-инфекции.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Продемонстрировано, что определение в крови содержания цитотоксических лимфоцитов, Т-киллеров, циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов М и О, антинуклеарных антител может использоваться для неинвазивной оценки степени активности и стадии патологического процесса у больных ХГС.

Показано, что экспрессия мРНК рецепторов лимфо-моноцитарных хемокинов крови и макрофагального хемокина (МСР-1) в гепатобиоптатах связана с активностью воспаления и стадией фиброза в печени. Это позволяет использовать данный метод для мониторинга течения заболевания без выполнения пункционной биопсии печени.

На основании многофакторного дискриминантного анализа разработаны высоко информативные и значимые математические модели, позволяющие без проведения пункционной биопсии печени выявлять пациентов с минимальной активностью воспаления (ИГА<3 балла) и слабым фиброзом, которым комбинированная противовирусная терапия не всегда обязательна.

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА В ПОЛУЧЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ Автором проведен сравнительный анализ и выполнено исследование взаимосвязей основных клинико-лабораторных, морфологических и иммунологических проявлений заболевания на различных его стадиях, разработана математическая модель для выявления группы пациентов, не нуждающихся в комбинированной противовирусной терапии.

Автор осуществлял планирование исследования, принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовывал проведение всех лабораторно-инструментальных и гистологических исследований, самостоятельно выполнял пункционные биопсии печени. Автором лично сформирована база данных, проводилась статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ Результаты исследования внедрены в научную, учебную, лечебно-диагностическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней ВМедА им. С.М. Кирова.

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Научной конференции «Проблемы инфекции в клинической медицине» и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002); Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004); Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии-2005» (Санкт-Петербург, 2005); Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней ВМедА им. С.М.Кирова (Санкт-Петербург, 2006); Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2006» (Санкт-Петербург, 2006); VII Российском съезде инфекционистов (г. Нижний Новгород, 2006); на 12 Российской конференции

Гепатология сегодня» (Москва, 2007).

По материалам исследования опубликовано 11 печатных работ, в том числе 1 статья в реферируемом журнале.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 141 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глав результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 152 источника, в том числе 54 отечественных и 98 зарубежных. Текст содержит 56 таблиц, 2 формулы, 4 машинограммы, 6 рисунков и 1 клинический пример.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Шахманов, Дмитрий Михайлович

выводы

1. Нарастание дистрофических и некро-воспалительных процессов в ткани печени сопровождается активацией клеточного звена иммунной системы в виде достоверного повышения содержания в крови СБ95+-Т-лимфоцитов (с 0,32±0,03 х109/л на стадии слабого фиброза до 0,54±0,18 *109/л У больных компенсированным циррозом), в основном за счет цитотоксических лимфоцитов, Т-киллеров на поздних стадиях заболевания, провоспалительных цитокинов, увеличением частоты выявления лимфоидных фолликулов.

2. Усиление выраженности фиброза происходит на фоне значимого повышения активности патологического процесса, уменьшения вирусемии в период цирротической трансформации, увеличения в крови количества В-лимфоцитов, всех фракций циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулинов, а также некоторого снижения функциональной активности нейтрофилов.

3. На фоне усиления фиброгенеза отмечается прямая корреляционная связь активации в крови цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-киллеров, активированных Т-лимфоцитов с возрастом пациентов, в целом и в момент заражения, предполагаемой длительностью инфицирования, выраженностью цитолитического синдрома и некро-воспалительных изменений, частотой обнаружения лимфоидных фолликулов и телец Каунсильмена в ткани печени. При этом в процессе формирования цирроза данная корреляционная зависимость становится обратной, несмотря на увеличение воспалительной активности, что, вероятно, обусловлено перераспределением и повышенной миграцией данных субпопуляций лимфоцитов в ткань печени у больных ХГС.

4. Наличие достоверной прямой взаимосвязи между внутридольковыми некрозами и вирусной репликацией, а также динамическими изменениями лимфоцитов с цитотоксической активностью свидетельствует о решающем значении гепатоцитопатического действия возбудителя в патогенезе ранних стадий НСУ-инфекции. Дальнейшее нарастание активности патологического процесса за счет перипортальных некрозов на фоне снижения вирусной репликации в гепатоцитах при сохраняющейся репликации возбудителя в . клеткахах воспалительного инфильтрата портальных трактов определяют ведущую роль иммунопатологических, в том числе аутоиммунных, механизмов повреждения на поздних стадиях ХГС.

5. Достоверное повышение экспрессии мРНК рецепторов хемокинов ССЯ1, ССЯЗ и ССЯ5 в крови при отсутствии изменений в ткани печени по мере прогрессии фиброза свидетельствует об активации клеточного звена иммунной системы при ХГС. Увеличение экспрессии мРНК МСР-1 в печени к стадии тяжелого фиброза, её прямая корреляция с уровнем АлАТ, ИГА, выраженностью фиброза, наличием лимфоидных фолликулов и обратная зависимость с виремией, характеризует повышенную миграцию моноцитов крови в печень и нарастание значения тканевых макрофагов в патогенезе НСУ-инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с ХГС для неинвазивной оценки активности воспаления и стадии фиброза в печени в динамике следует осуществлять мониторинг иммунологических показателей, включающий в себя определение уровней цитотоксических лимфоцитов, Т-киллеров, циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов М и G, антинуклеарных антител.

2. У больных с ХГС для своевременного выявления усиления ИГА и выраженности фиброза без выполнения пункционной биопсии печени целесообразно проводить исследование экспрессии мРНК лимфо-моноцитарных хемокинов (CCR1, CCR2, CCR3 и CCR5) в крови.

3. Для оценки показаний к назначению противовирусной терапии при наличии противопоказаний к проведению пункционной биопсии печени или отсутствии возможности для её выполнения рекомендовано использование следующих линейных классификационных функций (ЛКФ):

ЛКФ1 = - 9,4 - 0,22-Х1+0,17-Х2+7,09-ХЗ+ 0,21-Х4,

ЛКФ2 - - 9,1 - 0,02-Xl+0,34-X2+3,09-X3+ 0,09-Х4, где: XI - экспрессия мРНК CCR1 рецептора хемокинов (у.е.), Х2 -возраст (годы), ХЗ — пол (1-мужской, 2-женский), Х4 - экспрессия мРНК CCR2 рецептора хемокинов (у.е.).

Если ЛКФ1>ЛКФ2, следовательно, у пациента ИГА<3 баллов и F 0-1 -противовирусная терапия на момент обследования не является обязательной.

Если ЛКФ1<ЛКФ2, следовательно, ИГА>3 баллов или F 2-4, пациент нуждается в проведении курса противовирусного лечения.

119

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шахманов, Дмитрий Михайлович, 2007 год

1. Антонова T.B. Клинические и эпидемиологические проблемы вирусных гепатитов у подростков / Т.В. Антонова // Проблема инфекции в клинической медицине: Тез. докл. науч. конф.-СПб., 2002. - С. 17-18.

2. Балаян М. С. Вирусные гепатиты. Энциклопедический словарь. 2-е изд. / М. С. Балаян, М. И. Михайлов. - М., 1999. - 42 с.

