Кардиотропные эффекты производных фенотиазина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат фармацевтических наук Саркисян, Крисина Хореновна

• Саркисян, Крисина Хореновна
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Саркисян, Крисина Хореновна

ВВЕДЕНИЕ '.V, '

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 ФЕНОТИАЗИНЫ

1.2 КАРДИОГРОПНЫЕ СВОЙСТВА ПРОИЗВО ДНЫХ ФЕНОТИАЗИНА

1.3 .ДРУГИЕ ВИДЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОТИАЗИНА -у;-; : ■

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 ИССЛЕДУЕ1УШ1Е СОЕДИНЕНИЯМ

2.2 ЛАБОРАТОРНЫЕ ЖИВОТНЫЕ

2.3 ДОЗЫ И СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ : •

2.4 ОБОРУДОВАНИЕ, ИНСТРУМЕНТБ1И РЕАКТИВЫ . 31 2^5 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.6 КА'ГЕТЕРНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ РЕГИСТРАЦИИ ПАРАМЕТРОВ РАБОТЫ СЕРДЦА ■■' " :■'-'.•. ' • ' " ' ' : ■ .; ." ':

2:6.1 МЕТОДЖА РЕГИСТРАЦИИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ РАБОТЫ МИОКАРДА С ПОМОЩЬЮ КОМПЬЮТЕРНОЙ ПРОГРАММЬГ«Вюз11е11» НА БОДРСТВУЮЩИХ ЖИВОТНЫХ

2.7 ИЗУЧЕНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ

2.8 МОДЕЛИРОВАНИЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ

2.8.1 МОДЕЛЬ ЦИРКУЛЯТОРНОЙ ГИПОКСИИ МОЗГА

2.8.2 МОДЕЛЬ НОРМОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ

2.8.3 АКОНИТИНОВАЯ МОДЕЛЬ АРИТМИИ СЕРДЦА

2.8.4 ХЛОРИДКАЛЬЦИЕВАЯ МОДЕЛБ АРИТМИИ СЕРДЦА

2.8.5 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ МИОКАРДА К ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ

2.8.6 МОДЕЛЬ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

2.8.7 КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

2.9 СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ . ;

Глава 3 -ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНЩТШ И БЕЗОПАСНОСТИ ИССЛЕДУЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ

3;1 СКРИНИНГ СОЕДДЫШИИ. : ./:;;. . "

3;2 ИЗУЧЕНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ Ы-ЗАМЕЩЁННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ фенотиазина ;':•; '. ' ,; ; •

3^2:1ИЗУЧЕНШОСТРОЙТОКСИШОСТИСОЕДЙНЕНИЯШИКС 3:2:2ИЗУЧЕНИЕ ©СТРОИТШСИЧНОСТрЭТАВДЗИНА

3.3 ИЗУЧЕНИЕ ЗАВИСИМОСТИ! ДОЗА - ЭФФЕКТ СОЕДИНЕНИЯ: МИКС-8^ И ПРЕПАРАТА СРАВНЕНИЯ ЭТАЦИЗИНА 50>

3Г ИЗУЧЕНИЕ КАРДИОТРОННОЙ!АКТИВНОСТИ!СОЕДИНЕНИЯ;МИКС-8 И ЭТАВДЗИНАВЩОЗЕМО^ОТВДо . , 51у

3.32 ИЗУЧЕНИЕ КАРдаОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ МИКС-8 и ЭТАН^ЗИНАВдаЗЕШООтаБзо ' ' • .' • :V':';'

3.3.3 ИЗУЧЕНИЕ; КАРДИОТРОИНОИ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ^ МИКС-8 И ЭТАВДЗИНАвдеЗЕ 1УЗОбО ОТЕ0|о ; '■; ^ : • л V-V'-У:

ВЫВОДЫ.

Глава 4 ИЗУЧЕНИЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКОГО-И' АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ. . ' 71

4.1 ИЗУЧЕНИЕ АНТИГИИОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ МИКС-8 И ПРЕПАРАТОВ СРАВНЕНИЯ ЭТАЦИЗИНА И КАПТОПРШ1А

4.1.1 ИЗУЧЕНИЕ АНТИГИИОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ1 СОЕДИНЕНИЯ МИКС-8, ЭТАЦИЗИНА И КАПТОПРИЛА НА МОДЕЛИТЩРКУЛЯТОРНОЙ ГИПОКСИИ ' V • • • , ''"'■■

