Особенности фармакологического и токсического действия антиаритмических препаратов при тиреотоксикозе и гипофункции щитовидной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Соханенкова, Анна Евгеньевна

• Соханенкова, Анна Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Соханенкова, Анна Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ. Актуальность проблемы.

Цель и задачи исследования.

Научная новизна.

Научно-практическая значимость работы.

Основные положения, выносимые на защиту.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Распространенность, этиология и патогенез заболеваний щитовидной железы, сопровождающихся ее гипофункцией и тиреотоксикозом. Особенности функционирования сердечно-сосудистой системы, возникновения нарушений ритма сердца, применения антиаритмических средств и проявления их нежелательных побочных эффектов при патологии щитовидной железы.

ГЛАВА 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЕЙ ТИРЕОТОКСИКОЗА И ГИПОФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ.

2.1. Исследование экспериментального тиреотоксикоза у мышей линии BALB/c.

2.2. Воспроизведение экспериментального тиреотоксикоза у крыс Wistar и характеристика патологических изменений в организме животных.

2.3. Исследование модели гипофункции щитовидной железы у мышей линии BALB/c.

2.4. Воспроизведение модели гипофункции щитовидной железы у крыс Wistar и характеристика патологических изменений в организме животных.

ГЛАВА III. ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ И НЕКОТОРЫХ ПАРАМЕТРОВ ТОКСИКОКИНЕТКИ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ НА ЖИВОТНЫХ С ТИРЕОТОКСИКОЗОМ И ГИПОФУНКЦИЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

3.1. Исследование токсичности препаратов при однократном введении мышам с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы.

3.2. Изучение некоторых параметров токсикокинетики антиаритмических препаратов в экспериментах на мышах с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы.

ГЛАВА IV. ИССЛЕДОВАНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА МОДЕЛЯХ НАРУШЕНИЯ СЕРДЕЧНОГО РИТМА У КРЫС С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫМ ип ТИРЕОТОКСИКОЗОМ. 1U"

4.1. Изучение особенностей антиаритмического действия лидокаина, пропранолола и амиодарона при профилактическом введении крысам с тиреотоксикозом при нарушениях сердечного ритма, вызванных аконити ном.

4.2. Особенности лечебного действия антиаритмических средств на аконитиновой модели нарушения сердечного ритма у крыс с тиреотоксикозом.

4.3. Изучение особенностей антиаритмического действия верапамила на модели хлоридкальциевой аритмии у крыс с тиреотоксикозом.

ГЛАВА V. ИССЛЕДОВАНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА МОДЕЛЯХ НАРУШЕНИЯ СЕРДЕЧНОГО РИТМА У КРЫС С ГИПОТИРЕОЗОМ.

5.1. Изучение особенностей антиаритмического действия лидокаина, пропранолола и амиодарона на модели аконитиновой аритмии при профилактическом введении у крыс с гипотиреозом.

5.2. Изучение особенностей лечебного действия лидокаина, пропранолола и амиодарона на модели аконитиновой аритмии у крыс с гипотиреозом.

5.3. Исследование особенностей антиаритмического действия верапамила на модели хлоридкальциевой аритмии у крыс с гипотиреозом.

ГЛАВА VI. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА ОРГАНИЗМ ЖИВОТНЫХ С ТИРЕОТОКСИКОЗОМ И ГИПОФУНКЦИЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В УСЛОВИЯХ СУБХРОНИЧЕСКОГО 14Д ЭКСПЕРИМЕНТА.

6.1. Исследование влияния длительного назначения антиаритмиков на показатели смертности и продолжительность жизни мышей линии BALB/c с патологией щитовидной железы.

6.2. Изучение влияния антиаритмических препаратов на функциональное состояние внутренних органов и щитовидной железы у крыс Wistar с тиреотоксикозом и гипотиреозом.

6.2.1. Оценка влияния антиаритмических препаратов на организм крыс с тиреотоксикозом.

6.2.2. Оценка влияния антиаритмических препаратов на организм крыс Wistar с гипофункцией щитовидной железы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности фармакологического и токсического действия антиаритмических препаратов при тиреотоксикозе и гипофункции щитовидной железы»

Заболевания щитовидной железы являются одними из наиболее распространенных неинфекционных болезней, имеют как самостоятельное большое практическое значение для эндокринологии, так и присутствуют в качестве сопутствующей патологии в различных областях медицины, в частности, кардиологии, так как вносят ряд особенностей в течение основных заболеваний и имеют тенденцию неуклонного роста данной патологии в последние десятилетия (Hueston W J., 2001).

Распространенность заболеваний щитовидной железы, сопровождающихся развитием ее гипофункции, среди взрослого населения составляет 1,5-2% у женщин и 0,2 % у мужчин (Герасимов Г.А., 1998, Boelaert К., 2005). По данным популяционных исследований, частота развития тиреотоксикоза на 1000 жителей определяется на уровне 19 среди женщин и 1,6 среди мужчин. Эти цифры примерно одинаковы для разных стран (Canaris G.J., 2000, Vanderpump М. et al, 1996, Lazarus J.H., Obuobie К., 2000; Kibirige M.S. et al, 2004). По данным 20-летнего исследования, проведенного в Северной Англии (Vanderpump М. et al, 1996), выявляемость больных с гипофункцией щитовидной железы в год составляет 0,8 на тысячу человек, среди женщин этот показатель возрастает до 4,1 на тысячу человек. Среди мужчин общая заболеваемость (и гипофункция и гиперфункция щитовидной железы) несколько ниже — 0.,6 на тысячу человек. S. Danzi с соавторами (2003) полагают, что клинически выраженный гипотиреоз наблюдается у 3% женщин, возраст которых превышает 40 лет.

В последние годы отмечается тенденция к увеличению частоты тяжелых форм заболеваний щитовидной железы среди городского населения в возрастной группе от 41 года до 60 лет и старше (Терпугова О.В., 1997), которые сопровождаются выраженными проявлениями ее гипофункции или тиреотоксикоза.

Больные с сопутствующей патологией щитовидной железы составляют значительную часть пациентов с сердечно сосудистыми заболеваниями, в том числе, с нарушениями сердечного ритма (Гольбер JI.M., 1972).

В большинстве публикаций, посвященных изучению влияния повышенного содержания тироксина в крови, описаны различные нарушения ритма. Для гипертиреоза характерны мерцательная аритмия и суправентрикулярная экстрасистолия (Ванин JI.H., 1987; Торшхоева Х.М., 1997; Auer J.,2001; Kahana L., 1983; Machill К., 1994; Punzengruber С., 1998; Vanderpump M., 1996), при этом желудочковые нарушения ритма возникают сравнительно редко. При развитии гипофункции щитовидной железы отмечается уменьшение числа Р-адренорецепторов, удлинение фазы реполяризации и рефрактерного периода, с чем связано возникновение брадикардии и повышение порога возникновения желудочковых аритмий (Hellermann J.,1995).

У больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующей патологией щитовидной железы может проявляться ряд нежелательных побочных эффектов применяемых антиаритмических средств, обусловленных изменением их фармакодинамики и фармакокинетики под влиянием основных и (или) сопутствующих заболеваний (Стародубцев А.К., 1982,1997).

В выявлении и предупреждении этих побочных эффектов важную роль играют эксперименты на животных с использованием моделей патологических состояний щитовидной железы.

В этой связи является актуальным и представляет большой практический интерес исследование особенностей фармакологического и токсического действия, проявления нежелательных побочных эффектов современных лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного риитма в эксперименте на животных с моделями патологии щитовидной железы, сопровождающимися развитием ее гипофункции и тиреотоксикоза.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящей работы является изучение некоторых особенностей фармакологического действия и проявления токсичности антиаритмиков различных классов при нарушениях сердечного ритма у лабораторных животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1 .Исследовать в экспериментах на лабораторных животных модели патологических состояний щитовидной железы, сопровождающиеся тиреотоксикозом и гипофункцией, адекватные поставленной цели и соответствующие по тяжести проявлений и морфофункциональным нарушениям наиболее часто встречающимися в клинике заболеваниям щитовидной железы.

2. Изучить показатели токсичности и токсикокинетики типичных представителей 4-х классов лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма (лидокаин, пропранолол, амиодарон, верапамил) при назначении эутиреоидным животным и животным и тиреотоксикозом и гипофунцией щитовидной железы.

3. Исследовать чувствительность миокарда к аритмиям, особенности возникновения и развития нарушений сердечного ритма у животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы при воздействии аритмогенов аконитина и хлорида кальция.

4. Исследовать особенности антиаритмического действия вышеуказанных лекарственных препаратов при профилактическом и лечебном назначении при нарушениях сердечного ритма, вызванных аконитином и хлоридом кальций у интактных эутиреоидных крыс, крыс с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы.

5. Изучить особенности фармакодинамики представителей 4-х классов антиаритмических препаратов у животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы.

6. На основе полученных данных разработать практические рекомендации по особенности использования антиаритмиков при лечении нарушений сердечного ритма у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующей патологией щитовидной железы.

Научная новизна

В сравнительных исследованиях на интактных эутиреоидных животных, на животных с гипертиреозом и гипофункцией щитовидной железы, вызванных тироксином и мерказолилом изучены токсичность, особенности токсикокинетики и фармакодинамики типичных представителей 4-х классов антиаритмических средств - лидокаина, пропранолола, амиодарона и верапамила, широко применяющихся для лечения нарушений сердечного ритма. При этом установлено повышение чувствительности мышей линии BALB/c с нарушениями функции щитовидной железы по сравнению с интактными животными к токсическому действию указанных антиаритмических средств.

Выявлено существенное изменение скорости выведения из организма животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы изучаемых антиаритмических препаратов. При этом периоды полувыведения лидокаина и пропранолола при их внутрибршинном введении мышам линии BALB/c с тиреотоксикозом уменьшились, соответственно, на 13,2% и в 2,29 раза, а при назначении амиодарона и верапамила увеличилась, соответственно, на 14 и 58,3 %.

В то же время при внутрибрюшинном введении мышам с гипофункцией щитовидной железы лидокаина период его полувыведения уменьшался на 23,1%, а назначение пропранолола, амиодарона и верапамила приводило к увеличению периода полувыведения, соответственно, на 12,8; 14 и 25% по сравнению с интактными животными.

Установлено, что развитие гипертиреоза и гипофункции щитовидной железы повышает чувствительность миокарда животных к аритмогенному воздействию аконитина и хлорида кальция. Эффективность антиаритмического действия лидокаина, пропранолола и амиодарона снижается у крыс Wistar с тиреотоксикозом при нарушениях сердечного ритма, вызванных аконитином. В то же время у животных с гипофункцией щитовидной железы антиаритмические свойства этих препаратов сохраняются.

