Кардиотропные эффекты афобазола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Столярук, Валерий Николаевич

• Столярук, Валерий Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Столярук, Валерий Николаевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Лиганды а-рецепторов.

1.2. Теоретические предпосылки наличия у афобазола кардиотропной активности.

1.2.1. Возможные кардиотропные эффекты афобазола, опосредованные его агонистическим влиянием на Сч-рецепторы.

1.2.2. Возможные кардиотропные эффекты афобазола, обусловленные его способностью подавлять активность моноаминооксидазы А.

1.2.3. Возможные кардиопротективные эффекты афобазола, опосредованные его сродством к МТГ и МТ3-мелатониновым рецепторам.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Объект исследования.

2.2. Животные.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Методы оценки влияния афобазола на основные показатели деятельности сердца и гемодинамики у животных с интактным миокардом.

2.3.2. Изучение спектра антиаритмической активности.

2.3.3. Метод оценки противоишемической активности афобазола.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Изучение влияния афобазола на основные показатели деятельности сердца и гемодинамики у животных с интактным миокардом.

3.2. Изучение спектра антиаритмической активности.

3.2.1. Изучение антиаритмической активности афобазола на аконитиновой модели нарушений сердечного ритма.

3.2.2. Изучение антиаритмической активности афобазола на хлоридкальциевой модели нарушений сердечного ритма.

3.2.3. Определение антиаритмического индекса афобазола.

3.2.4. Изучение влияния афобазола на порог электрической фибрилляции сердца у животных с интактным и денервированным миокардом.

3.2.5. Изучение механизмов антиаритмического действия афобазола.

3.2.6. Изучение антиаритмической активности афобазола на моделях патологии миокарда.

3.2.6.1. Изучение антиаритмической активности афобазола на модели ваготонической фибрилляции предсердий.

3.2.6.2. Изучение притивофибрилляторной активности афобазола у животных с ишемизированным миокардом.

3.2.6.3. Изучение антиаритмической активности афобазола на модели желудочковых аритмий, вызванных двустепенной перевязкой коронарной артерии по методу Harris.

3.2.6.4. Изучение влияния афобазола на структуру ЭКГ у животных с экспериментальным инфарктом миокарда.

3.2.6.5. Изучение антиаритмической активности афобазола на модели реперфузионного поражения сердца.

3.2.7. Сравнительное изучение эффективности афобазола и анксиолитиков бензодиазепинового ряда (диазепам, феназепам) на модели электрической фибрилляции желудочков сердца.

3.3. Изучение противоишемической активности афобазола на модели острого инфаркта миокарда.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кардиотропные эффекты афобазола»

Актуальность. Наблюдаемый в последние десятилетия бурный рост научно-технического прогресса не только способствует динамическому развитию общества, но и влечет за собой увеличение стресс-опосредованных воздействий на человека. В нашей стране эта ситуация отягощена социальным расслоением общества, сменой приоритетов, обнищанием части населения и т.д. Такой рост психотравмирующих воздействий способствует формированию у человека хронического патологического стресса (дистресса) и, как следствие этого, развитию системных дисрегуляционных процессов, инициирующих, в частности, возникновение психосоматических заболеваний. Так, если в середине XX века подобные состояния диагностировались в 5-7% случаев, то к началу XXI века их количество существенно возросло и, по данным различных авторов, колеблется в пределах 20-57% (Смулевич Ф.Б. с соавт., 2005; Bankier В. et al., 2004; Ketterer M.W. et al., 2008 и др.). Показано, что пациенты, страдающие тревожными или астено-депрессивными синдромами, в 6 раз чаще обращаются за кардиологической помощью (Marciniak М. et al., 2004). Более того, согласно данным О. W. Nielsen у 80% пациентов, обратившихся к врачу по поводу заболевания ишемической болезнью сердца (ИБС), диагносцирован кардиофобический синдром (Nielsen O.W., 2004).

