Экспрессия антигенов вируса папилломы человека, простого герпеса и фенотип рецепторов эстрогенов и прогестерона в малигнизированных эпителиальных опухолях яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Антонеева, Инна Ивановна

• Антонеева, Инна Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Антонеева, Инна Ивановна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Распространенность рака яичников.

1.2 Факторы риска рака яичников.

1.3 Клинико-морфологические варианты рака яичников.

1.4 Гормональный канцерогенез и рецепторы стероидных гормонов при раке яичников.

1.4 Вирусная теория канцерогенеза.

1.5 Иммуногистохимический метод исследования.

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Характеристика онкологической заболеваемости женского населения Ульяновской области.

2.2 Характеристика клинического материала.

2.3 Морфологическое исследование.

2.4 Иммунопероксидазный метод выявления антигенов вируса папилломы человека, простого герпеса, определения рецепторов эстрогенов и прогестерона.

2.5 Статистическая обработка материала.

ГЛАВА III. РЕЦЕПТОРЫ ЭСТРОГЕНОВ И ПРОГЕСТЕРОНА В ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТКАХ ПРИ РАКЕ ЯИЧНИКОВ.

3.1 Рецепторы эстрогенов.

3.2 Рецепторы прогестерона.

ГЛАВА IV. ЭКСПРЕССИЯ АНТИГЕНОВ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА И ПРОСТОГО ГЕРПЕСА В ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ ЯИЧНИКОВ.

4.1 Вирус папилломы человека.

4.2 Вирус простого герпеса.

ГЛАВА У.ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ ВИРУСЗАВИСИМЫМ И ПРО-ГЕСТЕРОНЗАВИСИМЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия антигенов вируса папилломы человека, простого герпеса и фенотип рецепторов эстрогенов и прогестерона в малигнизированных эпителиальных опухолях яичников»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Рак органов женской репродуктивной системы - яичников, эндометрия, молочной железы - является одной из самых крупных проблем в онкологии (Бохман Я.В., 1989; Двойрин В.В. и соавт., 1996; Максимов С.Я. и соавт., 2001). Заболеваемость этими новообразованиями в среднем по России составляет 78 на 100 тыс. женщин (30% от общей заболеваемости женщин злокачественными опухолями) (Бохман Я. В., Лившиц М. Е. 1993; Двойрин В.В. и соавт., 1996). В настоящее время практически у 50% больных диагноз впервые устанавливается в III-IV стадиях, когда лечение оказывается неэффективным. И, как следствие, от этих опухолей ежегодно умирают 44,2 на 100 тыс. женщин. За последние 10 лет в России заболеваемость раком органов женской репродуктивной системы выросла на 16%, а смертность от них - на 19% (Бохман Я. В., Лившиц М. Е., 1993).

Рак яичников в структуре причин смертности от злокачественных новообразований занимает ведущее место. По данным Международного агентства по изучению рака ежегодно в мире регистрируется более 165 тысяч новых случаев рака яичников, от которого умирает более 100 000 женщин (American Cancer Society Statistics 2000). В экономически развитых странах Европы и Северной Америки заболеваемость раком яичников (10 - 15 на 100 000 женщин) занимает второе ранговое место среди злокачественных опухолей женских половых органов, а смертность - первое, превышая соответствующие показатели для рака шейки и тела матки, вместе взятые (Новикова Е.Г., Ро-нина Е.А., 1999).

В России ежегодно выявляют 11 000 больных злокачественными опухолями яичников и 8 500 умирают от этого заболевания (Трапезников Н. Н., Аксель Е. М., 1997). По сводным данным FIGO (1992), показатель 5-летней выживаемости для всех стадий рака яичников не превышает 30-35%.

Совокупность результатов экспериментальных, эпидемиологических, клинических и эндокринологических данных позволяет отнести большую часть случаев рака яичников к группе гормонозависимых опухолей (Грязнова И.М., Макаров О.В., Николаев Н.Н., 1984). Это справедливо не только по отношению к гормонпродуцирующим опухолям, но и к цистаденокарциномам. Существенным звеном патогенеза является синдром нарушений репродуктивной функции: раннее менархе, ранняя (до 45 лет) или поздняя (после 55 лет) менопауза, бесплодие или снижение детородной функции, сочетание рака яичников с миомой матки, с генитальным эндометриозом, гиперпластическими процессами эндометрия (Колосов А.Е., 1996). Характерны повышение гонадотропной функции гипофиза (и связанная с ней гиперстимуляция овуляции), хроническая гиперэстрогения при сниженной секреции прогестерона. В цистаденокарциномах яичников (особенно эндометриоидных), высоко-дифференцированных опухолях с высоким постоянством определяются ци-топлазматические рецепторы эстрадиола и прогестерона, уровень которых отражает чувствительность этих новообразований к гормонотерапии синтетическими прогестагенами и антиэстрогенами (Махова Е.Е., 1985). О гормональной зависимости многих гистотипов РЯ свидетельствует их нередкое синхронное, либо метахронное сочетание с карциномой эндометрия, молочной железы, а также правой половины толстой кишки. Относительный риск первично-множественного рака яичников у больных с солитарными опухолями указанных органов в 12 - 18 раз выше, чем в популяции здоровых женщин соответствующего возраста (Максимов С.Я., 1993).