На моделях экспериментальной патологии щитовидной железы, сопровождающихся ее гипофункцией и тиреотоксикозом, верапамил сохраняет высокую антиаритмическую активность в сравнительно низких дозах при нарушениях сердечного ритма, вызванных хлоридом кальция. При увеличении доз верапамила при лечении хлоридкальциевой аритмии у крыс с нарушениями функции щитовидной железы развивается брадикардия и наблюдается нарушение сердечной проводимости.

Научно-практическая значимость работы

Экспериментально обоснована необходимость снижения доз и (или) кратности назначения антиаритмических средств при лечении нарушений сердечного ритма у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и сопутствующей патологией щитовидной железы, сопровождающиеся ее гипофункцией и тиреотоксикозом, в связи с увеличением токсичности.

Важность изменения дозировки и режима назначения антиаритмических препаратов при лечении нарушений сердечного ритма у больных с сопутствующими заболеваниями щитовидной железы подтверждается тем, что при развитии ее гипофункции и тиреотоксикоза изменяется эффективность антиаритмического действия используемых препаратов. В частности, у животных с тиреотоксикозом снижается эффективность антиаритмического действия лидокаина, пропранолола и амиодарона. При увеличении доз препаратов для повышения эффективности антиаритмического действия возможно проявление их проаритмогенных свойств. В то же время антиаритмические свойства указанных препаратов не изменяются при их назначении для купирования аконитиновой аритмии у животных с гипофункцией щитовидной железы.

Показано, что при экспериментальной патологии щитовидной железы, сопровождающейся ее гипофункцией и тиреотоксикозом, верапамил сохраняет высокую эффективность в сравнительно низких дозах при нарушениях сердечного ритма, вызванных хлоридом кальция. При более высоких дозах препарата развивается брадикардия и возникают нарушения внутрисердечной проводимости.

На основании полученных экспериментальных данных показана важность индивидуального подхода' при выборе антиаритмических средств при лечении нарушений сердечного ритма у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями с сопутствующей гипофункцией щитовидной железы и тиреотоксикозом с учетом тяжести и особенностей течения указанных заболевания, тщательного подбора препаратов, доз и режима назначения пациентам.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ежедневное в течение 7 дней подкожное введение тироксина в дозе 1 мг/кг мышам линии BALB/c и крысам Wistar вызывает развитие тяжелого тиреотоксикоза. Развитие данного патологического состояния щитовидной железы у животных сопровождается повышением двигательной активности, снижением массы тела, увеличением частоты сердечных сокращений, экстрасистолией, повышением уровня гормонов щитовидной железы (Тз, Т4), снижением уровня тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), биохимическими сдвигами в сыворотке крови, а также морфологическими изменениями щитовидной железы и ряда внутренних органов.

2. Ежедневное в течение 7 дней внутрижелудочное введение мерказолила в дозе 50 мг/кг мышам линии BALB/c и крысам Wistar моделирует развитие тяжелого гипотиреоза, который характеризуется снижением двигательной активности и увеличением массы тела животных (мыши, крысы). Развитие гипофункции щитовидной железы у крыс Wistar сопровождалось также снижением уровня гормонов Т3 и Т4, увеличением уровня ТТГ и биохимическими сдвигами в сыворотке крови, а также морфологическими изменениями самой щитовидной железы и внутренних органов.

3. На фоне тиреотоксикоза и гипофункции щитовидной железы повышается чувствительность лабораторных животных к токсическому действию типичных представителей 4-х классов антиаритмических средств - лидокаина, пропранолола, амиодарона и верапамила и изменяется скорость их выведения из организма подопытных животных по сравнению с контрольными эутиреоидными животными.

4. Развитие тиреотоксикоза и гипофункции щитовидной железы повышает чувствительность миокарда животных к аритмогенному воздействию аконитина и хлорида кальция. На фоне нарушений сердечного ритма у животных с тиреотоксикозом снижается эффективность антиаритмического действия лидокаина, пропранолола и амиодарона. Для повышения эффективности их антиаритмического действия следует увеличивать дозы препаратов, при этом, однако, может проявляться проаритмогенное действие. У крыс с гипофункцией щитовидной железы антиаритмические свойства данных препаратов сохарняются.

5. На моделях экспериментальной патологии щитовидной железы (тиреотоксикоз и гипофункция) у крыс верапамил сохраняет высокую антиаритмическую активность в сравнительно низких дозах при хлоридкальциевых нарушениях сердечного ритма. При увеличении дозы препарата развивается выраженная брадикардия и нарушения внутрисердечной проводимости.

6. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о важности индивидуального подхода при выборе антиаритмических средств для лечения нарушений сердечного ритма у больных с сопутствующими заболеваниями щитовидной железы, сопровождающимися ее гипофункцией и тиреотоксикозом. При выборе антиаритмических средств необходимо руководствоваться видом и тяжестью основного (нарушения сердечного ритма) и сопутствующих (тиреотоксикоз и гипофункция щитовидной железы) заболеваний, индивидуальным подбором препаратов, доз и режимов их назначения.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были представлены и доложены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель

2005 г.); на Научной конференции ГОУ ВПО МГМСУ, посвященной 60-летию Победы в Великой отечественной войне (апрель 2005 г.); на Межинститутской научной конференции, посвященной 60-летию образования в МГМСУ кафедры общей гигиены (февраль 2006 г.); на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель

2006 г.). Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 работ. Структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав собственных экспериментальных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего в себя 285 источников литературы, в том числе 57 отечественных и 228 зарубежных. Диссертация изложена на 196 стр. компьютерного набора. Иллюстрирована 39 таблицами, 4 сериями микрофотографий и 28 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Соханенкова, Анна Евгеньевна

Выводы.

1. Развитие тиреотоксикоза и гипофункции щитовидной железы у мышей линии BALB/c приводит к повышению токсичности антиаритмических препаратов лидокаина, амиодарона и верапамила при однократном введении. Токсичность пропранолола при этом не изменяется.

2. Тиреотоксикоз и гипофункция щитовидной железы у крыс, вызванные тироксином и мерказолилом, наряду со специфическими изменениями функционального состояния щитовидной железы и сдвигами в организме, сопровождаются повышением чувствительности и готовности миокарда животных к аритмогенным воздействиям.

3. Развитие тиреотоксикоза у мышей линии BALB/c вызывает ускорение метаболизма антиаритмических препаратов и существенно сокращает период их полувыведения из организма. При гипофункции щитовидной железы замедляется метаболизм антиаритмиков и экскреция из организма, увеличивается период полувыведения.

4. Эффективность профилактического и лечебного действия лидокаина у крыс с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы при нарушениях сердечного ритма, вызванных аконитином, зависит от величин используемых доз. При этом наблюдается высокая антиаритмическая активность малых доз препарата и проаритмогенное действие его больших доз.

5. При профилактическом введении и при назначении с лечебной целью крысам с тиреотоксикозом при аконитиновой аритмии пропранолол проявляет высокую антиаритмическую активность в малых дозах. При гипофункции щитовидной железы отмечается повышение чувствительности животных к проаритмогениому действию препарата.

6. Амиодарон сохраняет высокие антиаритмические свойства при нарушениях сердечного ритма у крыс с тиреотоксикозом, однако длительное повторное назначение препарата повышает смертность животных с данной патологией щитовидной железы по сравнению с контрольными эутиреоидными животными. При гипофункции щитовидной железы эффективность антиаритмического действия амиодарона заметно снижается.

7. Верапамил проявляет выраженные антиаритмические свойства при профилактическом введении и при назначении с лечебной целью в большом диапазоне испытанных доз у крыс с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы при нарушениях сердечного ритма, вызванных хлоридом кальция. Нежелательными побочными эффектами при этом являются длительная брадикардия и нарушение предсердно-же луд очковой проводимости.

8. Длительное назначение амиодарона мышам с тиреотоксикозом и верапамила мышам с гипотиреозом в эффективных антиаритмических дозах повышает их смертность, в то время как введение лидокаина и пропранолола не влияет на тяжесть и исход данной патологии и показатели смертности у этого вида животных. Под влиянием антиаритмических препаратов частично нормализуются патологические изменения биохимических показателей крови, возникающие у крыс при тиреотоксикозе и гипофункции щитовидной железы.

Заключение.

Проведено изучение особенностей фармакологического действия И проявления токсичноститипичных представителей 4-х классов лекарственных средств для лечения нарушений сердечного ритма на моделях аконитиновой и хлоридкальциевой аритмии у животных при тиреотоксикозе и гипофункции щитовидной железы.

Программа исследований предусматривала:

- воспроизведение на лабораторных животных моделей патологичеких состояний щитовидной железы, которые сопровождаются ее гипофункцией или тиреотоксикозом и соответствуют часто встречающимся в клинике заболеваниям щитовидной железы;

- исследование токсичности при однократном введении и параметров токсикокинетики типичных представителей 4-х классов антиаритмических средств - лидокаина, пропранолола, амиодарона и верапамила у животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы в сравнении с эутиреоидными животными;

- оценку чувствительности миокарда крыс Wistar к аритмиям и исследование особенностей нарушений сердечного ритма, возникающих у животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы под влиянием аритмогенов аконитина и хлорида кальция; изучение эффективности анти аритмического действия лидокаина, пропранолола, амиодарона и верапамила при нарушениях сердечного ритма на моделях аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий у эутиреоидных крыс Wistar, крыс с гипертиреозом и гипофункцией щитовидной железы;

- исследование влияния антиаритмических препаратов на функциональное состояние щитовидной железы у интактных животных и при моделировании ее гипофункции и тиреотоксикоза на лабораторных животных;

- разработку на основе полученных данных практических рекомендаций по использованию антиаритмических препаратов при лечении нарушений сердечного ритма у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующей патологией щитовидной железы.

В результате проведенных исследований установлено, что развитие тиреотоксикоза у мышей и крыс, вызванное подкожным введением

160 тироксина, характеризуется нарушением общего состояния и поведения животных; повышением в крови уровня циркулирующих тиреоидных гормонов Т3 и Т4 при одновременном снижении ТТГ; снижением уровня глюкозы и триглицеридов в сыворотке крови, повышением показателя гематокрита. Патоморфологические исследования, проведенные через 8 и 15 суток после начала 7-дневного подкожного введения мышам и крысам тироксина в дозе 1 мг/кг, выявили в щитовидной железе подопытных животных изменения, характерные для избытка тиреоидных гормонов в организме. Состояние других органов и систем организма соответствовало картине развития тиреотоксикоза. У мышей и крыс, получавших тироксин, достоверно по сравнению с контролем увеличилась абсолютная и относительная (в % от массы тела) масса сердца и почек. Увеличение коэффициента массы почек при этом достигало 30%. Дополнительные исследования показали, что более длительное введение тироксина, а также увеличение его дозы приводят к гибели 90-95% подопытных животных и делают невозможным проведение дальнейших исследований. В связи с чем представлялось целесообразным остановиться на данной схеме моделирования тиреотоксикоза.

