Кардиотропные эффекты кортексина и церебролизина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Оганова, Гаянэ Мурадовна

• Оганова, Гаянэ Мурадовна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Оганова, Гаянэ Мурадовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Аритмия. Классификация антиаритмических средств

1.2. Хроническая сердечная недостаточность

1.3. Совершенствование терапии нарушения сердечного кровообращения

1.4. Аминокислотные препараты в современной фармакологии

1.5. Кортексин. Фармакологические свойства и перспектива применения

1.6. Церебролизин. Фармакологические свойства, применение в

клинической фармакологии и перспективы

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Исследуемые препараты

2.2. Дозы и способы введения

2.3. Оборудование, инструменты и реактивы

2.4. Методы исследования

2.5. Лабораторные животные

2.6. Катетерная технология регистрации параметров центральной гемодинамики

2.6.1. Методика регистрации параметров гемодинамики миокарда с помощью компьютерной программы «ЫоБИеП» на бодрствующих животных

2.6.2. Моделирование патологических состояний экспериментальных животных

2.7. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Влияние кортексина и церебролизина на кардиогемодинамику

лабораторных животных

3.1.1. Влияние кортексина на показатели системной гемодинамики и

кардиогемодинамики крыс

3.1.2 Влияние церебролизина на показатели системной гемодинамики и кардиогемодинамики в условиях экспериментальной нормы

3.2. Изучение влияния кортексина и церебролизина на выживаемость животных при гипоксии и тахиаритмиях

3.2.1. Влияние кортексина и церебролизина на выживаемость животных при циркуляторной гипоксии

3.2.2. Влияние кортексина и церебролизина на выживаемость животных при гипоксической гипоксии

3.2.3. Влияние кортексина и церебролизина на выживаемость животных при летальных тахиаритмиях

3.3. Влияние кортексина и церебролизина на показатели работы сердечной мышцы при хронической сердечной недостаточности лабораторных животных

3.3.1. Влияние [кортексина и церебролизина на физическую работоспособность крыс в условиях хронической сердечной недостаточности

3.3.2. Влияние кортексина и церебролизина на показатели работы сердечной деятельности крыс в условиях хронической сердечной

недостаточности

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Акнолидж

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

+DP/DT - скорость сокращения миокарда, мм. рт. ст./сек. -DP/DT - скорость расслабления миокарда, мм. рт. ст./сек. DP/DT/PD - модифицированный индекс Верагута, l/ceK.

DP/DT/PI - немодифицированный или контрактильный индекс Верагута, 1/сек.

IL - интерлейкин

LD50 - средне-смертельная доза, мг/кг АД - артериальное давление, мм. рт. ст. ATI - ангиотензиновые рецепторы 1 типа ВСС - внезапная сердечная смерть

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЭЗС - индекс энергетических затрат сердца, мм. рт. ст. *уд./мин./1000

КДД - конечное диастолическое давление, мм. рт. ст.

КИВ - контрактильный индекс Верагута, 1/сек.

МЛЖД - максимальное левожелудочковое давление, мм. рт. ст.

НПАВ - неионогенные поверхностно - активные вещества

ПАВ - поверхностно - активные вещества

ПД - потенциал действия

ПСС - проводящая система сердца

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - системное артериальное давление, мм. рт. ст.

САС - симпатикоадреналовая система

СН - сердечная недостаточность

ССЗ - Сердечно-сосудистые заболевания

ФК - функциональный класс

ФНО - фактор некроза опухоли

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений, уд./мин.

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭРП - эффективный рефрактерный период

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кардиотропные эффекты кортексина и церебролизина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Несмотря на большую группу лекарственных средств, применяемых при заболеваниях сердечной мышцы, частота поражения миокарда остается высокой [10]. Аритмическая болезнь сердца, одна из патологий миокарда, которая часто приводит к нарушению сократительной способности кардиомиоцитов и, в конечном итоге, приводит к развитию хронической сердечной недостаточности.

Нарушения ритма сердца (аритмии) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляют собой один из самых сложных разделов клинической кардиологии. Это объясняется огромным разнообразием аритмий и большим выбором способов лечения. Кроме того, при внезапных аритмиях нередко требуется проведение неотложных лечебных мероприятий [71].

Тахиаритмии и хроническая сердечная недостаточность в развитых странах по-прежнему ассоциируются с тяжелым прогнозом по течению и исходам. Все это ставит задачи дальнейшего развития терапевтических стратегий [90, 106, 107].

Хроническая сердечная недостаточность является самым распространенным,' тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением заболеваний сердечно-сосудистой системы. Несмотря на значительные успехи, достигнутые за последние десятилетия в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что распространенность клинически выраженной ХСН увеличивается, особенно среди лиц пожилого возраста, и составляет в развитых странах мира около 1 - 2% среди населения в целом и от 10 до 25% среди лиц старше 65 лет. Этот парадокс связывают как с увеличением продолжительности жизни пациентов, т. е. ростом количества пожилых людей, так и со снижением смертности среди больных с

осложнённым течением острого инфаркта миокарда, пороками сердца и т. д., «пополняющих» ряды пациентов с ХСН. Ожидается, что в ближайшие 20 -30 лет распространенность ХСН возрастет на 40 - 60% [4].

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире: ни по какой другой причине ежегодно не умирает столько людей, сколько от ССЗ. Эта проблема в разной степени затрагивает страны с низким и средним уровнем дохода. Более 80% случаев смерти от ССЗ происходит в этих странах, почти в равной мере среди мужчин и женщин [107].

Согласно докладу ВОЗ, к 2030 году около 23,6 миллионов человек умрет от ССЗ, главным образом, от болезней сердца и инсульта, которые, по прогнозам, останутся единственными основными причинами смерти. [18].

Сердце, как и любой орган, при интенсивной работе нуждается в большом количестве метаболитов, в том числе и аминокислот.

Аминокислотам принадлежит важная роль в современной фармакологии. Они не только являются структурными элементами белков и других эндогенных соединений, но и имеют большое функциональное значение. Некоторые из них выступают в качестве нейромедиаторных веществ (глютаминовая, аспарагиновая кислоты, глицин, таурин, ГАМК и т.д.). Фенилаланин1 и тирозин - это биогенетические предшественники дофамина, норадреналина, адреналина; триптофан - серотонина; гистидин -гистамина. Производными аминокислот являются энкефалины, эндорфины, динорфины и другие нейропептиды, а также высвобождающие факторы (рилизинг-факторы) гипоталамуса, гормоны гипофиза, гормоны щитовидной железы и т.д.

К комплексным аминокислотным средствам относятся такие лекарственные препараты как кортексин и церебролизин, относящиеся к средствам, регулирующим метаболические процессы [48, 108, 109].

В результате проведенного поиска в доступных литературных источниках не обнаружено целенаправленных исследований о влиянии кортексина и церебролизина на показатели работы сердца при тахиаритмической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности.

На основании приведенных данных представляет интерес изучить фармакологические! эффекты кортексина (отечественный препарат, фирма Герофарм, Санкт-Петербург) и церебролизина (производство фирмы Эбеве, Австрия) при моделируемой патологии сердца (тахиаритмии и хроническая сердечная недостаточность).

Всё вышеперечисленное подтверждает актуальность темы данной диссертационной работы и определяет её цели и задачи.

Цель исследования: Изучение кардиотропного действия кортексина и церебролизина в условиях экспериментальной нормы и патологии (аритмии сердца и хроническая сердечная недостаточность)

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:

1. Изучить влияние кортексина и церебролизина на деятельность сердечной мышцы (индексы сердечной деятельности) в условиях экспериментальной нормы (при однократном и курсовом назначении у белых крыс).

2. Провести изучение антигипоксического действия кортексина и церебролизинк при циркуляторной и нормобарической гипоксии (при однократном и курсовом назначении у белых крыс и мышей).

3. Оценить наличие и выраженность кардиопротекторного действия кортексина, церебролизина и препарата сравнения этацизина в

условиях моделирования аритмической болезни сердца (при однократном и курсовом назначении у белых крыс).

4. Изучить толерантность к физической нагрузке в условиях хронической сердечной недостаточности при курсовом введении (14 дней) кортексина и церебролизина.

5. Оценить наличие и выраженность кардиопротекторного действия кортексина, церебролизина и препарата сравнения каптоприла в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности при однократном и курсовом введении (14 дней).

Научная новизна исследования. Впервые установлено, что кортексин и церебролизин обладают достоверным антигипоксическим действием при циркуляторной и гипоксической гипоксиях при курсовом профилактическом назначении у белых крыс (циркуляторная форма) и мышей (гипоксическая форма). !

Впервые выявлено, что комплексные аминокислотные лекарственные средства кортексин и церебролизин оказывают защитное действие на сердечную мышцу при моделировании летальных тахиаритмий (адреналиновой, аконитиновой, строфантиновой, хлоридбариевой и хлоридкальциевой), увеличивают продолжительность жизни экспериментальных животных.

Впервые доказано, что кортексин и церебролизин при курсовом применении достоверно увеличивают толерантность к физической нагрузке при моделированной хронической сердечной недостаточности.

Впервые изучено и установлено, что кортексин и церебролизин при

i

курсовом применении восстанавливают основные показатели работы сердечной мышцы при моделированной хронической сердечной недостаточности.

Практическая значимость. Проведенные фармакологические исследования на животных позволили установить кардиопротекторное и актопротекторное действия кортексина и церебролизина.

Полученные результаты свидетельствуют о перспективности применения изученных лекарственньк средств в клинической практике при тахиаритмической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности, о возможности расширения показаний к применению комплексных аминокислотных средств - кортексина и церебролизина в медицинской практике и о целесообразности дальнейших исследований в этом направлении.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Результаты эффективности кортексина и церебролизина при моделировании циркуляторной и гипоксической гипоксиях.

2. Результаты фармакологической активности кортексина и церебролизина при моделируемых тахиаритмиях у экспериментальных наркотизированных животных.

3. Результаты эффективности кортексина и церебролизина при физической нагрузке (плавательный тест) в условиях хронической сердечной недостаточности.

4. Результаты фармакологической активности кортексина и церебролизина

i

на показатели работы миокарда (индексы сердечной деятельности) в условиях хронической сердечной недостаточности.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты теоретических и практических исследований включены в план НИР кафедры анатомии, физиологии и данные о фармакологической активности соединений включены в курс лекций. По результатам научного

исследования написано информационное письмо, на основании которого оформлен акт внедрения.

Связь с планом НИР ГБОУ ВПО Пятигорская ГФА Минздравсоцразвития России.

Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации в соответствии с планом научно-исследовательских работ академии.

Объем и структура диссертации

Работа представлена на 135 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована \9 таблицами, 9 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, общих выводов. Список литературы включает 180 источников, в их числе 115 отечественных и 65 зарубежных авторов.