3. Виноградова E.H. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диагностики и терапии): Автореф. дис. . д-ра мед. наук / E.H. Виноградова. СПб., 1997. - 40 с.

4. Гусев Д.А. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика манифестных форм микст-гепатита В+С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. канд. мед. наук/ Д.А. Гусев. СПб., 2001. - 22 с.

5. Гусев Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Д.А. Гусев. СПб., 2006. - 44 с.

6. Дьяченко A.A. Продукция цитокинов при инфекции вирусом гепатита С / A.A. Дьяченко, А.Г. Дьяченко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2001. №1. - С.85-91.

7. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ершов Ф.И. -М.: Медицина. 1996. - 240 с.

8. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / К.В. Жданов. СПб., 2000. - 44 с.

9. П.Игнатова Т.М. Внепеченочные проявления хронического гепатита С / Т.М. Игнатова, З.Г. Апросина, В.В. Серов и др. // Тер. архив. 1998. - Т.70, №2.1. С.9-16.

10. Иоанниди Е.А. Иммунопатогенез и подходы к этиопатогенетической терапии гемоконтактных вирусных гепатитов у внутривенных потребителей наркотических средств. Автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Е.А. Иоанниди. — 1999 .-33 с.

11. Калинина О.В. Молекулярная эпидемиология гепатита С / О.В. Калинина, C.JI. Мукомолов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2000. -№3. - С.9-15.

12. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев, A.A. Воробьев. СПб.: Гиппократ, 1992.

13. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - №3. - С.30-44.

14. Лесняк О.М. Аутоиммунные и ревматические аспекты инфицированности вирусом гепатита С / Лесняк О.М. // Клин, медицина. 1999. - №12. - С.14-19.

15. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин, Д.А. Гусев. СПб.: ИКФ «Фолиант», 2006. - 192 с.

16. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты в Российской армии / Ю.В. Лобзин, П.И. Огарков, К.В.Жданов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. -1999. — №1. С.3-10.

17. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С / Лопаткина Т.Н. // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. 1997. - №1. - С. 12-16.

18. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практ. руководство / К.П. Майер; Пер. с нем. М.: Медицина, 1999. - 432 с.

19. Маммаев С.Н. Показатели клеточного и гуморального иммунитета больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном а. / С.Н. Маммаев // Мед. иммунология.-2001.-Т. 3,№4.-С. 557-562.

20. Маммаев С.Н. Содержание провоспалительных цитокинов и факторов роста в сыворотке крови больных хроническими вирусными гепатитами и циррозом печени / С.Н. Маммаев, Ю.О. Шульпекова, A.A. Левина, Е.А Лукина., В.Т.

21. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии гепатологии колопроктологии. — 2000.-№5.-С. 30-34.

22. Мукомолов C.JI. Вирусный гепатит С. Клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / C.JI. Мукомолов. СПб., 1994. - 36 с.

23. Никитин И.Г. Интерферонотерапия хронического гепатита С и клеточно-опосредованный иммунитет / И.Г. Никитин, C.JI. Кузнецов, Ю.И. Мордвинова и др. // Клин, медицина. 1999. - № 6. - С.33-37.

24. Николаева Л.И. Иммунитет при разных формах гепатита С / Л.И. Николаева, Л.В. Оленина, Е.Ф. Колесанова // Russian J. Immun. 1999. - Т. 4, №2. - С.91-112.

25. Павлюк A.C. Фенотип интактных и активированных in vitro митогенами Т-лимфоцитов. Исследование субпопуляций Т-клеток здоровых доноров / A.C. Павлюк, М.В. Беда, A.B. Веселова и др. // Иммунология. 1993. - №3. - С.21-24.

26. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей / С.Д. Подымова. -4-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 768 с.

27. Ройт А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл М.: МИР. - 2000. -581 с.

28. Серов В.В. Хроническая генерализованная инфекция, обусловленная вирусами гепатита (клинико-морфологический анализ) / Серов В.В. // Клин, медицина. 1997. - Т.75, №12. - С.4-7.

29. Со логу б Т.В. Выявление антимитохондриальных и антиглиадиновых аутоантител у больных хроническими гепатитами / Т.В. Сологуб, А.Н. Ефанов, М.Е. Антоневич // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Материалы съезда. СПб.: ВМедА, 2003. - С.364.

30. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. СПб.: ТЕЗА, 1998. -306 с.

31. Соринсон С.Н. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы инфекционного процесса / С.Н. Соринсон, H.A. Селиванов, О.В. Корочкина и др. // Клин, медицина. 1997. - Т.75, №10. - С.27-30.

32. Соринсон С.Н. Латентная фаза хронического гепатита С: критерии диагностики и терапевтическая тактика / С.Н. Соринсон, О.В. Корочкина, Ю.Е. Жданов и др. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — 1999. №1 (5). - С.17-21.

33. Сухина И.А. Характеристика противовирусного иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С: Автореф. дис. . канд. биол. наук / И.А. Сухина. СПб., 2004. - 20 с.

34. Тотолян A.A. Актуальные практические вопросы диагностики рассеянного склероза / А.А.Тотолян, А.А.Скоромец, И.М Барбас и др. // Ученые записки. -2000. Т.7. - №3. - С.37-48

35. Тотолян A.A. Клетки иммунной системы: Т.1 Нейтрофилы; Т.2 Моноциты /Макрофаги / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб.: Наука, 2000. - 231 с.

36. Тотолян A.A. Роль хемокинов и их рецепторов в иммунорегуляции / A.A. Тотолян // Иммунология. 2001. - №5. - С.7-15

37. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты / И.С. Фрейдлин. НТФФ "Полисан".- 1998.- 112 с.

38. Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы: Т.З Лимфоциты; Т.4 Базофилы и тучные клетки; Т.5 Эозинофилы / И.С. Фрейдлин, A.A. Тотолян. СПб.: Наука, 2001.-390 с.

39. Хаитов P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000. - №1. - С.61-64.

40. Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 384 с.

41. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей: Практ. руководство / Ш. Шерлок, Д. Дули; Пер. с англ. М.: Гэотар Медицина, 1999. - 864 с.

42. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. 2-е изд., доп. - СПб.: ВМедА, 2005-292 с.

43. Ягода A.B. Системные проявления хронического вирусного гепатита С / A.B. Ягода, П.В. Корой, Д.М. Борлакова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2006. - Т. 13, №1. - С.49.

44. Яго да A.B. Фактор некроза опухоли а при хронических вирусных гепатитах: патогенетическая роль, пути фармакологической коррекции / A.B. Ягода, Н.И. Гейвандова и др. // Иммунология. — 2000. № 2. - С.36-39.

45. Яковлев A.A. Хронические вирусные гепатиты (клинико-лабораторные аспекты) / A.A. Яковлев, E.H. Виногрдова, А.Г. Рахманова. СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2002. - 290 с.

46. Ярилин A.A. Система цитокинов и принципы ее функционирования в нормеи при патологии / Ярилин А.А. // Иммунология. 1997. - №5. - С.7-13.

47. Ярилин А.А. Основы иммунологии / Ярилин А.А. М: Медицина. - 1999. -607 с.