4.1.2 ИЗУЧЕНИЕ АНТШ^ШТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ МИКС-8, ЭТАЦИЗИНА И КАПТОПРИЛА НА МОДЕЛИ НОРМОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ . . . 74 4.2 ИЗУЧЕНИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ МИКС-8 И ЭТАЦИЗИНА

4.2.1 ИЗУЧЕНИЕ АШИАРИТМИЧЕСКОШ ДЕЙСТВИЯ; СОЕДИНЕНИЯ МИКС-8 И ЭТАЦИЗИНА НА МОДЕЛИ АКОНИТИНОВОЙ АРИТМИИ

4.1.2 ИЗУЧЕНИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ МИКСиэтацизинан^МОДОШХЛ^ выводы;' . -. :: '"'.■/;.;'Я V .' \

Глава 5 ИЗУЧЕНИЕ КАРДИОПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ МИКС-8 И ПРЕПАРАТА СРАВШ1ДЙ ТСАПТОПРР1ЛА ПРИ-ХРОНИЧЕСКОЙ; СЕРДЕЧНОЙ-НЕДОСТАТОННОСТИ . :

5.1 ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ СОЕДИНЕНИЯ МИКС-8 И КАПТОИРИЛА ПРИ ХСН НА ПОКАЗАТЕЛИ РАБОТЫ СЕРДЦА; . . ' . .92 5.1.1 ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ СОЕДИНЕНИЯ^¡МИКС-8 И КАПТОИРИЛА НА ПОКАЗАТЕЛИ РАБОТЫ СЕРДЦА У КРЫС С ХСН ПРИ ОДНОКРАТНОМ ВВЕДЕНИИ V . ■ ■ '. . : .92;:'.

5.2 ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ СОЕДИНЕШ4Я МИКС-8 И КАПТОИРИЛА НА ПОКАЗАТЕЛИ РАБОТЫ СЕРДЦА У КРЫС С ХСН ПРИ КУРСОВОМ ВВЕДЕНИИ

5.2.1 ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ СОЕДИНЕНИЯ МИКС-8 И КАПТОПРИЛА НА ТОЛЕРАНТНОСТЬ К ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ -ПРИ ХСН ПРИ КУРСОВОМ ВВЕДЕНИИ '

5.2.2 ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ' СОЕДИНЕНИЯ МИКС-8 И КАПТОПРИЛА НА ПОКАЗАТЕЛИ РАБОТЫ СЕРДЦА У КРЫС С ХСН ПРИ КУРСОВОМ ВВЕДЕНИИ

• ' .'■.■' ■ • ^ ■

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кардиотропные эффекты производных фенотиазина»

Нарушения ритма* сердца (аритмии) и хроническая сердечная:; недостаточность (ХСН) представляют собой; один из самых сложных разделов? клинической кардиологии; Отчасти-это объясняется-тем; что длятдиагностикиш лечения, аритмишнеоб-ходимо очень хорошее знание электрокардиографии;. отчасти: - огромным разнообразием аритмий и большим выбором способов лечения. Кроме того, при внезапных аритмиях нередко требуется проведение: неотложных), лечебных мероприятий [1, 2,з]. ,'. . " . .; У- У ■■ уу : .

Хроническая сердечная недостаточность является самым распространенным, тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением заболеваний сердечнососудистой системы [4. 5, 6, 7]. Несмотря на значительные успехи, достигнутые за последние десятилетия в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что распространенность клинически выраженной ХСН увеличивается, особенно среди лиц пожилого возраста, и составляет в развитых странах мира около 1 - 2% среди населения в целом и от 10 до 25% среди лиц старше 65 лет [8, 9, 10, 11]. Этот парадокс связывают как с увеличением продолжительности жизни пациентов; т. е. , ростом количества пожилых людей, так и со снижением смертности среди больных с осложнённым течением острого инфаркта миокарда, пороками сердца'и т. д., «пополняющих» ряды пациентов с ХСН. Ожидается, что в ближайшие 20 - 30 лет распространенность ХСН возрастет на 40 - 60% [12, 13, 14, 15].

Аритмии сердца и ХСН являются наиболее важными синдромами в кардиологической клинике, которые приводят к значительному уменьшению продолжительности жизни [16, 17, 18, 19]. Они закономерно осложняют ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертензию, миокардиты, пороки сердца, кардиомиопатии, другие состояния.

Несмотря на достижения современной лекарственной терапии за последние 15 лет, аритмии сердца и ХСН в развитых странах по-прежнему ассоциируются с тяжелым прогнозом по течению и: исходам. Все это ставит задачи дальнейшего развития-: терапевтических стратегий. .