Апробация полученных результатов исследования

Основные положения диссертационной работы доложены на:

- 13-ой, 14-ой Российской конференции ЮНЕСКО "Экология и здоровье": Ессентуки, 2009г., 2010г.;

- Межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора Владислава Васильевича Пичугина и 75-летию Курского государственного медицинского университета, Курск, 2009г.;

- Всероссийской научно - практической конференции с международным участием: Высокотехнологичные методы диагностики и лечения

i

заболеваний сердца, крови и эндокринных органов Санкт-Петербург; 20-22 мая 2010; '

- 1 международной междисциплинарной конференции: Современные проблемы системной регуляции физиологических функций. Сафага; Египет, 2010.

- ХУ1 Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. Всемирный форум по астме и респираторной аллергии, Париж, Франция, 2011г.

- Всемирном конгрессе по иммунопатологии и респираторной аллергии Москва, 2011г.

- У Съезде иммунологов России Москва, 2011г.

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 2 статьи и 3 тезисов в журналах рекомендуемых ВАК РФ.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Оганова, Гаянэ Мурадовна

выводы

1. Установлено, что кортексин и церебролизин при курсовом назначении оказывают влияние на показатели работы сердца в условиях экспериментальной нормы: кортексин повышает уровень артериального давления, а церебролизин достоверно не влияя на этот показатель, имеет тенденция к понижению уровня АД; кортексин при курсовом применении достоверно понижает уровень конечно-диастолического давления, тогда как церебролизин не влияет на этот показатель; кортексин существенно повышал сократимость миокарда при курсовом применении в дозе 1,0 мл/кг начиная с 30 минуты наблюдения и до 60 минуты экспериментов на 7 - 9%. Церебролизин существенно не влиял на индекс Верагута; кортексин и церебролизин достоверно понижали индекс энергетических затрат сердца, причем более выраженный эффект регистрировали после курсового назначения кортексина в дозе 1 мл/кг.

2. Установлено, что кортексин и церебролизин в дозах 1мл/кг массы тела обладают выраженным антигипоксическим действием при и ^ ЧУ I I ( и циркуляторнои и нормобарическои гипоксиях. Так, при двухсторонней перевязке сонных артерий у наркотизированных белых крыс при профилактическим курсовом назначении кортексина в течении 14 дней выжило 70% животных, а при курсовом профилактическом применении церебролизина в течение 14 дней - 40%. В контроле выжило 30%) крыс. При гипоксической гипоксии (помещение в закрытое герметическое пространство белых мышей) курсовое профилактическое применение кортексина и церебролизина в течение 14 дней, в дозе 1 мл/кг выживаемость мышей регистрировали на 59% и 52% выше по сравнению с контрольными опытами.

3. Кортексин и церебролизин (1,0 мл/кг при курсовом применении в течение 14 дней) оказывают выраженный кардиопротекторный эффект при всех моделируемых летальных тахиаритмических поражений сердца: аконитиновой, хлоридкальциевой, адреналиновой, хлоридбариевой, строфантиновой, особенно выражен защитный эффект при аконитиновой модели (в среднем на 80-105%). При всех моделируемых видах тахиаритмий эффекты кортексина и церебролизина были выше по сравнению с официнальным средством, рекомендованным для купирования тахиаритмий - этацизином.

4. Установлено, что кортексин и церебролизин (курсовое назначение в течение 14 дней) оказывают значительное повышение работоспособности (на 21 и 10 процентов, соответственно) через 14 дней фармакотерапии у крыс с хронической сердечной недостаточностью (изадриновая модель хронической сердечной недостаточности).

5. Кортексин и церебролизин в 1 дозах 1мл/кг, в условиях хронической сердечной недостаточности на белых крысах, способствуют восстановлению основных индексов работоспособности миокарда на 15 - 60%. оказывают выраженный кардиопротекторный эффект при хронической сердечной недостаточности при курсовом введении в течение 14 дней. Так, кортексин и церебролизин повышали уровень артериального давления на 15-23%; уменьшали частоту сердечных I сокращений на 23-27%; увеличивали сократимость миокарда (индекс Верагута) на 16 -24%; уменьшали конечно - диастолическое давление на 28 - 36%; существенно понижали индекс энергетических затрат сердечной мышцы на 15 -22%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нарушения ритма сердца (аритмии) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляют собой один из самых сложных разделов клинической кардиологии. Отчасти это объясняется тем, что для диагностики и лечения аритмий необходимо очень хорошее знание электрокардиографии, отчасти - огромным разнообразием аритмий и большим выбором способов лечения. Кроме того, при внезапных аритмиях нередко требуется проведение неотложных лечебных мероприятий.

В настоящее время, в связи с увеличением продолжительности жизни населения такие заболевания сердечно-сосудистой системы как тахиаритмии и хроническая сердечная недостаточность встречаются часто. Кардиомиоциты при интенсивной работе нуждаются в большом количестве метаболитов, в том числе и аминокислот.

Кортексин представляет собой лиофилизат, полученный путем уксуснокислой экстракции из коры головного мозга крупного рогатого скота или свиней, содержащий низКомолекулярные активные нейропептиды, молекулярный вес которых не превышает 10 ООО дальтон, достаточный для проникновения через ГЭБ. Кортексин обладает тканеспецифическим многофункциональным действием на головной мозг, что проявляется в метаболической регуляции, нейропротекции, функциональной нейромодуляции, нейротрофической активности. Кортексин повышает эффективность энергетического метаболизма клеток мозга, улучшает внутриклеточный синтез белка. Кортексин регулирует процессы перекисного окисления липидов в клетках головного мозга, снижает образование свободных радикалов, блокирует процессы свободнорадикального окисления. Препарат устраняет дисбаланс тормозных и возбуждающих аминокислот, обладает умеренным ОАВА-ергическим действием. Препарат оказывает положительное действие при нарушении когнитивных функций, улучшает концентрацию внимания, кратковременную память, способность к обучению, ускоряет восстановление функций головного мозга после стрессорных воздействий, регулирует уровень серотонина и допамина. Стимулирует процесс умственной деятельности, не оказывая избыточного активирующего влияния, восстанавливает биоэлектрическую активность головного мозга. Кортексин стимулирует репаративные процессы в головном мозге [174, 154].

Важнейшим свойством кортексина, определяющим области его использования, считается коррекция когнитивных функций, но когнитивно-модулирующий эффект препарата является далеко не единственным. Описаны ноотропный, нейротрофический, антиконвульсантный, иммуномодулирующий (иммунорегуляторный) и нейропротекторный эффекты препарата, а также его антистрессорное, антиоксидантное и метаболическое действие. В связи с последним хотелось бы особенно отметить способность кортексина к нормализации обмена нейромедиаторов и регуляции баланса активирующих/тормозных аминокислот [174, 105, 154].

На протяжении последних 10 лет кортексин активно использовался в различных областях клинической фармакологии: в неврологии, педиатрии, офтальмологии, геронтологии. Применяется препарат при черепно-мозговых травмах, нейроинфекциях, детском церебральном параличе, перинатальном поражении нервной системы, нарушениях (задержка) психомоторного и речевого развития, нарушениях мышления, сниженной способности к обучению, невротических расстройствах, синдроме дефицита внимания и гиперактивности, синдроме эмоционального выгорания, вегетативной дисфункции, гипертензивной ангиоретинопатии, глаукоме, диабетической нейропатии, амблиопии и т. д. [68, 27, 89, 58, 69,123].

Следует отметить, что для препарата кортексин обнаруживаются все новые области применения. Так, Бочкова Л. Г. и Носова О. М. (2008) сообщают об опыте использования кортексина при лечении натальной цервикальной травмы у новорожденных, Каменских Т. Г. и соавт. (2006) — в терапии частичной атрофии зрительного нерва (ЧАЗН), Утаганова Г. X. (2010) — в коррекции шейно-спондилогенных поражений у детей раннего возраста [9, 35, 94].

Кортексин используется не только при нарушениях мозгового кровообращения и энцефалопатии различного генеза энцефалиты и энцефаломиелиты. Препарат эффективен также при вегето-сосудистой дистонии, эпилепсии, черепно-мозговых травмах. Имеются данные об эффективности препарата при вирусных и бактериальных нейроинфекциях, детском церебральном параличе. В педиатрии кортексин применяют при задержке психомоторного и речевого развития у детей, астении, нарушении памяти, мышления, при снижении способности к обучению.

Кортексин активно используется в геронтологии при нарушениях мозгового кровообращения, астенические состояния, энцефалопатии различного генеза и т. д.) [53].; Достаточно вспомнить, что препарат был впервые внедрен в клиническую практику сотрудниками Военно-Медицинской Академии (на полях сражений в Афганистане [20, 21]), а затем сотрудниками Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН. По утверждению член-корреспондента РАМН, проф. Хавинсона В. X., являющегося вице-президентом Геронтологического общества РАН, «использование пептидных препаратов позволяет эффективно проводить профилактику преждевременного старения, а также лечить заболевания,, ассоциированные с возрастом.».

Использование кортексина при мигрени, рекомендуемое Пак Л. А. и соавт. (2005, 2006, 2008), Иззати-Заде К. Ф. и соавт. (2006) и др., уже прочно вошло в практику российских неврологов, занимающихся этой группой первичных цефалгий [33, 162, 61, 64]. Указывается, что во время приступа мигрени кортексин стабилизирует мембраны тромбоцитов, тормозит развитие «серотонинового каскада», подавляет нейрональную корковую депрессию Лео, снижает нейрогенное воспаление сосудов твердой оболочки мозга, подавляет высвобождение нейропептидов боли и воспаления из периваскулярных афферентных волокон тройничного нерва [33].

Предварительные исследования современных ученых позволяют предположить, что в ближайшем будущем Кортексин перспективен для применения в качестве средства для коррекции различных форм неврологического дефицита, сопутствующего некоторым разновидностям пищевой непереносимости (целиакия, лактазная недостаточность и др.) в детском возрасте, а впоследствии — у совершеннолетних пациентов. [174, 105, 154].

Но, по-видимому, наиболее впечатляющей является возможность применения препарата в лечёнии эпилепсии. Терапия эпилепсии — сравнительно недавнее показание к применению кортексина. Об использовании кортексина в комплексном лечении различных форм эпилепсии сообщается в работах Гузевой В. И. и Трубачевой А. Н. (2003), Головкина В. И. (2005, 2006) и Звонковой Н. Г. (2006) [20, 21, 24, 31]. Хоршев С. К. и соавт. (2002, 2008) рассматривают Кортексин в качестве корректора нейроиммунной составляющей эпилептогенеза и, основываясь на данных собственных биохимических и нейроиммунофизиологических исследований, рекомендуют этот нейропептидный препарат для профилактического лечения эпилепсии [102, 73]. Эффективности Кортексина в терапии эпилепсии у детей и взрослых посвящены публикации Цыгана В. Н. и соавт. (2008) и Федуновой Г. В. и соавт. (2008) [100, 110]. На необходимость коррекции когнитивных нарушений ноотропными препаратами при эпилепсии указывают Балканская С. В. и соавт. (2007, 2008) и Калинин В. В. и соавт. (2009) [38, 56, 88]. Именно Кортексину в этом плане принадлежит немаловажная роль.

