Иммунопрогностические критерии развития цирроза печени как исхода хронического вирусного гепатита С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Шмелева, Евгения Васильевна

• Шмелева, Евгения Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шмелева, Евгения Васильевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ИММУНОПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С И ПРОБЛЕМА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ.

1.1 Этиология и иммунопатогенез хронического вирусного гепатита С.

1.2 Роль ЕК и ЕКТ в иммунопатогенезе хронического вирусного гепатит С.

1.3 Иммунопатогенез фиброза и цирроза печени при хроническом вирусном гепатите С.

1.4 Способы прогнозирования неблагоприятных исходов хронического вирусного гепатита С.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Объекты исследования.

2.1.1 Характеристика основной группы.

2.1.2 Характеристика контрольной группы.

2.1.3 Характеристика групп сравнения.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Гистологический метод исследования.

2.2.2 Иммунологические методы исследования.

2.2.2.1 Определение типовой иммунограммы.

2.2.2.2 Определение субпопуляционного состава CD56+ клеток.

2.2.2.3 Определение функциональной активности CD56+ клеток.

2.3 Статистическая обработка данных.

Глава 3. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С.

3.1 Особенности клеточного состава лимфоцитов типовой иммуно-граммы у больных хроническим вирусным гепатитом С.

3.2 Субпопуляционный состав CD56+ клеток при хроническом вирусном гепатите С.

3.3 Функциональная активность CD56+ клеток при хроническом вирусном гепатите С.

3.4 Выводы к главе 3.

Глава 4. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РАЗВИТИЯ ФИБРОЗНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С.

4.1 Отбор информативных критериев типовой иммунограм

4.2 Отбор информативных критериев субпопуляционного состава CD56+ клеток.

4.3 Отбор информативных критериев среди маркеров функционального состояния CD56+ клеток.

4.4 Выводы к главе 4. тов (J и В. у /

5.2 Иммунологические критерии цирроза печени различного гене-за.

5.3 Диагностическая и прогностическая оценка критериальных признаков для больных хронически вирусным гепатитом С.

5.4 Клинические примеры.

5.5 Выводы к главе 5.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунопрогностические критерии развития цирроза печени как исхода хронического вирусного гепатита С»

Актуальность темы. Вирусный гепатит С одна из наиболее серьезных и актуальных проблем здравоохранения как в России, так и в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения более 175 миллионов жителей нашей планеты (3% населения) инфицировано вирусом гепатита С (ВГС), что позволяет отнести этот вирус к разряду глобальных пандемических агентов. Каждый год число страдающих ВГС-инфекцией возрастает на 3-4 миллиона [164]. В структуре хронических поражений печени доля вирусного гепатита С достигает 40% и более [9, 220, 244].

В России только за 2000 г. лечебно-профилактическими учреждениями страны были выявлены и учтены 31 тыс. случаев острого вирусного гепатита С, 156 тыс. случаев носительства возбудителя вирусного гепатита С, 32 тыс. случаев впервые установленного хронического вирусного гепатита С [40]. По эпидемиологическим характеристикам заболеваемость ВГС-инфекции тесно связана с такими социальными проблемами как наркомания, безопасность медицинских и немедицинских манипуляций, связанных с нарушением кожных покровов, гемотрансфузий, оперативных вмешательств [8, 5, 164].

В 70-90% случаев заболевание принимает хроническое течение с прогрессирующим поражением печени, которое в среднем через 21 год у 20% больных развивается в цирроз печени, а далее у 8% формируется гепатокле-точная карцинома [11, 164, 211, 140, 243]. Такой высокий процент персистен-ции ВГС обусловлен тем, что несмотря на распознавания вируса факторами естественного и адаптивного иммунитета, ВГС ускользает от элиминации, при этом ВГС-индуцированное поражение печени в большей степени опосредованно иммунными механизмами, чем прямыми цитопатическими эффектами самого вируса [44].

Существуют определенные трудности в прогнозировании прогрессиро-вания фиброза и развития цирроза печени. В настоящее время золотым стандартом определения степени фиброзных изменений в печени является биопсия с последующим определением стадии фиброза, однако этот метод относится к числу высоко инвазивных, а его использование иногда приводит к серьезным осложнениям, угрожающим жизни пациента, кроме того, этот метод не позволяет осуществлять мониторинг заболевания, что заставляет продолжать поиск менее инвазивных способов определения критериев цирроза [166, 252]. Ввиду того, что определяющую роль в развитии и прогрессиро-вании хронического гепатита С играет иммунная система, одним из таких критериев может служить характер иммунного ответа на ВГС с участием естественных киллеров (ЕК) и ЕКТ - клеток иммунной системы, широко представленных в печеночной ткани, за которыми признается ведущая роль в элиминации ВГС [116, 192, 140].

Таким образом, проблема хронического вирусного гепатита С является чрезвычайно актуальной и с медицинской, и с социальной точки зрения.

Цель исследования: : Определение диагностического и прогностического значения субпопуляционного состава и функционального состояния естественных киллеров и ЕКТ при хроническом вирусном гепатите С и разработка на их основе комплекса диагностически информативных критериев для оценки стадий фиброзных изменений в печени.

Задачи исследования:

1. Изучить характер иммунологических сдвигов со стороны основных субпопуляций лимфоцитов крови, субпопуляций естественных киллеров и ЕКТ, функционального состояния ЕК и ЕКТ при хроническом вирусном гепатите С в зависимости от пола и возраста больных.

2. Определить характер зависимости иммунологических сдвигов при хроническом вирусном гепатите С на разных стадиях фиброзных изменений в печени.

3. Выделить комплекс наиболее информативных показателей субпопуляционного состава ЕК и ЕКТ, уровня экспрессии маркеров функционального состояния этих клеток для оценки особенностей отдельных стадий фиброзных изменений и цирроза печени при хроническом вирусном гепатите С и определить диапазоны их значений.

4. Определить чувствительность и специфичность разработанного комплекса иммунологических критериев при хроническом вирусном гепатите С путем сопоставления с данными у больных хроническим вирусным гепатитом В, этанол-индуцированным циррозом печени и у здоровых людей.

Научная новизна:

Впервые на достаточном клиническом материале дана детальная феноти-пическая характеристика естественных киллеров и ЕКТ крови у больных хроническим вирусным гепатитом С, на основе чего был:

- разработан оптимальный подход для прогноза цирротических изменений в печени при хроническом вирусном гепатите С на основе иммунологических показателей крови, включающих содержание отдельных субпопуляций ЕКТ и уровни экспрессии маркеров функционального состояния естественных киллеров;

- показано особое патогенетическое значение иммунологических сдвигов со стороны показателей функционального состояния ЕК и ЕКТ крови, соответствующих третьей стадии фиброзных изменений в печени, при хроническом вирусном гепатите С;

- создан комплекс критериев оценки предцирротических изменений в печени и перехода их в цирроз печени на базе иммунологической оценки в крови субпопуляций ЕКТ и функционального состояния ЕК;

- разработана технология прогнозирования угрозы развития цирроза печени при ХВГС по комплексу нетрадиционных иммунологических критериев, определение которых не требует высоко инвазивных вмешательств в организм больного, а выполнение диагностических исследований вполне доступно лабораториям иммунологического профиля.