В настоящее время? существует довольно/ обширный арсенал сердечнососудистых. средств: (В-адреноблокаторы/антагонисты кальция; ингибиторы АИФ' . (иАПФ); миокардиальные цитопротекторы й др.); Однако они обладают побочными эффектами- подчас ограничивающими их; применение:, (вызывают, развитие толе-: рантности, снижают артериальное давление (АД), нарушают проводимость и сократимость сердечной мышцы). Поэтому иоиск и создание , новых высокоэффективных и малотоксичных сердечно-сосудистых средств является'важнейшей задачей современной экспериментальной и клинической фармакологии. • . .

В докладе президента РФ Д.А^. Медведева, от 12 ноября 2009 г. высказана настоятельная рекомендация к отечественной фармацевтической отрасли к 2020 г! довести количество» отечественнь1Х лекарственных препаратов^ до 50% среди, всей номенклатуры лекарственных средств, применяемых в России. % Всё вышеперечисленное подтверждает актуальность темьвданношдиссертациг онной работы и определяет её цели и задачи.

Цель исследования: Изучение кардиотропного действия; К-замещённых производных фенотиазина в условиях экспериментальной нормы и патологии.

Задачи исследования:

1. Провести скрининг новых химических соединений на наличие активности в отношений показателей работы? сердца, на нормотензивных экспериментальных животных. Выявить наиболее активное соединение.

2. Изучить зависимость» доза — эффект исследуемого соединения и препарата сравнения этацизина.

3. Провести изучение антигипоксического действия исследуемого производного фенотиазина на моделях циркуляторной и нормобарической гипоксии.

4. Изучить антиаритмическое действие исследуемого производного фенотиазина на аконитиновой и хлоридкальциевой моделях'аритмии сердца.

5. Оценить наличие и выраженность кардиопротекторного действия исследуемого производного фенотиазина и препарата сравнения; каптоприла в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности при однократном и курсовом введешш (14 дней); ••• • 6: Изучить толерантность к- физической нагрузке в условиях хронической сердечной» недостаточности-при?курсовом?введении^14: дней)^исследуемого производного фенотиазинаипрепаратасравнениякаптоприла. 7. На основании- полученных данных; сформулировать рекомендации по дальнейшему. фармакологическому изучению нового производного фенотиазина.

Научнаяновизнаисследованин Впервые изучено влияние: 3-х И-заМещённых производных фенотиазина!, синтезированных кафедрой химии; природных и высокомолекулярных соединений! химического, факультета Южного* федерального университета г. Ростова-на-гДону, на показатели работы сердца на нормотензивных экспериментальных животных.

Выявлено высоко активное соединение - производное фенотиазина - 2-{5-[2-(3-хлоро-1 ОН-фенотиазин-10-ил)-2-оксоэтил]-3-метил- 1Н-1,2,4-триазол-5-ил-фенол} - (МИКС-8); - и изучены его кардиотропные: эффекты? при экспериментальной аритмии и хронической сердечной недостаточности и показан" его "терапевтический (кардиопротекторный) эффект.

Впервые установлено; что соединение МИКС-8 .увеличивает толерантность, к физической нагрузке животных с ХСН. Также установлено, что МИКС-8 обладает антигипоксическим эффектом при циркуляторной и нормобарыческой гипоксии.

Научно — практическая значимосткуисследованияд Выполненные исследования: по изучению кардиотропного действия производных фенотиазина могут явиться обоснованием целесообразности проведения дальнейшего углублённого исследования для разработки на базе нового К-замещённого производного фенотиазина кардиопротекторного лекарственного средства. с антиаритмическим и кардиотоничёским действием.

Основные положения; выносимые на защиту

1. В; результате проведённого исследования выявлено, что' производные фенотиази-. . на обладают достоверным влиянием на показатели работа сердца у животных; среди этих: веществ наиболее активное соединение — И-замещённое производное фенотиазина под лабораторным шифром МИКС-8 в дозе. 1 мг/кг.

2. Соединение МИКС-8 в дозе; 1 мг/кг обл адаетантигипоксическим действием; при циркуляторной и норхмобарической гипоксии.

31 Соединение>'МИК€г8^.в'гдозах-1У1%.1!/50'-И! 173000 от максимально»введённой?дозы при изучении острой токсичности: обладает антиаритмическим действием в условиях различных нарушений ритма; сердца у экспериментальных: животных, превосходя-по антиаритмической; активности препарат сравнения этацизин.