Наконец, в апреле 2010 г. на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» при поддержке компании «Герофарм» был проведен симпозиум «Нейропротекция в терапии эпилепсии» (под председательством проф. Гехт А. Б.). В ходе работы указанного симпозиума докладчики (Калинин В. В., Калачева И. О., Одинцова Г. В.) отразили как теоретические аспекты, так и собственный опыт применения препарата кортексин в лечении эпилепсии у детей и совершеннолетних пациентов.

В частности, в Институте мозга РАН (Н. Ю. Королева и Г. В. Одинцова) имеется положительный опыт применения кортексина у 8 000 пациентов, и, как отметила А. Б. Гехт, в это учреждение поступают «далеко не самые легкие больные».

Взрослым препарат назначают1 внутримышечно в дозе 10 мг 1 раз/сут в течение 5-10 дней. При необходимости проводят повторный курс через 1-6 мес. У детей с массой тела менее 20 кг препарат применяют в дозе 0.5 мг/кг массы тела, с массой тела более 20 кг - 10 мг/сут. Препарат вводят в/м 1 раз/сут в течение 10 дней. Правила приготовления раствора. Содержимое флакона растворяют в 1-2 мл 0.5% раствора новокаина, воды для инъекций или изотонического раствора натрия хлорида. В рекомендуемых дозах побочное действие не выявлено. Противопоказания: индивидуальная непереносимость препарата; еременность. Препарат противопоказан к применению при беременности. Возможно применение препарата в период лактации по показаниям. В настоящее время о случаях передозировки препарата Кортексин не сообщалось. Лекарственное взаимодействие препарата Кортексин не описано.

Не исключено, что в дальнейшем кортексин найдет широкое применение в превентивном лечении фебрильных судорог (ФС), являющихся наиболее частым хроническим нарушением церебральных функций у детей.

Кортексин - как полипептидный препарат, продолжает оставаться одним из самых широко обсуждаемых в периодической медицинской печати фармакологических средств. При этом внимание привлекают два аспекта: 1 -применение кортексина при разных патологиях, 2- отсутствие возрастных ограничений к его использованию: от неонатальных пациентов до гериатрических. Подобных лекарственных препаратов в современной фармакологии существует не много, которые не имеют возрастных противопоказаний и ограничений к применению. Поэтому Кортексин, обосновано называемый «препаратом XXI века», заслуживает более подробного рассмотрения [27, 46].

Новая форма препарата под названием «кортексин для детей» была зарегистрирована в Российской Федерации 27 апреля 2009 г. [37].

Кортексин для детей — это лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения. В 1 флаконе (емкость 3 мл) содержатся 5 мг Кортексина (комплекс водорастворимых полипептидных фракций с молекулярной массой не более 10000 Да) вместо 10 мг, присутствующих в стандартной форме препарата Кортексин, а также глицин 6 мг как стабилизатор.

Фактически, кортексин для детей — это один из немногих примеров, когда препарат ноотропного действия целенаправленно предназначается для пациентов педиатрического возраста. Новая форма пептидного препарата Кортексин для детей является востребованной и находит широкое применение, как в РЬссии, так и за ее пределами.

В «Формулярной системе» России отсутствует даже упоминание о Кортексине [89, 58, 69]. Приходится констатировать, что в XI выпуске (2010 г.) этого ежегодно обновляемого издания информация о кортексине вновь отсутствует [99]. Это тем более странно, когда даже в интернет-энциклопедии «Википедия» представлены данные об этом «фармакопейном полипептидном биорегуляторе с биологической активностью».

Состав кортексина в «Регистре лекарственных средств» (2010) представлен следующим образом: «в 1 флаконе Кортексина — 10 мг, глицина — 12 мг» (глицин, присутствующий в препарате, одновременно выполняет роль стабилизатора) [108]. В «Справочнике Видаль» (2010) состав Кортексина описан еще лаконичнее: «комплекс полипептидных фракций, выделенных из коры головного мозга крупного рогатого скота и свиней — 10 мг» [87]. На самом деле, как указывается выше, ингредиенты гораздо более многочисленны.

Церебролизин обеспечивает повышение выживаемости нейронов, стимуляцию нейропластичности и нейрогенеза [117]. Данные, накопленные к сегодняшнему дню, свидетельствуют о том, что Церебролизин обладает всеми перечисленными нейропротекторными свойствами [13]. В диссертационной работе представлены результаты изучения кардиотропного i действия кортексина и церебролизина в условиях экспериментальной нормы и патологии крыс (аритмии 1 сердца и хроническая сердечная недостаточность). ;

В нескольких более ранних работах было показано, что Церебролизин может ухудшать микроциркуляцию в мозге. Например, было обнаружено, что у тех крыс, у которых Церебролизин в значительной степени увеличивал ЭЭГ-активность, наблюдалось уменьшение церебрального кровотока, что могло ухудшать течение острой ишемии мозга [136]. Было также сообщено, что Церебролизин может увеличивать вязкость крови, что также требовало i осторожного назначения данного препарата при ишемических расстройствах кровообращения [146].

Однако современные исследования не подтверждают ранее полученные результаты и, наоборот, свидетельствуют о положительном влиянии Церебролизина на микроциркуляцию в тканях мозга. Так, при введении крысам с ишемическим инсультом, вызванным окклюзией правой средней мозговой артерии, цитоплазматической фракции из экстракта мозга свиней (CF1 содержит смесь аминокислот— глутаминовой (13,8 %) и аспарагиновой (11,03 %)) было обнаружено значительное уменьшение зоны инфаркта, что свидетельствует о восстановлении кровообращения в очаге повреждения [66, 164]. При исследовании новорожденных с ишемическими поражениями ЦНС введение церебролизина (0,1 мл на 1 кг массы тела, 10 инъекций через день) приводило к нормализации аутоиммунитета, что, в свою очередь, способствовало снятию отека и улучшению кровообращения в пораженных ишемией участках мозга [104]. При обследовании больных в резидуальном периоде инсульта с помощью ультразвуковой допплерографии было выявлено, что лечение церебро'лизином в дозе 20-25 мл/сут приводит к улучшению мозгового кровотока, что обусловливает уменьшение выраженности речевых и двигательных расстройств [6, 168].

Важный вклад в нейротрофические эффекты церебролизина вносит то обстоятельство, что данный препарат усиливает потребление кислорода и доставку глюкозы к нервным клеткам. В частности, церебролизин усиливал потребление кислорода гомогенатами мозга крыс, причем эффект был особенно хорошо выражен у самых молодых и у старых особей [178]. Кроме I того, данный препарат усиливал экспрессию гена, ответственного за синтез глюкозного транспортера GLUTI,' встроенного в гематоэнцефалический барьер. Это приводило к увеличению содержания данного транспортного белка и, как следствие, облегчало поступление глюкозы из кровотока к нервным клеткам [121].

При различных патологических процессах в мозге происходит образование свободных радикалов кислорода, которые воздействуют на мембраны нейронов и запускают цепную реакцию перекисного окисления липидов. При бурном течении этот процесс называют оксидативным стрессом. Его результатом является разрушение мембран нейронов и внутриклеточных структур, что приводит к гибели клеток [141].

В исследованиях было показано, что церебролизин тормозит образование супероксидного анион-радикала, монооксида азота и конечных продуктов деградации жирных кислот [34]. Кроме того, было показано, что i данный препарат снижает уровни каталазы и супероксиддисмутазы в плазме крови интактных крыс и после повреждения септогиппокампального пути [137]. После моделирования инсулиновой гипогликемии у мышей Церебролизин снижал содержание вторичных продуктов перекисного окисления липидов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (например, малонового диальдегида) [125]. Способность церебролизина ингибировать перекисное окисление липидов была показана и в ряде других исследований [22,26].

Церебролизин приводит к уменьшению накопления Ь -амилоида [124], ответственного за болезнь Альцгеймера и др. нейропатологию. При поражении нервной ткани из нервных окончаний высвобождается большое количество возбуждающих медиаторов, например глутамата. Последний активирует глутаматные МУГОА-, АМРА- и каинатные рецепторы, что приводит к открытию формируемых ими Са 2+ -каналов. В результате внутрь клетки поступает большое количество ионов Са 2+ , что приводит к активации протеолитических ферментов и разрушению внутриклеточных структур. В результате происходит гибель нейрона. Способность возбуждающих медиаторов вызывать гибель нейронов получила название эксайтотоксичности [118, 130]. В условиях патологии активируется и ряд других механизмов, также способствующих внутрицитоплазматическому накоплению ионов Са 2+ : вследствие стойкой деполяризации активируются потенциалзависимые Са 2+ -каналы, что увеличивает поступление ионов Са 2+ снаружи клетки; дефицит АТФ приводит к угнетению Са 2+ -АТФаз, что нарушает депонирование ионов Са 2+ в эндоплазматическом ретикулуме; наблюдается реверсия работы Na + /Са 2+ -обменника, что также увеличивает поступление ионов Са 2+ извне. В результате наблюдается усиление повреждения нейронов [134, 170].

Церебролизин усиливает нейрогенез во взрослом мозге, как у здоровых крыс, так и после моделирования болезни Альцгеймера. Во всех случаях усиление образования новых нейронов наблюдалось в зубчатой извилине гиппокампа. Однако тонкие механизмы подобного действия не ясны и требуют дальнейшего изучения [103; 78, 173, 119].

Экспериментальные исследования проведены на бодрствующих и наркотизированных'белых крысах стока Wistar массой 250 - 300 г возрастом (п = 320). Кортексин и церебролизин вводили в дозе 1 мл/кг массы тела животного, путь введения — внутрибрюшинный. В качестве препаратов сравнения использовали анти'аритмический препарат - производное фенотиазина - ( этацизин («OlainFarm», Латвия) и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента - каптоприл («Акрихин», Россия).

Все экспериментальные работы проводили согласно «Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» под ред. Р.У. Хабриева, 2005 г.

Моделировали следующие патологические состояния у животных: Тахиаритмии: аконитиновая, , адреналиновая, хлоридбариевая, хлоридкальциевая, строфантиновая; - циркуляторная и нормобарическая («баночная») гипоксии;- хроническая сердечная недостаточность (подкожное введение изадрина («Sigma - Aldrich», США) 80 мг/кг дважды с интервалом

24 часа). Статистическую обработку данных проводили по ^критерию Стьюдента (р < 0,05).

При изучении влияния кортексина и церебролизина на показатели работы сердца были получены следующие результаты.

Кортексин и церебролизин при однократном введении в дозе 1 мл/кг практически не вызывают достоверных изменений регистрируемых показателей работы сердца в течение всего наблюдаемого периода. Следует отметить, что курсовое назначение кортексина и церебролизина оказывает благоприятное влияние на отдельные показатели работы сердечной мышцы, что указывает на возможное защитное влияние этих соединений при патологических состояниях.