48. Afdhal N.H. Evaluation of liver fibrosis: a concise review / N.H. Afdhal, D. Nunes // Am. J. Gastroenterol. 2004. - Vol.99, №6. - P. 1160-1174.

49. Alberti A. Natural history of hepatitis С / A. Alberti, L. Chemello, L. Benvengnu //J. Hepatol. 1999.-Vol.31, Suppl.l. -P. 17-24.

50. Alter H.J. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis С virus infection: a perspective on long-term outcome / H.J. Alter, L.B. Seeff // Semin. Liver Dis. -2000. Vol.20, №1. - P. 17-35.

51. Alter H. J. Epidemiology of hepatitis С in the West / H. J. Alter // Semin. Liver Dis. 1995.-Vol.15, №l.-p.5-14.

52. Ando K. Perforin, Fas/Fas ligand, and TNF-a pathway as specific and bystander killing mechanisms of hepatit С virus-specific human CTL / K. Ando, K. Hiroishi, T. Капеко etal. //J. Immunology. 1997. - Vol.158, № 11. - P.5283-5291.

53. Antonaci S. Soluble HLA class I antigenes in chronic hepatitis C: a disease-associated manifestation, or molecules modulating immunoresponsiveness? / S. Antonaci, E. Jirillo, O. Schiraldi // Immunofarmacol. Immunotoxicol. 1999. -Vol.21, №4.-P.727-738.

54. Armstrong G.L. The past incidence of hepatitis С virus infection: implications for the future burden of chronic liver disease in the US / G.L. Armstrong, M.J. Alter, G.M. McQuillan // J. Hepatol. 2000. - Vol.31, №4. - P.777-782.

55. Baggiolini M. Human chemokines: an update / M. Baggiolini, B. Dewald, B. Moser // Annu. Rev. Immunol. 1997. - Vol.l5. - P.675-705.

56. Baggiolini M. Interleukin-8 and related chemotactic cytokines CXC and CC chemokines / M. Baggiolini, B. Dewald, B. Moser // Adv. Immunol. - 1994.1. Vol.55.-P.97-179.

57. Barnaba V. Professional presentation of antigen by activated human T-cells / V. Barnaba, C. Watts, M. Boer et al. // Eur. J. Immunology. 1994. - Vol. 24. - P.71-75.

58. Bedossa P. The French METAVIR Cooperative Study Group. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C / P. Bedossa, T. Poynard // J. Hepatol. -1996. Vol.24, №2. - P.289-283.

59. Bertoletti A. Different cytokine profiles of intrahepatic T cells in chronic hepatitis B and hepatitis C virus infections / A. Bertoletti, M.M. D'Elios, C. Boni et al. // Gastroenterology. 1997. - Vol.112. - P. 193-199.

60. Blum H. E. Variants of hepatitis B, C and D viruses: Molecular biology and clinical significance / H. E. Blum // Digestion. 1995. - Vol.56, № 2. - P.85-95.

61. Burioni R. Dissection of human humoral immune response against hepatitis C Virus E2 glycoprotein by repertoire cloning and generation of recombinant Fab fragments / R. Burioni, P. Plaisant, A. Manzin et al. // Hepatology. 1998. - Vol.28. - P.810-814.

62. Chang K.M. Identification of HLA-A3 and -B7- restricted CTL response to hepatitis C virus in patients with acute and chronic hepatitis C / K.M. Chang, N.H. Gruener, S. Soiithwood et al. // J. Immunoogyl. 1999. - Vol. 162. - P. 1156-1164.

63. Choo Q.L. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome / Q.L. Choo, G. Kuo, A.J. Weiner // Science. 1989. -Vol.244, №4902. - P.359-62.

64. Cramp M.E. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis C viraemia / M.E. Cramp, P. Carucci, S. Rossol et al. // Gut. 1999. - Vol.44. - P. 424-429.

65. Desmet V.J. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging / V.J. Desmet, M. Gerber, J.H. Hoofnagle // J. Hepatol. 1994. - Vol.19. - P.1513-1520.

66. Di-Bisceglie A.M. Hepatitis C / A.M. Di-Bisceglie // Lancet. 1998. - Vol.351, №9099. -P.351-355.

67. Di-Bisceglie A.M. Long-term clinical and histopathological follow-up of chronic post transfusion hepatitis / A.M. Di-Bisceglie, Z.D. Goodman, K.G. Ishak // J. Hepatol. 1991. - Vol.14, №6. - P.969-974.

68. Di-Bisceglie A.M. Natural history of hepatitis C: its impact on clinical management / A.M. Di-Bisceglie // J. Hepatol. 2000. - Vol.31, №4. - P.l014-1018.

69. Fan X.G. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis C virus infection / X.G. Fan, W.E. Liu, C.Z. Li et al. // Mediators Inflamm. 1998. - Vol.7. -P.295-297.

70. Farci P. A long-term study of hepatitis C virus replication in non-A, non-B hepatitis / P. Farci, H.J. Alter, D. Wong et al. // N. Eng. J. Med. 1991. - Vol.325. -P.98-104.

71. Farci P. Prevention of hepatitis C virus infection in chimpanzees after antibody-mediated in vitro neutralization / P. Farci, H.J. Alter, D. Wong et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol.91. - P.7792-796.

72. Feinstone S.M. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B / S.M. Feinstone, A.Z. Kapikian, R.H. Purcell // N. Engl. J. Med. 1975. -Vol.292.-P.767-770.

73. Ferri C. Viruses and cancers: possible role of hepatitis C virus / C. Ferri, L. La Civita, A.L. Zignego et al. // Eur. J. Clin. Invest. 1997. - Vol.27. - P.711-718.

74. Fiore G. Liver tissue expression of CD 80 and CD 95 antigens in chronic hepatitis C: Relationship with bilogical and histological disease activités / G. Fiore, G. Piazzolla, V. Galetta et al. // Microbiology. 1999. - Vol.97, № 386. - P.29-38.

75. Freeman A.J. The presence of an intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response is associated with chronic hepatitis C virus infection / A.J. Freeman, Y. Pan, C.E. Harvey // J. Hepatol. 2003. - Vol.38, №2. - P.349-356.

76. Ginggio V.M. Inficient recognition of autologus viral sequences by intrahepatic hepatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocytes in chronically infected subjects / V.M. Ginggio, H.L. Bonkovsky et al. // Virology. 1998. - Vol.251, № 1. - P. 132140.

77. Hu K.Q. Overweight and obesity, hepatic steatosis, and progression of chronic hepatitis C: a retrospective study on a large cohort of patients in the United States / K.Q. Hu, N.L. Kyulo, E. Esrailian // J. Hepatol. 2004. - Vol.40, №1. - P. 147-154.

78. Huang Y.S. Serum levels of cytokines in hepatitis C-related liver disease: a longitudinal study / Y.S. Huang, S.J. Hwang, C.Y. Chan et al. // Chung Hua I Hsuch Tsa Chin taipei. 1999. - Vol.62, № 6. - P.327-333.

