Влияние анилокаина на центральную гемодинамику тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Скоробогатова, Татьяна Анатольевна

• Скоробогатова, Татьяна Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Скоробогатова, Татьяна Анатольевна

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Центральная гемодинамика

1.2 Механизмы возникновения нарушений сердечного ритма

1.3 Общая характеристика местных анестетиков

1.4 Антиаритмическая активность местных анестетиков

1.5 Анилокаин: механизм действия и применение в клинике

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Препараты

2.2 Лабораторные животные

2.3 Дозы и способ введения

2.4 Оборудование, инструменты и реактивы

2.5 Дизайн эксперимента

2.6 Моделирование патологических состояний экспериментальных животных

2.7 Биохимические исследования

2.8 Гистологические исследования

2.9 Статистическая обработка результатов

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Изучение влияния анилокаина и лидокаина на показатели гемодинамики сердца

3.1.1 Влияние анилокаина и лидокаина в дозе 1/100 от LD50 на показатели кардиогемодинамики

3.1.2 Влияние анилокаина и лидокаина в дозе 1/25 от LD50 на показатели кардиогемодинамики

3.1.3 Влияние анилокаина и лидокаина в дозе 1/6 от LD5o на показатели кардиогемодинамики

3.2 Изучение аниаритмического действия анилокаина и лидокаина на моделях тахиаритмий

3.2.1 Изучение влияния анилокаина и лидокаина при однократйом профилактическом введении на сердечно-сосудистую систему на моделях тахиаритмий

3.2.2 Изучение влияния анилокаина и лидокаина при однократном терапевтическом введении на сердечно-сосудистую систему на моделях тахиаритмий

3.3 Исследование воздействия анилокаина и лидокаина на биохимические показатели крови и гистологическую картину миокарда на моделях тахиаритмий

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАт - аланинаминотрансфераза АсАт - аспартатаминотрансфераза

ИЭЗС - индекс энергетических затрат сердца, мм. рт. ст. *уд./мин./1000

КДД - конечное диастолическое давление, мм. рт. ст.

КИВ - контрактильный индекс Верагута, 1/сек.

КФК MB - креатинфосфокиназа MB фракция

МЛЖД - максимальное левожелудочковое давление, мм. рт. ст.

ПД - потенциал действия

ПСС - проводящая система сердца

САД - системное артериальное давление, мм. рт. ст.

САС - симпатикоадреналовая система

ЧСС - частота сердечных сокращений, уд./мин.

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭРП - эффективный рефрактерный период

+DP/DT - скорость сокращения миокарда, мм. рт. ст./сек.

-DP/DT - скорость расслабления миокарда, мм. рт. ст./сек.

DP/DT/PI - ^модифицированный или контрактильный индекс Верагута, l/ceK.

DP/DT/PD - модифицированный индекс Верагута, 1/сек.

LD5o - средне-смертельная доза, мг/кг

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние анилокаина на центральную гемодинамику»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Гемодинамические нарушения и гиповолемия в той или иной степени выраженности сопровождают любую тяжелую патологию. Почти всегда они присутствуют при состояниях, требующих проведения реанимационных мероприятиях и интенсивной терапии. Как правило, они плохо диагностируются и своевременно не устраняются [7, 10, 32, 67].

Стремительное развитие клинической фармакологии, фармации и медицины в последние десятилетия, открытие новых причин и механизмов возникновения заболеваний сердца позволили существенно изменить представления о целом ряде сердечно-сосудистых заболеваний, а также и кардинально изменить тактику их лечения.

Заболевания сердечно - сосудистой системы человека занимают лидирующие позиции в списке причин смерти. По статистике каждый четвёртый человек страдает теми или иными сердечными болезнями, нарушения ритма сердца как причина смерти составляют около 10—15 процентов от всех болезней сердца и каждый год уносят около трехсот тысяч жизни [16, 89].

Номенклатура антиаритмических и коронарорасширяющих средств современного фармацевтического рынка представлена в основном импортными лекарственными препаратами, поэтому внедрение местных анестетиков группы амидов в качестве лекарственных препаратов с антиаритмических действием является актуальной проблемой.

В Пермской государственной фармацевтической академии совместно с ИТХ УрО РАН (Пермь) создан новый отечественный местный анестетик амидной группы - анилокаин [2-броманилид-З-диэтиламинопропановой кислоты] [63]. Препарат подавляет проведение, как болевых импульсов, так и импульсов другой модальности. Умеренно понижает АД, чаще у больных с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы [1].

Продолжительное анестезирующее действие позволяет прогнозировать наличие антиаритмической активности анилокаина и влияние на такие показатели центральной гемодинамики как скорость сокращения миокарда, скорость расслабления миокарда, конечное диастолическое давление в левом желудочке, немодифицированный индекс Верагута, модифицированный индекс Верагута и индекс энергетических затрат сердца.

Цель исследования: изучение влияния анилокаина на центральную гемодинамику в условиях нормы и экспериментальной патологии.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:

1. Провести скрининговые исследования анилокаина на показатели центральной гемодинамики.

2. Изучить эффективность анилокаина по показателю доза-эффект.

3. Провести исследование антиаритмической активности анилокаина при профилактическом и терапевтическом введении на методиках модифицированных аконитиновой, хлоридкальциевой, хлоридбариевой, адреналиновой, строфантиновой моделей тахиаритмий.

4. Провести изучение влияние анилокаина на показатели центральной гемодинамики в условиях экспериментальных хлоридбариевой и аконитиновой тахиаритмий.

5. Проанализировать влияние анилокаина на основные биохимические показатели крови и гистологическую картину миокарда на экспериментальных моделях хлоридбариевой и аконитиновой тахиаритмий.

Научная новизна исследования. Впервые изучено влияние анилокаина на показатели работы сердца на нормотензивных экспериментальных животных (крысах линии

Впервые в эксперименте изучено действие анилокаина на модифицированных моделях аритмий сердца и показан их антиаритмический эффект, а также влияние на основные показатели работы миокарда.

Впервые установлено, что на экспериментальных моделях тахиаритмий анилокаин достоверно изменял содержание электролитов и активность ферментов в плазме крови одновременно не вызывая повреждений ткани сердца в представленных на гистологическую экспертизу образцах срезов миокарда.

Практическая значимость. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что изучаемые местные анестетики амидной группы - анилокаин и препарат сравнения лидокаин, применяемый в медицинской практике в качестве противоаритмического средства, оказывают выраженное в различной степени влияние на показатели кардиогемодинамики в условиях экспериментальных аритмий. Это позволяет рекомендовать их для дальнейшего, более углубленного исследования, в частности рекомендовать анилокаин как потенциальное антиаритмическое средство при нарушениях ритма сердца в комплексной терапии.

Внедрение результатов научных исследований. Результаты теоретических и практических исследований включены в план НИР кафедры биологии и физиологии ПятГФА (акт об использовании результатов НИР, составленный на основе информационного письма «Влияние анилокаина на центральную гемодинамику») и данные о фармакологической активности соединений включены в курс лекций.

Связь с планом НИР ГБОУ ВПО Пятигорская ГФА Минздравсоцразвития России.

Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации в соответствии с планом научно-исследовательских работ академии.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы (материалы исследования) доложены на 65-й и 66-й межрегиональных конференциях по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск 2009, 2010 гг.), VII конференции ревматологов Южного Федерального Округа (Ессентуки, 21-22 апреля 2009 г.).

По материалам диссертационной работы опубликовано 16 научных статей из них 5 статей в журналах рекомендованных ВАК. Положения, выносимые на защиту

1. Анилокаин оказывает существенное, достоверное влияние на показатели центральной гемодинамики у бодрствующих животных: в дозах 10 и 40 мг/кг замедляет частоту сердечных сокращений в среднем соответственно на 9% и 10%; снижает максимальное левожелудочковое давление в среднем соответственно на 7,4% и 10% относительно исходных данных; в дозе 40 мг/кг уменьшает модифицированный индекс Верагута в среднем на 6%; в дозе 40 мг/кг снижает индекс энергетических затрат сердца в среднем на 14% .