В контрольных опытах, физиологический раствор при внутрибрюшинном введении, не вызывает достоверных изменений регистрируемых показателей работы сердца в течение всего наблюдаемого периода. Далее было изучено антиаритмическое действие кортексина и церебролизина на моделях аконитиновой, хлоридкальциевой, адреналиновой, хлоридбариевой и строфантиновой аритмии.

Аконитин, как известно, модифицирует быстрые натриевые каналы в клетках миокарда и тем самым увеличивает вхождение в миокардиальную клетку ионов натрий.

В результате инфузии аконитина в контрольной группе животных развивались выраженные тахиаритмии при введения аритмогена, при этом наблюдалась 100% гибель животных вследствие фибрилляции желудочков.

Как следует из представленных данных, кортексин и церебролизин при профилактическом курсовом введении в дозе 1 мл/кг в течение 14 дней достоверно увеличивают время до полной остановки сердца животных.

Вызванные хлоридом кальция аритмии являются наиболее тяжелыми и мало поддающимися воздействию антиаритмических средств. Механизм, посредством которого высокие дозы хлорида кальция оказывают аритмогениое действие, сложен и до конца не выявлен.

В результате инфузии хлорида кальция в контрольной группе животных аритмии развивались на 10 - 20 секунде с момента введения аритмогена, при этом наблюдалась 100% гибель животных вследствие фибрилляции желудочков.

На модели хлоридкальциевой аритмии исследуемые препараты и препарат сравнения этацизин оказали достоверный эффект. Продолжительность жизни животных существенно увеличивается из-за снижения количества фибриляций желудочков.

Быстрое внутривенное введение 100 мкг/кг адреналина приводит к развитию желудочковой экстрасистолии и желудочковой тахикардии. Кортексин, церебролизин и препарат сравнения этацизин при профилактическом курсовом введении в течение 14 дней достоверно увеличивают время до полной остановки сердца животных в среднем на 45%.

Бария хлорид способен угнетать калиевую проводимость. Обычно после введения хлорида бария в дозе 4 мг/кг развивается смертельная аритмия. Как следует из представленных данных, кортексин и церебролизин при профилактическом курсовом введении в дозе 1 мл/кг достоверно увеличивают выживаемость животных. При этом кортексин наиболее i активен, достоверно увеличивает время до полной остановки сердца животных более чем на 60%.

При введении в яремную1 вену строфантина «К» в дозе 0,5 мг/кг нарушения сердечного ритма начинаются с появления брадикардии и блока атривентрикулярного проведения, на фоне которых появляются сначала отдельные экстрасистолы, которые затем переходят в политопную экстрасистолию, заканчивающуюся обычно фибрилляцией желудочков. Кортексин и церебролизин при введении в дозе 1 мл/кг в течение 14 дней достоверно увеличивают выживаемость животных в среднем на 65%. Препарат сравнения этацизин при профилактическом курсовом введении также увеличивает время до полной остановки сердца животных более чем на 40%.

Таким образом, аминокислотные препараты кортексин и церебролизин достоверно увеличивают продолжительность жизни при моделировании летальных тахиаритмий пяти видов: аконитиновой, адреналиновой, хлоридкальциевой, хлоридбариевой и строфантиновой.

Далее была изучена антигипоксическая активность кортексина и церебролизина на моделях циркуляторной и нормобарической гипоксии мозга. В результате перевязки общих сонных артерий в контрольной группе большинство животных погибло в течение первых суток. Через 72 часа после операции в контрольной группе выживаемость животных составила 30%. При профилактическом курсовом введении кортексина и церебролизина в дозе 1 мл/кг через 24 часа после перевязки общих сонных артерий выжило 80% животных, через 72 часа - 70% при назначении кортексина. i

При изучении антигипоксического действия кортексина и церебролизина на модели нормобарической гипоксии было установлено, что время продолжительности жизнй в условиях нормобарической гипоксии или гипоксии с гиперкапнией у животных под влиянием физиологического раствора (контроль) составило 57,0±3,4 минут. При профилактическом введении кортексина в дозе 1 мл/кг в условиях нормобарической гипоксии продолжительность жизни животных составила 90,5±5,4 минут, церебролизина - 86,5±6,2 минут, то есть на 59% и 52% больше, чем в контроле. Таким образом, кортексин и церебролизин обладают i антигипоксическим действием, что, скорее всего, связано с нормализацией сердечной деятельности. '

Учитывая то, что кортексин и церебролизин обладают защитным эффектами при моделированных циркуляторной и нормобарической гипоксиях, было сделано предположение - эти лекарственные средства могут оказывать терапевтическое действие при хронической сердечной недостаточности. У крыс с моделированной изадрин-индуцированной сердечной недостаточности, получавших кортексин и церебролизин, через 14 дней «лечения» толерантность к физической нагрузке достоверно увеличилась на 38%, и 15% по сравнению с показателями после введения 2-ой дозы изадрина. У крыс контрольной группы через 14 дней «лечения» отмечается повышение толерантности к физической нагрузке на 10%.

При исследовании показателей работы сердца в условиях экспериментальной ХСН при курсовом введении в течение 14 дней кортексина, церебролизина и препарата сравнения каптоприла у наркотизированных животных, которым дважды подкожно вводили изадрин, были получены следующие результаты. Уровень максимального левожелудочкового давления у наркотизированных крыс, которым дважды подкожно вводили изадрин достоверно ниже уровня данного показателя, чем у крыс контрольной группы (норма) в среднем на 17%. Препарат церебролизин после 14-ти дневного «лечения» достоверно повышал уровень МЛЖД у наркотизированных животных с ХСН на 10% на 10, 40 - 90 минутах эксперимента по сравнению с контрольной группой животных (ХСН). Ведение кортексина также привело к повышению уровня АД, достоверное в течение всего наблюдаемого периода на 20 - 25% относительно контроля (ХСН) и на 8% относительно церебролизина, что говорит об оптимизации работы сердечно-сосудистой системы в условиях экспериментальной ¡ХСН. 1

В клинической практике у больных ХСН наблюдается снижение силы сердечных сокращений и существенно увеличивается частота сердечных сокращений. При изучении уровня ЧСС было установлено, что данный показатель работы сердца у наркотизированных крыс с ХСН достоверно выше, чем у нормотензивных животных в среднем на 19%. Кортексин и церебролизин в дозе 1 мл/кг при их курсовом введении в течение 14 дней вызывают достоверное снижение частоты сердечных сокращений на протяжении всего наблюдаемого периода (на 9% и 11%, соответственно).

При исследовании индекса сократимости миокарда (ёР/сН/РБ) у наркотизированных нормотензивных крыс и крыс, которым вводили изадрин, было установлено, что у крыс с ХСН модифицированный индекс Верагута достоверно ниже (на 42%), чем у животных контрольной группы (норма). Кортексин вызывает достоверное на протяжении всего наблюдаемого периода повышение индексов сократимости сердца (ёР/сМЧ и ёР/сНУРБ) по сравнению с контрольной группой животных (ХСН) (на 48% и 53%, соответственно) относительно церебролизина (на 16% и 13%, соответственно), что также говорит об улучшении работы сердца. Церебролизин также вызывает достоверное на протяжении всего наблюдаемого периода повышение индексов сократимости сердца (с1Р/с11:/Р1 и ёР/сИУРБ) по сравнению с контрольной группой животных (ХСН) на 37% и 35%, соответственно.

У наркотизированных крыс с ХСН уровень конечно-диастолического давления (КДД) достоверно выше (на 85 - 89%) по сравнению с нормотензивными животными. При изучении влияния кортексина и церебролдизина на динамику изменения КДД было установлено, что кортексин вызывает достоверное снижение уровня данного показателя, начиная с 15 минуты эксперимента в среднем на 46 - 52% относительно контрольной группы животных (ХСН) и на 31 - 35% относительно церебролизина на протяжении всего наблюдаемого периода.

Таким образом, экспериментально установлено, что нейроергические аминокислотные препараты, ' обладающие ноотропным и церебропротекторньш действием кортексин и церебролизин - обладают кардиопротекторным действием в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности и тахиаритмий. Это позволяет рекомендовать эти препараты для дальнейшего, более углубленного исследования как потенциальные кардиопротекторные средства при тахиаритмиях и хронической сердечной недостаточности в комплексной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Оганова, Гаянэ Мурадовна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акопян, В.П. Гипокинезия и мозговое кровообращение [Текст] / В. П. Акопян. - М. : Медицина, 1999. - 239 с. : ил.

2. Амосова, Е.Н.' Клиническая кардиология [Текст] : в 2 т. / Е. Н. Амосова. - Киев : Здоров'я : Книга плюс, 1998. - Т. 1. - 710 с.

3. Антиаритмический эффект производных фенотиазина [Текст] / К. X. Саркисян, Н. И. Викрищук, Е. Ю. Шашева [и др.] // Человек и лекарство : тез. докл. Рос. нац. конгр., Краснодар, 16-18 окт. 2008 г. -Краснодар, 2008. - С. 76-77.

4. Беленков, Ю.Н. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности [Текст] / Ю. Н. Беленков, Ф. Т. Агеев // Русский медицинский журнал. - 1999. - Т. 7, № 2. - С. 51-55.

5. Беленький, М. П. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта [Текст] / М. П. Беленький. - 2-е изд., перераб. и доп. - Л. : Медгиз, 1963. - 149 с. : ил., табл.

6. Белокоскова С.Г. Дозозависимое влияние церебролизина на мозговой кровоток у постинсультных больных [Текст] / С. Г. Белокоскова, С. Г. Цикунов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2009. -Т. 8, № 1.-С. 4-7. 1

7. Боровиков, В. П. Statistical искусство анализа данных на компьютере [Текст] / В. П. Боровиков. - СПб. : Питер, 2001. - 650 с. : ил. - (Для профессионалов).

8. Бородина, Ю. В. Предсказание активности пролекарств с помощью компьютерной системы PASS [Текст] / Ю. В. Бородина, Д. А. Филимонов, В. В. Поройков // Химико-фармацевтический журнал. -

1996.-Т. 30, № 12.-С. 39-42.

i

9. Бочкова, Л. Г. Ноотропная и нейропротекторная терапия новорожденных с натальной цервикальной травмой [Текст] / Л. Г.

Бочкова, О. М. Носова // Перинатология и педиатрия. - 2008. - № 1. -С. 32-344.

10. Бурлова, Е. С. Рационализация диагностики и терапии хронической сердечной недостаточности на ранних стадиях у лиц пожилого возраста [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 05.13.01 / Е. С. Бурлова ; [Воронеж, гос. мед. акад.]. - Воронеж, 2009. - 37 с. : ил.

11. Варден Ван дер, Б. JT. Математическая статистика [Текст] : пер. с нем. / Б. J1. Ван дер Варден. - М. : Изд-во иностр. лит., 1960. - 434 с.

12. Витаминная активность церебролизина [Текст] / О. А. Громова, JI. М. Красных, Е. И. Гусев [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.-2005. - Т. 105, № 5. - С. 59-61.