Практическая значимость работы:

Показана целесообразность использования комплекса иммунологических показателей, основанных на оценке субпопуляционного состава ЕКТ и функционального состояния ЕК периферической крови, для прогнозирования угрозы развития цирроза печени при хроническом вирусном гепатите С.

Установлено особое патогенетическое значение некоторых иммуных сдвигов на третьей стадии фиброзных изменений в печени при ХВГС, позволяющих определять эту стадию у больных на основе иммунологического анализа крови.

Подтверждена специфичность изменения диапазона значений для комплекса из 6 показателей субпопуляционного состава ЕКТ и функционального состояния ЕК крови для перехода со второй стадии фиброзных изменений на третью и с третьей стадии в цирроз печени при хроническом вирусном гепатите С.

Предложен комплекс иммунологических критериев, позволяющий осуществлять прогноз угрозы развития цирроза печени без проведения высоко-инвазивных вмешательств в организм больного.

Положения, выносимые на защиту:

1. Иммунологические исследования субпопуляционного состава и функционального состояния ЕК и ЕКТ в крови больных хроническим вирусным гепатитом С выявляют сдвиги, характерные для отдельных стадий фиброзных изменений в печени.

2. Существуют особенности изменения субпопуляционного состава и функционального состояния ЕК и ЕКТ в крови, высоко специфичные для третьей стадии фиброзных изменений в печени при ХВГС.

3. Особенности изменения субпопуляционного состава и функционального состояния ЕК и ЕКТ в крови при ХВГС позволяют сформировать комплекс иммунологических критериев, по диапазону значений которых можно прогнозировать угрозу развития цирроза печени, а также диагностировать наступление цирротических изменений.

Внедрение результатов работы в практику:

Новые сведения о роли ЕК и ЕКТ в иммунопатогенезе предцирротиче-ских изменений в печени при хроническом вирусном гепатите С используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ).

Разработанный комплекс иммунологических критериев для прогноза и вспомогательной диагностики цирроза печени при хроническом вирусном гепатите С используется в научно-практической деятельности лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний НИМСИ МГМСУ, лаборатории Московского городского центра СПИД.

Апробация работы и публикации:

Основные положения работы доложены на:

- П Съезде физиологов СНГ;

- Итоговой конференции по результатам выполнения мероприятий за 2008 год в рамках приоритетного направления «Живые системы»;

- XVI российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»;

- X Международном Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»;

- УП Съезде аллергологов и иммунологов СНГ;

- УШ научно-практической конференции НИМСИ МГМСУ «От науки к практике»;

- XXVIII Конгрессе европейской академии аллергологии и клинической иммунологии.

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе: в центральной печати 1 и в иностранной печати 1.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 160 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы по материалам и методам исследования, 3 глав собственных исследований, заключения и обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 40 рисунками. Список литературы содержит 254 источников, из которых 43 отечественных и 211 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Шмелева, Евгения Васильевна

ВЫВОДЫ

1. Характер иммунологических сдвигов в крови при ХВГС зависит от стадии фиброзных изменений в печени при дополнительном влиянии пола и возраста больных.

2. Анализ субпопуляционного состава и экспрессии маркеров функционального состояния естественных киллеров и ЕКТ крови у больных ХВГС позволяет получить информативные показатели для оценки стадий фиброзных изменений в печени, включая цирроз. Наиболее характерные сдвиги наблюдаются при формировании третьей стадии фиброза печени.

3. Иммунологическими критериями, позволяющими прогнозировать развитие цирроза печени, служат: процентное содержание ЕКТ (CD3+/CD56+) в крови, доля CD4+ и CD8+ клеток среди ЕКТ, процент клеток, несущих ингибирующие (CD94) и активирующие (NKG2D) МНС-1-специфичные рецепторы лектинового типа, а также маркер цитолитических гранул CD 107а среди CD56+ клеток.

4. Критериями третьей стадии фиброзных изменений печени у больных ХВГС являются иммунологические показатели в диапазонах значений: число CD3+/CD56+ клеток >3,7%; доля CD3+/CD56+/CD4+ клеток среди ЕКТ >23,8%, a CD3+/CD56+/CD8+ <47,6%; число CD56+/CD94+ клеток <46,7%; число CD56+/NKG2D+- клеток >98,4%; число CD56+/CD107a+ клеток <98,2%.

5. При циррозе печени комплекс разработанных критериев не специфичен для хронического вирусного гепатита С. О переходе со стадии предцирротических изменений в цирроз можно судить по результатам мониторинга диапазонов значений показателей со сдвигом: числа CD3+/CD56+ клеток <4,3%; доли CD3+/CD56+/CD4+ клеток среди ЕКТ <24%, а CD3+/CD56+/CD8+ >27,7%; числа CD56+/CD94+ клеток <31,6% или >41,6%; числа CD56+/NKG2D+ клеток <98,5%; числа CD56+/CD107a+ клеток >58,9%.

6. При регистрации у больного хроническим вирусным гепатитом С 5-6 критериальных признаков в диапазоне значений, характерных для стадии фиброза 3, больного относят в группу риска по развитию цирроза печени, что служит показанием для проведения профилактических мероприятий с целью предупреждения прогрессирования заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки стадии предциррошческих фиброзных изменений в печени гистологическое исследование биопсионного материала можно дополнять ежегодным неинвазивным иммунологическим исследованием крови при мониторинге больных хроническим вирусным гепатитом С.

2. Прогнозировать развитие цирроза печени у больных ХВГС позволяет разработанная шкала критериев для определения предцирротической стадии фиброза печени (стадии 3 по шкале METAVIR) у больных хроническим вирусным гепатитом С при чувствительности и специфичности способа в случае регистрации 5-6 признаков из 6 - около 100%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шмелева, Евгения Васильевна, 2009 год

1. Алексеева, О.П. Цирроз печени и его осложнения / О.П. Алексеева, М.А. Курышева. Нижний Новгород: НГМА., 2004. - 96 с.

2. Апоптоз мононуклеаров периферической крови и оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С /А.О. Буеверов и др. // Клин. мед. 2006. - Том. 84. №9. - С. 39-44.

3. Апоптоз периферических лейкоцитов при хронических вирусных гепатитах / А.О. Буеверов и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол. -2000. -№6. -С.30-33.

4. Аруин, Л.И. Апоптоз и патология печени / Л.И. Аруин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол. 1998. - №2. - С.6-11.

5. Вирус гепатита С: биология, иммунопатогенез, система ЕК/ЕКТ при вирусной персистенции / Сепиашвили Р.И. и др. // ЖМЭИ. 2006. - № 7. -С. 109-116.

6. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Лобзин Ю.В. и др.. СПб.: Фолиант, 2003. - 192 с.

7. Гистология: учебник для студентов медицинских вузов / Под ред. Ю. И. Афанасьева, Н.А. Юриной. М.: Медицина, 2002. - С. 597-607.

8. Ершова, О. Н. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С, активность естественных путей передачи и совершенствование профилактики этой инфекции: автореф. дис. . д-ра мед. наук: 13.10.08. / О.Н. Ершова. — М., 2006. 46 с.

9. Знойко, О.О. Клинико-патогенетические особенности естественного течения вирусного гепатита С и оптимизация лабораторно-диагностических критериев исходов заболевания, автореф. дисс. . д-ра мед. наук / О.О. Знойко. М., 2008. - 44 с.