4. Соединение МИКС-8 и препарат сравнения каптоприл оказывают кардиопротек-: V ■ торный эффект у наркотизированных^ и бодрствующих крыс с.ХСН при однократт ном и курсовом внутрибрюшиином введении в дозе 1 мг/кг и 0,1 мг/кг соответственно. ■.•■. •';.•■ - ■;.■; • • " •'••

5. Толерантность к физической нагрузке у крыс с ХСН'при курсовом введении соединения МИКС-8 была существенно выше, чём у препарата сравнения каптоприл а. •

Внедрение результатов исследования в практику Результаты проведённых исследований, включены в план НИР кафедр биологии, физиологии и патологии, биохимии и микробиологии Пятигорской ГФА (акты об использовании результатов НИР, составленные, на основе информационного письма «Кардиотропные эффекты производных фенотиазина» от 02.' 10 2009 г.). Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук Диссертационная работа выполнена в Пятигорской государственной фарма-. цевтической академии в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии.

Апробация и публикация результатов исследования Основные результаты диссертационной работы (материалы; исследования) доложены на 64-й, 65-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии

Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск 2009 г., Пятигорск 2010 г.), VII конференции ревматологов Южного Федерального Округа (Ессентуки, 21-22 апреля 2009 г.), 5-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным iL средствам» (Москва, 1-4 июшГ2010 г.), 16 World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (Copenhagen, Denmarc, 17-23 July 2010), Международной конференции «Информация о лекарственных средствах - качественному использованию лекарств» (Казань, 15-16 октября 2010 г.).

По материалам диссертационной работы опубликовано 17 печатных работ, из них 3 - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объём и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 150 страницах текста компьютерного введения, иллюстрирована 29 таблицами и 56 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), собственных результатов исследований (глава 3, 4, 5), заключения, общих выводов и списка литературы. Список литературы включает 113 источников, в том числе 90 отечественных и 23 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Саркисян, Крисина Хореновна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

В результате: проведённого исследованиям 3-х Ы-замещённых производных фено-тиазина было выявлено наиболее активное соединение под лабораторным шифром МИКО-8 в дозе 1 мг/кг. ' • •• V-;.?,"

2. Изученазависимостьдоза — эффект соединения- МИКС-8.Установлено, что наи. более выраженное кардиотроппое, действие .наблюдается привведениидозы для-МИКС-8 в 1мг/кг. ' ''V-'

3. Впервые установлено?'что:МИКС-85 обладает^^ антишпоксическим'действием при! циркуляторноши нормобарической типоксиях. ' ' . . •

4. Впервые вь1явлено, что при экспериментальной аконитиновой аритмии соединение МИКС-8 уменьшает выраженность:, фибрилляций? желудочков ш достоверно увеличивает время до полной остановки сердца (время выживания животных) по сравнению с контрольной группой (соответственно - на- 8 0%, 73 % и 63%). ипре-паратом сравнения этацизином (соответственно - на; 62%^ 39% и«6%);;пршэкспё-риментальной хлоридкальциевой аритмии соединение МИКС-8 также достоверно увеличивает время до полной остановки сердца по сравнению« с контрольной группой (соответственно*— на 88%, 77% и 69%) й препаратом сравнения этацизином (соответственно - на 54,5%,' 48% й69%).

5. Впервые получены данные, о том^что; соединение МИКС-8 оказывает выраженный кардиопротекторный, эффект при хронической сердечной недостаточности при курсовом введении (14 дней).

6. Впервые в процессе изучения влияния соединения МИКС-8 на толерантность к физической нагрузке при хронической сердечной недостаточности при курсовом введении установлено, что у крыс с ХСН, получавших соединение МИКС-8 в дозе 1 мг/кг,. отмечалось значительное повышение работоспособности через 14 дней фармакотерапии (достоверно на 18%); у крыс, получавших, препарат сравнения каптоприл-на 11% (показатель недостоверен). .

7. На основании полученных данных рекомендовать, для дальнейшего доклинического изучения на моделях патологии; сердечно-сосудистой системы МИКС-8.

заключение

В результате проведённого исследования установлено, что новое >1-замещённое производное фенотиазина оказывает выраженное кардиотропное действие при введении дозы 1мг/кг.

В результате полученных данных в.условиях экспериментальной нормы установлено, что соединение МИКС-8 снижает максимальное левожелудочковое давление, частоту сердечных сокращений и индекс энергетических затрат сердца нормо-тензивных бодрствующих крыс. На основании этогоМИКС-8 может рассматриваться как потенциально перспективное средство к применению при тахиаритмиях.

Учитывая тот факт, что МИКС-8 увеличивает индексы сократимости сердца, оно может способствовать улучшению инотропной функции при таком заболевании, как хроническая сердечная«недостаточность.