2. По результатам проведенного экспериментального исследования установлено, что анилокаин в дозе 10 мг/кг оказывает наиболее выраженные антиаритмические эффекты на хлоридбариевой и аконитиновой моделях тахиаритмий, в связи, с чем можно предположить, что изучаемый препарат обладает механизмом антиаритмического действия схожим с механизмом действия антиаритмиков I и III класса.

3. При моделировании патологии сердца на пике тахиаритмий анилокаин достоверно уменьшает содержание электролита кальция (при терапевтическом введении на аконитиновой аритмии на 1% относительно действия аконитина) и снижает активность ферментов (при профилактическом введении на хлоридбариевой аритмии АсАт и АлАт соответственно на 17% и 10% относительно исходных данных;

при терапевтическом введении на аконитиновой аритмии содержание АсАт на 2% относительно действия аконитина) в плазме крови одновременно не вызывая повреждений ткани сердца в представленных на гистологическую экспертизу образцах срезов миокарда.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 132 страницах текста компьютерного введения, иллюстрирована 22 таблицами и 31 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), собственных результатов исследований (глава 3), общих выводов, заключения и списка литературы. Список литературы включает 139 источников, в том числе 103 отечественных и 36 зарубежных авторов.

/

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Скоробогатова, Татьяна Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Проведено скрининговое исследование влияния анилокаина на показатели центральной гемодинамики. Установлено, что анилокаин в дозах 10 мг/кг и 40 мг/кг снижает максимальное левожелудочковое давление (МЛЖД) в среднем соответственно на 7,4% и 10% относительно исходных данных; замедляет частоту сердечных сокращений (ЧСС) в среднем соответственно на 9% и 10%; понижает конечное диастолическое давление (КДД) в среднем соответственно на 2% и 3%; в дозе 40 мг/кг уменьшает модифицированный индекс Верагута (+ОРЛЭТ/РБ) в среднем на 6%; в дозе 40 мг/кг снижает индекс энергетических затрат сердца (ИЭЗС) в среднем на 14% .

2. В ходе проведенных исследований установлены оптимальные дозы анилокаина и лидокаина для парентерального введения, что соответственно составляет 10 мг/кг и 6 мг/кг., т.к. при введении исследуемого препарата и препарата сравнения в дозах составляющих 1/6 от иЭ5о поведение и общее состояние животных было угнетенным, что повышало риск их гибели в условиях экспериментальных тахиаритмий.

3. Анилокаин в дозе 10 мг/кг оказывает наиболее выраженный антиаритмический эффекты на хлоридбариевой (ЧСС снижается в среднем на 14% относительно исходных данных) и аконитиновой (ЧСС замедляется в среднем на 29% относительно исходных данных) моделях тахиаритмиях, в связи с чем можно предположить, что изучаемый препарат обладает механизмом антиаритмического действия схожим с механизмом действия антиаритмиков I и III класса.

4. В условиях экспериментальных тахиаритмий анилокаин в дозе 10 мг/кг снижает максимальное левожелудочковое давление (МЛЖД) на хлоридбариевой модели тахиаритмии в среднем на 35% относительно действия хлорида бария, а на аконитиновой модели тахиаритмии в среднем на 26% относительно действия аконитина; уменьшает частоту сердечных сокращений (ЧСС) на хлоридбариевой модели тахиаритмии в среднем на 26%) относительно хлорида бария, а на аконитиновой модели тахиаритмии в среднем на 20% относительно аконитина; замедляет скорость сокращения миокарда (+РР/Т)Т) на хлоридбариевой модели тахиаритмии в среднем на 24% относительно хлорида бария, а на аконитиновой модели тахиаритмии проявляет тенденцию к уменьшению данного показателя и может рассматриваться как потенциально перспективный препарат к применению при тахиаритмиях.

5. На экспериментальных моделях тахиаритмий анилокаин в дозе 10 мг/кг достоверно изменяет содержание кальция (снижает содержание кальция на 1% относительно действия аконитина при аконитиновой аритмии) и незначительно уменьшает активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (соответственно на 10% и 17% относительно исходных данных) в плазме крови, что свидетельствует о том, что изучаемый препарат не вызывает существенных изменений функциональной активности ферментов печени и сердца, одновременно не вызывая повреждений ткани сердца в представленных на гистологическую экспертизу образцах срезов миокарда. В связи с чем модифицированные модели тахиаритмий могут использоваться в экспериментальной фармакологии, при этом регистрируются биохимические изменения и изменения электролитного состава; гистологических изменений не обнаружено, что с нашей точки зрения отражает адекватность моделей тахиаритмий, как основу изучения новых биологически активных соединений различного происхождения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время имеется достаточно полная характеристика причин и механизмов развития нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы. По статистике поражение сосудов сердца, как в виде самостоятельного заболевания, так и сопутствующего, затрагивает все слои населения - от педиатрических пациентов до гериатрических больных. Хроническое течение обусловливает необходимость длительного применения лекарственных средств. Однако поиск новых препаратов, оказывающих влияние на гемодинамику сердца актуален, что связано в первую очередь со значительной масштабностью развития заболеваний, а также с омоложением возраста больных аритмией. Кроме того, большинство из имеющихся препаратов имеют ограничения, особенно в случае их длительного применения. Этим объясняется социальная значимость исследований в данной области.

Таким образом, фармакологическая регуляция нарушения гемодинамики сердца относится к числу наиболее сложных проблем современной фармакотерапии, в этой связи поиск эффективных и низкотоксичных лекарственных средств среди местных анестетиков амидной группы, обладающих кардиотропным действием, является актуальной проблемой.

Из применяемых местных анестетиков в настоящее время в практике лечебных учреждений страны для проведения инфильтрационной и проводниковой анестезии широко используется новокаин и лидокаин. Однако оба они имеют существенные недостатки и поэтому не вполне удовлетворяют практических специалистов. Широкому применению новокаина способствует малая стоимость и низкая его токсичность, а также разработанные за столетие практического использования препарата многочисленные лекарственные формы на его основе и довольно простая схема его синтеза. В тоже время такие недостатки новокаина, как практически отсутствие поверхностноанестезирующей активности, недостаточная продолжительность действия, отсутствие эффекта при воспалительных процессах, несовместимость с сульфаниламидными препаратами, повышенная аллергенность (стоматиты, дерматиты, отек Квинке и даже анафилактический шок) не позволяют его применять при многих врачебных вмешательствах. Так при использовании комбинации новокаина с адреналином развивается ряд побочных явлений, в частности, осложнения при заживлении ран. Известны случаи летальных исходов при применении новокаина.

Лидокаин - активное местноанестезирующее средство, превосходящее новокаин. Недостатком лидокаина является его значительная токсичность. Лидокаин разрушается в печени, где происходит гидролитическое расщепление. Даже при низкой концентрации препарата могут возникнуть проявления его токсического действия в виде высокой концентрации метаболитов.

Вышесказанное настоятельно требует разработки и внедрения в практику более эффективных препаратов и, в частности, местных анестетиков с широким спектром действия, в том числе с поверхностноанестезирующей активностью, и создание новых эффективных лекарственных средств на их основе.

Перспективными соединениями для поиска веществ с местноанестезирующей активностью являются ариламиды аминокарбоновых кислот. С момента выявления и внедрения в практику исследователем Щвеции Лёфгреном местного анестетика ксикаина (лидокаина) данная группа соединений является предметом изучения исследователями многих стран мира, в том числе и России.

В Пермской государственной фармацевтической академии (ПГФА) осуществлен синтез, проведена первичная фармакологическая оценка и рекомендовано для углубленного изучения с целью внедрения в практику соединение под шифром ПХ 4/13, проявляющее выраженную местноанестезирующую активность. В последующем соединение совместно с ИТХ УрО РАН доведено до медицинского препарата под названием анилокаин per. номер 97/292/2). Приказом МЗ РФ № 292 от 3.10.97 г. препарат включен в Государственный реестр лекарственных средств России.