Для воспроизведения модели гипофункции щитовидной железы у мышей и крыс использовали антитиреоидные свойства мерказолила (тиамазол). При его ежедневном в течение 7 дней внутрижелудочном введении в дозе 50 мг/кг уже к концу 1-й недели после начала введения у животных наблюдалось замедление прибавки массы тела, вызванное, по-видимому, высокой дозой препарата. Гематологические и биохимические исследования проведенные на крысах Wistar на 8-е и 15 сутки после начала введения мерказолила, показали, что развитие гипотиреоза у крыс сопровождается снижением в1 сыворотке крови уровней тироксина и трийодтиронина, а также повышением уровня ТТГ; увеличивалось количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов; гемоглобин при этом заметно снижался. Уровень глюкозы, холестерина и триглицеридов у подопытных крыс был повышенным.

Морфологическая картина развития гипотиреоза у крыс соответствовала данным, полученным в экспериментах на мышах. Уже на 7-й день наблюдалась гистологическая картина, соответствующая гипотиреозу — увеличение площади фолликулов, уплощение фолликулярного эпителия. С 15 по 21 день эксперимента изменения щитовидной железы, характерные для гипотиреоза, нарастали - большинство фолликулов имело уплощенный эпителий, коллоид фолликулов плохо прокрашивался. К концу четвертой недели (3 неделя после окончания введения мерказолила) морфология щитовидной железы начинает постепенно восстанавливаться. По периферии железы фолликулы все еще оставались измененными, в центральной части железы эпителий восстанавливается и становится цилиндрическим. Полученная модель гипотиреоза соответствовала данной патологии щитовидной железы средней тяжести, подходящая для проведения дальнеших исследований. Повышение дозы мерказолила и увеличение сроков его введения было нецелесообразным, так как моделирование гипотиреоза в подобных условиях эксперимента приводило к гибели 70-80% подопытных животных.

Изучение функционального состояния сердечно сосудистой системы у крыс при развитии тиреотоксикоза после введения тироксина , а также при моделировании гипотиреоза при введении мерказолила показало повышение чувствительности миокарда к аритмогенным воздействиям. Внутривенное введение аконитина гидрохлорида в дозе 40 мкг/кг крысам с тиреотоксикозом на 8-е сутки после начала введения тироксина и крысам с гипофункцией щитовидной железы на 15-е сутки после начала введения мерказолила вызывало более тяжелые нарушения сердечного ритма по сравнению с интактными контрольными животными, аритмию у которых провоцировали введением аконитина в той же дозе. Внутривенное введение аконитина крысам с тиреотоксикозом вызывало развитие тяжелой аритмии, приводящей к гибели в течение 10—12 минут 80-100% животных.

Изучение токсичности антиаритмических препаратов при однократном внутрибрюшинном введении мышам линии BALB/c с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы, вызванных назначением тироксина и мерказолила, показало существенное повышение чувствительности мышей с патологией щитовидной железы к токсическому действию антиаритмиков. При этом наиболее выраженное повышение токсичности (по показателям ЛД50) по сравнению с интактными мышами установлено для лидокаина и верапамила. Показатели ЛД50 при однократном внутрибрюшинном введении лидокаина интактным мышам линии BALB/c, мышам с тиреотоксикозом и с гипофункцией щитовидной железы, соответственно, составляли 325±28,4; 90±7,2 и 123±9,4 мг/кг. При этом увеличение токсичности лидокаина для мышей с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы по сравнению с контрольными по параметрам ЛД50 составило 3,6 и 2,6 раза.

Показатели ЛД5о верапамила при его однократном внутрибрюшинном введении интактным мышам, мышам с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы, соответственно, были равны 118±7,7; 77±6,5 и 53±4,1 мг/кг. Токсичность верапамила (по показателям ЛД50) для мышей с тиреотоксикозом по сравнению с контролем повысилась в 1,5 раза, а для мышей с гипофункцией щитовидной железы в 2,2 раза. Несколько менее выраженное повышение токсичности для мышей с патологией щитовидной железы установлено при однократном введении пропранолола и амиодарона.

Исследование некоторых параметров токсикокинетики изучаемых антиаритмических препаратов у эутиреоидных мышей линии BALB/c, мышей с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы с использованием метода элиминации токсического эффекта при повторном введении препаратов (Давыдов Б.И., 1971) показало их существенное изменение. В группах мышей с тиреотоксикозом наблюдалось уменьшение периодов полувыведения лидокаина и пропранолола в 1,4 раза, амиодарона в 1,2 раза по сравнению с интактными эутиреоидными мышами. В то время как развитие гипотиреоза у мышей вызывало замедление скорости элиминации антиаритмических препаратов из организма животных и их периоды полувыведения увеличились в 1,1-1,8 раза по сравнению с интактным контролем.

Исследование сравнительной эффективности антиаритмического действия представителя I класса лекарственных средств для лечения нарушений сердечного ритма - лидокаина при профилактическом внутрибрюшинном введении на модели аконитиновой аритмии у контрольных интактных крыс Wistar и крыс с тиреотоксикозом и с гипотиреозом показало, что изучаемый препарат в максимальной из испытанных доз - 7,5 мг/кг снимает аритмию и предотвращает гибель 100% контрольных крыс. Для крыс с тиреотоксикозом и с гипотиреозом эффективная доза лидокаина при данном способе введения снижалась и составляла 6,5 мг/кг. Увеличение дозы препарата до 7,5 мг/кг у крыс с тиреотоксикозом и с гипотиреозом не повышало эффективности его антиаритмического действия, а, наоборот, снижало его эффективность и вызвало увеличение продолжительности и тяжести аритмии.

Изучение особенностей антиаритмического действия пропранолола при профилактическом внутривенном введении на аконитиновой модели нарушения сердечного ритма у контрольных эутиреоидных крыс и животных с экспериментальной патологией щитовидной железы проводилось в диапазоне доз 0,25 - 2,0 мг/кг. Наиболее эффективная антиаритмическая доза препаратадля интактных крыс была установлена на уровне 1 мг/кг; при этом продолжительность аритмии составляла в среднем 90 минут, выживаемость животных — 80%. У крыс с тиреотоксикозом были исследованы дозы пропранолола в диапазоне 0,25 - 1,0 мг/кг. При этом в наименьшей из испытанных доз - 0,25 мг/кг - пропранолол существенно облегчал тяжесть нарушений сердечного ритма и проявления тахиаритмий. При повышении дозы препарата у животных с тиреотоксикозом сокращался латентный период возникновения аритмии, увеличивалась ее продолжительность и возрастали проявления нарушений атрио-вентрикулярной проводимости. Для животных с гипотиреозом наиболее эффективной дозой пропранолола при профилактическом введении оказалась доза 0,5 мг/кг. Картина нарушений сердечного ритма и эффективность действия препарата в этой дозе у крыс с гипотиреозом соответствовали антиаритмическому эффекту пропранолола в дозе 1,0 мг/кг у интактных крыс с аконитиновой аритмией. Следовательно, эффективная антиаритмическая доза пропранолола у крыс с гипотиреозом снизилась в 2 раза по сравнению с антиаритмической дозой препарата у интактных крыс.

Профилактическое внутрибрюшинное введение амиодарона в испытанных дозах 0,75 и 1,0 мг/кг предотвращало гибель от нарушений сердечного ритма у 100% интактных животных. При этом препарат в дозе 0,75 мг/кг облегчал проявления аконитиновой аритмии, но не сокращал ее продолжительности. Увеличение дозы амиодарона до 1,0 мг/кг сокращало продолжительность аритмии и утяжеляло ее течение - электрокардиографически регистрировались экстрасистолия, фибрилляции желудочков. У животных с тиреотоксикозом наиболее эффективная доза амиодарона была установлена на уровне 0,25 мг/кг. При этом выживаемость животных возрастала до 100% при незначительных по тяжести проявлениях аритмии. Увеличение дозы препарата приводило к увеличению продолжительности аритмии. Для крыс с гипотиреозом наиболее эффективной дозой амиодарона при профилактическом внутрибрюшинном введении оказалась доза 0,75 мг/кг, которая соответствовала эффективной антиаритмической дозе у интактных контрольных животных. Увеличение дозы препарата приводило к увеличению продолжительности аритмии и к ее более тяжелым проявлениям.

Проведенные исследования по оценке эффективности лечебного действия лидокаина на аконитиновой модели нарушений сердечного ритма при его назначении на фоне выраженной аритмии показали, что препарат наиболее эффективен у контрольных животных в максимальной из испытанных доз -10 мг/кг. Назначение препарата в этой дозе крысам с тиреотоксикозом и гипотиреозом на фоне выраженной аритмии отягощяло ее течение и приводило к гибели большинства подопытных животных. Снижение лечебной дозы лидокаина до 6 мг/кг для крыс с тиреотоксикозом и до 3 мг/кг для крыс с гипотиреозом повышало их выживаемость и облегчало течение аритмии.

Изучение лечебного действия пропранолола при его внутривенном введении в дозах 2,0 и 4,0 мг/кг контрольным интактным крысам с аконитиновой аритмией показало, что препарат в испытанных дозах повышает выживаемость животных до 100%. Однако, нормальный синусовый ритм при назначении препарата в испытанных дозах 2,0 и 4,0 мг/кг полностью не восстанавливался и аритмия характеризовалась продолжительностью (до 120± минут). Введение крысам с тиреотоксикозом пропранолола в дозе 1,5 мг/кг на фоне аконитиновой аритмии показало его высокую эффективность. Назначение пропранолола с лечебной целью крысам с гипотиреозом оказалось малоэффективным. При введении крысам с гипотиреозом пропранолола в дозе 1 мг/кг желудочковая экстр асистолия не купировалась и животные погибали от аритмии в течение 5-10 минут после введения препарата. Повышение дозы пропранолола повышало выживаемость крыс с гипотиреозом до 50%, однако в течение длительного времени электрокардиографически регистрировались аритмия и нарушение атрио-вентрикулярной проводимости.

Введение амиодарона в испытанных дозах 2,0 и 4,0 мг/кг на фоне нарушений сердечного ритма у контрольных животных повышал их выживаемость до 80-100%. При этом картина аритмии наблюдалась средней тяжести и ее продолжительность составляла в среднем 45± мин. Для крыс с тиреотоксикозом наиболее эффективной оказалась доза амиодарона 0,75 мг/кг. Аритмия при этом быстро купировалась, экстрасистолия и фибрилляции практически не развивались. У животных с гипотиреозом доза амиодарона 2 мг/кг повышала выживаемость крыс до 80% и продолжительность аритмии составляла в среднем 105± мин.