79. Kamar N. Intrahepatic Cytokine Profile in Renal-Transplant Patients Infected by

80. Hepatitis C Virus / N. Kamar, L. Rostaing, K. Sandres-Saune et al. // J. Med. Virol. -Vol.76. 2005. - P.482-488.

81. Kanto T. Density analysis of hepatitis C virus particle population in the circulation of infected hosts: Implications for virus neutralization or persistence / T. Kanto, N. Hayashi, T. Takehara et al. // J. Hepatol. 1995. - Vol. 22, № 4. - P.440-448.

82. Kato N. Genetic drift in hypervariable region 1 of the viral genome in persistent hepatitis C virus infection / N. Kato, J. Ootsuyama, H. Sekiya et al. // J. Viroogy. -1994. Vol.68. - P.4776-4784.

83. Kawakami Y. Increased frequency of interferon-gamma-producing peripheral blood CD4+T cells in chronic hepatitis C virus infection / Y. Kawakami, S. Nabeshima, N. Farusyo et al. // Am. J.Gastroenterology. 2000. - Vol.95, №1. -P.227-232.

84. Kazuki A. Perforin, Fas/Fas ligand, and TNF-a pathways as specific and bystander killing mechanisms of hepatitis C virus-specifichuman CTL / A. Kazuki, H. Kazumasa, K. Takashi et al. // J. Immunology. 1997. - Vol.158, №11. - P.5283-5291.

85. Khakoo S. J. Lymphocyte and macrophage phenotypes in chronic hepatitis C infection. Correlation with disease activity / S. J. Khakoo, P. N. Soni, K. Savage et al. // Amer. J. Pathology. 1997. - Vol.150, № 4. - P.963-970.

86. Knodell R.G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R.G. Knodell, K.G. Ishak, W.S. Black // J. Hepatol. 1981. - Vol.1, №3. - P.431-435.

87. Kobayashi K. Profiles of cytokines produced by CD4-positive T lymphocytes stimulated by anti-CD3 antibody in patients with chronic hepatitis C / K. Kobayashi, M. Ishii, T. Igarashi et al. // J. Gastroenterology. 1998. - Vol.33. - P.500-507.

88. Koziel M.J. Characteristics of the intra-hepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepatitis C virus infection / M.J. Koziel, B.D. Walker // Springer Semin. Immuno-patology. 1997. - Vol.19. - P.69-83.

89. Kumar R.M. Role of breast fidding in transmittion of hepatitis C virus to intense of HCV-infected mothers / R.M. Kumar, S. Shahul // J. Hepatol. -1998. -Vol.29, N1.-P.191-197.

90. Lam N.P. Hepatitis C: natural history, diagnosis, and management / N.P. Lam // Am. J. Health. Syst. Pharm. 1999. - Vol.56, N10. - P.961-973.

91. Lawal Z. Hepatitis C virus genomic variability in untreated and immunosuppressed patients / Z. Lawal, J. Petrik, V.S. Wong et al. // Virology. -1997.-Vol.228.-P.107-111.

92. Lee J.W. Identification of a domain containing B cell epitopes in hepatitis C virus E2 glycoprotein by using mouse monoclonal antibodies / J.W. Lee, K.M. Kirn, S.H. Jung et al. // J. Virology. 1999. - Vol.73. - P. 11-18.

93. Leone N. Mixed cryoglobulinemia and chronic hepatitis C virus infection: The rheumatic manifestations / N. Leone, R. Pellicano, I.A. Maiocco // J. Med. Virol. 2002. - Vol.66, №2. - P.200-203.

94. Lohr H.F. Liver-infiltrating and circulating CD4+ T cells in chronic hepatitis C: immunodominant epitopes, HLA-restriction and functional significance / H.F. Lohr, J.K. Schlaak, S. Kollmannsperger et al. // Liver. 1996. - Vol.16. - P. 174-182.

95. Magalini A.R. Clonality of B cells in portal lymphoid infiltrates of HCV-infected livers / A.R. Magalini, F. Facchetti, L. Salvi et al. // J. Pathology. 1998. -Vol.185.-P.86-90.

96. Marcellin P. Fibrosis and disease progression in hepatitis C / P. Marcellin, T. Asselah, N. Boyer // J. Hepatol. 2002. - Vol.36, Suppl.l. - P.47-56.

97. Mason L.H. LGL-:a potential triggering molecule on murine NK-cells / L.H. Mason, H. Yagita, J.R. Ortaldo // J. Leukocyte Biolog. 1994. - Vol.55, №3. -P.362-370.

98. Masumoto T. Serum IL-8 levels and localisation of IL-8 m liver from patients with chronic viral hepatitis / T. Masumoto, K. Ohkubo, K. Yamamoto et al. // Hepatogastroenterology. 1998. - Vol.45, № 23. - P. 1630-1634.

99. Mazzaro C. Hepatitis C virus, mixed ciyoglobulinaemia and non-Hodgkin's lymphoma / C. Mazzaro, D.G. Efremov, O. Burrone et al. // Ital. J. Gastroenterol. Hepatology. 1998. - Vol.30. - P.428-434.

100. McAllister J. Long-term evolution of the hypervariable region of hepatitis C virus in a common-source-infected cohort / J. McAllister, C.C.Casino, F. Davidson et al. // J. Virology. 1998. - Vol.72. - P.4893-4905.

101. Mendes R. Flow cytometric visualisation of cytokine production by CD3" CD56+ NK cells and CD3+CD56+ NK-T cells in whole blood / R. Mendes, K.V. Bromelow et al. // Cytometry. -2000. № 39. - C.72-78.

102. Miailhes P. L' histoire naturelle de l'infection par le virus de l'hepatite C / P. Miailhes, C. Trepo // Med. et. Malad. infec. 2000. - Vol.30, Suppl. 1. - P.8-13.

103. Mink A.M. Characterization and mapping B cell immunogenic domain in hepatitis C E2 glycoprotein using a yeast peptide library / A.M. Mink, S. Benichou, P. Madaule et al. // Virology. 1994. - Vol.200. - P.246-255.

104. Minola E. The role of intrafamilial transmission of HCV / E. Minola, V. Baldo, T. Baldovin, A. Floreani // J. Hepatol. 2004. - Vol.40, Suppl. 1. - P. 141.

105. Moretta A. IL-2 mediated T-cells proliferation human is blocked by MonAT direct against monomorphic determinants of HLA-DR antigens / A. Moretta, R. S. Accolla, J. C. Cerottini // J. exp. Med. 1982. - Vol. 155. - P. 599-604.

106. Mosnier J.F. Relationship between the effector T cell response and viremia in symptomatic chronic hepatitis C / J.F. Mosnier, B.N.Pham, J.Y. Scoazec. et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. 1998. - Vol.122. - P.416-422.

107. Naive and memory T cell infiltrates in chronic hepatitis C: phenotypic changes with interferon treatment // Clin. Exp. Immunology .- 1997. Vol. 109. - P.59-66.

108. Napoli J. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection correlates with increased intrahepatic expression of Thl-associated cytokines / J. Napoli, A. Bishop, P.H. McGuinness et al. // Hepatology. 1996. - Vol.24. - P.759-765.

109. Navas S. Genetic diversity and tissue compartmentalization of the hepatitis C virus genome in blood mononuclear cells, liver, and serum from chronic hepatitis C patients / S. Navas, J. Martin et al. // J. Virology. 1998. - Vol.72, №2. - P.1640

110. Nelson D.R. The role of hepatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis C / D.R. Nelson, C.G. Marousis, G.L. Davis et al. // J. Immunology. 1997.-Vol.158.-P.1473-1481.