10. Калышенко, М.В. Субпопуляционный состав лимфоцитов/ моноцитов крови у пациентов с острыми вирусными гепатитами В и С / М.В. Калашенко, И.П. Балмасова // ЖМЭИ. 2002. - № 3. - С. 46-48.

11. Майер, К.-П. Гепатит и последствия гепатита / К.-П. Майер; пер. с нем. М.И. Сикачева. -М.:ГЭОТАР-МЕД,2004. -720 с.

12. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: учебник для студентов медицинских вузов / Под ред. А.А. Воробьева. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - С. 610-612.

13. Патологическая анатомия. Курс лекций: учебное пособие / Под ред. В.В Серова, М.А. Пальцева. -М.: Медицина, 1998. С. 439-445.

14. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Брострофф, Д. Мейл; пер. с англ. В.И. Кандарора, А.Н. Маца, Л.А. Певницкого, М.А. Серовой. М.: Мир, 2000. - 592 с.

15. Семененко, Т.А. Иммунологические показатели эффективности лечения HCV-инфекции / Т.А. Семененко // Вирусные гепатиты. 2005. - №1 - С.3-7.

16. Сепиашвили, Р.И. Физиология естественных киллеров / Р.И. Сепиашвили, И.П. Балмасова. М: Медицина-Здоровье, 2005. - 453 с.

17. Снижение содержания антител к вирусу гепатита С при антивирусной терапии / Л.И. Николаева и др. // Биомедицинская химия. -2009. Том. 55. № 2. - С.201-212.

18. Собчак, Д.М. Иммунная система человека и особенности инфекционного процесса при HCV инфекции / Д.М. Собчак, О.В. Корочкина // Нижегородский медицинский журнал. 2008. — №21. - С.92-98.

19. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени / Ч.С. Павлов и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол, колонопроктол. 2005. - Том. 15. № 2. - С.13—20.

20. Содержание цитокинов в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С при интерферонотерапии и комбинированной терапии интерфероном и ронолейкином / В.М. Мицура. и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2003. №2. — С.98-101.

21. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике / С.Н. Соринсон. СПб.: Теза, 1996. - 306 с.

22. Учайкин, В.Ф. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей / В.Ф. Учайкин, Н.И. Нисевич, Т.В. Чередниченко. -М.: Новая Волна, 2003. 432 с.

23. Фрейдлин, И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1998. - №3. - С.44-48.

24. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2002. -№1. - С.4-7.

25. Фрейдлин, И.С. Система мононуьслеарных фагоцитов / И.С. Фрейдлин. М.: Медицина, 1994. - 272 с.

26. Хаитов, P.M. Иммунология: учебник для студентов медицинских вузов / Р.М. Хаитов. М.:ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 320 с.

27. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: Медицина, 2000. - 432 с.

28. Хронический гепатит С: рациональная противовирусная химиотерапия / Е.А. Климова и др. // Фарматека. 2003- Т. 70. № 7. - С. 1016.

29. Шаханина, И.Л. Вирусные гепатиты в России: официальная статистика и экономические потери / И.Л. Шаханина, О.И. Радуто // Вакцинация. 2001. - Т. 6. № 18.

30. Шахгильдян, И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Оншценко. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 383 с.

31. Ярилин, А.А. Иммунитет и старение / А.А. Ярилин // Иммунология. 2003. - №2. - С. 119—124.

32. Bode, J.G. Hepatitis С virus (HCV) employs multiple strategies to subvert the host innate antiviral response / J.G. Bode, E.D. Brenndorfer, D. Haussinger // Biol. Chem. 2008. - Vol. 389. № 10. - P.1283-1298.

33. A model for the hepatitis С virus envelope glycoprotein E2 / A.T Yagnik et al . // Proteins. 2000. - Vol. 40. № 3. - P.355-366.

34. A molecular analysis of NKT cells: identification of a class-I restricted T cell-associated molecule (CRTAM) / J. Kennedy et al. // J. Leukoc. Biol. 2000. -Vol. 67. №5. p. 725-734.

35. A non-invasive fibrosis score predicts treatment outcome in chronic hepatitis С virus infection / J. Westin et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2008. -Vol. 19. № 1. - P. 73-80.

36. A significant proportion of myofibroblasts are of bone marrow origin in human liver fibrosis / S J. Forbes et al. // Gastroenterology. 2004. Vol. 126. № 4. -P. 955-963.

37. A subset of CD16-natural killer cells without antibody-dependent cellular cytotoxicity function / J. Schubert et al. // Nat. Immun. Cell Growth Regul. 1990. - Vol. 9. № 2. -P. 103-111.

38. Activating Ly-49D and inhibitory Ly-49A natural killer cell receptors demonstrate distinct requirements for interaction with H2-D(d) / M.C. Nakamura et al. // J.Exp.Med. 2000. - Vol. 192. № 3. - P. 447-454.

39. Activation of a nonclassical NKT cell subset in a transgenic mouse model of hepatitis В virus infection / J.L. Baron et al. // Immunity. 2002. - Vol. 16. №4.-P. 583-594.

40. Activation of hepatic stellate cells after phagocytosis of lymphocytes: A novel pathway of fibrogenesis / N. Muhanna et al. // Hepatology. 2008. - Vol. 48. №3.-P. 963-977.

41. Altered natural killer cell subset distributions in resolved and persistent hepatitis С virus infection following single source exposure / L. Golden-Mason et al. // Gut. 2008. - Vol. 57. № 8. - P. 1121 - 1128.

42. An Accurate Definition of the Status of Inactive Hepatitis В Vims Carrier by a Combina-tion of Biomarkers (FibroTest-ActiTest) and Viral Load / Y. Ngo et al. // PLoS ONE. 2008. - Vol. 3. № 7. - P. 25-73.

43. An IL-12-based vaccination method for preventing fibrosis induced by schistosome infection / T.A. Wynn et al. //Nature. 1995. - Vol. 376. № 6541. -P. 594-596.

44. An EL-13 inhibitor blocks the development of hepatic fibrosis during a T-helper type 2-dominated inflammatory response / M.G. Chiaramonte et al. // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 104. № 6. - P. 777-785.

45. Analysis of histopathological changes that influence liver stiffness in chronic hepa-titis C. Results from a cohort of 324 patients / M. Lup§or et al. // J. Gastrointestin. Liver Dis. 2008. -Vol. 17. № 2. - P. 155-163.

46. Association of DAP12 with activating CD94/NKG2C NK cell receptors / L.L. Lanier et al. // Immunity. 1998. - Vol. 8. № 6. -P.693-701.

47. Baril, M. Translation of the F protein of hepatitis С virus is initiated at a non-AUG codon in a +1 reading frame relative to the polyprotein / M. Baril, L. Brakier-Gingras //Nucleic Acids Res. 2005. - Vol. 33. № 5. - P.1474-1486.

48. Bartenschlager, R. Novel insights into hepatitis С virus replication and persistence / R. Bartenschlager, M. Frese, T. Pietschmann // Adv Virus Res. 2004. - № 63. - P.71-180.

49. Bedossa, P. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis С / P. Bedossa, D. Dargere, V. Paradis // Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 14491457.

50. Bedossa, P. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group / P. Bedossa, T. Poynard // Hepatology. 1996. - № 24. - P. 289-293.

51. Benlagha, K. CDld-restricted mouse Val4 and human Va24 T cells: lymphocytes of innate immunity / K. Benlagha, A. Bendelac // Semin. Immunol. -2000. Vol. 12. - P. 537-542.