По химической структуре и фармакологическому действию анилокаин близок к лидокаину, но в 1,5 раза менее токсичен. Препарат обладает выраженным анестезирующим действием, вызывая все виды местной анестезии: поверхностную, инфильтрационную, проводниковую, перидуральную. Растворы анилокаина 1% концентрации вызывают глубокую поверхностную анестезию, приближаясь по глубине и продолжительности анестезии к дикаину. Проводниковая анестезия при применении анилокаина в опытах на кроликах наступает раньше, чем при действии новокаина. По длительности действия анилокаин в 4-7 раз (в зависимости от концентрации) превосходит новокаин и 2,1-2,3 раза - тримекаин. При сравнении анестезирующего действия (инфильтрационная анестезия) в опытах на крысах 1 % растворов анилокаина, новокаина и тримекаина было показано, что анилокаин действует 5 часов, тримекаин - 3 часа, новокаин - 1 час, т.е. анилокаин превосходит тримекаин по длительности инфильтрационной анестезии в 1,7 раза, новокаин - 5,4 раза. При введении в спинномозговой канал кроликов 2% раствор анилокаина вызывал быстро наступающую ( в течении 1-2 минут) спинномозговую анестезию. При этом не отмечено отрицательного влияния на дыхание и работу сердца животных. Хорошо комбинируется с адреналином, который способствует удлинению и выраженности эффекта. Анилокаин при медленном внутривенном введении (0,5-1 мл/мин) в дозе 4-5 мг/кг не оказывает отрицательного влияния на артериальное давление и дыхание экспериментальных животных (кролики, кошки). В опытах на изолированном ухе кролика (по Н.П. Кравкову) показано, что в концентрации 1 * 10~4 анилокаин вызывает кратковременное сужение периферических сосудов на 19 ± 1%, что является достоинством препарата. Препарат обладает также противовоспалительным и умеренным антимикробным действием.

Данные проявляемой биологической активности, выявленные в период доклинических испытаний анилокаина на животных, существенно дополнены исследованиями клинических практиков в последующий период после разрешения применения препарата в медицинской практике. Так на кафедре хирургической стоматологии ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия Росздрава» (ПГМА) исследовано влияние анилокаина на сердечно-сосудистую систему пациентов. Целью работы явилось изучение эффективности анилокаина и его влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД), атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость при использовании в условиях поликлиники. Под наблюдением находилось 30 человек (мужчин - 18, женщин -12) в возрасте от 18 до 50 лет. 15 пациентам проводилась санация полости рта с использованием 2% раствора анилокаина (основная группа), 15-ти - 2% раствором лидокаина (контрольная группа). Группы сопоставимы по возрасту, полу, сопутствующим заболеваниям, количеству вводимого анестетика (до 5 мл). У всех пациентов измеряли ЧСС, АД, записывали ЭКГ с ритмограммой во время осмотра, через 20 минут после удаления зуба. После санации полости рта в обеих группах зафиксировано учащение ЧСС на 6-8 ударов в минуту, через 1015 минут ЧСС достигала исходного уровня у пациентов основной группы, через 20 минут - контрольной. Систолическое АД сразу после операции повышалось у 40% пациентов в основной и 47% в контрольной группах в среднем на 8 мм. рт. ст., диастолическое АД - на 4 мм. рт. ст. Через 15-20 минут показатели вернулись к исходным. При проведении ортостатической пробы гипотония при использовании анилокаина не отмечена, в контрольной группе ортостатическая гипотония была у 1 человека. На ЭКГ появление нарушений атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости не наблюдалось, на ритмограммах нарушений ритма не зафиксировано.

Проведенные исследования показали, что анилокаин достаточно эффективен при амбулаторных хирургических стоматологических вмешательствах, хорошо переносится больными, не дает осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и может быть использован в условиях поликлиники.

Таким образом, сочетание данных фармакологических свойств с выраженной поверхностноанестезирующей активностью позволяет провести на основе анилокаина разработку эффективных отечественных обезболивающих средств наружного применения.

В настоящее время на основе анилокаина разработаны препараты: 1%, 2% инъекционные растворы, 5% раствор анилокаина для наружного применения; перевязочные средства длительного действия с местноанестезирующим и противовоспалительным действием, разрешенные для применения в медицинской практике. В стадии рассмотрения в ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора материалы по мази «Аникол». В стадии доклинических исследований мазь «Анилкам», суппозитории, анилогель для трансуретральных урологических исследований, пленки лекарственные, спрей.

1%, 2% инъекционные растворы (per. номер 97/292/5). Экспериментальный промышленный выпуск 2 % инъекционного раствора анилокаина проведен в 1999-2000 г.г. на НПО «Биомед» (г. Пермь). Опыт практического применения показал, что наиболее целесообразно использование инъекционного раствора анилокаина в так называемой "малой хирургии": гнойной, амбулаторной, косметологической хирургии, бронхоскопии, офтальмологии, ЛОР и акушерской практике, урологии, гинекологии, проктологии, неврологии, стоматологии. Результаты свидетельствуют о том, что анилокаин вполне может заменить новокаин и серьезно потеснить лидокаин.

Учитывая эффективность анилокаина, а также трехгодичный положительный опыт его практического применения, формулярная комиссия управления здравоохранения администрации Пермской области (протокол № 4 от 03.01.02 г.) включила препарат в перечень лекарственных средств областных лечебных учреждений.

5% раствор анилокаина для наружного применения (Per. номер 98/365/9) Раствор анилокаина 5% предназначен для поверхностной (терминальной) анестезии слизистых оболочек при отоларингологических (удаление полипов, проведении электрокоагуляции кровоточащих участков слизистой оболочки перегородки носа, пункции верхнечелюстных пазух), проведении различных манипуляций в полости носа и уха (зондирование, катетеризация), стоматологических (афтозный стоматит, пузырьковый лишай, пульпиты), урологических (катетеризация) и проктологических (лечение трещин прямой кишки, проктитов, зуда анальной области, эпителиальных копчиковых ходов, в послеоперационный период при геморроидэктомиях) вмешательствах. Препарат применяют в анестезиологической практике для нанесения на интубационные трубки перед интубацией трахеи.

Перевязочные средства длительного действия с местноанестезирующим и противовоспалительным действием. В Государственном центре перевязочных, шовных и полимерных материалов в хирургии Института хирургии им. А.В.Вишневского РАМН (г. Москва, рук. темы член-корр. РАМН Адамян A.A.) с использованием анилокаина разработаны раневые покрытия для лечения инфицированных ран и ожогов, а также ассортимент биологически активных дренирующих сорбентов с местноанестезирующим и противовоспалительным действием для лечения ран при различных фазах раневого процесса. Клинические испытания показали, что разработанные средства проявляют явный обезболивающий эффект, ускоряют очищение ран от гнойного налета, способствуют снятию отека, оказывают стимулирующее действие на репаративные процессы, ускоряют развитие грануляций и начало эпителизации. Препараты позволяют проводить перевязки через 1-4 дня, что способствует экономии перевязочных средств и, соответственно, труда медперсонала. Во всех случаях при применении средств отмечено ускорение сроков лечения больных.

Таким образом, применение анилокаина в медицинской практике позволит исключить из списка зарегистрированных препаратов наркотик кокаин, все еще фигурирующий в изданиях сборника «Энциклопедия лекарств», а также весьма посредственные препараты анестезии, новокаин и потеснить применение более токсичного лидокаина.

В этой связи продолжительное анестезирующее действие анилокаин позволяет прогнозировать наличие антиаритмической активности анилокаина и влияние на такие показатели центральной гемодинамики как скорость сокращения миокарда, скорость расслабления миокарда, конечное диастолическое давление в левом желудочке, немодифицированный индекс Верагута, модифицированный индекс Верагута и индекс энергетических затрат сердца.

Экспериментальные исследования проведены на бодрствующих и наркотизированных белых крысах линии \Vistar массой 220-280 г возрастом 16 -17 недель (п = 396). Животные выращены в питомнике Пятигорской государственной фармацевтической академии, содержались в стандартных условиях вивария: температура окружающего воздуха 22 ± 2°С.