111. Nischalke H. Semiquantitative analysis of intrahepatic CC-chemokine mRNAs in chronic hepatitis C / H. Nischalke, J. Nattermann, H. Fischer et al. // Mediators of Inflammation. 2004. - Vol.13. - P.357-359.

112. Odum N. Signal transduction by HLA class II antigens expressed on activated T-cell / N. Odum, P. J. Martin, G. L. Schieven et al. // Eur. J. Immunology. 1991. -Vol.21, № 1. — P.123-129.

113. Osna N. Chronic hepatitis C: T helper 1/T helper 2 imbalance could cause virus persistence in peripheral blood / N. Osna, G. Silonova, N. Vilgert et al. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1997. - Vol.57. - P.703-710.

114. Pham B.N. CD47CD8+ ratio of liver-derived lymphocytes is related to vireamia and not to hepatitis C virus genotypes in chronic hepatitis C / B.N. Pham, M. Martinot-Peignoux, J.F. Mosnier et al. // Clin. Exp. Immunology. 1995. -Vol.102.-P.320-327.

115. Poynard T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups / T. Poynard, P. Bedosa, P. Opolon // Lancet. 1997. - Vol.349. - P.825-832.

116. Reherman B. Quantitative analisis of the periferal blood cytotoxic T lymphocyte response in patients with chronics hepatitis C virus infection / B.

117. Reherman, K.M. Chang, J.G. Mc Hatchison et al. // J.Clin.Invest. 1996. - Vol.98. -P.1432-1440.

118. Robbins P.A. Activated T-cells and monocytes have characteristic patterns of class II antigen expression / P.A. Robbins, V.C. Maino, N.L. Warner // J. Immunol. -1988. Vol.144, №4. - P.1281-1287.

119. Rooney G. Sexual transmittion of hepatitis C virus infection / G. Rooney, R.J. Gilson // Sex Transm. Infect. 1998. - Vol.74, №2. - P.399-404.

120. Sansonno D. Clonal analysis of intrahepatic B cells from HCV-infected patients with and without mixed cryoglobulinemia / D. Sansonno, S. De Vita, A.R. Lacobelli et al. // J. Immunology. 1998. - Vol.160. - P.3594-3601.

121. Schlaak J.F. Interleukin 12 et enhances deficient HCV-antigen-induced Tl-type immune response of peripheral blood mononuclear cells / J.F. Schlaak, T. Pitz, H.F. Lohr et al. // J. Med. Virology. 1998. - Vol.56. - P.l 12-117.

122. Schräder J.W. Interleukins: From purified proteins to chains, circles, cascades and other complexites / Schräder J.W. // Immunol.cell.biology. 1988. - Vol.66. -P.l 11-122.

123. Seeff L.B. Natural history of chronic hepatitis C / L.B. Seeff // J. Hepatol. -2002. Vol.36, Suppl.l. - P.35-46.

124. Shepard C.W. Global epidemiology of hepatitis C virus infection / C.W. Shepard, L. Finelli, M.J. Alter // Lancet Infect Dis. 2005. - №5. - P.558-567.

125. Shimizu Y.K. Neutralizing antibodies against hepatitis C virus and the emergence of neutralization escape mutant viruses / Y.K. Shimizu, M. Hijikata, A. Iwamoto et al. //J. Virology. 1994. - Vol.68. - P.1494-1500.

126. Trautwein C. Chronische Hepatitis / C. Trautwein, M. Manns // Internist. -1997. №3. — S.283-295.

127. Weiner A.J. Variable and hypervariable domains are found in the regions and the pestivirus envelope glycoproteins / A.J. Weiner, M.J. Brauer, J. Resenblatt et al. // Virology. 1991. - Vol.180. - P.842-848.

128. Woitas R.P. CD3 induction and cytokine profiles in hepatitis C virus core-cpecific periferal blood T-lymphocytes / R.P. Woitas, M. Lechmann, G. Jung, et al. // J.Immunology. 1997. - Vol.159. - P. 1012-1018.

129. Wong D.K.H. Liver-derived CTL in hepatitis C virus infection: breadth and specificity of responses in a cohort of persons with chronic infection / D.K.H. Wong, D.D.Dudley, N.H. Afdhal et al. // J. Immunology. 1998. - Vol.160. - P.1479-1488.

130. World Health Organization. Weekly epidemiological record // Wkly Epidemiol. Rec. 2002. - Vol.77, №1. - P.41-48.

131. Yamashiki M. Effects of the Japanese herbal medicine "Sho-Saiko-to" (TJ-9) on interleukin-12 production in patients with HCV-positive live cirrhosis / M. Yamashiki, A. Nishimura, X.X. Huang et al. // Dev. Immunology. 1999. - Vol.7, № 1,-P. 17-22.

132. Zola H. T-cells memory: a role for the MHC class II molecules on the T-cells? / Zola H. // Immunol. Cell Biology. 1992. - Vol. 70. - P. 337-341.пациентов со слабым фиброзом при ХГС

133. Показатели Единицы измерения КАУНСИЛЬМЕНА + КАУНСИЛЬМЕНА- Р

134. СЭЗ+, Т-лимфоциты % 70,10 (61; 74,20) 67,20 (59,60; 75,00) 0,634х107л 1,67(1,38; 1,89) 1,55 (1,29; 1,79) 0,299

135. СЭЗ+С04+, Т-хелперы % 38,00 (29,80; 44,00) 36,00 (30,80; 39,20) 0,944х107л 0,90 (0,64; 1,05) 0,84 (0,70; 0,99) 0,711

136. СОЗ+СБ8+, ЦТЛ % 26,00 (22,00; 31,30) 24,00 (22,60; 33,80) 0,561х107л 0,62 (0,43; 0,86) 0,55 (0,49 0,77) 0,418

137. СОЗ-СЭ56+, ЫК-клетки % 9,50(7,00; 15,50) 13,50 (6,45 16,90) 0,459хЮ7л 0,20 (0,16; 0,33) 0,34(0,14 0,39) 0,540

138. СОЗ+СБ56+, Т-киллеры % 3,60 (2,20; 4,90) 3,25 (2,43 5,85) 0,584х107л 0,09 (0,05; 0,12) 0,07 (0,06 0,13) 0,440

139. СБ 19+, В-лимфоциты % 10,10(9,40; 13,10) 10,90 (8,70 15,30) 0,609хЮ7л 0,23 (0,18; 0,31) 0,24 (0,18 0,48) 0,874

140. С03+НЬА-011+, активированные Т-лимфоциты % 2,79 (2,00; 3,90) 2,42(1,25 3,70) 0,367хю7л 0,07 (0,05; 0,08) 0,05 (0,03 0,09) 0,399

141. СЭ95+, активированные с АРО-1 (РаБЯ.) лимфоциты % 18,80 (15,60; 23,30) 15,80 (5,30 19,00) 0,141хю7л 0,38 (0,34; 0,51) 0,23 (0,10 0,39) 0,023