52. Binding of hepatitis С virus to CD81 / P. Pileri et al. // Science. -1998. № 282 - P.938-941.

53. Biron, C.A. Activation and function of natural killer cell responses during viral infections / C.A. Biron // Curr. Opin. Immunol. 1997. - Vol. 9. № 1. -P. 24-34.

54. Biron, C.A. Innate Immunity and Viral Infections / C.A. Biron, M. * Dalod, T.P. Salazar-Mather //. Immunology of Infectious Diseases. Washington DC: ASM Press. -2002. P. 139-160.

55. Boonstra, A. Immunology of hepatitis В and hepatitis С virus infections / A. Boonstra, A.M. Woltman, H.L. Janssen // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. -2008.-Vol. 22. №6.-P. 1049-1061.

56. Boyton, R.J. Natural killer cells, killer immunoglobulin-like receptors and human leucocyte antigen class I in disease / R.J. Boyton, D.M. Altmann // Clin. Exp. Immunol. 2007. - Vol. 149. № l. p. ig.

57. Cardenas, A. Predicting Mortality in Cirrhosis Serum Sodium Helps / A. Cardenas, P. Gines // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 359. № 10. -P. 1060-1062.

58. Carson, W.E. CD56bright natural killer cell subsets: characterization of distinct functional responses to interleukin-2 and the c-kit ligand / W.E. Carson, T.A. Fehniger, M.A. Caligiuri //Eur. J. Immunol. 1997. - Vol. 27. № 2. - P. 354360.

59. CD56(+dim) and CD56(+bright) cell activation and apoptosis in hepatitis С virus infection / A.W. Lin et al. // Clin. Exp. Immunol. 2004. - Vol. 137. №2.-P. 408-416.

60. CD56bright natural killer cells are present in human lymph nodes and are activated by T cell-derived 1L-2: a potential new link between adaptive and innate immunity / T.A. Fehniger et al. // Blood. 2003. - Vol. 101. - P. 30523057.

61. Cellular binding of hepatitis С virus envelope glycoprotein E2 requires cell surface heparan sulfate / H. Barth et al. // J Biol Chem. 2003. - Vol. 278. № 42. - P.41003—41012.

62. Chang, K.M. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection / K.M. Chang // Clin. Liver Dis. 2003. - Vol. 7. № 1. - P. 89-105.

63. Characterization of hepatitis С virus (HCV) and HCV E2 interactions with CD81 and the low-density lipoprotein receptor / S. Wunschmann et al. // J Virol. 2000. - Vol. 74. № 21. - P. 10055-10062.i

64. Characterization of hypervariable regions in the putative envelope protein of hepatitis С virus /N. Kato et al. // Biochem. Biophis. Res. Commun. -1992.-Vol. 189. № 1. —P.119-127.

65. Characterization of NKT cells in human peripheral blood and decidual lymphocytes / H. Tsuda et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2001. - Vol. 45. № 5. -P. 295-302.

66. Characterization of the genome and structural proteins of hepatitis С virus resolved from infected human liver / S.U. Nielsen et al. // J. Gen. Virol.-2004. Vol. 85. Pt. 6. - P. 1497-1507.

67. Chozari, F. V. Hepatitis С virus immunopathogenesis / F. V. Chozari // Ann Rev Immunol. 1998. - №13. - P.29-60.

68. Clinical features and prog-nosis of decompensated hepatitis С virus related cirrhosis / C.H. Wu et al. // Zlionghua Yi Xue Za Zhi. 2008. - Vol. 88. № 8.-P. 516-519.

69. Clonal analysis of NK cell development from bone marrow progenitors in vitro: orderly acquisition of receptor gene expression / N. S. Williams et al. // Eur. J. Immunol. 2000. - Vol. 30. № 7. - P. 2074-2082.

70. Coelho, A.L. Chemokines provide the sustained inflammatory bridge between innate and acquired immunity / A.L. Coelho, C.M. Hogaboam, S.L. Kunkel // Cytokine Growth Factor Rev. 2005. - Vol. 16. № 6. - P. 553-560.

71. Complete replication of hepatitis С virus in cell culture / B.D. Lindenbach et al. // Science. 2005.- Vol. 309. № 5734. - P. 623-626.

72. Conserved RNA secondary structures in Flaviviridae genomes / C. Thurner et al. // J. Gen. Virol. 2004. - Vol. 85. Pt. 5. -P.ll 13-1124.

73. Critical role for CDld-restricted invariant NKT cells in stimulating intrahepatic CD8 T-cell responses to liver antigen / D. Sprengers et al. // Gastroenterology. 2008. - Vol. 134. № 7. - P. 2132-2143.

74. C-type lectins L-SIGN and DC-SIGN capture and transmit infectious hepatitis С virus pseudotype particles / P.Y. Lozach et al. // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279. № 31. - P.32035-32045.

75. Cyclophilin В is a functional regulator of hepatitis С virus RNA polymerase / K. Watashi et al. // Mol Cell. 2005. - № 19. - P.l 11-122.

76. Cytokine-activated natural killer cells exert direct killing of hepatoma cells harboring hepatitis С virus replicons / J. Larkin et al. // J. Interferon Cytokine Res. 2006. - Vol. 26. № 12. - P. 854-865.

77. Cytoskeleton rearrangement induced by tetraspanin engagement modulates the activation of T and NK cells / S. Crotta et al. // Eur. J. Immunol. -2006. Vol. 36. № 4. - P. 919-929.

78. Dascher, C.C. CD1 antigen presentation and infectious disease / C.C. Dascher, M.B. Brenner // Contrib.Microbiol. 2003. - Vol. 10. - P. 164-182.

79. Decrease in hepatic CD56(+) T cells and V alpha 24(+) natural killer T cells in chronic hepatitis С viral infection / T. Deignan et al. // J. Hepatol. 2002. -Vol. 37. № l.-P. 101-108.

80. Decrease of CD56(+)T cells and natural killer cells in cirrhotic livers with hepatitis С may be involved in their susceptibility to hepatocellular carcinoma / N. Kawarabayashi et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 32. № 5. - P. 962-969.

81. Differentiation of human NK cells into NK1 and NK2 subsets / D. Peritt et al. //J. Immunol. 1998. - Vol. 161. № 11. -P. 5821-5824.

82. Distinct cellular responses differentiating alcohol- and hepatitis С virus-induced liver cirrhosis / S.L. Lederer et al. // Virol J. 2006. - Vol. 3. - P. 98.

83. Distinct Functional Lineages of Human Va24 Natural Killer T Cells / P.T. Lee et al. // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 195. № 5. - P. 637-641.

84. Distinct subsets of human invariant NKT cells differentially regulate T helper responses via dendritic cells / T.Y. Liu et al. // Eur. J. Immunol. 2008. -Vol. 38. №4.-P. 1012-1023.

85. Ebihara, T. HCV and innate immunity / T. Ebihara, M. Matsumoto, T. Seya// Uirusu. 2008. - Vol. 58. №1.-P. 19-26.

86. Effects of therapy with interferon-alpha on peripheral blood lymphocyte subsets and NK activity in patients with chronic hepatitis С / R. Appasamy et al. // Clin. Immunol, hnmunopathol. 1994. - Vol. 73. № 3. - P. 350-357.