Тревожные и астено-депрессивные синдромы не только затрудняют социальную адаптацию пациентов и ухудшают качество их жизни, но и существенно отягощают течение и прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. Так, например, прослежена прямая зависимость между уровнем фобической тревоги и риском развития фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, нарушений сердечного ритма и/или внезапной коронарной смерти. В проспективном эпидемиологическом исследовании, в котором приняло участие 72 359 женщин (продолжительность наблюдения 12 лет), выявлена корреляция между уровнем фобической тревоги и риском возникновения злокачественных нарушений ритма сердца, в том числе и внезапной коронарной смерти (Albert Ch. М. et al., 2005). Анализ результатов исследования, в котором приняли участие 940 пациентов, госпитализированных по поводу диагностической коронарографии, показал статистически значимую зависимость между уровнем тревожно-фобических расстройств и риском развития злокачественных, в том числе и фатальных нарушений сердечного ритма (Watkins L.L., 2006). Не менее важно, что во многих случаях фобические расстройства инициируют нарушения сердечного ритма у пациентов, не имеющих клинически значимой патологии сердца (Шпак J1.B., Кононова А.Г., 1999). Таким образом, широкая распространенность тревожно-фобических расстройств, вызывающих у пациентов состояние тревоги, страха, в том числе, ожидания новых приступов нарушения сердечного ритма, во многих случаях провоцирующих развитие аритмий, делает актуальным поиск лекарственных средств, сочетающих в себе анксиолитическую и антиаритмическую активность.

Цель исследования. Целью настоящего исследования явилось изучение спектра кардиотропной активности нового отечественного анксиолитика афобазола как в условиях нормы, так и в модельных экспериментах, воспроизводящих различные нарушения ритма сердца и/или ишемию миокарда.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние афобазола на основные показатели деятельности сердца и гемодинамики у различных видов лабораторных животных.

2. Оценить спектр антиаритмической активности афобазола на различных видах животных с интактным и ишемизированным миокардом.

3. Оценить противофибрилляторную активность афобазола на различных видах животных с интактным, денервированным и ишемизированным миокардом.

4. Изучить возможные механизмы, лежащие в основе антиаритмического действия афобазола.

5. В сравнительном аспекте оценить противофибрилляторную активность афобазола и анксиолитиков бензодиазепинового ряда диазепама и 6 феназепама.

6. Оценить противоишемическую активность афобазола на модели острого инфаркта миокарда.

Научная значимость работы. В работе впервые систематически изучен спектр кардиотропной активности афобазола. В опытах на различных видах животных (кошки, крысы) с интактным миокардом показано, что афобазол оказывает мягкое, дозозависимое, обратимое отрицательное ино-, хроно-, дромотропное действие на миокард; понижает уровень АД и общее периферическое сопротивление сосудов. При изучении антиаритмической N активности афобазола на различных видах животных (собаки, кошки, крысы) впервые показано, что афобазол обладает широким спектром антиаритмической активности на моделях как предсердных, так и желудочковых аритмий. При этом афобазол, в отличие от классических антиаритмических лекарственных средств, не вызывает удлинение интервала С>Т на ЭКГ, что позволяет говорить о том, что препарат потенциально не обладает проаритмической активностью.

При изучении особенностей противофибрилляторного действия афобазола на животных с интактным и денервированным миокардом впервые показано, что антиаритмическое действие препарата преимущественно обусловлено его способностью повышать электрическую стабильность кардиомиоцитов. Вклад центральных эффектов афобазола в реализацию антиаритмического его действия незначителен.

При оценке противоишемической активности афобазола на модели острого инфаркта миокарда у крыс впервые показано, что афобазол не только уменьшает площадь экспериментального инфаркта, но и препятствует простишемическому ремоделированию миокарда.