Возможным фактором риска развития рака яичников может быть естественная или искусственная гиперстимуляция овуляции. Так, М. Fathalla (1971) первым предположил, что непрерывная овуляция может играть важную роль в патогенезе рака яичников. После овуляции покровный эпителий яичника интенсивно пролиферирует, заполняя раневой дефект, образовавшийся вследствие разрыва фолликула. Пролиферирующий эпителий может подвергнуться злокачественной трансформации, а экзогенные агенты (возможно, HPV или HSV-I- II типы) могут служить в качестве инициаторов или промоторов в этой трансформации. Косвенным доказательством правильности таких представлений являются данные о том, что прерывание овуляции беременностью, лактацией или длительным приемом оральных контрацептивов существенно снижает риск развития рака яичников (ВОЗ, 1992; Прилепская Н.Н., 1998; Hankinson S.E. et al„ 1992).

Наряду с несомненной ролью эндокринно-обменных нарушений в развитии рака яичников в последнее время получен ряд доказательств гипотезы, согласно которой в возникновении некоторых гистотипов рака яичников (особенно серозной цистаденокарциномы), определенное значение имеет ин-фицированностъ вирусом папилломы человека (Kaufman R.N., et al., 1987). Встречающееся в ряде наблюдений тотальное поражение брюшины мелкими бородавчатого вида метастазами при небольших первичных опухолях и отсутствие асцита дает основание расценивать рак яичников как общее поражение всей выстланной целомическим эпителием брюшины.

Проблема ранней диагностики рака яичников не решена (Durum A., Kris-tensen G.B., Abeler V.M. et al., 1996). Выявление ранних стадий рака яичников основано на обследовании "группы риска". В 70-75% случаев рак яичников выявляется в III - IV стадии.

В последние годы большие надежды возлагаются на иммунологические методы диагностики рака яичников. Выявление опухолеассоциированных антигенов является перспективным в плане раннего распознавания злокачественных новообразований яичников и ранней диагностики рецидивов опухолевого процесса (Алексеева М. JI. с соавт., 1995; Frank Т., 2001). С этой целью применяется определение опухолевых маркеров, представляющих собой белковую субстанцию, которая появляется у онкологического больного и коррелирует как с наличием опухоли, степенью ее распространения или perрессией заболевания в результате проводимого лечения, так и с рецидивом опухоли после прекращения ремиссии процесса (Вишневский А.С.,1984).

Задачи ранней диагностики и профилактики рака яичников сегодня приобретают первостепенное значение во всем мире. В настоящее время определены основные стратегические направления научно-исследовательской деятельности, включающие:

• разработку скрининговых программ с использованием наиболее достоверных клинических методов, включая физикальное исследование органов малого таза и молочных желез; определение опухолевых маркеров; компьютерную томографию; ядерно-магнитный резонанс; пози-тронно-эмиссионную томографию; трансабдоминальную и трансвагинальную сонографию с допплерометрией кровотока (Вишневский А.С., 1984; Bandera С.А., et al., 1998);

• разработку показаний к выполнению различных хирургических вмешательств, в том числе профилактической оофорэктомии (Schrag D.,. et al., 1997);

• разработку показаний для профилактического использования лекарственных препаратов, в частности, оральных контрацептивов; агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов, антиоксидантов и т.п. (GodardB., et al. 1998; Moore M.M., 1998;, Narod S.A. et al, 1998);

• разработку методов генной терапии (ВОЗ, 1992).

Лечение злокачественных новообразований яичников заключается в индивидуализированном применении хирургических, химиотерапевтических, лучевых, а в последние годы - гормональных и иммунотерапевтических методов.

Несмотря на постоянное усовершенствование методов профилактики, ранней диагностики и лечения рака яичников, показатели 5 -летней выживаемости применительно ко всем стадиям не превышают 30- 35%. Это главный стимул для дальнейшего изучения всех аспектов сложной проблемы опухолей яичников.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ - изучить экспрессию вирусов папилломы человека, простого герпеса, рецепторов эстрогенов и прогестерона в малигнизирован-ных эпителиальных опухолях яичников. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

• Дать клинико-морфологическую характеристику рака яичников.

• Изучить распространенность рецепторов эстрогенов и прогестерона в ткани опухоли при различных вариантах рака яичников.

• Изучить экспрессию вирусов папилломы человека и простого герпеса в опухолевой ткани яичников.

• Проследить взаимосвязь между наличием папилломавирусов, вирусов простого герпеса и рецепторами эстрогенов и прогестерона при раке яичников и их влияние на прогноз заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведено сопоставление встречаемости рецепторов эстрогенов и прогестерона и вирусов папилломы человека и простого герпеса в клетках ткани злокачественных опухолей яичников. У больных эндометриоидной цистаденокарциномой в 90% случаев в малигни-зированных тканях выявлено наличие рецепторов прогестерона; у больных умереннодифференцированной серозной цистаденокарциномой - в 20%, и в 10% - у больных недифференцированной неклассифицированной цистаденокарциномой.