13. Влияние церебролизина на оксидантный гомеостаз, содержание микроэлементов и электролитов у детей с минимальной мозговой дисфункцией [Текст] / О. А. Громова, Т. В. Авдеенко, Е. М. Бурцев [и др.] // Журнал неврологии й психиатрии им. С. С. Корсакова. - 1998. -Т. 98, № 1.-С. 27-30.

14. Галенко-Ярощевский, П. А. Методы поиска и доклинического исследования специфической активности потенциальных сердечнососудистых средств [Текст] / П. А. Галенко-Ярошевский, В. В. Гацура. - Краснодар : Просвещение-Юг, 2005. - 249 с.

15. Галенко-Ярошевский, П. А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда [Текст] / П. А. Галенко-Ярошевский, В. В. Гацура. -М. : Медицина, 2000. - 384 с. : ил.

16. Гарманчук JI. В. Цитопротекторное действие нейропептидов на иммунокомпетентные клетки (исследование in vitro) [Текст] / JI. В. Гарманчук, . , Е. М. Перепелицына, М. В. Сидоренко // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72, № 4. -С. 28-32.

17. Гемо динамические эффекты синтетических атриопептидов у бодрствующих крыс в условиях объемной нагрузки [Текст] / А. Н. Мурашев [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1994.-Т. 57, № 5.-С. 18-19.

18. Гиляревский, С.Р. «Экономичные» стратегии лечения в кардиологии [Текст] / С. Р. Гиляревский, В. А. Орлов, Е. Ю. Сычёва // Российский кардиологический журнал. - 2002. -№ 6. - С. 5-15.

19. Гиляревский, С.Р. Три жизни каптоприла в эпоху доказательной кардиологии [Текст] / С. Р. Гиляревский // Кардиология. - 2007. - Т. 47, №1.-С. 82-91.

20. Головкин, В. И. Кортексин в лечении эпилепсии [Текст] / В. И. Головкин // Медико-фармацевтический вестник Татарстана. - 2006. -№6.-С. 15.

21. Головкин, В. И. Кортексин в лечении эпилепсии [Текст] / В. И. Головкин // Кортексин - пятилетний опыт в отечественной неврологии / под ред. А. А. Скоромца, М. М. Дьяконова. - [2-е изд.]. - СПб., 2005. -С. 107-113.

22. Громова, О. А. Мультимодальный эффект церебролизина против

воинствующего редукционизма [Электронный ресурс] / О. А. Громова,

!

И. Ю. Торшин // Новости медицины и фармации. - 2009. - № 273 : Неврология и психиатрия. - Режим доступа: http://novosti.mif-ua.com/archive/issue-8213/article-8217.

23. Громова, О. А. Новые механизмы нейропротективного действия церебролизина [Текст] / О. А. Громова, Н. Ю. Сотникова, С. И. Катаев // Современные наукоемкие технологии. - 2004. - № 5. - С. 59-60

24. Гузева, В. И. Применение кортексина в комплексном лечении эпилепсии у детей [Электронный ресурс] / В. И. Гузева, А. Н.

Трубачева // Terra Medica Nova. - 2003. - № 2. - С. 19-21. - Режим доступа: http://www.terramedica.spb.ru/2_2003/guzeva.htm.

25. Давыдова, С.А. Влияние эндотелина на гемодинамику и сердечную сократимость бодрствующих крыс с нормальным и искусственно увеличенным уровнем атриопептида в крови [Текст] / С. А. Давыдова, А. Н. Мурашев, О. С. Медведев // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1994. - Т. 57, № 4. - С. 21 -24.

26. Девяткина, Т. А. Особенности процессов перекисного окисления липидов в различных тканях при остром стрессе и его коррекции пирацетамом и церебролизином [Текст] / Т. А. Девяткина, Е. М. Важничая, Р. В. Луценко / Экспериментальная и клиническая фармакология, - 2000. - Т. 63, № 4. - С. 38-41.

27. Дьяконов, М. М. Кортексин — препарат XXI века. Лечение и профилактика заболеваний головного мозга [Текст] / М. М. Дьяконов // Aqua Vitae. - 2001. - № 3. - С. 22- 23.

28. Евсевьева, М. Е. Стрессорная перестройка миокарда [Текст] : динамика структурных изменений при различных видах стресса / М. Е. Евсевьева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - Т. 130, № 10. -С. 378-381.

29. Елизарова, H.A. Возможность Оценки с помощью новой отечественной аппаратуры центральной и регионарной гемодинамики у больных с сердечной недостаточностью [Текст] / Н. А. Елизарова, Ю. Т. Пушкарь, Л. В. Тверская // Бюллетень Всесоюзного кардиологического научного центра АМН СССР. -1980.-Т. 3, № 1 : Сердечная недостаточность. -С. 39.

30. Заваденко, H.H. Церебролизин [Электронный ресурс] : данные новых заруб, и отечеств, исслед. / Н. Н. Заваденко // Психиатрия и психофармакотерапия. - 1999. - № 2. - Режим доступа: http://old.consilium-medicum.com/media/psycho/n2/25.shtml.

31. Звонкова, Н. Г. Иммунологические показатели у детей с эпилепсией

при использовании традиционных и альтернативных методов терапии

> _

[Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09 : 14.00.13 / Н. Г. Звонкова ; Науч. центр здоровья детей РАМН. - М., 2006. - 26 с. : ил.

32. Идентификация и анализ пептидов в составе церебролизина [Электронный ресурс] : пептиды фактора роста нервов / И. Ю. Торшин,

О. А. Громова, Е. И. Гусев [и др.] // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. - 2010. - № 1-2. - Режим доступа: http://neuro.health-ua.com/article/300.html

33. Иззати-Заде, К. Ф. Мигрень - еще одна мишень для лечения кортексином [Текст] / К. Ф. Иззати-Заде, Л, Н. Лодочникова, А. А. Шутов // Нейроиммунология. - 2006. - Т. 4, № 3-4. - С. 63-70.

34. Кластогенные, анеугенные, прооксидантные и антиоксид антные свойства некоторых нейротропных препаратов [Текст] / Д. Д. Гайнетдинова, В. В. Семенов, М. Ф. Исмагилов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2006. - Т. 69, № 3. -С. 58-62.

35. Клинико-экспериментальное обоснование применения препарата «Кортексин» в лечении частичной атрофии зрительного нерва [Электронный ресурс] / Т. Г. Каменских, А. Н. Башкатов, В. В. Тучин [и др.] // Русский медицинский журнал. Прил. Клиническая офтальмология. - 2006. - Т. 7, № 4 : KOFT, Глаукома. - С. 147-150. -Режим доступа: http://www.rmj^ru/articles_5260.htm.

36. Клиническая биохимия [Текст] / под ред. К. Дернера. - М. : Мир, 2001. -480 с.

37. Когнитивные и психотропные эффекты препарата кортексин при лечении больных эпилепсией [Текст] / В. В. Калинин, Е. В. Железнова, Л. В. Соколова [и др.] // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2009. -Т. 11, №3.- С. 42-45.

38. Когнитивные нарушения и их коррекция у детей с эпилепсией [Текст] / С. В. Балканская, В. М. Студеникин, Л. М. Кузенкова [и др.] // Практика педиатра. - 2008. - № 3. - С. 24-27.

39. Кортексин в нейропедиатрии [Текст] : метод, рекомендации / Гл. воен.-мед. упр. МО РФ, Рос. воен.-мед, акад., С.-Петерб. гос. педиатр, мед. акад.; разраб.: Н. П. Шабалов, Т. Н. Платонова, А. П. Скоромец. - СПб. : Бионт, 2006. - 64 с)

40. Кузнецов, В.В. Кортексин в терапии церебральной патологии [Электронный ресурс] / В. В. Кузнецов // Международный неврологический журнал. - Донецк, 2007. - № 4. - С. 113-116. - Режим доступа: http://neurology.mif-ua.com/archive/issue-2913/article-2933.

41. Кульчиков, А. Е. Применение церебролизина при заболеваниях периферической нервной системы [Текст] / А. Е. Кульчиков // Неврологический вестник. - 2008. - Т. 40, № 4. - С. 110-115.

42. Курышева, М. А. Применение каптоприла для оптимизации лечения сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда [Текст] / М. А. Курышева // Нижегородский медицинский журнал. - 2005. - № 4. -С. 146-151.

43. Либов, И.А. Место Р-блокаторов в лечении хронической сердечной недостаточности [Текст] / И. А. Либов, А. И. Немировская // Лечащий врач.-2004.-№2.-С. 12-14.

44. Лысенко, Т.А. Влияние новых производных бензимидазола на системную и регионарную гемодинамику [Текст] : автореф. дис. ... канд. фарм. наук : 14.00.25 / Т. А. Лысенко ; Пятигор. гос. фарм. акад. -Пятигорск, 1999. -23 с. : ил.

45. Макарова, Н. В. Статистика в Excel [Текст] : учеб. пособие для студентов вузов, обучающихся по спец. 061700 «Статистика» и др. спец. / Н. В. Макарова, В. Я. Трофимец. - М. : Финансы и статистика, 2002.-364 с.

46. Мареев, В. Ю. Первые результаты российского эпидемиологического исследования по хронической сердечной недостаточности [Текст] / В. Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. - 2003. - Т. 4, № 1. - С. 1718.

47. Мареев, В.Ю. Первые результаты российского эпидемиологического исследования по хронической сердечной недостаточности [Текст] / В. Ю. Мареев // "Сердечная недостаточность. - 2003. - Т. 4, № 1. - С. 1718.

48. Машковский, М. Д. Лекарственные средства [Текст] : пособие для врачей / М. Д. Машковский. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М. : Нов. волна, 2005. - 1206 с.

49. Международное руководство по сердечной недостаточности [Текст] / М. К. Девис, ^. П. Дейви, Д. МакМурей [и др.] ; под общ. ред. С. Дж. Болла [и др.] ; пер. с англ. Д. В. Преображенского. - 2-е изд., доп. - М., 1998.-96 с : ил.

50. Международное руководство по сердечной недостаточности [Текст] : пер. с англ. / [Майкл К. Девис и др.] ; под общ. ред. С. Дж. Болла [и др.]. - М. : [б. и.], 1995. - 89 с. : ил.

51. Метаболизм миокарда : материалы 2-го совет.-амер. симпоз., Сочи, 2830 мая 1975 г. [Текст] / ред.: ,Е. П. Чазов, X. Е. Морган ; пер. А. II. Сургучев. - М. : Медицина, 1977. - 376 с.

52. Многократные измерения параметров системной и регионарной гемодинамики у бодрствующих крыс [Текст] / О. С. Медведев, А. Н. Мурашев, Ф. Е. Меерцук [и др.] // Физиологический журнал СССР. -1986. - Т. 72, № 2. - С. 253-256.

53. Морозов, В. F. Перспективы применения цитомединов в клинической медицине и геронтологии [Текст] 7 В. Г. Морозов, В. X. Хавинсон // Клиническая геронтология. - 2000. - Т. 78, № 2. - С. 42-45.