87. Elevated soluble tumor necrosis factor receptor 75 concentrations identify patients with liver cirrhosis at risk of death / F. Griinhage et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2008. - Vol. 6. № 11. - P. 1255-1262.

88. Esteban, J.I. The clinical picture of acute and chronic hepatitis С / J.I. Esteban, J. Cordoba, S. Sauleda // Curr Stud Hematol Blood Transfiis. 1998. - № 62.-P. 102-118.

89. Expression of FasL and perforin/granzyme В inRNA in chronic hepatitis В virus infection / J.Y. Lee et al . // J. Viral. Hepat. 2004. - Vol. 11. № 2. - P. 130-135.

90. Expression of interleukin-10 by in vitro and in vivo activated hepatic stellate cells / S.C. Wang et al. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. № 1. - P. 302-308.

91. Fallowfield, J.A. Reversal of fibrosis: no longer a pipe dream? / J.A. Fallowfield, T.J. Kendall, J.P. Iredale // Clin. Liver Dis. 2006. - Vol. 10. № 3. -P. 481-497.

92. Feizi, T. Carbohydrate-mediated recognition systems in innate immunity / T. Feizi // Immunol.Rev. 2000. - Vol. 173. - P.79-88.

93. Fibrosis in patients with Chronic Hepatitis C: Delection and Significance / T. Poynard et al. // Seminars in liver Disease. 2000. - Vol. 20. № .1. - P. 4754.

94. Fine characterization of intrahepatic NK cells expressing natural killer receptors in chronic hepatitis В and С / P. Bonorino et al. // J. Hepatol. 2009. -Vol. 51. №3.-P. 458-467.

95. Functional analysis of cell surface-expressed hepatitis С virus E2 glycoprotein / M. Flint et al. // J Virol. 1999. - Vol. 73. № 8. - P. 6782-6790.

96. Gale, M.J. Control of PKR protein kinase by hepatitis С virus nonstructural 5A protein: Molecular mechanism of kinase regulation / M.J. Gale, C.M. Blakely, B. Kwieciszewski // Mol. Cell. Biol. -1998. Vol. 44. № 1. - P. 2128.

97. Golden-Mason, L. Natural killer cells: primary target for hepatitis С virus immune evasion strategies? / L. Golden-Mason, H.R. Rosen // Liver Transpl. 2006. - Vol. 12. № 3. - P. 363-372.

98. Gonzalez, M.E. . Viroporins / M.E. Gonzalez, L. Carrasco // FEBS Lett. -2003. Vol. 552. № 1. -P.28-34.

99. Gretton, S.N. Mobility of the hepatitis С vims NS4B protein on the endoplasmic reticulum membrane and membrane-associated foci / S.N. Gretton, A.I. Taylor, J. McLauchlan // J.Gen.Virol. 2005. - Vol. 86. № 5. - P. 1415-1421.

100. Guidotti, L.G. Immunobiology and pathogenesis of viral hepatitis / L.G. Guidotti, F.V. Chisari // Annu. Rev. Pathol. 2006. - Vol. 1. - C. 23-61.

101. Han, K.H. New diagnostic method for liver fibrosis and cirrhosis / K.H. Flan, K.T. Yoon // Intervirology. 2008. - Vol. 1. - P. 11-16.

102. Hepatitis С virus (HCV): a review of immunological aspects / M. Irshad et al. // Int. Rev. Immunol. 2008. - Vol. 27. № 6. - P. 497-517.

103. Hepatitis С virus infection downregulates the ligands of the activating receptor NKG2D / C. Wen et al. // Cell Mol. Immunol. 2008. - Vol. 5. № 6. - P. 475-478.

104. Hepatitis С virus targets DCSIGN and L-SIGN to escape lysosomal degradation / I.S. Ludwig et al. // J. Virol. 2004. - Vol. 78. №15. - P.8322-8332.

105. High density lipoproteins facilitate hepatitis С virus entry through the scavenger receptor class В type I / C. Voisset et al. // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280. № 9.-P.7793-7799.

106. Hiroishi, K. Immune responses in hepatitis. С virus infection and mechanisms of hepatitis С virus persistence / K. Hiroishi, T. Ito, M. Imawari // J. Gastroenterol. Hepatol. 2008. - Vol. 23. № 10. - P. 1473-1482.

107. HLA-E is the ligand for the natural killer cell CD94/NKG2 receptors / P.E. Posch et al. // J. Biomed. 1998. - Vol. 5. № 5. - P. 321-331.

108. Homeostasis of V alpha 14i NKT cells / J.L. Matsuda et al. // Nat. Immunol. 2002. - Vol. 3. № 10. - P. 966-974.

109. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56(bright) subset / M.A. Cooper et al. // Blood. 2001. - Vol. 97. № 10. -P. 3146-3151.

110. IL-12 attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis / M.P. Keane et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2001. - Vol. 281. № 1. - P. 9297.

111. Immunology of HCV infection: the causes of im-paired cellular immune response and the effect of antiviral treatment / G. Par et al. // Orv. Hetil. 2006. -Vol. 147. № 13.-P. 591-600.

112. Immunotherapy of malignant melanoma in a SCID mouse model using the highly cytotoxic natural killer cell line NK-92 / Y.K. Tam et al. // J. Hematother. 1999. - Vol. 8. № 3. - P. 281-290.

113. Impairment of natural killer (NK) cytotoxic activity in hepatitis С virus (HCV) infection / J. Corado et al. // Clin. Exp. Immunol. 1997. - Vol. 109. № 3. -P. 451-457.

114. Increased frequencies of activating natural killer receptors are associated with liver injury in individuals who do not eliminate hepatitis С virus / N. Paiadino et al. // Tissue Antigens. 2007. - Vol. 69. Suppl 1. - P. 109-111.

115. Increased granulysin expression in peripheral blood cells of patients with primary biliary cirrhosis and its clinical implications / C. Qian et al. // J. Clin. Immunol. 2008. - Vol. 28. № 5. - P. 520-527.

116. Increased natural cytotoxicity receptor expression and relevant IL-10 production in NK cells from chronically infected viremic HCV patients / A. De Maria et al. // Eur. J. Immunol. 2007. - Vol. 37. № 2. - P. 445-455.

117. Independent prognostic factors in patients with liver cirrhosis / A. Piekarska et al. // Hepatogastroenterology. 2008. - Vol. 55. № 84. - P. 10341040.

118. Influence of inhibitory killer immunoglobulin-like receptors and their HLA-C ligands on resolving hepatitis С virus infection / A. Rauch et al. // Tissue Antigens. 2007. - Vol. 69. Suppl 1. - P. 237-240.

119. Inhibition of antigen-induced T cell response and antibody-induced NK cell cytotoxicity by NKG2A: association of NKG2A with SHP-1 and SHP-2 protein-tyrosine phosphotases / E. LeDrean et al. // Eur. J. Immunol. 1998. -Vol. 28. №1.-P. 264-276.

120. Inhibition of natural killer cells through engagement of CD81 by the major hepatitis С virus envelope protein / S. Crotta et al. // J. Exp. Med. 2002. -Vol. 195. №1.-P. 35-41.

121. In-situ immunophenotyping study of hepatic-infiltrating cytotoxic cells in chronic active hepatitis С / G. Fiore et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -1997. Vol. 9. № 5. - P. 491^196.