Установлено сравнительно редкое (в 12% случаев) наличие рецепторов эстрогенов в опухолевых клетках только у больных умереннодифференцированной серозной папиллярной цистаденокарциномой и неклассифицируемой низкодифференцированной цистаденокарциномой.

Впервые выявлены онкогенные типы папилломавируса человека (16 и 18 типы) в клетках цистаденокарциномы яичников, в том числе у всех больных при низкодифференцированных неклассифицированных вариантах опухоли, в 60% - при эндометриоидной опухоли, в 55% - при серозной опухоли (в 90% при высокодифференцированной и в 60% при умереннодифферешщрованной серозной цистаденокарциноме).

Показано, что экспрессия вируса простого герпеса 1 — 2 серотипов имеет место у 28% больных. Вирус в основном (71,5%) обнаруживался у больных высокодифференцированной и умереннодифференцированной серозной папиллярной цистаденокарциномой.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

1. Учитывая прогностическую значимость выявления рецепторов прогестерона в клетках злокачественных опухолей яичников, можно рекомендовать в практику использовать определение иммуногистохимическим методом рецепторов прогестерона в опухолевой ткани яичников в целях более достоверного прогнозирования течения заболевания и применения гормонотерапии в плане комплексного лечения рака яичников.

2. Определение экспрессии онкогенных вирусов (вирус папилломы человека 16 и 18 типы и вирус простого герпеса 1-2 типов) в злокачественных опухолях яичников позволит индивидуализировать тактику лечения больных и модифицировать ее, учитывая биологию вируса, путем включения в терапию противовирусных и им муно мод у лир ую щих препаратов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации доложены на 10-й Международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы» (2002), на заседании Ульяновского и Санкт-Петербургского городского обществ инфекционистов (2002), на Поволжской региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии, акушерства, гинекологии и детской хирургии» (Ульяновск, 2002), на VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблемы инфекции в клинической медицине» (СПб, 2002).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Предложения автора об определении рецепторов прогестерона и экспрессии онкогенных вирусов (вирус папилломы человека 16 и 18 типы и вирус простого герпеса Т - II типы) в злокачественных опухолях яичников внедрены в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, Ульяновском областном клиническом онкологическом диспансере.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Низкодифференцированные неклассифицируемые опухоли яичников характеризуются экспрессией онкогенных типов вируса папилломы человека (16 и 18 типы) в 100% обследованных случаев. Экспрессия вышеуказанных онкогенных типов вируса папилломы человека имеет место при эндометриоидных цистаденокарциномах - в 60% случаев, при серозных цистаденокарциномах - в 55% случаев.

2. Экспрессия вируса простого герпеса I - II типов выявлена только у 28% больных раком яичников, но была при этом резко положительной и в основном у больных высокодифференцированной (43%) и умереннодифференцированной (28,5%) серозной папиллярной цистаденокарциномой.

3. Рецепторы прогестерона обнаружены у 90% больных эндометриоидной цистаденокарциномой и у каждой пятой больной умереннодифференцированной серозной цистаденокарциномой. При низкодифференцированной неклассифицированной цистаденокарциноме вышеуказанные рецепторы определялись только у каждой десятой больной.

4. Рецепторы эстрогенов в опухолевых клетках рака яичников выявляются у незначительного количества пациенток (12% от всех обследованных), сравнительно молодого возраста (до 50 лет) и только при умереннодифференцированной серозной папиллярной и неклассифицируемой низкодифференцированной цистаденокарциноме.

5. Полученные результаты позволяют выделить среди больных раком яичников четко очерченные группы вирусзависимых (55%) и гормонозависимых новообразований (40%), различающихся по клиническому течению и прогнозу заболевания. СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ:

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы, содержащего 67 отечественных и 83 зарубежных источника. Текст содержит 32 таблицы и 25 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Антонеева, Инна Ивановна

выводы

1. Для больных раком яичников характерна высокая частота гормоноза-висимых (28,6%), воспалительных (56,4%) гинекологических заболеваний, патологии шейки матки (55,3%). Распределение сопутствующих заболеваний среди больных раком яичников позволяет говорить о сочетании у каждой конкретной больной факторов риска гормонозависи-мых (40%) или вирусзависимых (55%) новообразований.

2. Рецепторы прогестерона в опухоли обнаружены у 20% больных умеренно дифференцированной серозной цистаденокарциномой, у 90% - эндометриоидной цистаденокарциномой и у 10% - низкодифференци-рованной неклассифицированной цистаденокарциномой. Рецепторы стероидных гормонов выявляются у женщин сравнительно молодого возраста - средний возраст больных составил 46,3 года.

3. Экспрессия онкогенных типов папилломавируса человека (16 и 18 типы) в клетках малигнизированной ткани яичников выявлена в 100% при низкодиффренцированных неклассифицированных вариантах опухоли, в 60% - при эндометриоидной цистаденокарциноме, в 90% - при высокодифференцированной и в 60% при умереннодифференцирован-ной серозной цистаденокарциноме. Экспрессия вируса простого герпеса I - II типов выявлена у 28% больных раком яичников. Вирус обнаружен у больных высокодифференцированной (43,0%) и умеренно-дифференцированной (28,5%) серозной папиллярной цистаденокарциномой и у больных высокодифференцированной эндометриоидной цистаденокарциномой (28,5%).