54. Мурашев, А.Н. Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения [Текст] / А. Н. Мурашев, О. С. Медведев, С. А. Давыдова. - Саратов : Изд-во Сарат. ун-та, 1992. - 49 с.

55. Нейропротективная терапия в остром периоде церебрального

ишемического инсульта [Текст] / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, А. В.

1

Коваленко [и др.] // Клинический вестник. - 1995. -№ 2. - С. 6—8.

56. Ноотропные препараты в коррекции когнитивных функций у детей с эпилепсией [Текст] / С. В. Балканская, В. М. Студеникин, JI. М. Кузенкова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2007. - Т. 6, № 2.-С. 92-96. '

57. Нормальная физиология [Текст] : курс физиологии функцион. систем : учеб. пособие / В. В. Андрианов, В. И. Бадиков, А. В. Котов [и др.] ; под ред. К. В. Судакова. - М. : Мед. информ. агентство, 1999. - 717 с. : ил.

58. Об опыте и перспективах применения отечественного

i

нейропептидного препарата в детской неврологии [Текст] / В. М. Студеникин, JI. А. Пак, В. И. Шелковский [и др.] // Лечащий врач. -2009.-№5.-С. 42-45.

59. Общий курс физиологии человека и животных [Текст] : учебник для биол. и мед. спец. вузов : в 2 кн. / под ред. А. Д. Ноздрачева. - М. : Высш. шк., 1991. - Кн. 2 : Физиология висцеральных систем. - 528 с. : ил.

60. Олигопептидная мембранная .фракция церебролизина [Электронный ресурс] / О. А. Громова, А. С. Катаев, В. Е. Третьяков [и др.] // Международный неврологический журнал. - Донецк, 2006. - № 2. - С. 93-101. - Режим доступа: http://neurology.mif-ua.com/archive/issue-2551/article-25l72. !

61. Опыт терапии первичной головной боли у детей [Текст] / Л. А. Пак, А. В. Горюнова, В. М. Студеникин [и др.] // Доктор.ру. - 2008. - № 4. - С. 28-30.

62. Основы физиологии человека [Текст] : учебник для вузов : в 2 т. / под ред. Б. И. Ткаченко. - СПб. : Междунар. фонд истории науки, 1994. - Т. 1.-567 с.

63. Основы физиологии человека [Текст] : учебник для студентов вузов, обучающихся по мед. и биол. специальностям / Н. А. Агаджанян, И. Г. Власова, Н. В. Ермакова [и др.] ; под ред. Н. А. Агаджаняна. - М. : Изд-во РУДН, 2000. - 408 с.

64. Оценка терапии первичных головных болей у детей пептидным биорегулятором кортексин [Текст] / JI. А. Пак, А. В. Горюнова, В. М. Студеникин [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - № 5 : Сборник материалов X конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 6-9 февр. 2006 г. - С. 441а.

65. Патофизиология [Текст] : [учебник для студентов мед. спец.] : в 3 т. / под ред. А. И. Воложина, Г. В. Порядина. - 3-е изд., стер. - М. : Академия, 2010. - Т. 2. - 256 с.

66. Пептидные биорегуляторы и их применение: от неонатологии до геронтологии [Электронный ресурс] / В. М. Студеникин, JI. А. Пак, С. В. Балканская [и др.] // Лечащий врач. - 2010. - № 6. - Режим доступа: http://www.lvrach.ru/doctore/2010/06/14354644

67. Платонов, А.Е. Статистический анализ данных в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы [Текст] / А. Е. Платонов. - М. : РАМН, 2000. - 52 с.

68. Последние новости о кортексине [Электронный ресурс] : нейропротекция на молекулярном уровне / О. К. Гранстрем, Е. Г. Сорокина, Т. П. Сторожевых [и др.] // Terra Medica Nova. - 2008. - № 5. - С. 1-4. - Режим доступа: http://www.terramedica.spb.ru/5_2008/ granstrem.htm.

69. Применение кортексина в детской неврологии: опыт и перспективы [Текст] / В. М. Студеникин, Л. А. Пак, В. И. Шелковский [и др.] // Фарматека. - 2008. - № 14. - С. 16-23.

70. Применение милдроната в клинике для лечения нарушений ритма сердца у больных ишемической болезнью сердца [Текст] / В. А. Люсов, В. И. Савчук, В. О. Серегин [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. - Рига, 1991.-№ 19.-С. 153-158.

71. Провоторов, В.М. Терапия больных с хронической сердечной

недостаточностью на ранней стадии [Текст] / В. М. Провоторов, Е. С.

Бурлова, А. В. Будневский // Клиническая геронтология. - 2008. - Т. 14, № 11. - С. 29-32. ,

72. Профилактическая фармакология в кардиологии [Текст] / Р. Г. Оганов, В. И. Метелица, В. К. Пиотровский [и др.] ; под ред. В. И. Метелицы, Р. Г. Оганова. -М. : Медицина, 1988. - 384 с. : ил.

73. Профилактическое лечение эпилепсии: возможности кортексина: нейроиммунофизиол. и биохим. исследование [Текст] / С. JT. Хоршев, Е. А. Корсакова, И. Д. Столяров [и др.] // Нейроиммунология. - 2008. -Т. VI, № 1.-С. 22-26.

74. Распространенность хронической сердечной недостаточности в

Европейской части Российской Федерации: данные ЭПОХА-ХСН [Текст] / И. В. Фомин, Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев [и др.] // Сердечная недостаточность. - 2006. - Т. 7, № 3. - С. 112-115.

75. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных [Текст] : применение пакета прикладных программ Statistica / О. Ю. Реброва. -М. : МедиаСфера, 2003. -305 с.

76. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [Текст] / Деп. контроля качества, эффективности и безопасности лекарств, средств [и др.] ; ред. совет: В. П. Фисенко [и др.]. -М., 2000. - 398 с : ил.

77. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [Текст] : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития ; под общ. ред. Р. У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. -М. : Медицина : Шико, 2005. - 826 с.

78. Савустьяненко, А. В. Церебролизин: полный спектр нейропротекторной активности [Электронный ресурс] : обзор исслед. / А. В. Савустьяненко // Международный неврологический журнал. -Донецк, 2010. - № 3. - Режим доступа: http://neurology.mif-ua. com/ archive/issue-12098/article-12207.

79. Саркисян, К.Х. Методы исследования деятельности сердечнососудистой системы [Текст] / К. X. Саркисян // Экология и здоровье : сб. научн. тр. / Ассоц. мед. центров ЮНЕСКО. - Ессентуки, 2007. -Вып. 11. -С. 135-146.

80. Сергеев, П.В. Рецепторы: от теории к практике [Текст] / П. В. Сергеев, Н. JI. Шимано'вский // Фармакология и токсикология. - 1990. - Т. 53, № 2.-С. 4-8.

81. Сернов, JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии [Текст] / JI. Н. Сернов, В. В. Гацура. - М. : Всерос. науч. центр по безопасности биол. актив, веществ, 2000. - 351 с.

82. Скороходов, А. П. Опыт применения кортексина в лечении ишемического и геморрагического инсульта [Текст] / А. П. Скороходов // Кортексин - пятилетний опыт в отечественной неврологии / под ред. А. А. Скоромца, М. М. Дьяконова. - [2-е изд.]. - СПб., 2005. - С. 68-82.

83. Сметнев, А. С. Диагностика и лечение нарушений ритма сердца [Текст] : моногр. / А. С. Сметнев, А. А. Гросу, Н. М. Шевченко ; ред. Б. А. Сидоренко ; Молд. НИИ профилак. и клинич. медицины. - Кишинев : Штиинца, 1990. -326 с.

84. Сметнев, А.С. Антиаритмические препараты: классификация, механизмы действия, принципы выбора препаратов в клинической практике [Текст] / А. С. Сметнев, Н. М. Шевченко, А. А. Гросу // Кардиология. - 1993.-Т. 33, № 1.-С. 7-11.

85. Сосудистые заболевания нервной системы [Текст] : моногр. / ред. Е. В.

■ ■ i

Шмидт. — М. : Медицина, 1975. - 664 с. : ил..

86. Сотникова, Н. Ю. Нейроиммуномодулирующие свойства церебролизина [Текст] / Н. Ю. Сотникова, О. А. Громова, Е. А. Новикова // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 34-39.

87. Справочник Видаль = Vidal 2011 [Текст] : лекарств, препараты в России / ред.: Е. А. Толмачева [и др.]. - 17-е изд., перераб., исправл. и доп. -М. : АстраФармСервис, 2011. - 1728с.

88. Студеникин, В. М. Кортексин для детей - новая форма популярного нейропептидного препарата [Текст] / В. М. Студеникин // Медицинский вестник. - 2009. - № 24. - С. 13.

89. Студеникин, В. М. Применение препарата кортексин в нейропедиатрии [Текст] / В. М. Студеникин // Медицинский вестник. - 2006. — № 37. -С. 14.

90. Стуров, Н.В. Применение ] фозиноприла при хронической сердечной недостаточности: патофизиол. обоснование и доказательная база [Текст] / Н. В. Стуров // Трудный пациент. - 2006. - № 10. - С. 7-11.

91. Теплов, С.И. Нейрогенная регуляция кровоснабжения сердца и головного мозга [Текст] / С. И. Теплов ; АН СССР, Науч. совет по комплекс, проблеме физиологии человека и животных [и др.]. - JI. : Наука. Ленингр. отд-ние, 1980. - 131 с.

92. Тюренков, И. Н. Кардиоваскулярные и кардиопротекторные свойства ГАМК и её аналогов [Текст] / И. Н. Тюренков, В. Н. Перфилова. -Волгоград : ВолГМУ, 2008. - 204 с.

93. Тюрин, Ю. Н. Статистический анализ данных на компьютере [Текст] / Ю. Н. Тюрин, А. А. Макаров ; под ред. В. Э. Фигурнова. - М. : Инфра-М, 1998. -528 с.

94. Утаганова, Г. X. Натальные шейно-спондилогенные поражения у детей раннего возраста: клиника, диагностика, лечение [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Г. X. Утаганова. - М., 2010. - 28 с.

95. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний [Текст] : материалы 2-ой всесоюз. конф. / АМН СССР, Ин-т фармакологии ; Гродн. мед. ин-т ; отв. ред. Л. Д. Лукьянова. - Гродно, 1991. - 499 с.

96. Фармакологическая коррекция утомления [Текст] / Ю. Г. Бобков В. М. Виноградов, В. Ф. Катков [и др.]. -М. : Медицина, 1984. -207 с.

97. Фармакология кардиотонических средств [Текст] : [сб. тр.] / Науч. совет по фармакологии и фармации президиума АМН СССР, НИИ фармакологии АМН СССР ; под ред. А. В. Вальдмана, И. С. Чекмана. -М. : [б. и.], 1988.- 117 с. : ил.

98. Фармакоэпидемиология хронической сердечной недостаточности у

амбулаторных больных [Текст] / А. А. Раков [и др.] // Качественная

!

клиническая практика. - 2003. - № 2. - С. 40-43.

99. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) [Текст] / РАМН, Фонд «Здоровье» ; гл. ред. А. Г. Чучалин. - 12-е изд., перераб и доп. - М. : Человек и лекарство, 2011. - Вып. XII. - 956 с. : ил., табл.

I

100. Федунова, Г. В. Опыт применения кортексина при симптоматической эпилепсии у детей [Текст] / Г., В. Федунова, Е. Н. Сысоева // Главный врач Юга России. - 2008.- № 4. - С. 32.

101. Функциональные изменения (3-адренорецепторов миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью [Текст] / А. К. Стародубцев, Д. Е. Архипова, Д. А. Сычев [и др.] // Экспериментальная и

клиническая фармакология! - 2005. - Т. 68, № 6. - С. 59-67.

!

102. Хоршев, С. К. Кортексин как корректор нейроиммунной составляющей эпилептогенеза [Текст] / С. К. Хоршев, Ю. И. Поляков, С. С. Бессмельцев // Нейроиммунология : материалы XI всерос. конф. -СПб., 2002.-С. 301-302.

103. Церебролизин в современной нейротрофической терапии : по материалам XI междунар. конф. «Новые стратегии в неврологии», Судак (АР Крым), 26-29 апр. 2009 г. [Электронные ресурсы] / подгот. М. Добрянская // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. -2009. - № 4 (15). - Режим доступа: http://neuronews.com.ua/article/201.html

104. Церебролизин облегчает состояние больных с перинатальным поражением ЦНС через модуляцию аутоиммунитета и антиоксидантную защиту [Текст] / Е.В. Серкина, О.А.Громова, И.Ю.Торшин // Журнал неврологии и психиатрии. — 2008. — Т. 108, № п.— С. 62-66.

105. Церебролизин облегчает состояние больных с перинатальным поражением ЦНС через модуляцию аутоиммунитета и антиоксидантную защиту [Текст] / Е. В. Серкина, О. А. Громова, И. Ю. Торшин [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2008. - Т. 108, № ,11. - С. 62-66

106. Чазов, Е.И. Инфаркт миокарда - прошлое, настоящее и некоторые проблемы будущего [Текст] / Е. И. Чазов // Сердце : журн. для практ. врачей. - 2002. - Т. 1, № 1. - С. 6-8.

107. Чазов, Е.И. Создание лекарственных средств - аналогов защитных систем организма [Текст] / Е. И. Чазов // Казанский медицинский журнал. - 2011.-Т. 92, № 5. _ С. 672-676.

108. Энциклопедия лекарств [Текст] : ежегод. сб., 2011 / гл. ред. Г. Л. Вышковский. - М. : РЛС-Медиа, 2010. - Вып. 19. - 1368 с. - (Регистр лекарственных средств России : справ, изд. для врачей).

109. Энциклопедии лекарств [Текст] : ежегод. сб., 2012 / гл. ред. Г. Л. Вышковский. - М. : РЛС-Медиа, 2011. - Вып. 20. - 1504 с. - (Регистр лекарственных средств России : справ, изд. для врачей)

110. Эффективность кортексина при лечении эпилепсии [Электронный ресурс] / В. Н. Цыган, А. В. Миролюбов, М. М. Богословский [и др.] // TERRA MEDICA nova. - 2008. - № 4. - С. 20-24. - Режим доступа: http://terramedica.spb.ru/4_2008/cigan.htm.

111. Эффекты длительной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента квинаприлом, антагонистом рецепторов к ангиотензину 2 валсартаном и комбинацией квинаприла и валсартана у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью : основные результаты исследования САДКО-ХСН

[Текст] / А. А. Сворцов, С. Н. Насонова, А. В. Сычев [и др.] // Кардиология. - 2006. - Т. 46, № 7. - С. 33-51.

112. 4-(10-Methyl-10H-phenothiazin-3-yl)- 1,4-dihydropyridines, 4,5-dihydroindeno[l,2-b]-and 5,5-dioxo-4,5-dihydrobenzo-thieno[3,2-b]pyridines / В. Vigante, G. Tirzitis, D. Tirzite [et al.] // Chemistry of heterocyclic compounds c/c of khimiia geterotsiklicheskikh soedinenii. -2007. - Vol. 43, № 2. - P. 225-232.

113. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group / L. Kober, C. Torp-Pedersen, J. E. Carlsen [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333, №25.-P. 1670-1676.

114. A peptide preparation protects cells in organotypic brain slices against cell death after glutamate intoxication [Text] / C. Riley, B. Hutter-Paier, M. Windisch [et al.] // J. Neural. Transm. - 2006. - Vol. 113, № 1. - P. 103110.

115. A randomized study of the prevention of sudden death in patients with coronary artery disease. Multicenter Unsustained Tachycardia Trial Investigators / A. E. Buxton, K. L. Lee, J. D. Fisher [et al.] // N. Engl. J. Med.-1999.-Vol. 341, №25.-P. 1882-1890.

116. ABC of heart failure. Acute and chronic management strategies / T. Millane, G. Jackson, C. R. Gibbs [et al.] // BMJ, - 2000. - Vol. 320, № 7234. - P. 559-562.

117- Aharoni, R. Linkage between immunomodulation, neuroprotection and neurogenesis / R. Aharoni, R. Arnon // Drug. News Perspect. - 2009. - Vol. 22, №6.-P. 301-312.

118. Albensi, В. C. The NMDA receptor/ion channel complex: a drug target for modulating synaptic plasticity and excitotoxicity / В. C. Albensi // Curr. Pharm.Des.-2007.-Vol. 13, № 31.-P. 3185-3194.

119. Amelioration of the cerebrovascular amyloidosis in a transgenic model of Alzheimer's disease with the neurotrophic compound cerebrolysin [Text] / E. Rockenstein, A. Adame, M. Mante [et al.] // J. Neural. Transm. - 2005. -Vol. 112, №2.'-P. 269-282.

120. Apoptosis and necrosis: detection, discrimination and phagocytosis [Text] / D. V. Krysko, T. Vanden Berghe, K. D'Herde [et al.] // Methods. - 2008. -Vol. 44, №3.-P. 205-221.

121. Boado , R. J. Amplification of blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter gene expression by brain-derived peptides [Text] / R. J. Boado // Neurosci. Res. -2001. - Vol. 40, № 4. - P. 337-342.

122. Brophy, J. M. Long-term prognosis of patients presenting to the emergency room with decompensated congestive heart failure [Text] / J. M. Brophy, G. Deslauriers, J. L. Rouleau // Can. J. Cardiol. - 1994. - Vol. 10, № 5. - P. 543-547.

123. Cardiovascular diseases [Electronic resource] : fact sheet / WHO. - Geneva, 2011. - № 317. - Mode of access: http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/ fs317/ru/index.html.

124. Cerebrolysin decreases amyloid-beta production by regulating amyloid protein precursor maturation in a transgenic model of Alzheimer's disease [Text] / E. Rockenstein, M. Torrance, M. Mante [et al.] // J. Neurosci. Res. -2006.-Vol. 83, №7.-P. 1252-1261.

125. Cerebrolysin inhibits lipid peroxidation induced by insulin hypoglycemia in the brain and heart of mice [Text] / J. Patockova, M. Krsiak, P. Marhol [et al.] // Physiol. Res. - 2003. - Vol. 52, № 4. - P. 455-460.

126. Cerebrolysin normalizes MAP2 homeostasis after glutamate induced neuronal cell death [Text] / M. Windisch, M. Friihwirth, E. Grygar [et al.] // Journal neurological sciences. - Vol. 150, suppl. : Abstracts of the XVI World Congress of Neurology, Buenos Aires (Argentina), 14-19 sept. 1997. -P. S200.

127. Cleland, J. G. Successes and failures of current treatment of heart failure [Text] / J. G. Cleland, K. Swedberg, P. A. Poole-Wilson // Lancet. - 1998. -Vol.352, suppl. l.-P. SI19-28.

128. Consilium Medicum [Электронный ресурс] : [мед. сайт] / Media medica ; гл. ред. П. В. Морозов. - М., 2007-2009. - Режим доступа: www.consilium-medicum.com).

129. Dargie, Н. J. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial [Text] / H. J. Dargie // Lancet. - 2001. - Vol. 357, № 9266. - P. 13851390.

130. Dong , X. X. Molecular mechanisms of excitotoxicity and their relevance to pathogenesis of neurodegenerative diseases [Text] / X. X. Dong, Y. Wang, Z. H. Qin // Acta Pharmacol. Sin. - 2009. - Vol. 30, № 4. - P. 379-387.

131. Effects of Cerebrolysin on in vitro primary microglial and astrocyte rat cell cultures [Text] / V. R. Lombardi, M. Windisch, M. García [et al.] // Methods Find. Exp. Clin Pharmacol.-1999.-Vol. 21, № 5.-P. 331-338.

132. Electrophysiologic testing to identify patients with coronary artery disease who are at risk, for sudden death. Multicenter Unsustained Tachycardia Trial Investigators [Text] / A. E. Buxton, K. L. Lee, L. DiCarlo [et al.] / N. Engl. J. Med. -2000. - Vol. 342, № 26. - P. 1937-1945.

133. Erhardt, L.R. Organisation of the care of patients with heart failure [Text] / L. R. Erhardt, C. M. Cline // Lancet. - 1998. - Vol. 352, suppl. 1. - P. SI15-18.

134. Forder , J. P. Postsynaptic mechanisms of excitotoxicity: Involvement of postsynaptic density proteins, radicals, and oxidant molecules [Text] / J. P. Forder, M. Tymianski // Neuroscience. - 2009. - Vol. 158, № 1. - P. 293300.

135. Further evidence that Cerebrolysin protects cortical neurons from neurodegeneration in vitro [Text] / B. Hutter-Paier, E. Grygar, M. Frühwirth [et al.] / J. Neural. Transm. - 1998. - Vol. 53, suppl. - P. 363-372.

136. Gannushkina , I. V. [Effect of the nootropic agent cerebrolysin in cerebral

j

ischemia in rats with varying behavioral reactions in the open field test] [Text] / I. V. Gannushkina, A. L. Antelava, M. V. Baranchikova // Patol. Fiziol. Eksp. Ter. - 1998. - Vol. 2. - P. 3--8.

137. González , M. E. Antioxidant systemic effect of short-term Cerebrolysin administration! [Text] / M. E. González, L. Francis, O. Castellano // J. Neural. Transm. - 1998. - Vol. 53, suppl. - P. 333-341.

138. Heart disease and stroke statistics - 2004 Update [Text] / American Stroke Association, American Heart Association. - Dallas (TX): AHA, 2003 . - 52 p.

139. Heart Disease and Stroke Statistics-2006 Update [Text] : a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee / T. Thom, N, Haase, W, Rosamond [et al.] // Circulation. -

2006. - Vol. 113, № 6. -P e85-el51

!

140. Heart Rhythm Society [Electronic resource] : Restoring the Rhythm of Life / NASPE (North American Society of Pacing and Electrophysiology) ; J. W. Harthorne, V. Parsonnet, S. Furman [et al]. - Washington, 1979-2011. -Mode of access: http: // www.hrsonline.org.