Установлено, что соединение МИКС-8 более чем в 56 раз менее токсичен, чем этацизин; МИКС-8 активен.в меньшей-дозе, чем этацизин; МИКС-8 более эффективен по антиаритмической- активности при тахиаритмиях, чем этацизин; МИКС-8 достоверно обладает лечебным эффектом при ХСН. Нормализующее действие МИКС-8 при патологии сердечно-сосудистой системы, возможно, лежит в основе антигипоксического эффектов при циркуляторной и нормобарической гипоксиях.

Таким образом, как следует из представленных данных, изучаемое производное фенотиазина - соединение МИКС-8 - обладает кардиопротекторным действием в условиях экспериментальной аритмии сердца и хронической сердечной недостаточности. Это обстоятельство позволяет рекомендовать его для« дальнейшего, более углубленного исследования как потенциальное кардиопротекторное средство при аритмиях сердца и хронической сердечной недостаточности в комплексной терапии.

На основании полученных результатов была оформлена документация на выдачу патента и получено положительное решение о выдаче патента на соединение МИКС-8.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Саркисян, Крисина Хореновна, 2011 год

1. Недоступ, А.В. Современная тактика медикаментозной урежающей, терапии при мерцательной аритмии / А.В. Недоступ, О.В. Благова // Рус. мед. журн.2003.-Т. 11, №21.-С. 1168-1172.

2. Кушаковский, М.С. Аритмии сердца / М.С. Кушаковский. СПб: Фолиант,2004.-670 с.

3. Бунин, Ю.А. Современные подходы и перспективы фармакотерапии* фибрилляции предсердий / Ю.А. Бунин // Рацион, фармакотерапия в кардиологии. -2009.-№ 1.-G. 87-95.

4. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации: данные ЭПОХА-ХСН / И.В. Фомин и др.' // Сердеч. недостаточность. 2006. — Т. 7, № 3. - С. 112-115.

5. Heart Rhythm Society Электронный ресурс. Электрон, дан. (1 файл). - М:,2006. Режим доступа: http: // www.hi-sonline.org. - Загл. с экрана.

6. Heart Disease and Stroke Statistics-2006 Update. A Report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee I T. Thorn etal.//Circulation.-2006.-Vol. 113.-P. 85-151.

7. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН) / Ф.Т. Агеев и др. // Сердеч. недостаточность. 2005. - № 1. - С. 4 - 7.

8. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction / Т.Е. Owan et al. // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 355, N. 3. - P. 251 - 259.

9. Леонтьев, И.В. Современные представления о лечении сердечной недостаточности у детей / VLB. Леонтьев // Леч. врач. .— 2004. № 6. - С. 40 -46.

10. Рекомендована ли тройная комбинация нейрогормональиых модуляторов для лечения умеренной и тяжелой ХСН? (результаты исследования САДКО -ХСН) / А.А. Скворцов и др. // Терапевт, арх. 2006. - № 78. - С. 14 - 20.

11. Чазов, Е.И. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для: практикующих врачей / Е.И. Чазов. — М.;: Литтерра, 2004. -972 с. ' / ; .

12. Либов, И.А. Место 13-блокаторов в лечении хронической сердечной недостаточности / И.А. Либов, А.И. Немировская // Леч. врач. 2004. - № 2. - С. 12 -14. '".'.•.

13. Голицын, С.П;Устранение желудочковых аритмий и снижение риска-смерти: всегда ли пути в одном направлении? С.И. Голицын // Сердце. 2006. - Т. 25, № 1.-С. 4- 11.

14. Mode of death in advanced heart failure: the Comparison of Medical, Pacing, and Defibrillation Therapies in Heart Failure (COMPANION) trial / P. Carson et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. - Vol. 46, N 12. - P. 2329 -2334.

15. Химическая* энциклопедия: в 5-ти т. / гл. ред., Н:С; Зефиров. М.: БОЛЬШАЯ РОС. ЭНЦИКЛ., 1998. - Т. 5.-С. 76- 77.

16. Болыная медицинская энциклопедия АМН СССР: в 30-ти т. / гл. ред. Б .В. Петровский. 3-е изд. -М.: Сов. энциклопедия, 1985. - Т. 5. - 560 с. .

17. Скрининг активности некоторых объектов- синтетического Hi природного происхождения / С.А. Кулешова и др. II Человек и лекарство: тез. докл. Рос. нац. конгр. 6 -10 апр. 2009 г.- М., 2009:--О. 688-689.