Научно-практическая значимость. В результате проведенных исследований показано, что афобазол, по своей химической структуре являющийся производным меркаптобензимидазола, обладает антиаритмической и противоишемической активностью, что делает перспективным поиск в этом химическом ряду соединений, обладающих 7 аналогичным действием.

Наличие у лиганда а!-рецепторов афобазола выраженной противофибрилляторной активности, реализующейся на уровне кардиомиоцитов, в определенной мере изменяет существующие представления о механизмах возникновения злокачественных нарушений ритма и возможности их фармакологической коррекции.

Полученные данные, свидетельствующие о наличии у анксиолитика афобазола антиаритмической, в частности, противофибрилляторной активности, позволяют рекомендовать афобазол для лечения нарушений сердечного ритма у пациентов, страдающих фобическими и/или астено-депрессивными синдромами.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Столярук, Валерий Николаевич

выводы

1. Афобазол в диапазоне доз 5,0-10,0 мг/кг, в/в у животных с интактным миокардом оказывает обратимое дозозависимое отрицательное ино-, хроно- и дромотропное действие, понижает уровень артериального давления и общее периферическое сопротивление сосудов.

2. Афобазол (5,0-7,5 мг/кг, в/в) обладает антиаритмической и противофибрилляторной активностью и эффективен на моделях наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца.

3. Антиаритмические эффекты афобазола (5-10 мг/кг, в/в) реализуются преимущественно на уровне кардиомиоцитов.

4. Афобазол (7,5 мг/кг, в/в) на фоне блокады О]-рецепторов галоперидолом в дозе 0,5 мг/кг, в/в не проявляет противофибрилляторной активности.

5. Афобазол в дозах 5-10 мг/кг, в/в не удлиняет продолжительность корригированного интервала С*Т т.е. не обладает проаритмической активностью.

6. Афобазол (10,0 мг/кг/сутки, в/б, 7 дней) на модели острого инфаркта миокарда проявляет противоишемическую активность. Препарат не только уменьшает зону ишемического поражения, но и препятствует постишемическому ремоделированию миокарда.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

За последние десятилетия существенно изменилась структура как соматических, так и психических заболеваний. Это во многом обусловлено ростом психо-травмирующих воздействий на организм человека, связанным с бурным развитием индустриального общества, что влечет за собой, в том числе и развитие системных дисрегуляционных процессов, лежащих в основе психических заболеваний, среди которых значительное место занимают тревожные и астено-депрессивные синдромы. Во многих случаях последние отягощают течение сердечно-сосудистых заболеваний, инициируют развитие комбинированной психо-соматической патологии, которая представляет значительную сложность в плане ее адекватной фармакотерапии. Это привело к тому, что в начале XXI века в рамках психосоматической медицины было создано новое направление - психокардиология, основной задачей которого является разработка новых адекватных методов диагностики и фармакотерапии.

Следует отметить, что тревожные и астено-депрессивные синдромы не только затрудняют социальную адаптацию пациентов и ухудшают качество их жизни, но и существенно отягощают течение и прогноз сердечнососудистых заболеваний. Так, прослежена прямая зависимость между уровнем фобической тревоги и риском развития фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, нарушений сердечного ритма и/или внезапной коронарной смерти (Albert Ch.M. et al., 2005). Анализ результатов исследований показал статистически значимую зависимость между уровнем тревожно-фобических расстройств и риском развития злокачественных, в том числе и фатальных нарушений сердечного ритма (Watkins L.L., 2006). Не менее важно, что во многих случаях фобические расстройства инициируют нарушения сердечного ритма у пациентов, не имеющих клинически значимой патологии сердца (Шпак Л.В., Кононова А.Г., 1999).

Таким образом, широкая распространенность тревожно-фобических расстройств, вызывающих у пациентов состояние тревоги, страха, в том

103 числе ожидания новых приступов нарушения сердечного ритма, во многих случаях провоцирующих развитие аритмий, делает актуальным поиск лекарственных средств, сочетающих в себе анксиолитическую и антиаритмическую активность.