142. СОЗ+СБ95+, активированные с АРО-1 (РавЯ) Т-лимфоциты % 16,60(15,10; 21,30) 14,60 (4,70; 18,60) 0,082хю7л 0,36 (0,33; 0,45) 0,21 (0,09; 0,38) 0,032

143. М г/л 1,74(1,52; 2,13) 1,37 (1,20; 1,48) 0,002

144. О г/л 13,00 (11,85; 13,81) 14,40(12,33; 15,12) 0,108

145. А г/л 2,27 (1,78; 2,52) 1,95 (1,89; 2,17) 0,421

146. ЦИКи высокомолекулярные отн. ед. 39,00 (24,00; 59,00) 33,50 (19,00; 47,50) 0,221

147. ЦИКи среднемолекулярные отн. ед. 78,00 (59,00; 96,00) 100,50(71,00; 131,00) 0,249

148. ЦИКи низкомолекулярные отн. ед. 208,00(190,00; 223,00) 215,50(179,00; 255,00) 0,548пациентов с умеренным фиброзом при ХГС

149. Показатели Единицы измерения КАУНСИЛЬМЕНА + КАУНСИЛЬМЕНА- Р

150. СОЗ+, Т-лимфоциты % 66,00 (59,75; 72,10) 67,50 (61,40; 69,30) 0,939хЮ7л ■ 1,29(1,00; 1,90) 1,33 (1,08; 1,62) 0,662

151. С03+С04+, Т-хелперы % 34,20 (28,70; 41,40) 35,85 (33,00; 39,80) 0,978хЮ7л 0,79 (0,49; 0,94) 0,70 (0,61; 0,91) 0,765

152. С03+С08+, ЦТЛ % 27,00 (20,30; 31,40) 26,85 (23,60; 29,90) 0,644х107л 0,49 (0,41; 0,71) 0,53 (0,44; 0,65) 0,785

153. С03-С056+, Ж-клетки % 8,80 (6,50; 16,80) 9,95 (7,70; 12,00) 0,687х107л 0,21 (0,11; 0,42) 0,20 (0,13; 0,28) 0,724

154. С03+С056+, Т-киллеры % 2,70 (2,00; 3,20) 4,15 (2,90; 4,90) 0,002хЮ7л 0,07 (0,04; 0,08) 0,07 (0,05; 0,09) 0,101

155. СО 19+, В-лимфоциты % 15,55 10,60; 18,85) 10,55 (8,70; 15,00) 0,031хю7л 0,31 (0,24; 0,36) 0,23 (0,16; 0,34) 0,081

156. С03+НЬА-011+, активированные Т-лимфоциты % 3,00 (2,00; 3,60) 2,50 (1,70; 3,50) 0,416х107л 0,06 (0,05; 0,10) 0,04 (0,03; 0,06) 0,100

157. С095+, активированные с АРО-1 (РаБЯ) лимфоциты % 13,10(10,30; 13,30) 14,60 (10,30; 18,00) 0,353хю7л 0,36 (0,29; 0,42) 0,24 (0,18; 0,30) 0,017

158. С03+С095+, активированные с АРО-1 (РаБЯ) Т-лимфоциты % 12,10(9,60; 12,80) 13,20 (9,20; 17,80) 0,427

159. Х107л 0,33 (0,27; 0,41) 0,21 (0,17; 0,29) 0,017г/л 1,51 (1,33; 1,68) 1,33(1,19; 1,73) 0,279г/л 12,99(12,07; 14,00) 12,59 (11,66; 13,15) 0,5161йА г/л 2,07(1,87; 2,20) 2,09 (1,81; 2,33) 0,953

160. ЦИКи высокомолекулярные отн. ед. 15,00 (11,00; 35,00) 34,50 (16,00; 50,00) 0,159

161. ЦИКн средпемолекулярные отн. ед. 73,00 (58,00; 116,00) 122,00 (72,00; 134,00) 0,049

162. ЦИКи низкомолекулярные отн. ед. 197,50 (161,00; 234,00) 238,00(189,00; 289,00) 0,013пациентов с тяжелым фиброзом при ХГС

163. Показатели Единицы измерения КАУНСИЛЬМЕНА + КАУНСИЛЬМЕНА- Р

164. СОЗ+, Т-лимфоциты % 68,00 (67,00; 73,20) 66,50 (64,90; 72,35) 0,112х107л 1,67 (1,40; 1,85) 1,60(1,14; 1,88) 0,678

165. СОЗ+СБ4+, Т-хелперы % 36,00 (35,40; 39,80) 35,50 (31,20; 50,85) 0,782х107л 0,89 (0,80; 1,06) 0,82 (0,62; 1,27) 0,890

166. СОЗ+СЭ8+, ЦТЛ % 28,40 (23,90; 31,80) 24,70 (21,45; 28,00) 0,269х107л 0,64 (0,49; 0,81) 0,54 (0,48; 0,65) 0,407

167. С03-С056+, 1ЧК-клетки % 10,90 (8,60; 17,90) 12,95 (8,95; 16,30) 0,806х107л 0,25 (0,22; 0,39) 0,28 (0,22; 0,32) 0,712

168. СОЗ+СЭ56+, Т-киллеры % 5,80 (3,50; 8,35) 3,20 (2,70; 4,40) 0,027х107л 0,14(0,08; 0,20) 0,07 (0,07; 0,09) 0,049

169. СО 19+, В-лимфоциты % 12,00 (6,50; 12,90) 13,35 (7,60; 15,15) 0,189х107л 0,26 (0,09; 0,33) 0,28 (0,18; 0,38) 0,489

170. СОЗ+НЬА-1Ж+, активированные Т-лимфоциты % 2,70 (1,80; 4,40) 2,65 (1,70; 4,95) 1,000х107л 0,08 (0,03; 0,12) 0,06 (0,03; 0,14) 1,000

171. СЭ95+, активированные с АРО-1 (Раз11) лимфоциты % 20,15 (17,00; 33,60) 22,30 (9,80; 30,80) 1,000хю7л 0,43 (0,38; 0,66) 0,68 (0,18; 0,74) 0,452

172. С03+С095+, активированные с АРО-1 (РаэК.) Т-лимфоциты % 19,10(16,00; 23,60) 21,20 (8,30; 26,30) 0,707хю7л 0,40 (0,36; 0,47) 0,63 (0,15; 0,65) 0,452г/л 1,45 (1,07; 1,76) 1,47(1,19; 1,57) 0,710г/л 13,58 (1 1,98; 15,19) 12,13 (11,51;13,94) 0,192

173. А г/л 2,54 (2,28; 2,78) 2,27 (1,76; 2,48) 0,113

174. ЦИКи высокомолекулярные отн. ед. 36,50 (29,50; 48,00) 36,00 (34,00; 41,00) 0,751

175. ЦИКи среднемолекулярные отн. ед. 102,00 (76,00; 128,00) 93,00 (81,00; 95,00) 0,475

176. ЦИКи низкомолекулярные отн. ед. 282,00(190,00; 392,50) 219,00 (208,00; 345,00) 0,721пациентов с компенсированным циррозом при ХГС