Подбор эффективных доз анилокаина осуществляли исходя из Ы350. При скрининге анилокаин вводили крысам однократно в дозах 2,5; 10 и 40 мг/кг, а лидокаин в дозах 1,5; 6 и 24 мг/кг, что составляет 1/100, 1/25, и 1/6 от ЬБ5о.

Установлено, что анилокаин в дозах 10 мг/кг и 40 мг/кг оказывает оптимизирующий эффект на показатели центральной гемодинамики: снижается конечно-диастолическое давление в полости левого желудочка, таким образом уменьшая напряжение стенки желудочка и увеличивая поток крови в коронарных сосудах; понижаются индекс энергетических затрат сердца и модифицированный индекс Верагудта (индекс сократимости миокарда); уменьшается скорость сокращения миокарда, что приводит к удлинению систолы и развитию брадиаритмий.

Несмотря на то, что введение препаратов в дозе, составляющей 1/6 от Ы350) вызывало наибольшее снижение приведенных ранее показателей центральной гемодинамики, применение анилокаина в дозе 40 мг/кг и лидокаина в дозе 24 мг/кг нецелесообразно, так как поведение и общее состояние животных было угнетенным, что повышало риск их гибели в условиях экспериментальных тахиаритмий.

При анализе профилактического действия анилокаина и лидокаина можно сделать следующее заключение, лидокаин в дозе 6 мг/кг оказывает наиболее выраженный брадикардический эффект при аконитиновой модели тахиаритмии, что согласуется с современной классификацией антиаритмических средств (лидокаин относится к I классу). Анилокаин в дозе 10 мг/кг оказывает наиболее выраженный брадикардический эффект при хлоридбариевой и хлоридкальциевой тахиаритмиях, что может свидетельствовать о механизме антиаритмического действия III и I класса соединений.

Установлено, что как исследуемый препарат, так и препарат сравнения при терапевтическом введении на фоне тахиаритмий обладают дозозависимым эффектом. Анилокаин в дозе 10 мг/кг и лидокаин в дозе 6 мг/кг способствуют нормализации сердечного ритма, восстанавливая функции основных показателей работы сердечно-сосудистой системы сердца у экспериментальных животных на фоне хлоридбариевой аритмии. Анилокаин в дозе 10 мг/кг наиболее эффективно предупреждает развитие аконитиновой тахиаритмии, что свидетельствует о наличие у него свойств антиаритмических препаратов I класса и о возможности отнесения данного лекарственного средства к группе мембраностабилизаторов.

При сопоставлении влияния данных препаратов на показатели гемодинамики сердца на моделях хлоридбариевой и аконитиновой тахиаритмий, установлено, что антиаритмический эффект анилокаина в дозе 10 мг/кг при экспериментальном нарушении сердечного ритма более выражен по сравнению с лидокаином в дозе 6 мг/кг.

В ходе биохимических исследований и оценки влияния на гистологическую картину миокарда при моделировании тахиартимий выявлено, что используемые дозы аритмогенов позволяют оценить только функциональные изменения в работе сердца, провоцируя развитие аритмий без повреждения кардиомиоцитов.

Анилокаин (10 мг/кг ) и лидокаин (6 мг/кг) в используемых в эксперименте дозах на моделях хлоридбариевой и аконитиновой аритмиях также не вызывали органических повреждений ткани сердца, при этом наблюдались некоторые достоверные изменений по изучаемым биохимическим параметрам.

В представленных на гистологическую экспертизу образцах срезов миокарда патологических изменений при моделировании хлоридбариевой и аконитиновой аритмий не обнаружено.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Скоробогатова, Татьяна Анатольевна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айдарова, Е. А. Опыт практического применения 2% инъекционного раствора анилокаина в эндоскопическом отделении / Е. А. Айдарова, В. И. Панцуркин // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы : материалы межвуз. науч.-практ. конф. «Вузы и регион», Пермь, апр.

2002 г. / Перм. гос. фарм. акад. ; редкол.: Г. И. Олешко [и др.]. - Пермь, 2002. - С. 81.

2. Алексеева, И. В. Применение мази «Аникол» для лечения II фазы раневого процесса : обзор результатов клинич. исслед. / И. В. Алексеева, В. И. Панцуркин // Вестник Воронежского университета. Сер. Химия. Биология. Фармация.-2004.-№2.-С. 163-168.

3. Алексеева, И. В. Технологические основы создания лекарственных форм на основе нового местного анестетика / И. В. Алексеева, В. И. Панцуркин, Т. Л. Малкова // Человек и лекарство : тез. докл. X Рос. нац. конгр., Москва, 7-11 апр.

2003 г.-М., 2003.-С. 572.

4. Анестетик тримекаин - противоаритмическое средство / Э. И. Генденштейн, Н. А. Мазур, Я. В. Костин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1982. - Т. 16, № 7. - С. 872-875.

5. Антиаритмическая активность производных 2'-окси-3-фенилпропиофенона / В. А. Николаевский, В. П. Шмелев, М. П. Алексюк [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1989. - Т. 23, № 12. - С. 1445-1447.

6. Антиаритмические, антифибрилляторные и местноанестезирующие свойства нового аналога лидокаина / А. А. Суханов [и др.] // Достижения современной фармацевтической науки и образования - практическому здравоохранению : материалы юбил. науч.-практ. конфр., посвящ. 60-летию Перм. гос. фарм. акад. - Пермь, 1997. - С. 125-126.

7. Базисная и клиническая фармакология : в 2 т. / Д. Ф. Альтман, М. Дж. Аминофф, X. А. М. Барбуто [и др.] ; под ред. Б. Г. Катцунга ; пер. с англ. Е. В. Вербицкой [и др.]. - М. : Бином ; СПб. : Нев. диалект, 1998. - Т. 1. - 612 с.

8. Беленький, М. П. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М. П. Беленький. - 2-е изд., перераб. и доп. - Л. : Медицина, 1963. - 149 с.

9. Беляев, В. И. Сравнительное изучение влияния новокаина, бенкаина, кокаина, анестезина на электрическую активность перехвата Ранвье одиночных нервных волокон лягушки / В. И. Беляев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1973. - Т. 76, № 12. - С. 47-50.

Ю.Бердяев, С. Ю. Современные аспекты поиска новых антиаритмических средств / С. Ю. Бердяев // Фармакология и токсикология. - 1987. -№ 4. - С. 5-14.

11. Благо датских, С. В. Пиромекаин для внутривенного введения - новый антиаритмический препарат / С. В. Благотдатских, В. И. Метелица // Новые лекарственные препараты : экспресс-информ. / ВНИИМИ. - 1990. - Вып. 10. - С. 1723.

12.Боннекор - новый антиаритмический препарат / С. Ю. Бердяев, В. В. Лысковцев, 3. П. Сенова [и др.] // Фармакология и токсикология. - 1990. - Т. 53, № З.-С. 33-36.

13.Вайнштейн, Б. Д. Анилокаин в обезболивании родов : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.37 / Б. Д. Вайнштейн ; Урал. НИИ охраны материнства и младенчества. - Екатеринбург, 2001. - 35 с.

14.Ван дер Варден, Б. Л. Математическая статистика / Б. Л. Ван дер Варден. - М. : Изд-во иностр. лит., 1960. - 434 с.

15.Василюк, В. П. Анилокаин - эффективный анестетик для пластической хирургии лица / В. П. Василюк, С. Н. Каменских, В. И. Панцуркин // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образование: итоги и перспективы : материалы межвуз. науч.-практ. конф. «Вузы и регион», Пермь, апр. 2002 г. / Перм. гос. фарм. акад. ; редкол.: Г. И. Олешко [и др.]. - Пермь, 2002. - С. 81-82.

16.Введение в биомеханику пассивного миокарда / В. Я. Изаков, В. С. Мархасин, Г. П. Ясников [и др.] ; отв. ред. JI. М. Чайлахян ; Ин-т экологии и генетики микроорганизмов. - М. : Наука, 2000. - 208 с.