122. Interaction of Monocytes with NK Cells upon Toll-Like Receptor-Induced Expression of the NKG2D Ligand MICA / M. Kloss et al. // J. Immunol. -2008.-Vol. 181. № 10.-P. 6711-6719.

123. Interferon activation and innate immunity / C. Le Page et al. // Rev. Immunogenet. 2000. - Vol. 2. № 3. - P. 374-386.

124. Interferon-y inhibits experimental renal fibrosis / S.D. Oldroyd et al. // Kidney Int. 1999. - Vol. 56. № 6. - P. 2116-2127.

125. Interleukin-10- and corticosteroid-induced reduction in type I procollagen in a human ex vivo scar culture / A. Wangoo et al. // Int. J. Exp. Pathol. 1997. - Vol. 78. № 1. - P. 33-41.

126. Interleukin-5 (IL-5) augments the progression of liver fibrosis by regulating IL-13 activity / R.M. Reiman et al. // Infect. Immun. 2006. - Vol. 74. № 3. - P. 1471-1479.

127. Intrahepatic lymphocyte phenotypes in hepatitis С virus infection: a comparison between cirrhotic and non-cirrhotic livers / M. Bonacini et al. // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2007. - Vol. 53. № 1. - P. 1-7.

128. Intrahepatic status of regulatory T cells in autoimmune liver diseases and chronic viral hepatitis / M. Sakaki et al. // Hepatol. Res. 2008. - Vol. 38. № 4.-C. 354-361.

129. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-born non-A, non-B viral hepatitis genome / Q.L. Choo et al. // Science. 1989. - Vol. 244. № 4902. -P.359-362.

130. Janeway, C.A. yS T cells: research on the frontlines of defence / C.A. Janeway // Res. Immunol. 1990. - Vol. 141. - P. 688-695.

131. Kaizer, A. Interferon-alpha induces interleukin-18 binding protein in chronic hepatitis С patients / A. Kaizer // Clin Exp Immunol. 2002. - Vol. 129. № 2.-P. 332-338.

132. Kakimi, К. Immune-based novel therapies for chronic hepatitis С virus infection / K. Kakimi // Hum Cell. 2003. - Vol. 16. № 4. - P.l91-197.

133. Kamath, P.S. The Model for End-stage Liver Disease (MELD) / P.S. Kamath, W.R. Kim // Hepatology. 2007. - Vol. 45. № 3. - P. 797-805.

134. Kanto, T. Virus associated innate immunity in liver / T. Kanto // Front. Biosci. 2008. - Vol. 13. - P. 6183-6192.

135. Kanto, T. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection: multifaceted strategies subverting innate and adaptive immunity / T. Kanto, N. Hayashi // Intern. Med. 2006. - Vol. 45. № 4. - P. 183-191.

136. Kanto, T. Innate immunity in hepatitis С virus infection: Interplay among dendritic cells, natural killer cells and natural killer T cells. / T. Kanto, N. Hayashi // Hepatol. Res. 2007. - Vol. 37. Suppl. 3. - P. 319-326.

137. Kawachara, H. Is apoptosis involved in alcohol hepatitis? / H. Kawachara // Alcohol. 1997. - № 29. - P. 113—118.

138. Kinetics and peptide dependency of the binding of the inhibitory NK receptor CD94/NKG2-A and the activating receptor CD94/NKG2-C to HLA-E / M. Vales-Gomez et al. // EMBO J. 1999. - Vol. 18. № 15. - P. 4250-4260.

139. Kmiec, Z. Cooperation of liver cells in health and disease I Z. Kmiec I I Adv Anat Embryol Cell Biol. -2001. -№161: Ш-ХШ. -P.l-151.

140. Koziel, M.J. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection / M.J. Koziel // J. Viral Hepat. 1999. - № 4. - C.31-41.

141. Krog, L. Glycosylation of neural cell adhesion molecules of the immunoglobulin superfamily / L. Krog, E. Bock // APMIS Suppl. 1992. - Vol. 27. -P. 53-70.

142. Lang, K. Immunotherapy for HCV infection: next steps I K. Lang, D.B. Weiner // Expert Rev Vaccines. 2008. - Vol. 7. № 7. - P. 915-923.

143. Lee, S.H. Keeping NK cells in highly regulated antiviral warfare / S.H. Lee, T. Miyagi, C.A. Biron // Trends Immunol. 2007. - Vol. 28. № 6. - P. 252259.

144. Lefkowitch, J.H. Liver biopsy assessment in chronic hepatitis / J.H. Lefkowitch // Arch. Med. Res. 2007.- Vol. 38. № 6. - P. 634-643.

145. Liver-infiltrating CD56 positive T lymphocytes in hepatitis С virus infection / K. Yonekura et al. // Liver. 2000. - Vol. 20. № 5. - P. 357-365.

146. Longitudinal monocyte Human leukocyte antigen-DR expres-sion is a prognostic marker in critically ill patients with decompensated liver cirrhosis / M.L. Berres et al. // Liver Int. 2008. - Vol. 29. № 4. - P. 536-543.

147. Long-term interleukin 10 therapy in chronic hepatitis С patients has a proviral and anti-inflammatory effect / D.R. Nelson et al. // Hepatology. 2003. -Vol. 38. №4.-P. 859-868.

148. Lowin-Kropf, B. Positive impact of inhibitory Ly49 receptor-МНС class I interaction on NK cell development / B. Lowin-Kropf, W. Held // J. Immunol. -2000. Vol. 165. № 1. -P. 91-95.

149. Lymphocyte distribution and intrahepatic compartmentalization during HCV infection: a main role for МНС-unrestricted T cells / C. Agrati et al. // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2002. - Vol. 50. № 5. - P. 307-316.

150. Lymphokine requirement for the generation of natural killer cells from CD34+ hematopoietic progenitor cells / A. Shibuya et al. // Blood. 1995. - Vol. 85. №12.-P. 3538-3546.

151. Mehal, W.Z. Immunology of the healthy liver: old questions and new insights / W.Z. Mehal, F. Azzaroli, I.N. Crispe // Gastroenterology. 2001. - Vol. 120.-P. 250-260.

152. Meneghin, M.D. Infectious disease, the innate immune response, and fibrosis / M.D. Meneghin, C. Hogaboam // J. Clin. Invest. 2007. - Vol. 117. № 3. -P. 530-538.

153. MICA and recovery from hepatitis С virus and hepatitis В virus infections / P.S. ICaracki et al. // Genes Immun. 2004. - Vol. 5. № 4. - P. 261266.

154. Modulation of the leader peptide sequence of the HLA-E gene up-regulates its expression and down-regulates natural killer cell-mediated swine endothelial cell lysis / K. Matsunami et al. // Transplantation. 2002. - Vol. 73. № 10.-P. 1582-1589.

155. Molecular and functional analysis of human natural killer cell-associated neural cell adhesion molecule (N-CAM/CD56) / L.L. Lanier et al. // J. Immunol. -1991. Vol. 146. № 12. - P. 4421-4426.

156. Molecular characterization of human CD94: a type II membrane glycoprotein related to the C-type lectin superfamily / C. Chang et al. // Eur. J. Immunol. 1995. - Vol. 25. № 9. - P. 2433-2437.