141. Horowitz , M. P. Mitochondrial iron metabolism and its role in neurodegeneration [Text] / M. P. Horowitz, J. T. Greenamyre // J. Alzheimers Dis. - 2010. - Vol. 20, suppl. 2. - P., S551-568.

142. Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia. Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial Investigators [Text] / A. J. Moss, W. J. Hall, D. S. Cannom [et al.] / N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 335, № 26. - P. 1933-1940.

143. In vitro models of brain ischemia: the peptidergic drug cerebrolysin protects cultured chick cortical neurons from cell death [Text] / B. Gutmann, B. Hutter-Paier, G. Skofitsch [et al.] // Neurotox Res. - 2002. - Vol. 4, № 1. -P. 59-65.

144. Influence of cerebrolysin(r) on the resistance of rats to anoxia [Text] / M. Trojanova, F. Karasek, V. Pruzkova [et al.] // Physiol. Bohemoslov. - 1976. -Vol. 25, №4!-P. 319-323.

145. Inhibitory effect of a brain derived peptide preparation on the Ca++-

i

dependent protease, calpain [Text] / R. Wronski, P. Tompa, B. Hutter-Paier [et al.] // J. Neural. Transm. - 2000.-Vol. 107, № 2. - P. 145-157.

146. Ishchenko, M. M. [The effect of combined drug treatment on rheologic properties of the blood in patients with disordered circulatory encephalopathy] [Text] / M. M. Ishchenko, O. S. Ostrovskaia // Vrach. Delo. -1990.-Vol.3.-P. 58-60.

i

147. Kannel, W. B. Epidemiology of heart failure [Text] / W. B. Kannel, A. J. Belanger // Am. Heart J. - 1991.-Vol. 121, № 3, pt. 1. - P. 951-957.

148. Knowledge and communication difficulties for patients with chronic heart failure: qualitative study [Text] / A. E. Rogers, J. M. Addington-Hall, A. J. Abery [et al.] // BMJ - 2000. - Vol. 321, № 7261. - P. 605-607.

149. Kobayashi, S. Cardiopulmonary, toxicity of tetrachloroethylene [Text] / S. Kobayashi, D. E. Hutcheon, J. Regan // J. Toxicol. Environ. Health. - 1982. -Vol. 10, № 1.-P. 23-30.

150. Lonn, E. Drug treatment in heart failure [Text] / E. Lonn, R. McKelvie // BMJ.-2000. 7Vol. 320, №7243.-P. 1188-1192.

151. Massie, B.M. Evolving trends in the epidemiologic factors of heart failure: rationale for preventive strategies and comprehensive disease management [Text] / B. M. Massie, N. B. Shah // Am. Heart J. - 1997. - Vol. 133, № 6. -P. 703-712.

152. Medicare and Medicaid Statistical. Supplement 2003. Health Care Financing Review [Electronic resource] / Centers for Medicare & Medicaid Services // CMS.gov : a federal government website managed by the Centers for Medicare & Medicaid Services. ^ Baltimore, MD, 2011. - Mode of access:

http://www.cms.gOv/MedicareMedicaidStatSupp/l 6_2003 .asp# TopOfPage.

153. Microglial activation induced by neurodegeneration: a proteomic analysis [Text] / Y. Zhou, Y. Wang, M. Kovacs [et al.] // Mol. Cell. Proteomics. -2005. - Vol. 4, № 10. - P. 1471-1479.

154. Modulatory effects of cortexin and cortagen on locomotor activity and anxiety-related behavior in mice / W. Adriani, O. Granstrem, E. Romano [et al.] // Open Neuropsychopharmacol. J. - 2009. - Vol. 2. - P. 22-29.

155. Morbidity and Mortality: 2000 Chart book on Cardiovascular, Lung and

Blood Diseases / NHLBI. - Geneva : Public Health Service National

i

Institutes of Health, 2000. - 106 p .

156. Mu , Y. Signaling in adult neurogenesis [Text] 7 Y. Mu, S. W. Lee, F. H. Gage // Curr. Opin. Neurobiol. - 2010. - Vol. 20, № 4. - P. 416-423.

157. Nakajima , K. Microglia: activation and their significance in the central nervous system [Text] / K. Nakajima, S. Kohsaka // J. Biochem. - 2001. -Vol. 130, № 2.-P. 169-175.1 ,

158. Neuroprotective and consequent neurorehabilitative clinical outcomes, in patients treated with the pleiotropic drug cerebrolysin [Text] / G. Onose, D. F. Mure§anu, A. V. Ciurea [et al.] // J. Med. Life. - 2009. - Vol. 2, № 4. - P. 350-360.

159. Neurotrophic effects of Cerebrolysin in animal models of excitotoxicity [Text] / I. Veinbergs, M. Mante, M. Mallory [et al.] // J. Neural. Transm. 2000. - Vol. 59, suppl. - P. 273-280.

160. O'Callaghan, P.A. Treatment of arrhythmias in heart failure [Text] / P. A. O'Callaghan, A. J. Camm // Europ. J. Heart Failure. - 1999. - Vol. 1, № 2. -P. 133-137. —L

161. Onishchenko, L. S. Changes at the focus of experimental ischemic stroke treated with neuroprotective agents [Text] / L. S. Onishchenko, O. N.

Gaikova, S. N. Yanishevskii // Neurosci. Behav. Physiol. - 2008. - Vol. 38, № 1.-P. 49-54.

162. Опыт клинического применения препаратов топирамат и кортексин в превентивной терапии мигрени у детей [Текст] / JI. А. Пак, А. В. Горюнова, В. М. Студеникин [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2006. — № 5 : Сборник материалов X конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 6-9 февр. 2006 г. -С. 441.

163. Plosker , G. L. Cerebrolysin: a review of its use in dementia [Text] / G. L.

Plosker, S. Gauthier//Drugs Aging. -2009. - Vol. 26, № 11. -P. 893-915.

i

164. Porcine brain extract attenuates memory impairments induced by focal cerebral ischemia [Text] / J. Jittiwat, J. Wattanathorn, T. Tongun [et al.] / Am. J. Applied Sci. -2009.-Vol. 6, № 9. - P. 1662-1668.

165. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction [Text] / A. J. Moss, W. Zareba, W. J. Hall [et al.]'// N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346, № 12. - P. 877-883.

166. Randomised trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT. European Myocardial Infarct Amiodarone Trial Investigators [Text] / D. G. Julian, A. J. Camm, G. Frangin [et al.] // Lancet. - 1997. - Vol. 349, № 9053. -P. 667-674..

167. Readmisión after hospitalization for congestive heart failure among Medicare beneficiaries [Text] / H. M. Krumholz, E. M. Parent, N. Tu [et al.] //Arch. Intern.'Med. - 1997. - Vol. 157, № 1. - P. 99- 104.

168. Reduced TNF-a and increased IGF-I levels in the serum of Alzheimer's disease patients treated with the neurotrophic agent cerebrolysin / X. A. Alvarez, C. Sampedro, R. Cacabelos [et al.] / Int. J. Neuropsychopharmacol.

- 2009. - Vol. 12, № 7. - P. 867-872.

i

169. Reinnervation of the rat musculocutaneous nerve stump after its direct reconnection with the C5 spinal cord segment by the nerve graft following avulsion of the ventral spinal roots: a comparison of intrathecal administration of brain-derived neurotrophic factor and Cerebrolysin [Text] / P. Haninec, P. Dubovy, F. Sämal [et al.] // Exp. Brain. Res. - 2004. - Vol.

159, №4.-P. 425-432.

i

170. Salicska , E. The role of excitotoxicity in neurodegeneration [Text] / E. Salinska, W. Danysz, J. W. Lazarewicz // Folia Neuropathol. - 2005. - Vol. 43, №4.-P. 322-339.

171. Siegal, J.H. Isometric time-tension relationships as an index of myocardial contractility [Text] / J. H. Siegel, E. H. Sonnenblick // Circ. Res. - 1963. -Vol. 12.-P. 597-610.

172. Stoeckli, E. How are neurons wired to form functional and plastic circuits? : Meeting on Axon Guidance, Synaptogenesis & Neural Plasticity [Text] / E.

Stoeckli, Y. Zou // EMBO Rep. - 2009. - Vol. 10, № 4. - P. 326-330.

i

173. Tatebayashi, K. A docking site determining specificity of Pbs2 MAPKK for Ssk2/Ssk22 MAPKKKs in the yeast HOG pathway [Text] / K. Tatebayashi, M. Takekawa, H. Saito // EMBO J. - 2003. - Vol. 22, № 14. - P. 36243634.

174. Thailand Institute of Scientific and Technological Research [Electronic resource] / Minister of Science and Technology ; Dr. V. Virameteekul. -Tambon Khlong Ha (Thailand), 2011. - Mode of access: www.tistr.or.th.

175. The EuroHeart Failure survey programme - a survey on the quality of care

among patients with heart failure in Europe. Part 1 : Patient characteristics

i

and diagnosis [Text] / J. G. Cleland, K. Swedberg, F. Follath [et al.] // Eur. Heart. J. -2003. - Vol. 24, № 5. - P. 442-463.

176. The neuroprotective effects of Cerebrolysin in a transgenic model of Alzheimer's disease are associated with improved behavioral performance

!

[Text] / E. Rockenstein, A. Adame, M. Mante [et al] // J. Neural. Transm. -2003.-Vol. 110, № 11.-p. 1313-1327.

177. Veragut, U.P. A Comparison of Empiric Contractile Indices in Intact Dogs [Text] // U.P. Veragut, H.P. Krayenbuehl // Cardiol. - 1965. - Vol. 47, N. 1. -P. 96-112.

178. Windisch , M. [The effect and changes in oxygen consumption of rat brain homogenates: in vitro effect of a peptide derivative] [Text] / M. Windisch, A. Piswanger // Arzneimittelforschung. - 1985. - Vol. 35, № 8. - P. 12251227.

179. Young, W. Cerebrolysin Review [Electronic resource] / W. Young // Wise

Young @ CareCure : This is a collection of my daily

i

postings / W. Young. -! 2009. - 10 Febr. - Mode of access: http://wiseyoung.wordpress.eom/2009/02/l 0/271.

180. Zheng , H. The amyloid precursor protein: beyond amyloid [Text] / H. Zheng, E. H. Koo // Mol. Neurodegener. - 2006. - № 1. - Art. 5.

Акнолидж

Хочу выразить признательность и благодарность ведущему научному сотруднику кардиологического центра г.Москвы Дугину Сергею Филлиповичу, заведующему отделом фармакологии филиала института биоорганической химии (ИБХ) г. Пущино Московской области доктору биологических наук, профессору Мурашеву Аркадию Николаевичу и кандидату фармацевтических наук, преподавателю кафедры клинической фармакологии Пятигорской фармацевтической академии Саркисян Кристине Хореновне за помощь при проведении и оформлении диссертационной работы.