4. Прослеживается обратная зависимость между наличием в опухолевой ткани вируса папилломы человека и прогестероновых рецепторов, что позволяет выделить гормонозависимые (40%) и вирусзависимые (55%) формы рака яичников.

5. Рецидивирование злокачественного заболевания произошло у 18% больных гормонозависимой группы и у 85% больных вирусзависимой группы. Это подтверждает роль наличия рецепторов прогестерона в опухолевой ткани яичников как одного из благоприятных прогностических факторов течения заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Антонеева, Инна Ивановна, 2004 год

1. Александрова Н.В. Иммунопатогенетические аспекты ВЭБ инфекции у детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук. СПб, 2002г., 24 с.

2. Алексеева М. Л., Фанченко Н.Д., Новиков Е.А., Маргиани Ф.Р. Опухолевые маркеры в гинекологии. Акуш. и гин. 1995. №5. - с. 35-37.

3. Башмакова М.А., Савичева A.M. Вирусы папилломы и их роль в образовании опухолей. М.: Медицинская книга; Н.Новгород: Изд-во НГМА, 1999, 16с.

4. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л. "Гиппократ". -1989, 542с.

5. Бохман Я. В., Лившиц М. Е. Факторы прогноза и планирование лечения рака яичников//Сб. Новые подходы к лечению гинекологического рака., СПб., Гиппократ", 1993. С.64 -67.

6. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки. Киш., Штиинца, 1991, 216с.

7. Бохман Я.В., Рыбин Е.П. Полинеоплазии органов репродуктивной системы. СПб., 000"Нева-Люкс", 2001. 240 с.

8. Букринская А.Г. Вирусология. М.: Медицина, 1986. - 336с.

9. Ю.Василевская Л. Н. и др. Гинекология, М., 1985, 375с.

10. П.Вартанян Л.Г. Изучение гонадотропной функции гипофиза у больных злокачественными опухолями яичников. Дисс. канд. Мед. наук, М.,1981, 167 с.

11. Верморкен Я.М. Эпителиальный рак яичников: состояние проблемы. Материалы Второй ежегодной российской онкологической конференции. М. ,1999. - С.85-88.

12. И.Веснин А.Г., Новик В.И., Мешкова И.Е., Красильникова JI.A. Комплексная лучевая и цитологическая диагностика злокачественных опухолей женских половых органов: Пособие для врачей. СПб.: Б.И., 1999.-24 с.

13. Винокуров B.JL, Лившиц М.Е., Юркова JI. Е. Пограничные опухоли яичников//Сб. Новые подходы к лечению гинекологического рака, СПб.," Гиппократ", 1993. С.-49-63.

14. Винокуров B.JI., Лившиц М.Е., Юркова Л. Е. и др. Диагностика и мониторинг рака яичников// Сб. Новые подходы к лечению гинекологического рака., СПб.," Гиппократ", 1993. С.-39 48.

15. Винник Ю.А., Неффа М.Ю. Современные тенденции лечения больных раком яичников. Международ. Мед. журн., 2000, №3, т.6, с.82-85.

16. Вишневский А.С. Опухолевые маркеры в онкогинекологии. // Вопросы онкол. -1984. 8. - С. 23-34.

17. Вовченко В.В. Регенез как биологическая закономерность. Киев, 1999, 18с.

18. Головин Д.И. Атлас опухолей человека, Л., 1975, 238с.

19. Гормональная контрацепция. Под ред. проф. В.Н. Прилепской. М.: ООО «МЕДпресс», - 1998. - 216с.

20. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция. М.: Мед.книга, 2001, 80с.

21. Грязнова И.М., Макаров О.В., Николаев Н.Н. и др. Клинико-гормональные аспекты патогенеза эпителиальных опухолей яичников. Акуш. и гинекол.,1984. №11. - с.33-37.

22. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1995 г. ОНЦ РАМН. М. 1996. 286 с.

23. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология . Л.,Медицина, 1983, 408 с.

24. Журихин А.Г. Морфологические критерии индивидуальной химиочув-ствительности рака яичников. Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 1994, 132с.26.3ильбер Л.А., Вирусо-генетическая теория возникновения опухолей. М., Наука, 1968, 148 с.

25. Злокачественные новообразования в России в 1998 году (заболеваемость и смертность)// Под ред. акад. В.И.Чиссова, проф. В.В.Старинского, к.м.н. Л.В.Ременник. М., 2000. - 284 с.

26. Иммунопатогенез и лечение генитального герпеса и хламидиоза. Под ред. Исакова В.А., Акселя Ю.В., СПБ, 1999, 150 с.

27. Карташов С.М. Гормональный канцерогенез и рецепторы стероидных гормонов при раке яичников. Международ, мед. журн. 2000. - Т.6. -№2.-С. 69-71.