В связи с необходимостью сравнительного изучения антиаритмических свойств кальциевого антагониста — верапамила - у контрольных крыс и у крыс с экспериментальной патологией щитовидной железы были исследованы особенности развития нарушений сердечного ритма под влиянием хлористого кальция.

Хлоридкальциевую аритмию у контрольных крыс, у крыс с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы вызывали внутривенным введением СаСЬ- Использованная модель нарушения ритма сердечных сокращений характеризовалась быстрым течением, развитием тяжелой брадикардии (через 5-10 сек), возникновением политопных экстрасистол, переходящих в фибрилляцию желудочков и в 80-90% случаев заканчивающихся гибелью животных. Для интактных контрольных животных использовали дозу СаС12 200 мг/кг. Существенных различий в картине нарушений сердечного ритма у интактных и подопытных животных при воздействии СаСЬ в дозе 200 мг/кг не установлено, однако у крыс с тиреотоксикозом и гипотиреозом картина аритмии развивалась стремительно и животные погибали «на игле» от остановки сердца. Поэтому для дальнейших исследований по оценке антиаритмических свойств верапамила на хлоридкальциевой модели нарушений сердечного ритма аритмогенная доза СаСЬ для животных с патологией щитовидной железы была снижена до 140 мг/кг.

При профилактическом введении верапамила в дозах 3,0 и 4,5 мг/кг интактным контрольным крысам за 2 мин до введения аритмогена отмечено повышение выживаемости животных до 80%. Профилактическое введение верапамила в дозе 3,0 мг/кг животным с тиреотоксикозом повышало выживаемость крыс до 50%, однако тяжелая брадикардия и нарушения атрио-вентрикулярной проводимости приводили к гибели вторую половину животных в течение 20 мин. При снижении дозы верапамила до 2,0 мг/кг при профилактическом введении крысам с тиреотоксикозом сохранялась высокая эффективность его антиаритмического действия. Препарат ослаблял тяжесть проявления описанных выше симптомов нарушения сердечного ритма и проводимости, способствовал более раннему восстановлению синусового ритма и повышению выживаемости животных до 90%. При назначении верапамила крысам с гипофункцией щитовидной железы его доза 2,0 мг/кг была так же высокоэффективной и предотвращала гибель 80-90% животных.

Назначение верапамила в дозе 3,0 мг/кг с лечебной целью на фоне нарушений сердечного ритма, вызванных СаСЬ, интактным контрольным крысам оказывало выраженное антиаритмическое действие. При этом отмечалась быстрая — в течение первых минут нормализация сердечного ритма. Аналогичная картина ЭКГ, характеризующая быстрое восстановление ритма, регистрировалась при назначении верапамила в дозе 1,5 мг/кг крысам с тиреотоксикозом и в дозе 2,0 мг/кг крысам с гипотиреозом. У крыс с экспериментальной патологией щитовидной железы брадикардия наблюдалась в течение 30-45 минут после введения верапамила.

Подводя итоги изучения влияния длительного назначения антиаритмических препаратов лабораторным животным с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы, можно отметить, что:

- длительное назначение амиодарона мышам с тиреотоксикозом и верапамила мышам с гипофункцией щитовидной железы повышает их смертность;

- длительное применение лидокаина и пропранолола не влияет на тяжесть и исход патологии щитовидной железы, а также на показатели смертности мышей;

- введение анти аритмических препаратов крысам Wistar с патологией щитовидной железы способствует частичной нормализации биохимических показателей крови, патологические изменения которых блыли отмечены при развитии тиреотоксикоза и гипофункции щитовидной железы у этого вида животных;

- верапамил при длительном назначении в антиаритмических дозах крысам с гипотиреозом, при котором в крови наблюдается значительное повышение уровня глюкозы, обладает выраженным гипогликемическим действием. Этот выявленный эффект верапамила должен учитываться при лечении больных с нарушениями сердечного ритма с сопутствующей гипофункцией щитовидной железы, сопровождающейся высокой гипергликемией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Соханенкова, Анна Евгеньевна, 2009 год

1. Арзамасцев Е.В., Любимов Б.И. Современные требования к доклиническому изучению безопасности новых лекарственных средств. // Токсикологический вестник. — 1994. — № 4. С. 10-14.

2. Абдикалиев Н.А., Калвинып И .Я., Меерсон Ф.З. Антиаритмическое действие синтетического аналога ацетилхолина ЭДИГИП при хлоридкальциевых и строфантиновых нарушениях сердечного ритма. Фармак. и токсикол. 1991. - 54,6, 25-28.

3. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Фундаментальная и клиническая тироидология. М., 2007.

4. Балашов В.П., Балыкова JI.A., Шувалова Е.Н., Шеворакова Т.И., и др. Новый метод оценки безопасности потенциальных противоаритмических средств. // Бюлл Эксп Биол Мед. 2002. -Т. 133,№5 - С. 598.

5. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта.- Л.: «Медицина», 1963.

6. Блинов Д.С., Костин Я.В., Скачилова С.Я. Исследования некоторых аспектов механизма противоаритмического действия третичного производного лидокаина. Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2004. - №3. - с. 18-20.

7. Ванин Л.Н. Изучение функции щитовидной железы у больных с нарушениями ритма сердца. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1987. 22 с.

8. Волькенштейн В.М. Биофизика. // М., 1988.

9. Гиляров М.Ю., Сулимов В.А. Амиодарон: особенности клинического применения. // РМЖ. 2008. - Т.16,№6.- С. 375.

10. Герасимов Г.А., Дедов И.И., Свириденко Н.Ю. Йоддефицитные заболевания в Российской Федерации (эпидемиология, диагностика, профилактика): метод, пособие. М., 1998.

11. Гольбер Л.М., Кандрор В.И. Тиреотоксическое сердце.-М.: Медицина, 1972.

12. Гренадер А.К. Антиаритмики блокаторы ионных каналов. Механизм действия и структура. - Пущино: ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1987.

13. Громакова И.А., Зильберман С.Ц., Коноваленко О.А. Возрастные особенности белок- и РНК-синтетических процессов при экспериментальном гипер- и гипотиреозе. // Биохимия. — 2001-Т.66,№7. с.763-8.

14. Давыдов Б.И. Элиминация цистамина в организме и пролонгирование его радиоизащитного действия. В кн.: «Проблемы космической биологии» Т. XIV. «Радиобиологические аспекты реактивности организма в связи с комическими полетами. Наука, 1971, 137-158.

15. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М.: «Русский врач», 1998.

16. Дедов И.И., Свириденко Ю.И. Стратегия ликвидации йододефицитных заболеваний в Российской Федерации. // Проблемы эндокринологию -2001.-№6.-С. 3-12.

17. Дощицин В.Л. Внезапная аритмическая смерть и угрожающие аритмии. // Российский кардиологический журнал. 1999. - № 1. — С. 46-51.

18. Дощицин В.Л. Лечение аритмий сердца. М.: «Медицина», 1993.

19. Кандрор В.И. Современные проблемы тиреоидологии. // Проблемы эндокринологии. 1999.- Т. 45, № 1. - С. 3-8.

20. Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. — СПб, 2001.

21. Кузьмак Н.И. Влияние тиреостатических препаратов и тиреоидэктомии на содержание сиаловых кислот в сыворотке крови и печени крыс. //Вопросы мед.химии. 1978. - Т.24,№ 1. — с. 52-56.

22. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. СПб.: «Гиппократ», 1992.

23. Левина Л.И. Сердце при эндокринных заболеваниях. Л.: Медицина, 1983.

24. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. -М.: «Медицина», 1987.

25. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. ACT, 2005.

26. Молашенко Н. В., Платонова Н. М., Свириденко Н. Ю., Солдатова Т. В., Бакалов С. А., Сердюк С. Е. Особенности гипотиреоза, развивающегося на фоне приема кордарона. // Проблемы эндокринологии. 2005. - №4. -с. 18-22.

27. Неруш П.А., Макий Е.А., Родинский А.Г., Мозгунов А.В. Исследование вегетативных и двигательных функций в условиях моделирования с помощью L-тироксина тиреотоксикоза. // Арх Клин Эксп Мед. -2000. -Т.9,№1.-138-139.

28. Панченкова Л.А., Трошина Е.А., Юркова Т.Е. и др. Тиреоидный статус и сердечно-сосудистая система. // Российские медицинские вести. 2000. -Т. V,№ 1.- С. 18-25.

29. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Киктев В.Г., Сидоров Р.Н., Андрейченко Т.А. Фибрилляция предсердий: выбор способа фармакологической кардиоверсии. // Кардиология. 2005.

30. Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности. // Фармакология и токсикология. -1963. т.25. - №1. с.115-220.

31. Рейнгардене Д.И., Арзавичене А.П., Вашкелене И.И. Амиодароновая кератопатия. // Офтальм.журнал. 1989. - №5. -309-12.

32. Рейнгардене Д.И., Жилене В.И. Клинические данные о побочном действии амиодарона на кожу. // Кардиология. 2005. - №4. - с.27-30.

33. Розенштраух JI.B. Механизмы аритмий сердца. // Сб. Руководство по кардиологии. М.: «Медицина», 1982. - Т. 1. - С. 350-364.

34. Рубцов A.M. Роль саркоплазматического ретикулума в регуляции сократительной активности мышц. // СОЖ. 2000. - № 9. - с. 17-24.

35. Селиванова Г.Б. Особенности патогенеза, течения и фармакотерапии артериальной гипертензии при гипотиреозе и тиреотоксикозе. // Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2005.

36. Сердюк С.Е., Бакалов С.А., Соболева В.А., Голицын С.П., Молашенко Н.В., Платонова Н.М., Свириденко Н.Ю. Амиодарон-ассоциированная дисфункция щитовидной железы: частота развития, возможности коррекции. // Кардиология. 2004. - №10(44). - с.32-8.

37. Серебрякова О.В. Патогенетические механизмы формирования кардиомиопатии при тиреотоксикозе и гипотиреозе. // Автореф. дис. д-ра мед. наук. Чита, 2008.

38. Старкова Н.Т. // Руководство по клинической эндокринологии. Спб., "Питер", 1996.

39. Стародубцев А.К. Факторы, определяющие изменения фармакокинетики антиаритмических средств. // Сб. Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств. М., 1995, 1997. - С. 81.

40. Стародубцев А.К. Фармакодинамика и фармакокинетика антиаритмических средств: лидокаина, мекситила и кордарона. // Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1982.