17.Гацура, В. В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В. В. Гацура. - М. : Медицина, 1974. - 143 с.

18.Горонова, Н. А. Острая токсичность анилокаина и других местных анестетиков / Н. А. Горонова, В. И. Панцуркин // Достижения современной фармацевтической науки и образования - практическому здравоохранению : материалы юбил. науч.-практ. конф., посвящ. 60-летию Перм. гос. фарм. акад. -Пермь, 1997.-С. 113.

19.Горячев, Ю. Е. Анилокаин в офтальмологии / Ю. Е. Горячев, JI. Г. Веретенникова, В. И. Панцуркин // Здравоохранение Урала. - 2009. - № 9. - С. 1718.

20.Гренадер, А. К. Антиаритмики - блокаторы ионных каналов: механизм действия и структура / А. К. Гренадер ; АН СССР [и др.]. - Пущино : ОНТИ НЦБИ, 1987.-63 с.

21.Дощицын, В. JI. Применение лидокаина для лечения больных с нарушениями сердечного ритма / В. JI. Дощицын // Кардиология. - 1970. - № 9. - С. 80-86.

22.Ивашев, М. Н. Фармакологическое исследование биологически активных соединений на кафедре фармакологии в 2010 году / М. Н. Ивашев, А. М. Куянцева, А. В. Сергиенко [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : сб. науч. тр. / Пятигор. гос. фармац. акад. ; под ред. М. В. Гаврилина. - Пятигорск, 2011. - Вып. 66. - С. 521-522.

23. Изучение биологически активных соединений для реабилитации патологий сердечно-сосудистой системы / М. Н. Ивашев, А. В. Арльт, А. Коэн [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2011. - Т. 12, № 1. - С. 43. - (Тез. докл. 16 Междунар. конгр. по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, Париж (Франция), 30 апр.-З мая 2011 г.).

24.Изучение зависимости между химическим строением и антиаритмическим действием в ряду 1Ч-аминоацил-3-карбоксиаминодибензазепинов / А. Н. Гриценко [и др.] // Фармакология и токсикология. - 1990. - Т. 53, № 3. - С. 30-32.

25.Изюмов, Е. Г. Методика изучения терминальной анестезии / Е. Г. Изюмов,

B. А. Юрьев // Фармакология и токсикология. - 1970. - Т. 33, № 6. - С. 741-743.

26.Исаева, Г. А. Биохимические аспекты действия фармакологических препаратов : метод, рекомендации / Г. А. Исаева. - Воронеж : ЦЧКИ, 2001. - 20 с.

27. Исаева, Г. А. Взаимодействие местноанестезирующих и антиаритмических препаратов с потенциалзависимой мембраной : моногр. / Г. А. Исаева. - Воронеж : Истоки, 2001. - 140 с.

28.Исаева, Г. А. Поляризационные взаимодействия в системе анестетик-биомембрана: активность производных ацетанилида / Г. А. Исаева, А. В. Дмитриев, П. П. Исаев // Журнал физической химии. - 2001. - Т. 75, № 10. - С. 1872-1875.

29.К вопросу об антиаритмических свойствах маркаина / М. М. Джапаридзе,

C. Ю. Бердяев, Н. В. Даринский [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1983. - № 9. - С. 64-67.

30.Каверина, Н. В. Новая группа антиаритмических средств: поиск, результаты, концепция / Н. В. Каверина, А. П. Сколдинов // Фармакология и токсикология. - 1990. - Т. 53, № 3. - С. 26-29.

31.Камф, Г. Г. Влияние тримекаина на фазовую структуру систолы левого желудочка, некоторые показатели гемодинамики и внутрисердечную проводимость / Г. Г. Камф // Кардиология. - 1982. - Т. 22, № 7. - С. 117-118.

32.Клиническая фармакология / В. В. Закусов, И. В. Комиссаров, В. Н. Синюхин [и др.]; под ред. В. В. Закусова. - М. : Медицина, 1978. - 607 с.

33.Клинические исследования анилокаина / А. Н. Каргин, В. И. Панцуркин [и др.] // Тезисы докладов 2-й конференции Российской ассоциации по изучению боли, Санкт-Петербург, 12-15 сент. 1995 г. - СПб., 1995. - С. 184-186.

34.Конформационный анализ антиаритмиков лидокаинового ряда и модель механизма их действия [Текст] / И. Б. Голованов, А. К. Гренадер, М. В. Волькенштейн [и др.] // Биофизика. - 1988. - Т. 33, № 6. - С. 968-972.

35.Костюк, П. Г. Кальций и клеточная возбудимость / П. Г. Костюк ; АН СССР. - М. : Медицина, 1986. - 255 с.

36.Кудрин, А. Н. Новый местный анестетик из класса 3 аминокетонов-гексакаин / А. Н. Кудрин, Н. Ф. Жданова // Фармакологические аспекты обезболивания : тез. докл. всесоюз. конф., Ленинград, 19-21 апр. 1983 г. / Ленингр. мед. ин-т им. И. П. Павлова [и др.]. - Л.,1983. - С. 108.

37.Кукес, В. Г. Клиническая фармакология : учебник / В. Г. Кукес. - М. : Изд-во Моск. мед. акад., 1991. - 444 с.

38.Кушаковский, М. С. Аритмии сердца: причины, механизмы, электрокардиогр. и электрофизиол. диагностика, клиника, лечение : руководство для врачей / М. С. Кушаковский. - СПб. : Гиппократ, 1992. - 543 с.

39.Мазур, Н. А. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии / Н. А. Мазур. - М. : Медицина, 1988. - 304 с.

40.Макарова, Н. В. Статистика в Excel : учеб. пособие / Н. В. Макарова, В. Я. Трофимец. - М. : Финансы и статистика, 2002. - 364 с.

41.Махарадзе, Р. В. Клиническая фармакология и биодоступность антиаритмических препаратов / Р. В. Махарадзе // Фармация. - 1984. - № 2. - С. 7684.

42.Машковский, М. Д. Лекарственные средства : пособие для врачей / М. Д. Машковский. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. -М. : Нов. волна, 2005. - 1206 с.

43.Метелица, В. И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии / В. И. Метелица ; под ред. Е. И. Чазова. - М. : Медицина, 1980. - 301 с.

44.Каверина, Н. В. Методические рекомендации по экспериментальному (фармакологическому) изучению препаратов, предлагаемых для клинических испытаний в качестве средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма / Н. В. Каверина, 3. П. Сеннова // Руководящие методические материалы по

экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств : офиц. изд. : в 4 ч. / М-во здравоохранения СССР ; сост. Э. А. Бабаян [и др.]. - М., 1980-1983.-Ч. З.-М., 1981.-С. 97-103.

45. Методические рекомендации по экспериментальному изучению местноанестезирующих средств : одобр. фарм. ком. 12 июля 1989 г. / МЗ СССР, фарм. ком. ; разраб.: 1 Ленингр. мед. ин-т [и др.] ; сост.: Ю. Д. Игнатов [и др.]. - М. : МЗ СССР, 1990.-49 с.

46.Механизм местной анестезии: ориентац. модель / Г. А. Исаева, А. В. Дмитриев, В. А. Николаевский [и др.] // Прикладные информационные аспекты медицины. - 1999. - Т. 2, № 2. - С. 7-15.

47.Механика кровообращения / К. Каро, Т. Педли, Р. Шротер [и др.] : пер. с англ. Е. В. Лукошковой, А. Н. Рогозы ; под ред. С. А. Регирера, В. М. Хаютина. - М. : Мир, 1981.-624 с.

48. Многократные измерения параметров системной и регионарной гемодинамики у бодрствующих крыс / О. С. Медведев, А. Н. Мурашев, Ф. Е. Меерцук [и др.] // Физиологический журнал СССР. - 1986. - Т. 72, № 2. - С. 253256.