28. Киселев Ф.Л., Вирусы папиллом человека как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения. Вопр. Вирусологии. 1997. - №6. - с. 248 - 251.

29. Киселев Ф.Л., Павлин О.А., Татосян А.Г., Молекулярные основы канцерогенеза у человека. М., Медицина, 1990, 118 с.

30. Колосов А.Е. Опухоли яичников и прогноз для больных. Киров, 1996. - 240 с.

31. Колосов А.Е., Захарьян А.Г. Рецидивы злокачественных опухолей и прогноз для больных. Киров, 1995., 208 с.

32. Кулаков В.И., Селезнева Н.Д., Краснопольский В.И. Оперативная гинекология. Нижний Новгород 1997; 464 с.

33. Максимов С.Я. Первично-множественные опухоли у больных раком яичников// Сб. Новые подходы к лечению гинекологического рака, СПб.," Гиппократ", 1993. С.-24-32.

34. Максимов С.Я. с соавт. Активное выявление синхронных полинеопла-зий эндометрия, молочной железы и яичников. Скрининг новые подходы к лечению начального гинекологического рака. Материалы Рос. Симпозиума. Новгород, 23 24 июня, 1994. - СПб, с. 39-40.

35. Максимов С.Я., Бахидзе Е.В. Возможности и пределы органосохра-няющего лечения рака яичников. Вопр. онкологии. 1995. - № 6, с.674 -676.

36. Максимов С.Я., Винокуров B.JI. Современные аспекты химиотерапии распространенного рака яичников. Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению рака яичников, г.В.Новгород, 17 18 мая 2001, с.86 -88.

37. Максимов С.Я., Косников А.Г. Гормонотерапия как компонент комплексного лечения больных раком яичников. Новые походы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников, г. В.Новгород, 17-18 мая 2001, с.96 99

38. Максимов С.Я., Савичева A.M., Башмакова М.А. Роль опухоль-ассоциированных типов папилломавирусной инфекции гениталий в ге-незе фоновых заболеваний эктоцервикса, дисплазии и преинвазивного рака шейки матки. Вопр. онкологии, 1999. №6. - с. 627 - 629.

39. Махова Е.Е. Клиническое значение определения рецепторов стероидных гормонов и сиаловых кислот при раке яичников. Дисс. канд. мед. наук, М., 1985, 134с.

40. Медицинская вирусология/ Под ред. проф. Королюка A.M., д.м.н.СбойчаковаВ.Б. СПб, 2002 - 163с.

41. Мерабишвили В.М., Попова С.П., Урманчеева А.Ф. и др. Анализ онко-гинекологической заболеваемости и оценка эффективности лечения злокачественных опухолей женских гениталий в Санкт-Петербурге. Вопр. Онкологии. 1999. - №3. -С.233 - 238.

42. Насыров Р.А. Патоморфология и вопросы патогенеза герпетической инфекции мозга. Дисс. доктора мед.наук, СПб, 1995, 224 с.

43. Нечаева И.Д. Опухоли яичников. JI: Медицина 1987; 214 с.

44. Никогосян С.О. Серозная цистаденокарцинома яичников (факторы риска, диагностика, прогноз). Дисс. канд. мед. наук, М., 1991, 143 с.

45. Новикова Е.Г., Ронина Е.А. Материалы пленума проблемной комиссии 01.04 "Диагностика и лечение гинекологических заболеваний". Иркутск, 28-29 сентября 1998 г. С. 111-117.

46. Новикова Е.Г., Ронина Е.А. Особенности эпидемиологии и современные методы диагностики злокачественных опухолей яичников. Гинекология. 1999. - №2. - С.42 - 44.

47. Онкологический риск применения комбинированных оральных контрацептивов // ВОЗ. Серия технических докладов N 817, 1992.

48. Павлова Т.Д. Рак яичников. Международ, мед. журн. 1997. - №3. -С.61-65.

49. Паниченко И.Н. Факторы прогноза у больных раком яичников. Дисс. канд. мед. наук, М., 1998, 121 с.

50. Поллак Дж., Ван-Норден С. Введение в иммуноцитохимию. М: Медицина, 1985; 28 с.

51. Рыбин Е.П., Цырлина Е.В., Гамаюнова В.Б. и др. Особенности нарушений в репродуктивной системе и гормоночувствительности опухолей у больных новообразованиями, формирующими синдром гормон-ассоциированных раков. Вопр. онкол. 1996. - №3. - с.45 - 50

52. Сергеев П.В., Карева Е.Н. Молекулярные механизмы эстрадиолзависи-мости опухолевого роста. Вопр. онкол. 1994. - № 4-6. - с. 145 - 150.

53. Серов С.Ф., Колосов А.Е. Стромальный эндометриоз яичников. В кн.: Труды Ленинградского науч. о-ва патологоанатомов. - Л.: Медицина, 1977. - с.44 -45

54. Сирйонен К., Папилломавирусные инфекции половых путей человека. В сб.: Репродуктивное здоровье, в 2-х т., т.2, Редкие инфекции. Пер. с англ., под ред. Кейта Л., Бергера Г., Эдельмана Д., М., Медицина, 1988, с. 269-189.