41. Телкова И. Л., Карпов Р. С. Роль тиреоидных гормонов в регуляции сердечной деятельности.- Клин Мед. 2004. - №1(82). - С. 12-18.

42. Терпугова О.В. Эндемический зоб в условиях урбанизации: структура заболеваемости, факторы этногенеза. // Автореф. дис. д-ра мед. наук. — М., 1997.

43. Тодоров Й. Клинические лабораторные исследования в педиатрии. София, 1961, с. 262-264.

44. Торшхоева Х.М. Диагностика и клиническая оценка тиреогенных аритмий сердца. Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1997.

45. Фролов В.А., Богданова Е.В., Казанская Т.А. Сердечный цикл., М.,1981.

46. Харкевич Д.А. Фармакология. // М. 1999. - С. 391-394.

47. Чазов Е.И. Руководство по кардиологии. // М.: «Медицина», 1982. Т. 1.- С. 358-362.

48. Чазов Е.И., Дедов И.И., Голицын С.П., Сердюк С.Е., Свириденко Н.Ю., Платонова Н.М., Молашенко Н.В. Кардиальные и эндокринные аспекты примененя амиодарона в современной практике лечения нарушений ритма сердца. М., 2005.

49. Шабалин А.В., Шапошникова Ю.С., Гусева И.А. Влияние амиодарона на вегетативный статус и его эффективность в лечении разных вариантов пароксизмальной фибрилляции предсердий. // Кардиология. 2002. - №8.- с.25-9.

50. Шимотюк Е.М. Тиреоидно-иммунные нарушения и их коррекция у жителей крупного промышленного города. Автореф. дис. канд. мед. наук. — Новосибирск, 2006.

51. Юрявичус И.А., Розенштраух Л.В. Формирование эктопического возбуждения в сердце под действием аконитина. Генерация осцилляторных колебаний мембранного потенциала и тока. // Кардиология. 1980. - Т. 20, № 8. - С. 58-61.

52. Юрявичус И.А. Регуляция обмена ионов в миокарде. Генез аритмий и механизмы действия антиаритмических препаратов. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Каунас, 1992.

53. Янушкевичус З.И., Бредикис Ю.Ю., Лукошавичуте А.Й., Забела П.В. Нарушение ритма и проводимости сердца. М., Медицина. 1984.

54. Arzamastsev E.V. A cheap combined method for determination LD50. Abstracts of VI Intern. Congress of Toxicology. Italy, Rome, 1992.

55. Arai M., Matsui H., Periasamy M. Sarcoplasmatic reticulum gene expression in cardiac hypertrophy and heart failure. // Circ Res. 1994. - Vol. 74. - P. 555-564.

56. Arzamastsev E.V., Krepkova L.V., Terekhova O.A., Malinovskaya K.I. Laboratory animals in study of drug safety in the USSR. Reports of XII Intern. Symp. Oil Laboratory Animals and Experimental Medicine. Berlin, 1991.

57. Auer J., Scheibner P., Mische Т., Langsteger W., Eber O., Eber B. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation. // Am Heart J. 2001. -Vol. 142. - P. 838-842.

58. Balkman C., Ojamaa K., Klein I. Time course of the in vivo effects of thyroid hormone on cardiac gene expression. // Endocrinology. — 1992. Vol. 130. -P. 2001-2006.

59. Bagchi N., Brown T.R., Parish R.F. Thyroid dysfunction in adults over 55 year. A study in an urban US community. //Arch Intern Med.- 1990. -Vol.150(4). P.785-787.

60. Bartalena L., Brogioni S., Grasso L., Bogazzi F., Burelli A., Martino E. Treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis, a difficult challenge: results of a prospective study. // J Endocrinol Metab. 1996. - Vol. 81. - P. 29302933.

61. Bazaria S., Cooper D.S. Amiodaron and the thyroid. // Am J Med. 2005. -Vol. 118 (7).-p. 706-14.

62. Bean B.P., Cohen C.J., Tsien R.W. Lidocaine block of cardiac sodium channels. // J Gen Physiol. 1983. - Vol.81. - p.613-42.

63. Bednarek-Tupikowska Т., Filus A., Kuliszkowska J., Bugajski M. Amiodaron and thyroid 11 Postepy hig med dosw. 2004. - Vol. - P. 216-225.

64. Beekman R.E., van Hardeveld C., Simonides W.S. On the mechanism of the reduction by thyroid hormone of beta-adrenic relaxation rate stimulation in the rat herart. // Biochem J. 1989. - Vol.259(l). - P.229-236.

65. Biondi B. Cardiovascular effects of mild hypothyroidism.// Thyroid.- 2007. -Vol.17(7). P.625-30.

66. Biondi В., Fazio S., Palmieri E.A., et al. Left ventricular diastolic dysfunction in patients with subclinical hypothyroidism. // J Clin Endocrinol Metab. -1999. Vol. 84. - P. 2064-2067.

67. Biondi В., Klein I. Hyperthyroidism as a risk factor for cardiovascular disease. // Endocrinology. 2004. - Vol. 24, № 1. - P. 1-13.

68. Biondi В., Palmieri E. A., Klain M., Schlumberger M., Filetti S., Lombardi G. Subclinical hyperthyroidism: clinical features and treatment options// Eur. J. Endocrinol. 2005. - Vol. 152(1). - P. 1 - 9.

69. Bluhm W.F., Meyer M., Sayen M.R., Swanson E.A., Dillman W.H. Overexpression of sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase improves cardiac contractile function in hypothyroid mice. // Cardiovasc Res. 1999. - Vol. 43.- P. 382-388.

70. Boelaert K., Franklin J.A. Thyroid hormone in health and disease. // J of Endocrinology. 2005. - Vol. 187, № 1. - P. 1-15.

71. Bogazzi F., Bartalena L., Gasperi M. The various effects of amiodaron on thyroid function. // Thyroid. 2001. - Vol.111. - p. 511-7.

72. Borchard U., Hafner D. Ion channels and arrhythmias.// J Kardiol. 2000. -Vol.89(3) - p.6-12.

73. Brent G.A. The molecular basis of thyroid hormone action. // N Engl J Med. -1994. Vol. 331. - P. 847-854.

74. Brittsan AG, Kiss E, Edes I, Grupp IL, Grupp G, Kranias EG. The effect of isoproterenol on phospholamban-deficient mouse hearts with altered thyroid conditions.// J Mol Cell Cardiol. 1999. - Vol.31(9). - p. 1725-37.

75. Cacciatori V., Bellavere F., Pezzarossa A., Dellera A. Power spectral analysis of heart rate in hyperthyroidism. // J Clin Endocrinol Metab. 1996. - Vol. 81.- P. 2828-2835.

76. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.C. The Colorado thyroid disease prevalence study. // Arch Intern Med. 2000. - Vol. 160. - P. 526534.

77. Canturk Z., Cetinarslan В., Tarkun I., Cantuk N.Z., Ozden M. Lipid profile and lipoprotein (a) as a risk factor for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism. // Endocr Res. 2003. - Vol. 29. - P. 307-316.

78. Canyon S.J., Dobson G.P. Protection against ventricular arrhythmias and cardiac death using adenosine and lidocaine during regional ischemia in the in vivo rats. // Am J Physiol Heart Cere Physiol. 2004. - Vol. 287(3). - P. 1286 -95.

79. Cappola A.R., Ladenson P.W., Hypothyroidism and atherosclerosis. // J Clin Endocrinol Metab. 2003. - Vol. 88. - P. 2438-2444.

80. Caraccio N., Ferrannim E., Monzani F. Lipoprotein profile in subclinical hypothyroidism: response to levothyroxine replacement, a randomized placebo-controlled study. // J Clin Endocrinol Metab. 2002. - Vol. 87. - P. 1533-1538.

81. Caroff P., Paris A., Genco G., Le Guern G., Dumas P. Cardio-thyrotoxicosis with arrhythmia disclosed by an embolic cerebrovascular accident. // Ann Fr Anest Reanim. 1996. - Vol.l5(2). - 196 -8.

82. Chalelian P., Laruel R. Amiodaron partitioning with phospholipids bilayers and erythrocyte membranes. // J Pharm Sci. 1985. - Vol. 74. - P.783-4.

83. Clozel J.P., Danchin N., Genton P., Thomas J.L., Cherrier F. Effects of propranolol and of verapamil on heart rate and blood pressure in hyperthyroidism. //Clin Pharmacol Ther. 1984. - Vol. 36(1). - p.64-9.

84. Coleman P.S., Parmacek M.S., Lesch M., Samarel A.M. Protein synthesis and degradation during regression of thyroxine-induced cardiac hypertrophy. // J Mol Cell Cardiol. 1989. - Vol. 21. - P. 911-925.

85. Connolly S.J. Evidence-based of amiodarone efficacy and safety. //Circulation. 1999. - Vol.100(9). - P.2025-34.

86. Cooper D.S. Antithyroid drugs.// N Eng J Med. 2005. - Vol.352(9). - p. 905-17.

87. Cooper D.S. Subclinical Hypothyroidism. // N Engl J Med. 2001. - Vol.345, № 4. - P. 260-265.

88. Cooper D.S., Halpern R., Wood L.C., Levin A.A. Ridgway E.C. L-thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism. A double-blind, placebo trial. // Ann Intern Med. 1984. - Vol. 101. - P. 18-24.

89. Crowley W.F, Ridgway E.C., Bough E.W., et al. Noninvasive evaluation of cardiac function in hypothyroidism: response to gradual thyroxine replacement. // N Engl J Med. 1977. - Vol. 296, № 1. - P. 1-6.

90. Curtis M.J. MacLeod B.A., Walker M.J. Antiarrhytmic actions of verapamil against ischaemic arrhythmias in the rat. // Br J Pharmacol. 1984. — Vol. 296, № 2. - P. 373-85.

91. Danzi S., Klein I. Thyroid hormone and blood pressure regulation. // Curr Hypertens Rep. 2003. - Vol. 5. - P. 513-520.

92. Danzi S., Ojamaa K., Klein I. Triodothyronine-mediated myosin heavy chain gene transcription in the heart. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003. -Vol. 284. - P. H2255-H2262.

93. Das K.C., Mukheriee M., Sarkar Т.К., Dash R.J.,Rastogi G.K. Erhythropoesis and erythropoietin in hypo- and hyperthyroidism. // J Clin Endocrinol Metab. 1975. - Vol.40(2). - p. 211-20.

94. Deichman W.B., Le Blanc T.J. Determination of the approximate lethal dose with about six animals. // J Indust Hyg Toxicol. 1943. - Vol. 25, № 9. - P. 415-417.

95. Demers L.M., Spencer S.A., Laboratory medicine practice guidelines, laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. // Thyroid. 2003. - Vol. 13. - P. 4-126.