177. Показатели Единицы измерения КАУНСИЛЬМЕНА+ КАУНСИЛЬМЕНА- Р

178. СЭЗ+, Т-лимфоциты % 59,95 (47,95; 69,00) 83,00 (78,90; 86,30) 0,002х10% 1,82 (1,43; 2,18) 1,19 (1,06; 2,68) 0,603

179. СЭЗ+СЭ4+, Т-хелперы % 34,85 (27,75; 41,55) 36,30 (35,00; 38,60) 1,000х109/л 1,03 (0,82; 1,31) 0,52 (0,50; 1,12) 0,037

180. СОЗ+СЭ8+, ЦТЛ % 24,55 (16,95; 27,50) 41,30(36,20; 45,70) 0,002х107л 0,76 (0,52; 0,87) 0,59 (0,49; 1,42) 1,000

181. С03-С056+, МС-клетки % 18,60 (13,60; 23,60) 3,60(2,70; 10,20) 0,009хю7л 0,55 (0,48; 0,61) 0,08 (0,05; 0,14) 0,009

182. СОЗ+СЭ56+, Т-киллеры % 4,76(1,12; 8,40) 13,30(8,10; 17,90) 0,083хю7л 0,16 (0,03; 0,30) 0,19(0,11; 0,55) 0,386

183. СЭ19+, В-лимфоциты % 19,20 (14,95; 21,35) 9,00 (8,60; 9,50) 0,002

184. Х107л 0,51 (0,46; 0,63) 0,13 (0,12; 0,28) 0,002

185. СЭЗ+НЬА-1Ж+, активированные Т-лимфоциты % 3,00 (2,90; 3,10) 2,50 (2,30; 4,50) 0,386хю7л 0,09 (0,08; 0,10) 0,03 (0,03; 0,14) 0,374

186. С095+, активированные с АРО-1 (РаБЯ) лимфоциты % 15,90 (7,50; 24,30) 17,60 (13,60; 65,00) 0,386хю7л 0,53 (0,19; 0,87) 0,25 (0,18; 2,01) 1,000

187. ЦИКи высокомолекулярные отн. ед. 61,50 (57,00; 66,00) 1 16,50 (78,50; 138,00) 0,170

188. ЦИКи среднемолекулярные отн. ед. 159,00 (159,00; 159,00) 205,50 (170,00; 235,50) 0,289

189. ЦИКи низкомолекулярные отн. ед. 709,00 (709,00; 709,00) 548,50 (515,00; 616,50) 0,034пациентов со слабым фиброзом при ХГС

190. Показатели Единицы измерения Лимфоидные фолликулы + Лимфоидные фолликулы Р

191. СОЗ+, Т-лимфоциты % 63,50 (60,00; 70,50) 71,00 (62,00; 75,00) 0,130х107л 1,42(1,27; 1,61) 1,69 (1,38; 1,88) 0,236

192. С03+С04+, Т-хелперы % 36,25 (30,00; 39,00) 36,70 (30,50; 44,00) 0,806х107л 0,85 (0,66; 0,92) 0,86 (0,70; 1,05) 0,919

193. СЭЗ+С08+, ЦТЛ % 24,70 (22,00; 27,70) 26,00 (22,60; 32,50) 0,595х107л 0,54 (0,48; 0,66) 0,62 (0,46; 0,85) 0,269

194. С03-С056+, МС-клетки % 8,80 (7,30; 18,90) 9,70 (6,70; 15,50) 0,552х107л 0,32 (0,15; 0,38) 0,20 (0,16; 0,38) 0,345

195. С03+С056+, Т-киллеры % 3,80 (3,00; 5,20) 3,50 (2,20; 4,90) 0,462хЮ7л 0,10(0,06; 0,18) 0,07 (0,05; 0,10) 0,311

196. СЭ19+, В-лимфоциты % 10,15(8,00; 15,30) 10,90 (9,50; 13,70) 0,513х109/л 0,20 (0,16; 0,39) 0,25 (0,18; 0,32) 0,287

197. СОЗ+НЬА-ОЯ+, активированные Т-лимфоциты % 3,20 (1,40; 3,70) 2,79(1,90; 4,00) 0,700х107л 0,07 (0,04; 0,07) 0,06 (0,04; 0,08) 0,972

198. СЭ95+, активированные с АРО-1 (РаБЯ) лимфоциты % 19,00(18,80; 27,20) 15,80(15,10; 22,30) 0,055х10'7л 0,39 (0,38; 0,53) 0,34 (0,27; 0,42) 0,061

199. С03+С095+, активированные с АРО-1 (РаБЯ) Т-лимфоциты % 18,60(16,60; 22,70) 15,10(14,30; 20,80) 0,061хЮ7л 0,38 (0,34; 0,45) 0,33 (0,25; 0,38) 0,180

200. М г/л 1,49(1,17; 1,85) 1,56 (1,34; 2,09) 0,19618 0 г/л 13,58 (12,36; 13,82) 13,00 (11,85; 14,40) 0,700

201. А г/л 1,86 (1,65; 1,96) 2,17(1,92; 2,43) 0,025

202. ЦИКн высокомолекулярные отн. ед. 41,00(18,00; 51,00) 38,00 (24,00; 59,00) 0,779

203. ЦИКи среднемолекулярные отн. ед. 89,00 (78,00; 96,00) 78,00(59,00; 130,00) 0,653

204. ЦИКн низкомолекулярные отн. ед. 195,00(190,00; 255,00) 210,00 (187,00; 221,00) 0,866пациентов с умеренным фиброзом при ХГС

205. Показатели Единицы измерения Лимфоидпые фолликулы + Лимфоидпые фолликулы Р

206. СБЗ+, Т-лимфоциты % 66,95 (60,40; 71,70) 67,50 (62,70; 70,40) 0,959хю7л 1,39(1,08; 1,91) 1,23 (1,05; 1,43) 0,173

207. С03+С04+, Т-хелперы % 35,15 (32,30; 38,60) 39,80(32,80; 40,60) 0,242хю7л 0,79 (0,52; 0,98) 0,69 (0,60; 0,77) 0,369

208. СОЗ+СЭ8+, ЦТЛ % 27,70 (21,10; 31,40) 27,00 (24,00; 28,00) 0,479

209. Х10у/л 0,56(0,41; 0,74) 0,46 (0,44; 0,65) 0,173

210. С03-С056+, Ж-клетки % 9,10(7,70; 15,60) 9,70 (6,50; 22,00) 0,364хю7л 0,14 (0,11; 0,34) 0,21 (0,15; 0,37) 0,207

211. СОЗ+СЭ56+, Т-киллеры % 3,09 (2,00; 3,80) 3,00 (2,40; 4,50) 0,482хю7л 0,07 (0,04; 0,08) 0,07 (0,05; 0,08) 0,725

212. СЭ19+, В-лимфоциты % 10,60 (6,50; 13,40) 15,85 (1 1,45; 20,00) 0,000хю'7л 0,23 (0,15; 0,32) 0,33 (0,22; 0,40) 0,010

213. С03+НЬА-011+, активированные Т-лимфоциты % 2,35 (2,00; 3,20) 2,95 (1,70; 4,80) 0,212хю7л 0,05 (0,03; 0,06) 0,06 (0,03; 0,10) 0,274