55. Терская Л.В., Портнова И.И. Рак яичников: заболеваемость и смертность за 25 лет. Кремлевская медицина. 2000. - №3.- с.48-50.

56. Трапезников Н. Н., Аксель Е. М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в странах СНГ //М., ОНЦ РАМН, 1997. С.-302.

57. Тюляндин С. А. Выбор химиотерапии первой линии у больных распространенным раком яичников//Вопросы онкол., 1999. Т.45. - №4. -с. 350 - 354.

58. Тюляндин С.А. Рак яичников. М., 1996. - 63 с.

59. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Молекулярная генетика рака яичников.// Практическая онкология. 2000. №4. - с.З - 6.

60. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. СПб, Сотис, 1994., 128с.

61. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.И. Состояние онкологической помощи населению РФ. // Рос. онкол. журнал. 1996. - №1. - с.5 - 12.бб.Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е. // Практическая онкология. 2000. -№ 4. с.7-14.

62. Урманчеева А.Ф.,Бурнина М.М. Заместительная гормонотерапия и злокачественные опухоли. Журн. Акуш. И жен. Болезней. 2000. -№1. - с.58 - 62.

63. American Cancer Society. Statistics 2000: cancer facts and figures: selected cancers: ovary. Available from URL: http://www.cancer.org. Accessed on 16 Oct 2000

64. Antoniou AC, Gayther SA, Stratton JF, Ponder В A, Easton DF. Risk models for familial ovarian and breast cancer. Genet Epidemiol. 2000;18:173-190.

65. Averette H.E., Menck H.K. Ovarian cancer. National Canaer Data Base/ Eds. Steele G.D., Osteen R.T.- American cancer society, 1994, p.72

66. Bandera C.A., Muto M.G., Schorge J.O. et al. BRCA 1 gene mutations in women with papillary serous carcinoma of the peritoneum. Obstet. Gynecol. 1998; Oct: 92:(4 Ptl): 596-600.

67. Barber R.K. Ovarian carcinoma: etiology, diagnosis and treatment. 3-rd. Ed.- Vienna, Springer Verlag, Berlin Heidelberg, 1993,p. 1 - 3, 336 — 337.

68. Berek JS, Betelsen K, du Bois A, et al. Advanced epithelial ovarian cancer: 1998 consensus statements. Ann Oncol. 1999;10:S87-S92.

69. Burger CW, De Kraker J, Van Leeuwen FE. Risk of cancer in offspring of women who underwent in vitro fertilization. Gynecol Oncol. 2002;84:525.

70. Burger CW, Van Leeuwen FE. Risk of hormone-related cancers after ovarian stimulation for in vitro fertilization in a cohort of 26,428 women. Gynecol. Oncol. 2002;84: 482.

71. Burke W., Daly M., Garber J. et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. BRCA1 and BRCA2. JAMA 1997; 277: 997-1003.

72. Chadha S., Hockel M., Mitze M. et al. An immunohistochemical Evaluation of Androgen and Progesterone receptors in ovarian tumors. Human. Pathol. 1993.-V.24.-P. 90-95.

73. Chen Т., Chen C., Hsieh C., Chang C., Chen Y., Defendi V. The state of p53 in primary human cervical carcinomas and its effect in human-papillomavirus-immortalized human cervical cells. Oncogene, 1993, №8, p.1511-1518.

74. Cornelisse M.M., Bennett P.E., Christiansen M. et al. Sex hormone-binding globulin pheno-types: their detection and distribution in healthy adults and in different clinical conditions. Clin. Chim. Acta 1994; Mar: 225 (2): 115121.

75. Creasman W.T., Sasso R.A., Weed J.S., McCarty J.S. Ovarian carcinoma: histologic and clinical correlation of cytoplasmic estrogen and progesterone binding. Gynecol. Oncol.,1981, Vol.12, №3, p.319 327.

76. Dabrow M.B., Caradonna S.A. Growth regulation of the human ovarian surface epithelium. Ann. meet, americ. assoc. cancer res.: prog. 1994.- V.35. -P.1631

77. Dachs G.U., Dougherty G.J., Stratford I.J., Chaplin DJ. Targeting gene therapy to cancer: A review. Oncology Research 1997; 9(6-7): 313-25.

78. De Villiers E.-M. Heterogeneity of the human papillomavirus group. J. Virol., 1989, 63, 4898-4903.

79. De Villiers E.-M. Human pathogenic papillomavirus types: an update. In: H. zur Hausen (ed.), Human pathogenic papillomaviruses, Topics in Microbiology and Immunology, Springer, Berlin, 1994, 186,1-13.

80. Doyle C, Stockier M, Pintilie M, et al. Resource implications of palliative chemotherapy for ovarian cancer. J. Clin. Oncol. 1997; 15 (3): 1000-7

81. Durum A., Kristensen G.B., Abeler V.M. et al. Early detection of familial ovarian cancer. Eur. J. Cancer 1996; Sep: 32A(10): 1645-51.

82. Easton D.F., Ford D., Bishop P. et al. Breast and ovarian cancer incidence in В RCA 1 -mutation carries. Am. J. Hum. Genet. 1995; 56: 265-271.