49.Морган, Дж. Э. Клиническая анестезиология : в 3 кн. / Дж. Э. Морган, С. М. Мэгид. - М. : Бином ; СПб. : Нев. диалект, 2000-2003. - Кн. 1. - М. ; СПб., 2001. -396 с.

50.Морман, Д. Физиология сердечно-сосудистой системы / Д. Морман, Л. Хеллер. ; пер. с англ. Г. А. Лаписа ; под общ. ред. Р. В. Болдырева. - 4-е междунар. изд. - СПб. [и др.] : Питер, 2000. - 256 с. - (Физиология).

51.Мохорт, Н. А. Молекулярные механизмы действия местных анестетиков / Н. А. Мохорт // Журнал анестезиологии и реаниматологии. - 1986. - Т. 32, № 2. - С. 59-62.

52. Мурашев, А. Н. Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения / А. Н. Мурашев, О. С. Медведев, С. А. Давыдова. - Саратов : Изд-во СГУ, 1992.-49 с.

53.Нарушения ритма и проводимости сердца / 3. И. Янушкевичус, Ю. Ю. Бредикис, А. Й. Лукошявичюте [и др.]. - М. : Медицина, 1984. - 285 с.

54.Недоступ, А. В. Осложнения неотложной антиаритмической терапии и их предупреждение / А. В Не доступ, А. Л. Сыркин, В. И. Маколкин // Терапевтический архив.- 1980.-№ 10.-С. 17-22.

55.Нормальная физиология : курс физиологии функциональных систем / В. В. Андрианов, В. И. Бадиков, А. В. Котов [и др.] ; под ред. К. В. Судакова. - М. : Мед. информ. агентство, 1999. - 717 с. : ил. - (100-летию П. К. Анохина).

56. Общая патология человека : руководство для врачей : в 2 т. / АМН ; под ред. А. И. Струкова. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 1990. - Т. 1. - 446 с.

57.Общий курс физиологии человека и животных : учебник для биол. и мед. спец. вузов : в 2 кн. / А. Д. Ноздрачев, И. А. Баранникова, А. С. Батуев [и др.] ; под ред. А. Д. Ноздрачева. - М. : Высш. шк., 1991. - Кн. 2 : Физиология висцеральных систем. - 527 с.

58.Орлов, В. Н. Руководство по электрокардиографии / В. Н. Орлов. - М. : Медицина, 1984.-528 с.

59. Орлов, Л. Л. Сократительная функция и ишемия миокарда / Л. Л. Орлов, А. М. Шилов, Г. Е. Ройтберг ; отв. ред. С. Н. Ефуни ; АН СССР [и др.]. - М. : Медицина, 1987.-246 с.

60.Основы физиологии человека : учебник / Н. А. Агаджанян, И. Г. Власова, Н. В. Ермакова [и др.] ; под ред. Н. А. Агаджаняна. - М. : Изд-во РУДН, 2000. - 408 с.

61.Основы физиологии человека : учебник для вузов : в 2 т. / В. Б. Брин, И. А. Вартанян, С. Б. Данияров [и др.] ; под ред. Б. И. Ткаченко. - СПб. : Междунар. фонд истории науки, 1994. - Т. 1. - 566 с.

62.Палеев, Н. Р. Исследование центрального и периферического кровообращения / Н. Р. Палеев, И. М. Каевицер // Руководство по кардиологии : в 4 т. / АМН СССР ; под ред. Е. И. Чазова. - М., 1982. - Т. 2 : Методы исследования сердечно-сосудистой системы. - С. 22-55.

63. Панцуркин, В. И. Анилокаин. Опыт применения инъекционных форм в медицинской практике / В. И. Панцуркин // Фармация. - 2003. - № 3. - С. 42-45.

64.Противоаритмическая активность четвертичных производных тримекаина при экспериментальных желудочковых аритмиях / Э. И. Генденштейн, А. П. Цыбусов, Л. Н. Жукаускайте [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1982. - № 11. - С. 55-57.

65.Регуляция хронотропной функции сердца / К. X. Саркисян, Т. А. Скоробогатова, Г. М. Оганова [и др.] // Современные проблемы системной регуляции физиологических функций : тез. докл. и материалы 1 междунар. междисцип. конф., Сафага (Египет), 10-21 дек. 2010 г. / РАМН, Науч.-исслед. ин-т норм, физиологии [и др.]. - М., 2010. - С. 229-232.

66.Розенштраух, Л. В. Потенциация тетро-дотоксином антиаритмического действия лидокаина в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда / Л. В. Розенштраух, Е. П. Анюховский, Г. Г. Белошапко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1982. -№ 1. - С. 38-40.

67. Саркисян, К. X. Сердечно-сосудистые эффекты некоторых синтетических соединений / К. X. Саркисян, Т. А. Скоробогатова, М. Н. Ивашев // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10, № 1. - С. 152. - (Тез. докл. 13 Междунар. конгр. по реабилитации в медицине и иммунореабилитации и Всемир. форума педиатров, Дубай, 6-9 февр. 2009 г.).

68. Синтез и местноанестезирующая активность алкенилзамещенных аминоацетанилидов / А. Ф. Исмагилова, Ф. С. Зарудий, В. А. Давыдова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2000. - Т. 34, № 2. - С. 18-21.

69. Скоробогатова, Т. А. Антиаритмические эффекты анилокаина / Т. А. Скоробогатова, В. И. Панцуркин, М. Н. Ивашев // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : сб. науч. тр. / Пятигорск, гос. фармац. акад. [и др.] ; под ред. М. В. Гаврилина. - Пятигорск, 2011. - Вып. 66. - С. 585-586.

70.Скоробогатова, Т. А. Антиаритмическое действие анилокаина и лидокаина при адреналиновой аритмии и желудочковой аритмии, вызываемой кальцием / Т. А. Скоробогатова, В. И. Панцуркин, М. Н. Ивашев // Актуальные вопросы фармакологии и фармации : сб. тр. межвуз. науч. конф., посвящ. памяти проф. В. В. Пичугина и 75-летию КГМУ / Курск, гос. мед. ун-т [и др.] ; под ред. В. А. Лазаренко. - Курск, 2009. - С. 320-322.

7 ¡.Скоробогатова, Т. А. Антиаритмическое действие анилокаина и лидокаина при хлоридбариевой аритмии / Т. А. Скоробогатова, В. И. Панцуркин, М. Н. Ивашев // Человек и лекарство : XVII Рос. нац. конгр., Москва, 12-16 апр. 2010 г. : сб. материалов конгр. : тез. докл. / РАН, РАМН, Рос. мед. акад. последиплом. образования, Фонд «Здоровье». - М., 2011. - С. 719.

72. Скоробогатова, Т. А. Антиаритмическое действие анилокаина и лидокаина при адреналиновой модели тахиаритмии / Т. А. Скоробогатова, В. И. Панцуркин, М. Н. Ивашев // Бюллетень федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова. - 2010. - № 2 : Высокотехнологические методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов : тез. всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, Санкт-Петербург, 20-22 мая 2010 Г.-С.215.

73.Скоробогатова, Т. А. Антиаритмическое действие анилокаина при адреналиновой и хлоридкальциевой аритмиях / Т. А. Скоробогатова, В. И. Панцуркин, М. Н. Ивашев // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : сб. науч. тр. / Пятигор. гос. фармац. акад. [и др.] ; под ред. М. В. Гаврилина. - Пятигорск, 2010. - Вып. 65. - С. 506-507.

74.Скоробогатова, Т. А. Биологические эффекты анилокаина и лидокаина / Т. А. Скоробогатова, В. И. Панцуркин, М. Н. Ивашев // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Прил. : Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам : V междунар. конф., Клязьма (Моск. обл.), 1-4 июня 2010 г. : материалы конф. - С. 81.

75.Скоробогатова, Т. А. Влияние анилокаина на центральную гемодинамику / Т. А. Скоробогатова, В. И. Панцуркин, М. Н. Ивашев // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - Т. 18, № 6. - С. 299.