Исходя из этого представлялось интересным изучить спектр кардиотропной активности синтезированного и фармакологически изученного в НИИ фармакологии РАМН им. В.В. Закусова анксиолитика афобазола, поскольку ранее было показано, что производные меркаптобензимидазола, к которым относится и афобазол (5-этокси-2[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид), обладают антиаритмической и противоишемической активностью (Чичканов Г.Г. с соавт., 1997, 1998).

При изучении влияния афобазола (0,5-5,0-10,0 мг/кг, в/в) на основные показатели деятельности сердца и гемодинамики в опытах на анестезированных кошках и крысах с интактным миокардом было показано, что препарат вызывает незначительное дозозависимое обратимое угнетение регистрируемых показателей деятельности сердца и гемодинамики и по особенностям влияния на эти показатели близок к пульс-замедляющим антагонистам ионов кальция - производным фенилалкиламина (верапамил и др.).

Наблюдаемое на фоне препарата уменьшение ЧСС, снижение АД и постнагрузки на миокард влечет за собой достаточно существенное (в пределах 15-20%) уменьшение индекса энергетических затрат миокарда, что в условиях неадекватного кровоснабжения сердца можно рассматривать как гемодинамически благоприятный эффект афобазола.

При изучении эффективности афобазола на модели ваготонической фибрилляции предсердий у анестезированных кошек (п=8) показано, что афобазол (7,5 мг/кг, в/в) в 7 из 8 случаев препятствовал развитию ваготонической фибрилляции предсердий.

В качестве препаратов сравнения были использованы: этацизин -отечественный антиаритмический препарат 1С по классификации УаьщИап

104

Williams, который, согласно экспериментальным и клиническим наблюдениям эффективно предотвращает и купирует пароксизмы мерцательной аритмии (Лукошявичюте Ф.Й., Гедремене Д.А., 1988; Лазинский Л.Г.с соавт., 1989), и соединение АЛ-275 (кардиоциклид), обладающее, согласно экспериментальным данным, электрофизиологическими свойствами «истинных» антиаритмиков III класса (добутелид, семателид и др.) (Poppe H. et al., 1999; Каверина H. В. с соавт., 2000;).

Результаты экспериментов свидетельствуют о том, что этацизин (1 мг/кг, в/в), введенный за 10 минут до начала электрической стимуляции п. vagus, во всех случаях (п=5) препятствовал развитию пароксизмов фибрилляции предсердий. Кардиоциклид (2,4 мг/кг, в/в), введенный по аналогичной схеме, также во всех экспериментах (п=6) препятствовал развитию пароксизмов фибрилляции предсердий.

Полученные результаты позволяют говорить о том, что по интенсивности антиаритмического действия афобазол не уступает эталонному антиаритмическому лекарственному средству этацизину и антиаритмику АЛ-275. Однако, если у этацизина эффект длился в среднем 110,0+15,8 минут, то продолжительность действия афобазола колебалась в пределах 20-60 минут и в среднем составила 31,4+5,8 минут.

Афобазол проявляет антиаритмическую активность и на модели реперфузионных аритмий у анестезированных кошек. Так, если в контрольной группе у 4-х животных из 10 реперфузия приводили к развитию фибрилляции желудочков сердца, то у животных (п=12), получавших афобазол (0,5 - 5 мг/кг, в/в), фибрилляция не наблюдалась (Р=0,03). У всех животных контрольной группы в первые 10-15 минут от момента начала реперфузии была зарегистрирована групповая желудочковая экстрасистолия, тогда как в группе животных, получавших афобазол, подобные нарушения ритма были отмечены лишь в одном случае, а у четырех животных в первые 2-3 минуты от момента начала реперфузии регистировались единичные желудочковые экстрасистолы, которые самостоятельно купировались в

105 течение нескольких минут. Разница статистически достоверна (Р=0,005).