83. Easton D.F., Steele L., Bishop T. et al. Cancer risks in two large breast cancer families linked to BRCA2 on chromosome 13q 12-13. Am. J. Hum. Genet. 1997; 61: 120-128.

84. Eden J.A., Bush Т., Nano S. et al. A case-control study of combined con-tinuos estrogen-progestin replacement therapy among women with a personal history of breast cancer. Meno-pause 1995; 2: 67-72.

85. Eissa Sanna, Khalifa A., Laban M. et al. Multivariate analysis of DNA ploidy, steroid hormone receptors and С A 125, as prognostic factors in ovarian carcinoma: a prospective study. Nutrition. 1995. - V.5 (Suppl.).

86. Fathalla M.F. Incessant ovulation: a factor in ovarian neoplasia?// Lancet. -1971.-Vol.11.-p. 163- 165.

87. FIGO staging of gynecologic cancers, cervical and vulva. In press, 1998.

88. Fisher-Colbrie J., Belinson I., Biscotti N. et al. EGFR and steroid receptors in ovarian carcinoma: comparison with prognostic parameters and outcome of patients. Antican. Res. 1997. - V.17. - P. 613 - 620.

89. Ford D., Easton D.F., Peto J. Estimates of the gene frequency of BRCA1 and its contribution to breast and ovarian cancer incidence. Am. J. Hum. Genet. 1995; 57: 1457-1462.

90. Ford D., Easton D.F., Stratton M. et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA 1 and BRCA2 genes in breast cancer families. Am. J. Hum. Genet. 1998; 62: 676-689.

91. Frank T. Testing for hereditary risk of ovarian cancer. Cancer Control. 2001;6:1-17.

92. Gaister J.P., Gaister H.E., Wieman M.C. et al. ER and PR in malignant mixed mesodermal tumors of the ovary. Surgical. Oncol. 1995.- V.59. -P.45-47.

93. Godard В., Foulkes W.D., Provencher D. et al. Risk factors for familial and sporadic ovarian cancer among French Canadians: a case-control study. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998; 179: 403-410.

94. Grenman S.E., Baak I., Belpomme D. et al. Steroid hormone receptors and flow cytometric DNA ploidy in ovarian carcinoma. Annal. Chirurg. Et Gynaecol. 1994. - V.83. - P. 15 - 19.

95. Guidozzi F. Living with ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 1993; 50: 202-7

96. Hammond G.L., Bocchinfuso W.P. Sex hormone-binding globulin: gene organization and structure / function analysis. Horm. Res. 1996; 45 (35): 197-201.

97. Hankinson S.E., Colditz G.A., Hunter D.J. et al. A quantitative assessment of oral contraceptive use and risk of ovarian cancer. Obstet. Gynecol. 1992; 80: 708-714.

98. Hankinson S.E., Hunter D.J., Colditz G.A. et al. Tubal ligation, hysterectomy and risk of ovarian cancer: A prospective study. JAMA 1993; 270: 2813-2818.

99. Holschneider CH, Berek JS. Ovarian cancer: epidemiology, biology and prognostic factors. Semin. Surg. Oncol. 2000;19:3-10.

100. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural history of cervicovaginal papillomarvirus infection in young women. N. Engl. J. Med. 1998. №12;338:423-428.

101. Holowaty P, Miller AB, Rohan T, To T. Natural history of dysplasia of the uterine Cervix. J. Nat.l Cancer Inst. 1999;91:252-258.

102. Hulka J., Phillips J. Managment of ovarian masses. AAGL 1990 survey. End Gyn. Proc. 20 an meet 1993; 35-38.

103. Jolly K.W., Malkin D., Douglass E.C. et al. Splice-site mutation of the p53 gene in a family with hereditary breast-ovarian cancer. Oncogene 1994; 9: 97-102.

104. Kaplan B.Y., Caputo T.A., Shen P.U. et al. Familial papillary serous carcinoma of the cervix, peritoneum and ovary: a report of the first case. Gynecol. Oncol. 1998; Aug: 70(2): 289-294.

105. Kaplan B.Y., Piatt L.D. Ovarian cancer screening. The role of ultrasound in early detection. Cancer 1995; Nov: 15: 76(10 Suppl): 2011-5.

106. Kasprzak L., Foulkes W.D., Shelling A.N. Hereditary ovarian carcinoma. Clinical review. BMJ 1999; (20 Mar): 318: 786-789.

107. Kaufman R.N., Bornstein C.P., Gordon A. N. Detection of human papilloma virus DNA in advanced epithelial ovarian carcinoma// Gynecol. Oncol.-1987, 27,P.ЗАО -349.

108. Kerlikowski K., Brown J.S., Grady D.G. Should women with familial ovarian cancer undergo prophylactic oophorectomy? Obstet Gynecol 1992; 80: 700-707.

109. Key TJ. Studies in the epidemiology of sex hormones and cancer. Diss Abstrlnt 1991; 51(8): 3789.

110. Kieback O.G., Press M.F., Atcinson E.N. et al. Prognostic significance of estrogen receptor expression in ovarian cancer. Immunoreactive score (IRS) vs. Composition adjusted recepter level. Anti cancer Res., 1993, vol.13, № 6B, p.2489 2496.