18. Саркисян, К.Х. Кардиотропные эффекты фенотиазина / К.Х. Саркисян, М.Н. Ивашев // Фармация. 2010. - № 4. - С. 38 - 40.

19. Недоступ, A.B. Этацизин: место в лечении аритмий / A.B. Недоступ, О.В. Благова II Нарушения ритма сердца. 2009. - №4, - С. 62 — 68.

20. Kaverina, N.V. Antianginal drags / N.V. Kaverina, V.B. Chumburidze .// Pharmac. Therap. 1979. - N 4. - P. 109 - 153. .33.11онахлазиновый препарат для? лечения ишемичсской болезни сердца / II.В. Каверина и др. // Кардиология. 1975s. - № 7. - G. 43 - 48.

21. Каверина, Н.В. Современные аспекты; фармакологии антиангинальных средств /Каверина; -М;: Медицина; 1980; 365 с.

22. Применение ионахлазина при остром инфаркте:миокарда,/ B.C. Задионченко •и др:.;//.Сов; медицина: 1990; -№:10; - С. 69 - 71,

23. Сенова, З.П. Влияние нонахлазина на частоту и амплитуду сокращений изолированного предсердия /З.П. Сенова // Бюл. эксперим. биологии. 1977. -№ 3. - С. 13 -19.

24. Буриан, Ф.Ф. Лечение карбокроменом и нонахлазином больных ишемичеекой болезнью сердца I Ф.Ф. Буриан // Нонахлазин в клинике и эксперименте. -Тбилиси, 1976. С. 41 - 43.

25. Корнелюк, И.В. Современные подходы к подбору антиаритмических препаратов / И.В. Корнелюк, Я.Г. Никитин // Мед. новости. 2001. - № 7. - С. 24 - 31.

26. Антиаритмическая активность, этмозина, кордарона и ритмодана при лечении больных ишемической болезнью сердца / В.М. Живодёров,и др.,// Кардиология. 1981.-№ 9. - С. 32 - 37.

27. Действие нового антиаритмического препарата этмозина на силу сокращения, трансмембранный потенциал действия и быстрый входящий натриевый ток предсердной мышцы лягушки / И.А. Юрявичюс и др. // Кардиология. 1978. -№ 9. -С. 118-125. •

28. Ethmozine: a new antiarrhythmic agent developed in the USSR. Efficacy and tolerance / J. Morganrotbet al.,// Am. Heart J. 1979. - N 98. - P. 621 - 628.

29. Ethmozine supression of single and repetitive ventricular premature depolarization during therapy: Documentation of efficacy and. long-term safety / G.M. Pratt et al., //Methods,Enzymol.,- 1983. -Vol. 106, N. 1.-P. 85 91.

30. Хаютин; В.М. Центральная организация вазомоторного контроля / В.М. Хаю-тин; Р.С. Сонина, Е.А*. Лукошкова. М.: Медицина; 1977. - 256 с.

31. Саркисян, К.Х. Фармакотерапия аритмий // К.Х. Саркисян, М.Н. Ивашев // Новая аптека. 2009. - №8. - С.43 - 45.

32. Розенштраух, Л.В. Влияние этмозина на желудочковые нарушения ритма в течение ранней и поздней фаз инфаркта миокарда / Л.В. Розенштраух, Р.Л. Ве-рье, Б. Лаун // Вестн. АМН СССР. 1978. -№ 10. - С. 52 - 57.

33. Lown, В'. Neural activity and ventricular fibrillation / В. Lown, R.L. Verrier // N. Engl. J. Med. 1976. - Voh 294, N. 1. - P. 1165 - 1170.

34. Корреляция между антиаритмическим действием этацизина и фармакокинети-ческими параметрами на модели усвоения ритма сердцем / А.П. Родионов и др. // Кардиология. 1986. - Т. 26, № 4. - С. 45 - 48.

35. Каверина, Н.В. Этацизин фармакологические свойства № перспективы, клинического применения / Н.В. Каверина, З.П. Сенова, В.В. Лысковец // Кардиология: - 1984. - Т. 24, № 5. - С. 52 - 57.

36. Fukuzumi, К. Phenothiazine derivatives as new antioxidants for the autoxidation of methyl linoleate and their reaction mechanisms / K. Fukuzumi, N. Ikeda, M. Egawa // J. Am. Oil Chem. Soc. 1976. -N. 53. - P. 623.

37. Саркисян, K.X. Перекисное окисление липидов и роль производных фенотиа-зина / К.Х.Саркисян, М.Н. Ивашев // Экология и здоровье: сб. научн. тр. Ессентуки: Ассоциация мед. центров ЮНЕСКО, 2008. - Вып. 12. - С. 96 - 114.