96. Dillmann W. Biochemical basis of thyroid hormone action in the heart. // Am J Med. 1990. - Vol. 88. - P. 626-630.

97. Dobs A.S., Sarma P.S., Guarnieri Т., Griffith L. Testicular dysfunction with amiodaron use. // J Am Coll Cardiol. 1991. - Vol.l8(5). -p. 1328-32.

98. Dorian P., Cass D., Schwartz В., Cooper R., Gelaznikas R., Barr A. Amiodaron as compared with lidocaine for shok-resistantventricular fibrillation. // N Engl J Med. 2002. - Vol. 296(12), - P. 884-90.

99. Dratman M., Goldman M., Crutchfield F., Gordon J. Nervous system role of iodocompounds in blood pressure regulation. // Life Sci. 1982. - Vol. 30. -P. 611-622.

100. Duytschaever M.F., Garratt C.J., Allessie M.A. Profibrillatory effects of verapamil but not of digoxin in the goat model of atrial fibrillation.// J Cardiovasc Electrophysiol. 2000. - Vol. 11(12). - P. 1375 - 85.

101. Everts M.E., Verhoeven F.A., Bezstarosti K., et al. Uptake of thyroid hormones in neonatal rat cardiac myocytes. // Endocrinology. 1996. - Vol. 137. - P. 4235-4242.

102. Faber J., Wiinberg N., Schifter S., Mehlsen J. Haemodynamic changes following treatment of subclinical and overt hyperthyroidism. // Eur J Endocrinol. 2001. - Vol.l45(4). - P.391-6.

103. Farwell A.P., Abend S.L., Huang S.K.S., Patwardhan N.A., Braverman L.E. Thyroidectomy for amiodarone induced thyrotoxicosis. // JAMA. 1990. -Vol. 263.-P. 1526-1528.

104. Fatourechi V. Adverse effects of subclinical hyperthyroidism. // Lancet. -2001. Vol. 358. - P. 856-857.

105. Fazio S., Biondi В., Carella C. et al. Diastolic dysfunction in patterns on thyroid-stimulating hormone suppressive therapy with levothyroxine: beneficial effect of beta-blockade. // J Clin Endocrin. 1995. - Vol. 44, № 4. - P. 337-347.

106. Forfar J.C., Miller H.C., Toft A.D. Occult thyrotoxicosis: a reversible cause of "idiopathic" atrial fibrillation. // Am J Cardiol. 1979. - Vol. 44. - Vol. 9-12.

107. Fredlund B.O., Olsson S.B. Long QT interval and ventricular tachycardia of "torsade de pointe" type in hypothyroidism. // Acta Med Scand. 1983. - Vol. 213.-P. 231-235.

108. Fuchs V., Kuhnert M., Golbs S. Chemical characterization and pharmacologic and toxicologic peculiarities of humic acid. // Arch Exp Veterinarmed. 1982. - Vol. 36(2). - p. 169 - 77.

109. Fuks A.G., Vaisman M., Buescu A. Thyroid dysfunction and cardiological management in patients receiving amiodarone.// Arq Bras Cardiol. 2004. -Vol. 82(6). - P. 523-32.

110. Gammage M.D., Logan S.D. Effects of thyroid dysfunction on serum in the rat. // Clin Sci. 1986. -Vol.71(3). - p. 271-6.

111. Gasinska Т., Prochaczek F., Izbichka M. Effect of propranolol on electrophysiologic features of the heart in patients with hyperthyroidism. // Endocrynol Pol. 1991. - Vol. 42(4). - P. 533-42.

112. Gerdes A.M., Moore J.A., Bishop S.P. Failure of propranolol to prevent chronic hyperthyroid induced cardiac hypertrophy and multifocal cellular necrosis in the rat.// Can J Cardiol. 1985. - Vol.l(5). -p. 340-5.

113. Gibson J.G., Harris A.W. Clinical studies on the blood volume: V. Hyperthyroidism and myxedema. // J Clin Invest. 1989. - Vol. 18. - P. 5965.

114. Gilligan D.M., Ellenbogen K.A., Epstein A.E. The management of atrial fibrillation. // Am J Med. 1996. - Vol. 101. - P. 413-421.

115. Golf S., Lovstad R., Hansson V. Beta-adrenocepter density and relative number of beta-adrenocepter subtypes in biopsies from human right atrial, left ventricular and right ventricular myocard. // Cardiovasc Res. 1985. - Vol. 19.-P. 636-641.

116. Gupta R.C., Prasad G.C., Wahi R.S., Tandon A.K., Udupa K.N. Experimental production of thyrotoxicosis. // Indian J Exp Biol. 1974. - Vol. 12(3). - p. 264-7.

117. Haissaguerre M., Jais P., Shah D., Takahashi A. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. // N Engl J Med. 1998. - Vol. 339. - P. 659-666.

118. Hallengren В., Nilsson O.R., Karlberg B.E., Melander A., Tegler L., Wahlin-Boll E. Influence of hyperthyreoidism on the kinetics of methimazole, propranolol, metoprolol and atenolol. // Eur J Clin pharmacol. 1982. - Vol. 21(5). - P. 379-84.

119. Hellermann J., Kahaly G. Cardiopulmonary involvement in thyroid gland diseases. // Pneumologie. 1996. - Vol.50, № 5. - P. 375-380.

120. Hennemann G., Docter R., Friesema E.C., de Jong M., Krenning E.P., Visser T.J. Plasma membrane transport of thyroid hormones and its role in thyroid hormone metabolism and bioavailability. // Endocrine Reviews. 2001. - Vol. 22. - P. 451-476.

121. Hoit B.D., Khoury S.F., Shao Y., Gabel M., Ligegett S.B., Walsh R.A. Effects of thyroid hormone on cardiac p-adrenergic responsiveness in conscious baboons. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 592-598.

122. Hoogendoorn E.H., den Heijer M., van Dijk A.P., Hermus A.R. Subclinical hyperthyreoidism: to treat or not to treat? // Postgrad Med J. 2004. -Vol.80(945). - P.394-8.

123. Hueston W.J. Treatment of hypothyroidism. // Am Fam Physician. 2001. -Vol. 64, № 10.-P. 1717-24.

124. Huang M., Knight P.R., Izzo Jr.JL. Ca2+ induced Ca2+ release involved in positive inotropic effect mediated by CGRP in ventricular myocytes. // Am J Physiol. 1999. - Vol. 276. - P. R259-R264.

125. Jacobs G., Whittcm Т., Sams R., Calvert C., Ferguson D. Pharmacokinetics of propranolol in healthy cats during euthyroid and hyperthyroid states.// Am J Vet Res. 1997. - Vol.5(84). - P. 398-403.

126. Kaasik A., Minajeva A., Paju K., Eimre M., Seppet E.K. Thyroid hormones differentially affect sarcoplasmic reticulum function in rat atria and ventricles. Mol Cell Biochem. - 1997. - Vol.l76(l-2). - P.119-126.

127. Kaasik A., Paju K., Velter R., Seppet E.K. Thyroid hormones increase the contractility but suppress the effects of beta-adrenergic agonist by decreasing phospholamban expression in rat atria. Cardiovasc Res. 1997. - Vol.35(l). -P.106-112.

128. Kahaly G.J., Dillmann W.N. Thyroid hormone action in the heart.// Endocr Rev. 2005. - Vol. 26(5). - P. 704-728.

129. Kahana L., Keidar S., Sheinfeld M., Palant A. Endogenous Cortisol an thyroid hormone levels in acute myocardial infarction. // Clin Endocrinol (Oxf). -1983. Vol.l9(l).-131-9.

130. Kimura H., Kawagoe Y., Kaneko N., Fessler H.E., Hosoda S. Low efficiency of oxygen utilization during exercise in hyperthyroidism. Chest. — 1996. -Vol.110(5). - P.1264-1270.

131. Kinugawa K., Yonekura K., Ribeiro R.C., Aoyagi Т., Baxter J.D. et al. Regulation of thyroid hormone receptors isoforms in physiological and pathological cardiac hypertrophy. Circ Res. - 2001. - Vol. 89(7). - P.591-598.

132. Kiss E., Jakab G., Kranias E., Edes I. Thyroid hormone induced alterations in phopholamban protein expression: regulatory effects on sarcoplasmatic reticulum Ca2+ transport and myocardial relaxation. // Circ Res. 1994. - Vol. 75.-P. 245-251

133. Kiss E., Brittsan A.G., Edes I., Kranias E. Thyroid hormone-induced alterations in phospholamban-deficient mouse hearts. // Circ Res. 1998. -Vol. 83.-P. 608-613.

134. Klein I. Thyroid hormone and the cardiovascular system. // Am J Med. 1990. -Vol. 88.-P. 631-637.

135. Klein I. Thyroxine-induced cardiac hypertrophy: time course of development and inhibition by propranolol. // Endocrinology. 1988. - Vol. 123. - P. 203210.

136. Klein I., Becker D., Levery G.S. Treatment of hyperthyroid disease. // Ann Intern Med. 1994. - Vol. 121. - P. 281-288.

137. Klein I., Danzi S. Thyroid Disease and the heart. Circulation. - 2007. - Vol. 116.-p. 1725-1735.

138. Klein I., Hong C. Effects of thyroid hormone on cardiac size and myosin content of the heterotopically transplanted rat heart. // J Clin Invest. 1986. -Vol. 77. - P. 1694-1698.

139. Klein I., Ojamaa K. Thyroid hormone and blood pressure regulation. // Hyprtension: pathophysiology, diagnosis and management. Ed. by Laragh J.H., Brenner B.M. NY: Raven Press. - 1995. - 2247-2262.

140. Klein I., Ojamaa K. Thyrotoxicosis and the heart. // Endocrinol Metab Clin North Am. 1998. - Vol. 27. - P. 51-62.

141. Klein I., Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. // New Engl J Med. 2001. - Vol. 344. - P. 501-509.

142. Kodama I., Kamiya K., Toyama J. Cellular electropharmacology of amiodaron. // Cardiovasc Res. 1997. - Vol. 35, № 1. - P. 13-29.

143. Kollai В., Kollai M. Reduced cardiac vagal excitability in hyperthyroidism. // Brain Res Bull. 1988. - Vol. 20. - P. 785-790.

144. Kossler A., Hagmuller K., Winkler R. The effects of experimental hypo- and hyperthyroidism on blood viscosity and ither blood parameters in the rat. // Biorheology. 1987. -Vol.24(6). - p.169-74.

145. Koutras D. Subclinical hyperthyroidism. // Thyroid. 1999. - Vol. 9. - P. 311-315.

146. Krahn A.D., Klein G.J., Kerr C.R., et al. How useful is thyroid function testing in patients with recent-onset atrial fibrillation? // Arch Intern Med. 1996. -Vol. 156. - P. 2221-2224.