111. Leake R.E., Owens О. The prognostic value of steroid receptors, growth factors and growth factors receptors in ovarian cancer. Tds. Sharp F., Mason W.P., Leace R.E. L.: Chapman and Hall Medical, 1990, p.69-73.

112. Lee V., Nair S., Leing N., Yap L.K. The laparoscopic management of adnexal masses in the department of reproductive medicine in Kandang Kerbau Hospital. Gyn. Endoscopy 1997; 6: 1: 37.

113. Li H., Yliskoski M., Antlila M., Syrjanen K., Saarikoski S. Management of stage I borderline ovarian tumors. Int. J. Gyn. Obstet. 1996; 54: 3744.

114. Mackey S.E., Creasman W.T. Ovarian cancer screening. J Clin Oncol 1995; 13: 783-793.

115. MacMachon В., Tricopoulos D., Borwn J. et al. Age at menarche, urinary estrogens and breast cancer risk. Int J Cancer 1982; 30(4): 424-431.

116. McGuire W. P. Hoskins W.J., Brady M.F. et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and IV ovarian cancer. // New Engl. J. Med.- 1996.-vol.334.-P.1-6.

117. Matias-Guiu X., Prat J. Molecular pathology of ovarian carcinomas. Virchows Arch 1998; Aug: 433(2): 103-111.

118. Moore K.H., Bertman K.A., Gomes R.R. et al. Sex hormone-binding globulin mRNA in human breast cancer: detection in cell lines and tumor samples. J Steroid Biochem Mol Biol 1996; Nov: 59: (3-4): 297-304.

119. Moore M.M. The role of specialized genetic counceling for the patient at risk for breast cancer. Cancer Control. JMCC 1998; 5 (3s): 19-20.

120. Muto M.G., Cramer D.W., Tangir L. et al. Frequency of the BRCA1 185del AG mutation among Jewish women with ovarian cancer and matched population controls. Cancer Res 1996; 56: 1250-1252.

121. Narod S.A., Ford D., Devilee P. et al. An evaluation of genetic het-erogenity in 145 breast-ovarian cancer families. Braest Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1995; Jan: 56(1): 254-256;

122. Narod S.A., Risch H., Moslehi R. et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. N Engl J Med 1998; 339: 424-428.

123. NTH Consensus Development Panel on Ovarian Cancer. NIH consensus conference. Ovarian cancer. Screening, treatment and follow-up. JAMA 1995; 273: 491-497.

124. Ness RB, Cramer DW, Goodman MT, et al. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. J. Epidemiol. 2002;155:217-224.

125. Ozols RF. Paclitaxel plus carboplatin in the treatment of ovarian cancer. Semin Oncol. 1999;26(1 suppl 2):84-89.

126. Paterson J.M. BRCA 1: a review of structure and putative functions. Dis Markers 1998; Feb: 13(4): 261-274.

127. Piver M.S., Goldberg J.M., Tsukada Y. et al. Characteristics of familial ovarian cancer: a report of the 1,000 families in the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry. Eur J Gynecol On-col 1996; 17(3): 169-176.

128. Phelan C.M., Lancaster J.M., Tonin P. et al. Mutation analysis of the BRCA2 gene in 49 site-specific breast cancer families. Nature Genet 1996; 13: 120-122.

129. Schrag D., Kuntz K.M., Garber J.E. et al. Decision analysis: effects of prophylactic mastectomy and oophorectomy on life expectancy among women with BRCA1 and BRCA2 gene muta-tions. N Engl J Med 1997; 336: 1465-1471.

130. Shwartz P.E., Mac Lusky V., Merino L.G. et all. Are cytosol estrogen and progestin receptors of prognostic significance in the management of epithelial ovarian cancer? Obstet. Gynaecol., 1986, vol.68, №6, p.751 -758.

131. Stewart DE, Wong F, Duff S, Cheung AM. Attributions of cancer cause and recurrence in long-term breast cancer survivors. Psycho-Oncology. 2001;10:179-183.

132. Struewing J.P., Hartge P., Wacholder S. et al. The risk of cancer associated with specific muta-tions in BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997; 336: 1401-1408.

133. Tait DL, Thigpen JT. Advances in gynecologic cancers. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Oral Presentation.

134. Tobacman J.K., Green M.H., Tucker M.A. et al. Intra-abdominal can-ceromatosis after prophy-lactic oophorectomy in ovarian-cancer-prone families. Lancet 1982; ii: 795-797.

135. Udoff L., Langenberg P., Adashi E.Y. Combined continuous hormone replacement therapy: A critical review. Obstet Gynecol 1995; 86: 306-316

136. Walboomers JM, Jacobs MV, Mamos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer work. J Pathol. 1999;189:12-19.

137. Wingo PA, Tong T, Bolden S. Cancer statistics. CA: Cancer J Clin. 1995;45:8-30.

138. Young R. Ovarian cancer. С A: A Cancer Journal for Clinicians 1985;45: 69-70