76. Скоробогатова, Т. А. Изучение антиаритмического действия анилокаина и лидокаина при строфантиновой аритмии / Т. А. Скоробогатова // Биомедицина. -2010.-№ 5.-С. 129-130.

77. Скоробогатова, Т. А. Изучение антиаритмического действия лидокаина на моделях тахиаритмий / Т. А. Скоробогатова, М. Н. Ивашев // Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - Т. 19, № 6. - С. 87-89.

78. Скоробогатова, Т. А. Исследование антиаритмической активности анилокаина и лидокаина при хлоридбариевой аритмии / Т. А. Скоробогатова, В. И. Панцуркин, М. Н. Ивашев // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - № 5.-С. 155-157.

79. Скоробогатова, Т. А. Исследование антиаритмической эффективности анилокаина и лидокаина при экспериментальной хлоридкальциевой аритмии / Т. А. Скоробогатова, В. И. Панцуркин, М. Н. Ивашев // Вестник новых медицинских технологий.-2011.-Т. 18, №3.-С. 105-106.

80. Скоробогатова, Т. А. Сравнительное изучение антиаритмического действия местных анестетиков амидной группы / Т. А. Скоробогатова, М. Н. Ивашев // Фармация. -2011. -№ 2. - С. 38-40.

81. Сравнительная характеристика ряда противоаритмических средств, применяемых в клинике / И. П. Замотаев, И. П. Лозинский, Б. Л. Сандомирский [и др.] // Кардиология. - 1978. - № 10. - С. 30-38.

82.Сравнительное исследование противоаритмической активности длительно действующих четвертичных аммониевых производных тримекаина и лидокаина / Я. В. Костин, А. К. Филиппов, А. К. Гренадер [и др.] // Фармакология и токсикология. - 1987.-№6.-С. 53-56.

83.Сравнительное клиническое изучение тримекаина и лидокаина в качестве антиаритмических средств у больных инфарктом миокарда / О. С. Рябоконь, В. К. Пиотровский, В. Б. Смирнова [и др.] // Кардиология. - 1980. - № 10. - С. 40-42.

84.Ткаченко, Б. И. О соотношении венозного возврата крови к сердцу и давления в правом предсердии / Б. И. Ткаченко, В. И. Евлахов, И. 3. Поясов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2001. - № 5. - С. 501-503.

85.Ткачук, В. А. Регуляция кальцием аденилатциклазной системы сердца / В. А. Ткачук // Кальций - регулятор метаболизма : сб. науч. тр. / Том. гос. мед. ин-т ; [ред. М. А. Медведев]. - Томск, 1987. - С. 25-37.

86.Тогайбаев, А. В. Отравление аконитином / А. В. Тогайбаев, А. В. Кургузкин, И. В. Ракун // Фармакология и токсикология. - 1989. - № 4. - С. 128.

87.Файнштейн, А. В. Применение 5% раствора анилокаина для наружного применения в проктологии / А. В. Файнштейн, И. В. Алексеева, В. И. Панцуркин // Актуальные проблемы колопроктологии : науч. конф. с междунар. участием, посвящ. 40-летию ГНЦ колопроктологии, Москва, 2-4 февр. 2005 г. : тез. докл. / под ред. Г. И. Воробьева, И. JI. Халифа. - М., 2005. - С. 464.

88.Фатенков, В. Н. Биомеханика сердца в эксперименте и клинике / В. Н. Фатенков. -М. : Медицина, 1990. - 158 с. : ил.

89. Физиология и патофизиология сердца : пер. с англ. : в 2 т. / под ред. Н. Сперелакиса. - 2-е изд., испр. - М., 1990. - Т. 2. - 623 с.

90.Физиология кровеносных сосудов: некоторые итоги и перспективы исследований / Б. И. Ткаченко, В. В. Куприянов, Р. С. Орлов [и др.] // Успехи физиологических наук. - 1989. - Т. 20, № 4. - С. 3-27.

91.Фогорос, Р. Н. Антиаритмические средства : практ. руководство / Р. Н. Фогорос ; пер. с англ. под ред. Э. Э. Звартау. - М. : БИНОМ ; СПб. : Нев. диалект, 1999. - 190 с. - (Кардиология).

92. Фомин, Н. А. Физиология человека : [пособие] / Н. А. Фомин. - 3-е изд. -М.: Просвещение : ВЛАДОС, 1995.-401 с. : ил.

93.Харкевич, Д. Ф. Фармакология / Д. Ф. Харкевич. - 4-е изд., перераб. и доп. -М. : Медицина, 1993. - 543 е.: ил. - (Учеб. литература : для студентов мед. ин-тов).

94.Ходоров, Б. И. Два механизма кумулятивной блокады натриевых каналов местными анестетиками и антиаритмиками. Роль процесса инактивации / Б. И. Ходоров, JI. Д. Збарская // Биологические мембраны. - 1984. - Т. 1, № 2. - С. 12411251.

95.Холодов, Л. Е. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика новокаинамида и его метаболита N-ацетилновокаинамида / Л. Е. Холодов, М. Г. Глезер, А. В. Соколова // Кардиология. - 1981. - № 11. - С. 119-126.

96.Холодов, Л. Е. Фармакокинетика, фармакодинамика и биотрансформация антиаритмических препаратов / Л. Е. Холодов, М. Г. Глезер, Г. В. Махарадзе. -Тбилиси : Ганатлеба, 1988. - 607 с. : ил.

97.Чудновская, Е. А. Нарушения сердечного ритма: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение / Е. А. Чудновская // Русский медицинский журнал. -2003. - Т. 11, №12. - С. 1064-1067.

98.Шуренков, И.В. Анестетик анилокаин при инструментальных исследованиях в урологии / И.В. Шурнеков, М.Л. Давидов, В.И. Панцуркин // 90 лет на страже здоровья: сб. науч. тр. ГКБ №2. - Пермь, 2005. - С. 105-111.

99.Эффективность пиромекаина при нарушениях ритма сердца: схемы внутривенного введения / В. К. Смирнов, В. И. Орлов, В. А. Горшков [и др.] // Кардиология. - 1985. - № 7. - С. 112-114.

100. Эффективность тримекаина нового антиаритмического средства / Э. И. Генденштейн, И. Е. Ганелина, Л. Я. Кукуй [и др.] // Клиническая медицина. - 1980. -№ 6. - С. 47-50.

101. Юрявичус, И.А. Формирование эктопического возбуждения в сердце под действием аконитина Сообщение II. Генерацияосцилляторных колебаний мембранного потенциала и тока / И.А. Юрявичус, Л.В. Розенштраух // Кардиология. - 1980. - Т. 20, №8. - С. 61-65.

102. Юрявичус, И.А. Формирование эктопического возбуждения в сердце под действием аконитина. Сообщение I. Динамика входящих и выходящих мембранных токов / И.А. Юрявичус, Л.В. Розенштраух, А.В. Юшманова // Кардиология. -1980. - Т. 20, №1. - С. 75-78.

103. Яковлев, Г. М. Типы кровообращения здорового человека: нейрогуморальная регуляция минутного объема кровообращения в условиях покоя / Г. М. Яковлев, В. А. Карлов // Физиология человека. - 1992. - Т. 18, № 6. - С. 86108.

104. A method for repeated high-fidelity micromanometer measurement of intracardiac pressures / J.W. Fanton, L. E. Lott, K. A. Lott [et al.] // J. Invest. Surg. -1996. -№3.-P. 167-173.

105. A novel procedure for daily measurements of hemodynamical, hematological, and biochemical parameters in conscious unrestrained rats / A. Blouin, S. Molez, D. Pham [et al.] // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. - 2000. - № 3. - P. 489-505.

106. Adriani, J. The clinical pharmacology of local anesthetics / J. Adriani // Clin. Pharm. Ther. - 1960. - Vol. 1, № 5. - P. 645.

107. Agin, D. The action of anesthetics on excitable membranes: a quantum-chemical analysis / D. Agin, L. Hersh, D. Holtzman // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1965. -Vol. 53, №5.-P. 952-958.