147. Kranias E.G., Koss K.L. Phospholamban, a prominent regulator of myocardial contractility. // Circ Res. 1996. - Vol. 79. - P. 1059-1063.

148. Kudelska G., Gorski J., Swiatecka J., Gorska M. Effect of exercise onglycogen metabolism in muscles of triiodothyronine-treated rats.// Eur J Appl Physiol Occup Physiol. -1996. Vol.72(5-6). - P.496-501.

149. Kukla P, Szczuka K, Slowiak-Lewinska T, Bromblik A, Hajduk B, Kluczewski M, Lenard B, Przewor M. Acquired long QT syndrome with torsade de pointes in a patient with primary hypothyroidism. //Kardiol Pol.-2003. Vol.58(3). - P. 224-6.

150. Kuzman J.A., Thomas T.A., Vogelsang K.A., Said S., Anderson B.E., Gerdes A.M. Effects of induced hyperthyroidism in normal and cardiomyopathic hamsters.// J Appl Physiol. 2005. - Vol.99(4). - P.1428-1433.

151. Landenson P.W., Sherman S.I., Baughman R.L., Ray P.E., Feldman A.M. Reversible alterations in myocardial gene expression in a young man with dilated cardiomyopathy and hypothyroidism. // Proc Natl Acad Sci US A,-1992. Vol. 89. - P. 5251-5255.

152. Lazar M.A. Thyroid hormone receptors: multiple forms, multiple possibilities. // Endocr Rev. 1993. - Vol. 14. - P. 184-193.

153. Lazarus J.H., Obuobie K. Thyroid disorders an update .//Postgrad Med J.-2000. - Vol. 76(899) - P. 529-36.

154. Levey G.S., Klein I. Catecholamine-thyroid hormone interactions and the cardiovascular manifestations of hyperthyroidism. // Am J Med. 1990. -Vol. 88(6). - P.642-6.

155. Levey G.S., Klein I., Epstein S.E. Effect of reserpine on increase in myocardial adenyl cyclase activity produced by thyroid hormone. // Proc Soc Axp Viol Med. 1971. - Vol 137(1). - P.366-9.

156. Liu P., Fei L., Wu W. et al. Effects of hypothyroidism on the vulnerability to ventricular fibrillation in dogs: a comparative study with amiodarone. // Cardiovasc Drugs Ther. 1996. - Vol. 10, № 3. - P. 369-378.

157. Luboshitzky R, Aviv A, Herer P., Lavie L. Risk factors for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism. // Thyroid. 2002. - Vol. 12.-P. 421-425.

158. Machill K., Scholz G.H. Dependence of hemodynamic changes in hypothyroidism on age of patients and etiology of hyperthiroidism. // Heart and thyroid/Ed. L.E. Braverman, О Eber, W. Langsteger. Wien, 1994.-p. 203.

159. Martinelli M.M., Dragagna D., Vitali A., Fedele F. Verapamil in the cardioversion of atrial fibfillation. Clinical study. // Minerva Cardioangiol. -2003. Vol. 51(1). - p. 45-53.

160. Martino E., Bartalena L., Bogazi F., Braverman L.E. The effects of amiodarone on the thyroid. // Endocrine Rev. 2001. - Vol. 22. - P. 240-254.

161. Mazzaferri E.I., Reynolds J.C.,Young R.L., Thomas C.N., Parisi A.F. Propranolol as primary therapy for thyrotoxicosis. Arch Intern Med. - 1976. - Vol.70(l). - p. 50-6.

162. McDermott M.T., Ridgway E.C. Subclinical Hypothyroidism is mild thyroid failure and should be treated. // J Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol. 86(10). - P. 4585-90.

163. Milner M.R., Gelman K.M., Phillips R.A., Fuster V., Davies T.F., Goldman M.E. Double-blind crossover trial of diltiazem versus propranolol in the management of thyrotoxic symptoms. // Pharmacotherapy. 1990. - Vol. 10(2). - p. 100 - 6.

164. Mintz G., Pizarello R., Klein I. Enhanced left ventricular diastolic function in hyperthyroidism: noninvasive assessment and response to treatment. // J Clin Endocrinol Metab. 1991. - Vol. 73. - P. 146-150.

165. Mohr-Kahaly S., Kahaly G., Meyer J. Cardiovascular effects of thyroid hormones. Z Kardiol. - 1996. - Vol.85(6). - P. 219-213.

166. Molnar I. Cardiovascular consequences of thyroid diseases, their prevalence and treatment, particularly in cases with subclinical hyper- and hypothyroidism. Orv Hetil. - 2005. - Vol.l46(40). - P. 2067-2072.

167. Moolman J.A. Thyroid hormone and the heart. // Cardiovasc J S Afr. 2002. -Vol.13(4). - P.159-163.

168. Morkin E. Regulation of myosin heavy chain genes in the heart. // Circulation. 1993. - Vol. 87. - P. 1451-1460.

169. Nakamura S., Nishiyama Т., Hanaoka K. Perioperative thyroid storm in a patient with undiscovered hyperthyroidism // Masui. 2005. - Vol. 53(4) - P. 418-9.

170. Nakazawa H., Sakuri K., Hamada N., Momotani N., Ito K. Management of atrial fibrillation in post-thyrotoxic state. // Am J Med. 1982. - Vol. 72. - P. 903-906.

171. Nattel S., Lumer G., Talajic M., Roy D. Cost evaluation of rhythm control methods for atrial fibrillation: evidens from CTAF. // Card Electrophysiol Rev. 2003. - Vol. 7(3). - P. 211-4.

172. Newman C.M., Price A., Davies D.W., Gray T.A., Weetman A.P. Amiodarone and the thyroid: a practical guide to the management of thyroid dysfunction induced by amiodarone therapy. // Heart. 1998. - Vol. 79. - P. 121-127.

173. Nishiyama A., Kambe F., Kamiya K., Seo H., Toyama J. Effects of thyroid status on expression of voltage-gated potassium channels in rat left ventricle. // Cardiovasc Res. 1998. - Vol. 40(2). - P.343-351.

174. Nordin H., Gall0e A.M., Ladefoged S.D., Badskjaer J. The effect of propranolol and verapamil on hyperthyroid heart symptoms and function, assessed by systolic time intervals. // Acta Endocrinol. 1993. - Vol. 128(4). - p. 297-300.

175. Nordyke R.A., Gilbert FI. Jr., Harada A.S.M. Graves' disease: influence of age on clinical findings. // Arch Intern Med. 1988. - Vol. 148. - P. 626-631.

176. Obuobie K, Smith J, Evans LM, John R, Davies JS, Lazarus JH. Increased central arterial stiffness in hypothyroidism. // J Clin Endocrinol Metab. 2002. - Vol.87(10). - P.4662-6.

177. Ojamaa K., Klein I. In vivo regulation of recombinant cardiac myosin heavy chain gene expression by thyroid hormone. // Endocrinology. 1993. - Vol. 132. - P. 1002-1006.

178. Ojamaa K., Klemperer J.D., MacGilvray S.S., Klein I., Samarel A. Thyroid hormone and hemodynamic regulation of beta-myosin heavy chain promoter in the heart. // Endocrinology. 1996. - Vol. 137. - P. 802-808.

179. Ojamaa K., Sabet A., Kenessey A., Shenoy R., Klein I. Regulation of rat cardiac Kv 1.5 gene expression by thyroid hormone is rapid and chamber specific. // Endocrinology. 1999. - Vol. 140. - P. 3170-3176.

180. Ojamaa K.? Kenessey A., Klein I. Thyroid hormone regulation of phospholamban phosphorylation in the rat heart. // Endocrinology. 2000. -Vol. 141.-P. 2139-2144.

181. Osman F., Daykin J., Sheppard M., Franklyn J., Gammage M. Cardiac rhythm abnormalities in thyrotoxicosis the explanation for excess vascular mortality. // J Endocrinol. - 2000. - Vol. 164. - P. 321.

182. Osman F., Gammage M.D., Sheppard M.C., Franklyn J.A. Cardiac dysrhythmias and thyroid dysfunktion the hidden menace? // J. Clin Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 87(3). - P.963-7.

183. Osman F., Gammage M.D., Franklyn J.A. Hyperthyroidism and cardiovascular morbidity and mortality. // Thyroid. 2002. - Vol.12(6). -P.483-7.

184. Pacheco-Rosado J., Zamudio-Hernandez S., Chambert G. Thyroid hormones susceptibility to lidocaine-kindling in rats. // Life Sci. 2001. — Vol.69(22). -P. 2575-82.

185. Pachucki J., Hopkins J., Peeters R., Tu H., Carvalho S.D., Kaulbach H., et al. Type 2 iodothyronine deiodinase transgene expression in the mouse heart causes cardiacspecific thyrotoxicosis. // Endocrinology. 2001. - Vol. 142. -P. 13-20.

186. Parmar M.S. Thyrotoxic atrial fibrillation. // Med Gen Med. 2005. -Vol. 1(7).-p. 74.

187. Parry C., 1835. Цит. no JI. M. Гольберу, 1972.

188. Peterson P., Hansen J.M. Stroke in thyrotoxicosis with atrial fibrillation. // Stroke. 1988. - Vol. 19. - P. 15-18.

189. Pies M., Hellermann J., Treese N. et al. Cardiovascular parameters in transient hypothyroidism. // Z Cardiol. 1995. - Vol. 84, № 9. - P. 668-674.

190. Pitzalis M.V., Mastropasqua F., Massari F., Ciampolillo A. Assessment of cardiac vagal activity in patients with hyperthyroidism. // Int J Cardiol. 1998. -Vol. 64.-P. 145-151.

191. Polikar R., Burger A.G., Scherrer U., Nicod P. The thyroid and the heart. // Circulation. 1993. - Vol. 87. - P. 1435-1441.

192. Policar R., Feld G.K., Dittrich H.C. et al. Effect of thyroid replacement therapy of the frequency of of benigh atrial and ventricular arrhythmias. // J. Am Coll Cardiol. 1989. - Vol. 14. - P. 999-1002.

193. Pollak P.T., Wee V., Al-Hazmi A., Martin J., Zarnke K.B. The use of amiodaron for in-hospital cardiac arrest at two tertiary care centres. //Can J Cardiol. 2006. - Vol. 22(3). - 199-202.

194. Punzengruber C., Weissel M. Influence of L-thyroxine on cardiac function in athyreotic thyroid cancer patients an echocardiographic study. // Klin Wschr. - 1998. - Vol. 66, № 16. - P. 729-735.