214. С095+, активированные с АРО-1 (РаБЯ) лимфоциты % 13,10(10,30; 13,60) 14,45 (10,30; 18,00) 0,353хю7л 0,29 (0,26; 0,36) 0,27 (0,23; 0,42) 0,895

215. СОЗ+СЭ95+, активированные с АРО-1 (РазЯ) Т-лимфоциты % 12,10(9,60; 12,90) 13,15(9,20; 17,80) 0,427

216. Х10у/л 0,27 (0,23; 0,33) 0,25 (0,20; 0,41) * 0,791г/л 1,40(1,29; 1,68) 1,37(1,19; 1,73) 0,516г/л 13,27(12,10; 14,00) 11,93 (11,64; 13,15) 0,1161ВА г/л 2,15 (2,03; 2,45) 2,00(1,40; 2,20) 0,069

217. ЦИКи высокомолекулярные отп. ед. 17,00 (11,00; 38,00) 31,00(14,00; 50,00) 0,412

218. ЦИКн среднемолекулярные отп. ед. 72,00 (49,00; 116,00) 125,50 (74,00; 134,00) 0,003

219. ЦИКи низкомолекулярные отн. ед. 222,00 (161,00; 239,00) 232,00 (189,00; 274,00) 0,216пациентов с тяжелым фиброзом при ХГС

220. Показатели Единицы измерения Лимфоидпые фолликулы + Лимфоидпые фолликулы Р

221. СЭЗ+, Т-лимфоциты % 67,50 (66,00; 73,20) 68,85 (46,00; 75,50) 0,942х107л 1,64(1,17; 1,85) 1,70 (0,91; 2,31) 0,665

222. С03+С04+, Т-хелперы % 37,00 (35,10; 41,00) 34,70 (24,20; 51,20) 0,248х107л 0,85 (0,62; 0,97) 0,94 (0,48; 1,38) 0,665

223. С03+С08+, ЦТЛ % 28,40 (24,40; 32,00) 21,00 (16,80; 26,00) 0,001х109/л 0,64 (0,50; 0,81) 0,53 (0,33; 0,62) 0,194

224. С03-С056+, NK-клeтки % 15,30 (9,30; 17,60) 9,10(7,90; 10,00) 0,047х107л 0,39 (0,29 0,49) 0,26 (0,24; 0,28) 0,010

225. С03+С05б+, Т-киллеры % 5,80 (5,30 9,20) 2,90 (2,50; 3,30) 0,001х107л 0,13 (0,09 0,20) 0,07 (0,07; 0,08) 0,014

226. СЭ19+, В-лимфоциты % 12,00 (7,00 14,00) 13,55 (4,60; 15,10) 0,718х107л 0,25 (0,12 0,33) 0,32 (0,09; 0,46) 0,386

227. СОЗ+ИЬА-ОЯ+, активированные Т-лимфоцпты % 1,90(1,50 4,60) 3,40 (2,30; 4,20) 0,240хю7л 0,03 (0,03 0,12) 0,08 (0,08; 0,08) 0,335

228. С095+, активированные с АРО-1 (РазЯ) лимфоциты % 17,00 (9,80 20,60) 26,55 (21,00; 32,20) 0,074хю7л 0,38 (0,18 0,44) 0,67 (0,54; 0,71) 0,074

229. С03+С095+, активированные с АРО-1 (РазЯ) Т-лимфоциты % 16,00 (8,30 20,00) 22,40 (19,70; 24,95) 0,074

230. Х107л 0,36(0,15 0,42) 0,55 (0,43; 0,64) 0,074

231. М г/л 1,17(0,86 1,66) 1,52(1,45; 1,62) 0,09418 0 г/л 13,93 (11,91; 15,19) 12,13 (11,64; 13,29) 0,063

232. А г/л 2,54 (2,21; 2,83) 2,36 (2,13; 2,48) 0,226

233. ЦИКи высокомолекулярные отн. ед. 39,00 (32,00; 52,00) 35,00 (27,00; 41,00) 0,180

234. ЦП К и среднемолекуляриые отн. ед. 94,00 (83,00; 113,00) 81,00 (79,00; 122,00) 0,475

235. ЦИКи низкомолекулярные отн. ед. 215,00 (209,50; 325,50) 345,00 (178,00; 353,00) 0,721пациентов с циррозом при ХГС

236. Показатели Единицы измерения Лнмфоидпые фолликулы + Лимфоидиые фолликулы Р

237. СОЗ+, Т-лимфоциты % 78,90 (69,60; 83,00) 59,95 (47,95; 77,35) 0,118х107л 1,19(1,06; 1,91) 2,09 (1,43; 2,57) 0,118

238. С03+С04+, Т-хелперы % 38,60 (35,00; 41,80) 32,35 (27,75; 38,80) 0,118х107л 0,52 (0,50; 1,15) 1,01 (0,82; 1,30) 0,118

239. СОЗ+СЭ8+, ЦТЛ % 36,20(28,20; 41,30) 24,55 (16,95; 36,25) 0,118х107л 0,59 (0,49; 0,77) 0,85 (0,52; 1,19) 0,298

240. С03-С056+, ЫК-клетки % 6,90 (3,60; 10,20) 3,60 (2,70; 23,60) 0,086х107л 0,10 (0,05; 0,14) 0,48 (0,08; 0,61) 0,043

241. СОЗ+СЭ56+, Т-кнллеры % 10,70 (8,10; 13,30) 8,40(1,12; 17,90) 1,000хю7л 0,15 (0,11; 0,19) 0,30 (0,03; 0,55) 0,386

242. СБ 19+, В-лимфоциты % 9,50 (8,60; 17,70) 16,45 (10,60; 21,35) 0,118хю7л 0,13(0,12; 0,49) 0,49 (0,36; 0,63) 0,037

243. СОЗ+ИЬА-ОЯ+, активированные Т-лимфоциты % 2,40 (2,30; 2,50) 3,10(2,90; 4,50) 0,009

244. Х107л 0,03 (0,03; 0,03) 0,10(0,08; 0,14) 0,008

245. СЭ95+, активированные с АРО-1 (РазЯ) лимфоциты % 15,60 (13,60; 17,60) 24,30 (7,50; 65,00) 0,386хю7л 0,22 (0,18; 0,25) 0,87 (0,19; 2,01) 0,083

246. СВЗ+СЭ95+, активированные с АРО-1 (ТазЯ) Т-лимфоциты % 14,95 (12,90; 17,00) 23,30 (5,60; 63,90) 0,386хю7л 0,21 (0,17; 0,24) 0,83 (0,14; 1,98) 0,386г/л 2,35 (2,33; 2,54) 1,97 (1,49; 2,70) 0,332г/л 14,22(14,17; 17,56) 15,29 (13,54; 15,69) 0,746

247. А г/л 2,66 (2,41; 3,08) 2,74 (1,62; 4,03) 0,746

248. ЦИГСн высокомолекулярные отн. ед. 102,00 (55,00; 145,00) 66,00(57,00; 131,00) 0,746

249. ЦИКи средиемолекулярные отн. ед. 193,00 (147,00; 253,00) 188,50 (159,00; 218,00) 1,000

250. ЦМКи низкомолекулярные отп. ед. 576,00 (521,00; 657,00) 609,00 (509,00; 709,00) 1,000