108. Bennett, P. B. On the molecular nature of the lidocaine receptor of cardiac Na+ channels. Modification of block by alterations in the alpha-subunit III-IV interdomain / P. B. Bennett, C. Valenzuela, L. Q. Chen [et al.] // Circ. Res. - 1995. - Vol. 77, № 3. - P. 584-592.

109. Benoit, P. W. Pharmacologic correlation between local anesthetic induced myotoxicity and disturbances of intracellular calcium distribution / P. W. Benoit, J. A. Vagiela, N. Fort // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1980. - Vol. 52, № 2. - P. 187-198.

110. Block of neuronal Na+ channels by leashed local anesthetics / J. E. Butterworth, J. Moran, G. Whitesides [et al.] // Anesthesiology. - 1985. - Vol. 63, suppl. З.-Р. A207.

111. Blood sample analysis and monitoring of hemodynamic parameters and renal function in the conscious rat / M. Hohenfellner, U. Schmausser, H. G. Klein [et al.] // J. Invest. Surg. - 1992. - № 4. - P. 383-387.

112. Butterworth, J. E. Molecular mechanisms of local anesthesia: a review / J. E. Butterworth, G. R. Strichartz // Anesthesiology. - 1990. - Vol. 72, № 4. - P. 711-734.

113. Calcium antagonists / C. R. Conti, C. J. Pepine, R. L. Feldman [et al.] // Cardiology. - 1985. - Vol. 72, № 5-6. - P. 297-321.

114. Covino, B. G. Pharmacology of local anaesthetic agents / B. G. Covino // Br. J. Anaesth. - 1986. - Vol. 58, № 7. - P. 701-716.

115. Covino, B. G. Pharmacology of local anesthetic agents / B. G. Covino, D. B. Giddon // J. Dent. Res. - 1981. - Vol. 60, № 8. - P. 1454-1459.

116. Fink, B. R. Differential effect of nerve fiber structure on block by local anesthetic / B. R. Fink, A. M. Cairns // Anesthesiology. - 1985. - Vol. 63, № 2. - P. 157160.

117. Forster, A. H. Myotonicity of local anesthetics and regeneration of the damaged muscle fibres / A. H. Forster, F. M. Carlson // Anesth. Analg. - 1980. - Vol. 59, № 10.-P. 727-736.

118. Gissen, A. J. Differential sensitivity of fast and slow fibers in mammalian nerve. III. Effect of etidocaine on fast/slow fibers / A. J. Gissen, B. G. Covino, J. Gregus // Anesth. Analg. - 1982. - Vol. 61, № 7. - P. 570-575.

119. Grossman, W. Cardiac catheterization, angiograpy and intervention / W. Grossman, D. S. Baim. - 5th ed. - Baltimore, Md. : Williams & Wilkins, 1996. - 879 p. : ill.

120. Isaev, P. P. The analysis of biological activity of local anesthetics / P. P. Isaev, G. A. Isaeva, V. P. Isaev // Pharm. Weekbl. Sci. - 1992. - Vol. 14, № 5, suppl. F. -P. F4-F5. - (1st European Congress of Pharmaceutical Sciences, Amsterdam, The Netherlands, 7-9 October 1992 : abstracts).

121. Isayeva, G. A. Mathematical modeling of the interaction of local anesthetics with the surface of nerve fiber biomembranes / G. A. Isayeva, P. P. Isayev II Biofizika. — 1994. - Vol. 39, № 3. - P. 489-494.

122. Jong de, K. Differential nerve block by local anesthetics / K. de Jong // Anesthesiology. - 1980. - Vol. 53, № 6. - P. 443-444.

123. Khodorow, B. I. Sodium inactivation and drug-induced immobilization of the nerve membrane / B. I. Khodorow // Prog. Biophys. Mol. Biol. - 1981. - Vol. 37, № 2. -P. 49-89.

124. Kurebayashi, N. Effect of local anesthetics on calcium activated ATPase and its partial reaction with fragmented sacroplasmic reticulum from bullfrog and rabbit skeletal muscle / N. Kurebayashi, Y. Ogava, H. Harafuji // J. Biochem. - 1982. - Vol. 92, №3.-P. 915-920.

125. Lavoie, P. A. Inhibition of fast axonal transport in vitro tetracaine: an increase in potency at alkaline pH, and no change in potency in calcium depleted nerves / P. A. Lavoie // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1982. - Vol. 60, № 12. - P. 1715-1720.

126. Locations of local anesthetic dibucaine in model membranes and the interaction between dibucaine and Na+ channel inactivation gate peptide as studied by 2H-and 1H-NMR spectroscopies / Y. Kuroda, M. Ogawa, H. Nasu [et al.] // Biophys. J. -1996.-Vol. 71, №3.-P. 1191-1207.

127. Magnesium ion enhances lidocaine induced nerve block / T. Akutagowa, H. Saito, J. D. Katz [et al.] // Anesthesiology. - 1980. - Vol. 53, suppl. 3. - P. S225.

128. Masayuki, S. Binding of local anesthetic tetracaine to phosphatidylinositol/dipalmitoylphosphatidylcholine mixed vesicles / S. Masayuki, F. Kohsuke, S. Ryosuke // Bull. Chem. Soc. Jap. - 1997. - Vol. 70, № 3. - P. 577-582.

129. Michael, S. Antagonism of Ca2+ induced contractions of K+ - depolarized smooth muscle by local anaesthetics / S. Michael, Ch. Berg // Eur. J. Pharmacol. - 1985. -Vol. 108, №2. -P. 143-150.

130. Morbidity and Mortality: 2000 Chart book on Cardiovascular, Lung and Blood Diseases / NHLBI. - Geneva : Public Health Service National Institutes of Health, 2000.- 106 p.

131. Noble, D. The surprising heart: a review of recent progress in cardiac electrophysiology / D. Noble // J. Physiol. - 1984. - Vol. 353, № 1. - P. 1-50.

132. Ogden, D. C. Block of acetylcholine activated in channels by an uncharged local anaesthetic / D. C. Ogden, S. A. Siegelbaum, D. Golguhon // Nature. - 1981. - Vol. 289, № 5798.-P. 596-598.

133. Influence of pH on the inhibitory effects of local anesthetics on histamine release induced from rat mast cells by concanavalin A and compound 48/80 / T. Suzuki, K. Ohishi, J. Kida [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 1984. - Vol. 98, № 3-4. - P. 347-355.

134. Platou, E. S. Acute electrophysiologic and blood pressure effects of amiodarone and its solvent in the dog / E. S. Platou, H. Refsum // Acta Pharmacol. Toxicol. (Copenh). - 1986. - Vol. 58, № 3. - P. 163-168.

135. Reversible blockade of myelinated and non-myelinated cardiac afferents in cats by instillation of procaine into the pericardium / J. O. Arndt, U. Pasch, L. F. Samodelov [et al.] // Cardiovasc. Res. - 1981. - Vol. 15, № 2. - P. 61-67.

136. Schwartz, J. B. Adverse effects of antiarrhytmic drugs / J. B. Schwartz, D. Keefe, D. C. Harrison // Drugs. - 1981. - Vol. 21, № 1. - P. 23-45.

137. Siegal, J. H. Isometric time-tension relationships as an index of myocardial contractility / J. H. Siegal, E. H. Sonnenblick // Circ. Res. - 1963. - Vol. 12. - P. 597-610.

138. Skorobogatova, T. A. Focused conference group: P06 - the heart gone wrong; stabilization of cardiac function - basic investigation of anilocain and lidocain antiarrhytmic action on the barium chloride arrhythmia model / T. A. Skorobogatova, V. I. Pantsurkin, M. N. Ivashev // Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. - 2010. - Vol. 107, suppl. si : Abstract for the 16 World Congress of Basic and Clinical Pharmacology, Copenhagen (Denmark), 17-23 july 2010. - P. 584.

139. Patterson, R. E. A comparison of empiric contractile indices in intact dogs / R. E. Patterson, B. B. Kent, E. C. Peirce // Cardiol. - 1972. - Vol. 57, № 5. - P. 277-294.