195. Radchenko O., Zub S., Plastunov B. et al. Influence of different doses of mercazolil on the development of the general nonspecific adaptive reactions in white rats. // Visnyk of L'viv univ., Biology series.2004, 37, 213-217.

196. Rao R.H., McReady V.R., Spathis G.S. Iodine kinetic studies during amiodarone treatment. // J clin Endocrinol Metab. 1986. - Vol. 62. - P. 563567.

197. Resnick L.M., Laragh J.H. Plasma renin activity in syndromes of thyroid hormone excess and deficiency. // Life Sci. 1982. -Vol. 30. - P. 585-586.

198. Ribeiro R.C., Cavalieri R.R., Lomri N., Rahmaoui C.M., Baxter J.D., Scharschmidt B.E. // Thyroid hormone export regulates cellular hormone content and response. // J Biol Chem. 1996. - Vol. 271(29). - P. 147-51.

199. Riddell J.S., Neill J.D., Kelly J.G., McDevitt D.G. Effects of thyroid dysfunction on propranolol kinetics. // Clin Pharmacol Ther. 1980. -Vol.28(5). - p. 565-74.

200. Romaldini J.H., Sgarbi J.A., Farah C.S. Subclinical thyroid disease: subclinical hypothyroidism and hyperthyroidism. // Arq Bras Endocrinol Metabol. 2004 .- Vol. 48(1). - P.147-58.

201. Ross I.L., Marshall D., Okreglicki A., Isaacs S., Levitt N.S. Amiodarone-induced thyroid dysfunction. // SAMJ. 2005. - Vol. 95. - P. 180-183.

202. Samuels H.H., Tsai J. Thyroid hormone action in cell culture: demonstration of nuclcar receptors in intact cells and isolate nuclei// Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1973. - Vol. 70. - p. 3488-4392.

203. Sarraf G., Barrett T.D., Walker M.J. Tedisamil and lidocaine enhance each other's antiarrhythmic activity against ischaemia-induced arrhythmias in rats. // Br J Pharmacol. 2003. - Vol. 139(8). - P. 1389-98.

204. Sawin C., Geller A., Wolf P., Belanger A.J., et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. // N Engl J Med. 1994. - Vol. 331. - 1249-1252.

205. Schneider B. Arzneimittelsicherheit und therapcutischer Index. Prinzipen des pharmakologischen Screenings und der Ubertragbarkeit tierexperimentelle Ergebnisse auf die Klinic // Arzneim. Forsch. - 1982. - N.5. - S.471-4.

206. Segal J., Masalha S., Schwalb H., Merin G., Borman J.B., Uretzky G. Acute effect of thyroid hormone in the rat heart: role of calcium. // J Endocrinol. -1996. Vol. 149(1). - P. 73-80.

207. Semple C.G., Thomson J.A., Beastall G.H., Lorimer A.R. Calcium antagonists and endocrine status: lack of effect of oral verapamil on pituitare-testicular and pituitary-thyroid function. // Br J Clin Pharmacol. 1984. - Vol. 17(2). -p.179-82.

208. Shapiro M., Malo R., Ferez S., Martinez-rois M.A., Salazar E. Antiarrhythmic effect of verapamil. Arch Inst Cardiol Мех. 1976. - Vol.46(2). - p. 305-16.

209. Shenoy R., Klein I., Ojamaa K. Differential regulation of SR calcium transporters by thyroid hormone in rat atria and ventricles. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001. - Vol.281(4). - P.1690-6.

210. Shiga T.,Wakaumi M., Matsuda N., Shoda M. et al. Amiodaron-indused Thyroid Dysfunction and ventricular tachyarrrhythmias during long-term therapy in Japan. //Jpn Circ. 2001. -Vol.65. - P.958-60.

211. Shimizu Т., Koide S., Noh J.Y., Sugino K., Ito K., Nakazawa H. Hyperthyroidism and the management of atrial fibrillation. // Thyroid. 2002. -Vol. 12.-P. 489-493.

212. Sobolev V.I. The calorigenic effect of catecholamines in rats with experimental hyper- and hypothyroidism. // Probl Endokrinol . 1976. -Vol.22(l). - p.67-71.

213. Stevenson L.W. Beta-blockers for stable heart failure. // N Engl J Med. -2002. Vol. 346. - P. 1346-1347.

214. Stiles G., Taylor S., Lefkowitz R. Human cardiac beta-adrenergic receptors: subtype, heterogeneity delineated by direct radioligand binding. // Life Sci. -1983. Vol. 33. - P. 467-473.

215. Strauer B.E., Schepe A. Experimental hyperthyroidism III: Contractile responses to propranolol of the intact heart and of the isolated ventricular myocardium.// Basic Res Cardiol. 1975. - Vol. 70(3). - p. 237-45.

216. Szekeres L. -Experimental models for the study of antiarrythmic agents. // Progr Pharmacol. 1979 - Vol. 2, № 4. - P. 25-31.

217. Szekeres L. Myocardial cell membrane stabilization and antiarrhytmic action. // Drugs Exp Clin Res. 1986. - Vol. 12(9-10). - P. 809-16.

218. Talley J.D., Wathen M.S., Hurst J.W. Hyperthyreoid-induced atrial flutter-fibrillation with profound sinoatrial nodal pauses due to small doses ofdigoxin, verapamil, and propranolol. // Clin Cardiol. 1989. - Vol. 36(1). - p. 64-9.

219. Tamargo J., Caballero R., Delpon E. Pharmacological approaches in the treatmen of atrial fibrillation. // Curr Med Chem. 2004.- Vol.ll(l) -p.13-28.

220. Tedelind S., Larsson F., Johanson C., van Beeren H.C., Wiesinga W.M., Nystrom F., Nilsson M. Amiodarone inhibits thyroidal iodide transport in vitro by cyclic amp- and iodine-independent mechanism. // Endocrinology. 2006. - Vol. 3.

221. Toft A.D. Clinical practice. Subclinical hyperthyroidism. // N Engl J Med. -2001. Vol. 345. - P. 512-516.

222. Touboul P. Safety of new anti-arrhythmic drugs. // Arch Mai Coeur Vaiss. -2005.-Vol.98(4).-313-6.

223. Trepanier L.A. Medical menegement of hyperthyroidism. // Clin Tech Small Anim Pract. 2006. - Vol.21(l). - p.22-8.

224. Unger J, Mavroudakis N, Lipski A, van Coevorden A. Treatment of supraventricular tachyarrhythmias associated with hyperthyroidism by radioiodine, amiodarone and propylthiouracil. //Thyroidology. 1991. - Vol.3(2). - P.85-8.

225. Vanderpump M., Ahlquist J., Franklyn J., Clayton R. Consensus statement for good practice and audit measures in the management of hypothyroidism and hyperthyroidism. // Brit Med J. 1996. - Vol. 313. - P. 539-544.

226. Vaughan Williams E.M. Significans of classifying antiarrythmic actions since the cardiac arrhythmia suppression trial. // J Clin pharmacol. 1991. - Vol. 31(2).-P. 123-35.

227. Vaughan Williams E.M. A classification of antiarrythmic actions reassessed after decade of new drugs. // J Clin pharmacol. 1984. - Vol. 24(4). - P. 12947.

228. Vaughan Williams E.M. Classifying antiarrythmic actions: by facts or speculation. // J Clin pharmacol. 1992. - Vol. 32(11). - P. 964-77.

229. VIDAL. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М., «АстраФармСервис», 2004.

230. Vinzio S., Trinh A., Schlienger J.I., Goichot В. Cardiac consequences of subclinical dysthyroidism. Experimental, clinical and epidemiologic data. Presse Med.- 2005. Vol. 34. - P. 1161-1164.

231. Volzke H., Schwann C., Wallaschofski H., Dorr M. Review: The association of the thyroid dysfunction with all-cause and circulatory mortality: is the a causal relationship? // J Clin Endocrinol Metab. 2007. - Vol. 92(7). - P. 2421-9.

232. Von Olshausen K., Bischoff S., Kahaly G., Mohr-Kahaly S., Erbel R., Beyer J., Meyer J. Cardiac arrhythmias and heart rate in hyperthyroidism. // Am J Cardiol. 1989. - Vol. 63. - P. 930-933.

233. Weinbrenner C., Gerbert В., Strasser R.H. Thyroid hormone and the cardiovascular system. DTsch Med Wochenstr. - 2005. - Vol.l30(39). -2215.

234. Weishammer S., Keck F.S. Acute hypothyroidism slows the rate of left ventricular relaxation. // Can J Physiol Pharmacol. 1989. - Vol.67. - p. 1007-10.

235. Wiersinga W.M. Amiodarone and the thyroid. // Pharmacotherapeutics of the Thyroid Gland. // Ed. by Weetman A.P., Grassman A. Berlin: Springer Verlag. - 1997. - P. 225-287.279.280.281. 282.283.284.285.286.

236. Wilhelm J.M., Saraceni О., Kieffer P. Amiodarone-induced hypothyroidism followed by hyperthyroidism. Apropos of 2 new cases. //Ann Med Interne. -1996.-147.-Vol. 369-72.

237. Wilhelm J.M., Thannberger P., Derragui A., Ruxer S., Saraceni 0., Kieffer P. Interstitial pneumopathy 2 months after discontinuing treatment with amiodarone. Presse Med. 1999. - Vol. 28(3). - p. 2040.

238. Williams L.T., Lefkowitz R.J., Watanabe A.M., Hathaway D.R., Besch H.R. Jr. Thyroid hormone regulation of beta-adrenergic receptor number. // J Biol Chem. 1977. - Vol.252(8). - P.2787-9.

239. Wu Y., Koenig R.J. Gene regulation by thyroid hormone. // Trends Endocrinol Metab. 2002. - Vol. 6. - P. 207-211.

240. Yamakawa M., Sunagava M., Shimabukuro M., Higa N., Takasu N., Kosugi T. Effect of sodium channel blocker, pilsicainide hydrochloride, on net inward current of atrial myocites in thyroid hormone toxicosis rats. // Thyroid. 2005. - Vol.15(7). - P. 652-9.

241. Zicha S., Tsuji Y., Shiroshita-Takeshita A., Nattel S. Beta-blockers as antiarrhytmic agents. // Handb Exp Pharmacol 2006. - Vol. 171. - P. 23556.

242. Zehender M., Meinertz Т., Just H. Amiodarone and verapamil-quinidine in treatment of patients with chronic atrial fibrillation. //Z Kardiol. 1994. -Vol.5. - Suppl.5. - P. 101-8.

243. Zimmerman M.B., Connolly K., Bozo M., Bridson J., Rohner F., Grimci.L. Iodine supplementation improves cognition in iodine-deficient schoolchildren in Albania: a randomized, controlled, double-blind study. Am J Clin Nutr.-2006. - Vol.83(l). - P.108-114.