38. Morak-Mlodawska, В. New derivatives of phenothiazines with anticancer activities // B. Morak-Mlodawska, M. Jelen, K. Pluta // Pol. Merkur Lekarski. 2009. -Vol. 156, N 26. - P. 671 - 675.

39. Дорофеева, B.B. Рынок препаратов психофармакологического действия: багаж XX века / В.В. Дорофеева, О.В. Белякова, О.В! Синайская // Рос. аптеки. -2003. -№ 1 —2. С. 24-30.

40. Delay, J. Utilisationen en thérapeutique, psychiatrique d"une phenothiazine d"action centrale élective (4560RP) / J: Delay, P. Deniker, J. Harl // Annales médico-psychologiques. 1952. - Vol. 110, N. 2. - P. 112 - 17.

41. Булдакова, Н.Г. Психофармакология в кардиологии / H. Г. Булдакова // Рус. мед. журн. 2006. - № 10: - С. 23 - 28.

42. Цыганков, Б.Д. Сравнение эффективности и безопасности типичных и атипичных нейролептиков (по данным зарубежной литературы) / Б:Д. Цыганков, Э.Г. Агасарян // Сибирский вестн. психиатрии и наркологии. 2006. - № 2. -С. 87-93.

43. Коршунов, В.А. Особенности сердечно-сосудистого действия антидепрессанта тетриндола: дис. . канд. фармац. наук 14.00.25 / Коршунов Вячеслав Анатольевич. Пущино, 2000. - 138 с.

44. Серебрякова, З.Г. Поверхностно-активные вещества в производстве искусственных волокон / З.Г Серебрякова. М:: Химия, 1986. - 215 с.

45. Influence of the rate of infusion on cyclosporine nephrotoxicity in the rat / W.F. Finn et al. // Ren. Fail. 1989. - Vol. 11, N. 1. - P. 3 - 15.

46. Platou, E.S. Acute electrophysiologic and blood pressure effects of amiodarone and its solvent in the dog / E.S. Platou, H. Refsum // Acta Pharmacol Toxicol (Copenh). 1986. - Vol. 58, N. 3. - P. 163 - 168.

47. Kobayashi, S. Cardiopulmonary toxicity of tetrachloroethylene / S. Kobayashi; D.E. Hutcheon, J. Poll // J. Toxicol Environ. Health. 1985. - Vol. 11, N. 1. - P. 29 - 41.

48. Курышева* М.А. Применение каптоприла для оптимизации лечении сердечной недостаточности'у больных инфарктом миокарда / М.А. Курышева // Нижегородский мед. журн. -2005. -№<4. С. 146 - 151.

49. Гиляревский, С.Р. «Три жизни» каптоприла в эпоху доказательной кардиологии / С. Р. Гиляревский // Кардиология. 2007. - Т. 47, № 1. - С. 82 - 91.

50. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева: 2-изд., перераб. и доп. -М.: Медицина, 2005. - С. 418 - 420.

51. Молчанов, A.A. Влияние антиалкогольных средств, содержащих лимонную кислоту, на гемодинамику в,эксперименте: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 14.00.25 / Молчанов Андрей Андреевич. Пятигорск, 2009. - 24 с.

52. Влияние, дибикора и таурина на мозговой кровоток в постишемическом периоде / A.A. Кулейб и др. // Фармация. 2009. - №1. - С. 45 - 47.

53. Тюренков, И.Н. Кардиоваскулярные и кардиопротекторные свойства ГАМК и её аналогов / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова. Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2008.-204 с.

54. Саркисян, К.Х. Методы исследования деятельности сердечно-сосудистой системы / К.Х. Саркисян // Экология и здоровье: сб. научн. тр. Ессентуки: Ассоциация мед. центров ЮНЕСКО, 2007. - Вып. 11. - С. 135 - 146.

55. Grossman, W; Cardiac catheterization, angiograpy and intervention / W. Grossman;. D;S. Baim. -Baltimore, 1996: —P. 333.

56. Лысенко, Т.А. Влияние: новых производных бензимидазолат наг. системную; ирегионарную гемодинамику: автореф. дис.канд: фармац; наук: 14.00.25 /

57. Татьяна Александровна?Лысенко:.-Иятишрск, 19995 — 23с. *

58. Г'емодинамические эффекты синтетических атриоиептидов у бодрствующих', крыс, в условиях объемной; нагрузки- / А.Н. Мурашев ш др. II Эксперим:, и клинич. фармакология.- 19941-Т. 57, № 5: С. 18?- 19.