157. Morishima, C. Decreased NK cell frequency in chronic hepatitis С does not affect ex vivo cytolytic killing / C. Morishima, D.M. Paschal, C.C. Wang // Hepatology. 2006. - Vol. 43. № 3. - P. 573-580.

158. Moriya, K. The core protein of hepatitis С virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice / K. Moriya, H. Fujie, Y. Shintani //Nat Med. 1998. -№ 4.-P. 1065-1067.

159. Mysorekar, V.V. Liver histology in patients on hemodialysis with chronic hepatitis С viral infection / V.V. Mysorekar, S.G. Rao, K.C. Mahadeva // Indian J. Pathol. Microbiol. 2008. - Vol. 51. № 2. - C. 182-185.

160. Natural cytotoxicity and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) is not impaired in patients suffering from chronic hepatitis С / U. Duesberg et al. // J. Hepatol. 2001. - Vol. 35. № 5. - P. 650-657.

161. Natural killer cell function is intact after direct exposure to infectious hepatitis С virions / J.C. Yoon et al. // Hepatology. 2009. - Vol. 49. № 1. - P. 12-21.

162. Natural killer cell functional dichotomy in chronic hepatitis В and chronic hepatitis С virus infections / B. Oliviero et al. // Gastroenterology. 2009. -Vol. 137. №3.-P. 1151-1160.

163. Natural Killer Cells are Polarized towards Cytotoxicity in Chronic Hepatitis С in an Interferon-alpha-Dependent Manner / G. Ahlenstiel et al. // Gastroenterology. 2009. - Vol. Sep 9.

164. Natural killer cells inhibit hepatitis С virus expression / Y. Li et al. // J. Leukoc. Biol. 2004.-Vol. 76. № 6. - P. 1171-1179.

165. Natural killer cells suppress full cycle HCV infection of human hepatocytes / S.H. Wang et al. // J. Viral. Hepat. 2008. - Vol. 15. № 12. - P. 855-864.

166. Nemeth, E. Microanatomy of the liver immune system / E. Nemeth, A.W. Baird, C. O'Farrelly // Semin. Immunopathol. 2009. - Vol. 31. № 3. -P.333-343.

167. NKT cells conductors of tumor immunity? / M.J. Smyth et al. // Curr. Opin. Immunol. - 2002. - Vol. 14. № 2. - P. 165-171.

168. NKT cells are phenotypically and functionally diverse / K.J. Hammond et al. //Eur.J.Immunol. 1999. - Vol. 29. № 11. - P. 3768-3781.

169. NKT cells from normal and tumor-bearing human livers are phenotypically and functionally distinct from murine NKT cells / T. Kenna et al. // J. Immunol.-2003.-Vol. 171.-№4.-P. 1775-1779.

170. Normalization of depressed natural killer activity after interferon-alpha therapy is associated with a low frequency of relapse in patients with chronic hepatitis С / M.S. Bonavita et al. // Int. J. Tissue React. 1993. - Vol. 15. № 1. -P. 11-16.

171. Nuti, S. Dynamics of intra-hepatic lymphocytes in chronic hepatitis C: enrichment for Valpha24+ T cells and rapid elimination of effector cells by apoptosis / S. Nuti, D. Rosa, N.M. Valiante // Eur. J. Immunol. 1998. - Vol. 28. -№ 11. - P. 3448-3455.

172. Otte, J.M. Intestinal myofibroblasts in innate immune responses of the intestine / J.M. Otte, I.M. Rosenberg, D.K. Podolsky // Gastroenterology. 2003. -Vol. 124. № 7. - P. 1866-1878.

173. Overexpression of CDld by keratinocytes in psoriasis and CDld-dependent IFN-gamma production by NK-T cells / B. Bonish et al. // J.Immunol. -2000. Vol. 165. № 7. - P. 4076-4085.

174. Paired inhibitory and triggering NK cell receptors for HLA class I molecules / M. Lopez-Botet et al. // Hum. Immunol. 2000. - Vol. 61. № i, p. 7-17.

175. Pathogenesis of systemic sclerosis: altered В cell function is the key linking systemic autoimmunity and tissue fibrosis / M. Hasegawa et al. // J. Dermatol. Sci. 2005. - Vol. 39. № 1. - P. 1-7.

176. Pawlotsky, J.M. Therapy of hepatitis C: from empiricism to cure / J.M. Pawlotsky // Hepatology. 2006. - Vol. 43. Suppl. 1. - P.207-220.

177. Peripheral blood neutrophils from hepatits С vims-infected patients are replicationsites of the vims / M. Crovatto et al. // Hematologica. 2000. - Vol. 85. -№ 4. - P. 356-361.

178. Peripheral blood T, B, and NK cells in relation to histological hepatitis activity and fibrosis stage in chronic hepatitis С / A. Panasiuk et al. // Hepatogastroenterology. 2003. - Vol. 50. № 49. - P. 178-182.

179. Phenotypic and Functional Changes of Cytotoxic CD56pos Natural T Cells Determine Outcome of Acute Hepatitis С Virus Infection / L. Golden-Mason et al. //J. Virol. -2007. Vol. 81. № 17. - P. 9292 - 9298.

180. Phenotypic and functional differences between NKT cells colonizing splanchnic and peripheral lymph nodes / V. Laloux et al. // J. Immunol. 2002. -Vol. 168. № 7. - P. 3251-3258.

181. Population frequencies and putative haplotypes of the killer cell immunoglobulin-like receptor sequences and evidence for recombination / C.S. Witt et al. // Transplantation. 1999. - Vol. 68. - P. 1784-1789.

182. Poynard, T. Impact of pegilated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С / T. Poynard, M. Mannus// Gastroenterology. 2002. - Vol. 8. № 2. -P.1303—1313.

183. Production of infectious hepatitis С virus in tissue culture from a cloned viral genome / T. Wakita et al. // Nat. Med. 2005,- Vol. 11. № 7. - P. 791-796.

184. Rallon, N.I. Adaptive cell immune response against the hepatitis С vims infection / N.I. Rallon, V. Soriano, J.M. Benito // Med. Clin. (Bare). 2007. - Vol. 129. № 12.-P. 469-476.

185. Regulatory T cells suppress in vitro proliferation of virus-specific CD8+ T cells during persistent hepatitis С virus infection / S.M. Rushbrook et al. // J. Virol. 2005.-Vol. 49. № 12. - P. 7852-7859.

186. Requirement for natural killer T (NKT) cells in the induction of allograft tolerance / K.I. Seino et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98. № 5. -P. 2577-2581.

187. Robust hepatitis С virus infection in vitro / J. Zhong et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. - Vol. 102. № 26. - P. 9294-9299.

188. Role of HLA-G versus HLA-E on NK function: HLA-G is able to inhibit NK cytolysis by itself / I. Khalil-Daher et al. // J. Reprod. Immunol. -1999. Vol. 43. № 2. - P. 175-182.

189. Role of the asialoglycoprotein receptor in binding and entry of hepatitis С virus structural proteins in cultured human hepatocytes / B. Saunier et al. // J. Virol. 2003. - Vol. 77. № 1. - P. 546-559.

190. Rushbrook, S.M. T-regulatory lymphocytes and chronic viral hepatitis / S.M. Rushbrook, M. Hoare, G.J. Alexander // Expert. Opin. Biol. Ther. 2007. -Vol. 7. №11.-P. 1689-1703.