59. Siegal| JiH: Isometric time-tensionrelationships as,an index ofimyocardial:contractility / J.H. Siegal, E.H. Sonnenblick// Circlat; Res. 1963. - Vol; 12.- P: 597610: . ; . ' . . ■ •

60. Veragut, U.P. A Comparison of Empiric Contractile Indices, in Intact Dogs / U.P. Veragut, H.P. Kravenbuehl /7 Cardiol. 1965. - Vol: 47, N. l.-P. 96 - 112:

61. Галенко-Ярошевский, П.А. Методы поиска: и доклинического исследования специфической активности потенциальных сердечно-сосудистых, средств / Г1.А. Г'аленко-Ярошевский, ВВ. Гацура. Краснодар: Просвещение-Юг, 2005. -249 с.

62. Антиаритмический эффект производных фенотиазина / К.Х. Саркисян и др. //Человек и лекарство: тез: докл. Рос. нац. конгр. 16 18 окт. 2008 г. - Краснодар, 2008. - С. 76 - 77.

63. Фармакологическая коррекцияутомления / Ю.Г. Бобков и др.. М.: Медицина, 1984. - 207 с.

64. Чернух, A.M. Метаболизм миокарда / A.M. Чернух, JI.A. Коптева. М.: Медицина, 1977.-С. 329-338.

65. Саркисян, К.Х. Кардиотропные эффекты фенотиазина / К.Х. Саркисян, М.Н. Ивашев // Фармация. 2010. - № 4. - С. 38 - 40.

66. Функциональные изменения В-адренорецепторов миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью / А.К. Стародубцев и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2005. - Т. 68, № 6. - С. 59 - 67.

67. Фармакология кардиотонических средств / Г.В. Ковалев и др.. М.: АМН СССР, 1988.-С. 106-110.

68. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25.12.97 // Вестн. фармакоп. ком. 1998. - № 1. -С. 27-32.

69. Методы определения токсичности и опасности химических веществ / под ред. И.В. Саноцкого. М.: Медицина, 1970. - 343 с.

70. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии' / Н.Ф. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров. М.: Медицина, 1977.- 197 с.

71. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ /В.В. Гацура. М.: Медицина, 1974. - 141 с.

72. Беленький, М.П. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.П. Беленький. 2-е изд., перераб. и доп. - JT.: Медицина, 1963. -149 с.

73. Хафизьянова, Р.Х. Математическая статистика в эксперим. и клинич. фармакологии / Р.Х. Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Алиева. Казань: Медицина, 2006. - 374 с.

74. Макарова, Н.В. Статистика в Excel: учеб. пособие / Н.В. Макарова, В.Я. Трофимец. М.: Финансы и статистика, 2002. - 368 с.

75. Петри, А. Наглядная статистика в медицине: пер. с англ. / А. Петри, К. Сэбин. М.: ГЕОТАР - Медиа, 2009. - 168 с.

76. Боровиков, В.П. Statistical искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков. СПб.: Питер, 2001. - 239 с.

77. Платонов, А.Е. Статистический анализ данных в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А.Е. Платонов. М.: Изд-во РАМН, 2000. - 354 с.

78. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. — М.: МедиаСфера, 2003.-312 с.

79. Hodge, Н.С. Tabulation of toxicity classes / H.C. Hodge, L.H. Sterner // Am. industr. Hyg. Ass. Quart. 1943. - Vol. 10, N. 4. - P. 93.

80. Сидоров, K.K. Методы« определения острой токсичности и опасности химических веществ. (Токсикология) / К.К. Сидоров. М.: Медицина, 1970. -171 с.

81. Гусев, Е.И. Динамика функционального состояния головного мозга при острой локальной ишемии / Е.И. Гусев // Пат. физиология и эксперим. терапия. 1992. - № 4. - С. 44 - 46.

82. Инсульт: Практическое руководство для ведения больных / Ч.П. Ворлоу и др.. СПб.: Политехника, 1998. - 629 с.

83. Кабанова, Л.А. Гемодинамические нарушения при мозговом инсульте и их коррекция / А.Л. Кабанова // Вопр. цереброваскулярной патологии. — Саратов, 1983.-С. 54-57.

84. ИЗ. Сравнительное изучение противоаритмической активности 1 -, d и dl -стереоизомеров калия магния аспарагината / A.A. Спасов и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2007. - Т. 70, № 1. - С. 17 - 21.11. Благодарность:

85. Хотим выразить признательность и благодарность доктору биологических наук Перфиловой Валентине Николаевне за помощь в оформлении диссертации.