191. Scavenger receptor class В type I and hepatitis С virus infection of primary tupaia hepatocytes / H. Barth et al. // J Virol. 2005. - Vol. 79. № 9. -P.5774-5785.

192. Schuppan, D. Liver Cirrhosis / D. Schuppan, N.H. Afdhal // Lancet. -2008.-Vol. 371. №9615.-P. 838-851.

193. Seef, L.B. National history of hepatitis С / L.B. Seef// Am. J. Med. -1999.-Vol. 27.-C. 5-10.

194. Serum adipokine levels in chronic liver diseases: association of resistin levels with fibrosis severity / E. Tsochatzis et al. // Scand. J. Gastroenterol. -2008. Vol. 43. № 9. - C. 1128-1136.

195. Smad3: a key player in pathogenetic mechanisms dependent on TGFp / A.B. Roberts et al. // Ann. NY Acad. Sci. 2006. - Vol. 995. - P. 1-10.

196. Specific signaling pathways triggered by IL-2 in human V gamma 9V delta 2 T cells: an amalgamation of NK and alpha beta T cell signaling / V. Lafont et al. // J. Immunol. 2003. - Vol. 171. № 10. - P. 5225-5232.

197. Specificity of natural cytotoxic reactivity of normal human lymphocytes against a myeloid leukemia cell line / J.R. Ortaldo et al. // J. Natl. Cancer Inst. -1977. Vol. 59. № 1. - P. 77-82.

198. Spengler, U. Immunopathogenesis in hepatitis С virus cirrhosis / U. Spengler, J. Nattermann // Clin. Sci. Lond., 2007. - Vol. 112. № 3. - P. 141155.

199. Steatosis and intrahepatic lymphocyte recruitment in hepatitis С virus transgenic mice / T. Alonzi et al. // J Gen Virol. 2004. - Vol. 85. № 6. - P. 1509-1520.

200. Structure and function of natural killer cell receptors: multiple molecular solutions to self, nonself discrimination / K. Natarajan et al. // Annu. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 20. - P.853-885.

201. Study of liver-targeted regulatory T cells in hepatitis В and С virus in chronically infected patients / H. Miyaaki et al. // Liver Int. 2009. - Vol. 29. №5.-P. 702-707.

202. Subcellular localization and topology of the p7 polypeptide of hepatitis С virus / S. Carrere-Kremer et al. // J Virol. 2002. - Vol. 76. № 8. - P.3720-3730.

203. Surface expression and cytolytic function of natural killer cell receptors is altered in chronic hepatitis С /J. Nattermann et al. // Gut. 2006. - Vol. 55. №6.-P. 869-877.

204. Synergistic antiviral activity of human interferon combinations in the hepatitis С virus replicon system / J. Larkin et al. // J. Interferon Cytokine Res. -2003. Vol. 23. № 5. - P. 247-257.

205. Systemic and cell-mediated immune response after laparoscopic and open cholecyst-ectomy in patients with chronic liver disease. A randomized,prospective study / S.B. Lausten et al. // Dig. Surg. 1999. - Vol. 16. № 6. - P. 471-477.

206. Szabo, G. Hepatitis С and Innate Immunity Recent Advances / G. Szabo, A. Dolganiuc // Clin. Liver Dis. - 2008. - Vol. 12. № 3. - P. 675-692.

207. T cells with a CD4+CD25-I- regulatory phenotype suppress in vitro proliferation of vims-specific CD8+ T cells during chronic hepatitis С virus infection / T. Boettler et al. // J. Virol. 2005. - Vol. 79. № 12. - P. 7860-7867.

208. T helper, cytotoxic T lymphocyte, NK cell and NK-T cell subpopulations in patients with chronic hepatitis С/ R. Amaraa et al. // Folia Microbiol. (Praha). 2002. - Vol. 47. № 6. - P.717-722.

209. The bone marrow functionally contributes to liver fibrosis / F.P. Russo et al. // Gastroenterology. 2006. Vol. 130. № 6. - P. 1807-1821.

210. The IL-10 and IFN-gamma pathways are essential to the potent immunosuppressive activity of cultured CD8+ NKT-like cells / L. Zhou et al. // Genome Biol. 2008. - Vol. 9. № 7. - P. 119.

211. The IL-21 receptor augments Th2 effector function and alternative macrophage activation / J. Pesce et al. // J. Clin. Invest. — 2006. Vol. 1,16. № 7. -P. 2044-2055.

212. Time- and temperature-dependent activation of hepatitis С vims for low4pH-triggered entry / D. M. Tscherne et al. // J. Virol. 2006. - Vol. 80. № 4. - P. 1734-1741.

213. Tomasiewicz, К. Intrahepatic and peripheral blood lymphocytes during hepatitis С / К. Tomasiewicz, R. Modrzewska // Przegl. Epidemiol. 2006. - Vol. 60. Ш 4. - P. 665-672.

214. Tong, V.J. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis С / V.J. Tong, N.S. El-Farra, A.R. Reikes // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol.332. - P. 1463-1466.

215. Tran, T.T. Chronic Hepatitis С / T.T. Tran, P. Martin // Curr. Treat. Options Gastroenterol. 2001. - Vol. 4. - P. 503-510.

216. Type I IFN-induced, NKT cell-mediated negative control of CD8 T cell priming by dendritic cells / P. Bochtler, A. Kroger, R. Schirmbeck, J. Reimann // J. Immunol. 2008. - Vol. 181. № 3. - P. 1633-1643.

217. Type I IFN-producing CD4 Valphal4i NKT cells facilitate priming of IL-10-producing CDS T cells by hepatocytes / C. Wahl, P. Bochtler, R. Schirmbeck, J. Reimann // J. Immunol. 2007. - Vol. 178. № 4. p. 2083-2093.

218. Unique subpopulations of CD56+ NK and NK-T peripheral blood lymphocytes identified by chemokine receptor expression repertoire / J.J. Campbell et al. // J. Immunol. 2001. - Vol. 166. - P. 6477-6482.

219. Vales-Gomez, M. Molecular analyses of the interactions between human NK receptors and their HLA ligands / M. Vales-Gomez, H. Reyburn, J. Strominger // Hum. Immunol. 2000. - Vol. 61. № 1. - P. 28-38.

220. Van Kaer, L. Regulation of immune responses by CD ld-restricted natural killer T cells / L. Van Kaer // Immunol. Res. 2004. - Vol: 30. № 2. - P. 139-153.

221. Viral4hepatitis С / T. Poynard, M.F. Yuen; V. Ratziu, C.L. Lai // Lancet. -2003. Vol. 362. № 9401. - P. 2095-2100.

222. Wynn, T.A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis / T.A. Wynn // J. Pathol. 2008. - Vol. 214. № 2. - P. 199-210.

223. Yeshua, H. Non invasive assessment of liver fibrosis / H. Yeshua, R. Oren // Ann. Transplant. 2008. - Vol. 13. № 2. - P. 5-11.

224. Yi, M. Structure-function analysis of the 3' stem-loop of hepatitis С virus genomic RNA and its role in viral RNA replication / M. Yi, S.M. Lemon // RNA. 2003. - Vol. 9. №3. - P.331-345.

225. Ying, H.Y. Research progress in natural killer cell receptors / H. Y. Ying, X. Shen, R.R. Ding // Sheng Li Ke.Xue.Jin.Zhan. 2000. - Vol. 31. № 1. - P. 2529.