Аналогичные данные были получены ранее при изучении антиаритмической активности афобазола на модели реперфузионных аритмий у крыс (Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., 2006).

Помимо этого, в опытах на анестезированных кошках ( п=7) и крысах (п=7) с интактным миокардом было показано, что афобазол (7,5 мг/кг, в/в) во всех случаях повышает порог электрической фибрилляции сердца. Так, если исходный порог фибрилляции сердца у интактных кошек был получен при силе тока 0,5-5,0 мА, то на фоне афобазола фибрилляцию желудочков не удавалось вызвать электрическими импульсами, сила тока которых колебалась в пределах от 0,5 до 100 мА.

Поскольку афобазол является высокоэффективным анксиолитиком, представляло интерес определить вклад центральных и периферических механизмов в реализацию антиаритмического действия препарата. В связи с этим в следующей серии оценивали противофибрилляторное действие препарата у кошек (п=6) с денервированным сердцем.

Также как и в предыдущей серии экспериментов, опыты проводили на анестезированных кошках (п=6) с открытой грудной клеткой в условиях искусственного дыхания.

Показано, что после денервации сердца происходит статистически значимое (Р=0,011) снижение ЧСС (со 145,8±8,2 до 110,5+4,4 уд/мин). Это свидетельствует о подавлении центральных тонических влияний на сердце, т.к. хорошо известно, что собственно синоатриальный узел генерирует ЧСС с меньшей частотой (Камкин А.И., Каменский А.И., 2004). Порог электрической фибрилляции денервированного сердца уменьшался в 2-3 раза, что, вероятно, связано с уменьшением электрической стабильности кардиомиоцитов, вызванной денервацией. Так, если электрическая фибрилляция сердца у животных с интактным миокардом вызывалась силой тока 1,0-3,0 мА, то на фоне денервации порог фибрилляции снижался до 0,51,0 мА.

Афобазол (7,5 мг/кг, в/в) у животных с денервированным миокардом,

106 также как и у животных с интактным миокардом, во всех опытах статистически значимо (Р<0,05) повышает порог электрической фибрилляции сердца - фибрилляцию не удавалось вызвать электрическими импульсами силой тока в пределах от 0,5 до 100 мА.

Поскольку интенсивность противофибрилляторного действия афобазола не различалась у животных с интактным и денервированным миокардом, есть все основания полагать, что антиаритмическое действие препарата преимущественно обусловлено его способностью непосредственно повышать электрическую стабильность сердечной мышцы.

Такое предположение о способности реализовать свои антиаритмические эффекты, непосредственно влияя на функциональное состояние кардиомиоцитов, нашло подтверждение в экспериментах по изучению действия препарата на вариабельность сердечного ритма у крыс с острым инфарктом миокарда. В этих экспериментах, в частности, показано, что афобазол (5 мг/кг, в/в) статистически значимо (Р<0,05) по сравнению с фоном до введения препарата уменьшает ЧСС, однако при этом препарат практически не влияет на соотношение низкочастотного и высокочастотного компонентов ЧСС (ЬР/НБ) и индекс вегетативного равновесия. Эти данные дают основание полагать, что пульс-замедляющее действие афобазола не связано с измением активности симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, а реализуются на уровне сердца.

Проведенный параллельно с этим анализ структуры ЭКГ показал, что афобазол вызывает статистически значимое (Р<0,05) удлинение интервалов ИЛ и РС), однако практически не влияет на продолжительность корригированного интервала С^Т. Эти данные позволяют говорить о том, что афобазол, также как истинные антиаритмические ЛС, уменьшает ЧСС и замедляет атриовентрикулярную проводимость, о чем свидетельствует статистически значимое удлинение интервалов ЯЯ и Р(2 на ЭКГ, т.е. обладает отрицательным хроно- и дромотропным действием. Хотя в отличие от истинных антиаритмиков афобазол не влияет на общую продолжительность ПД желудочков, о чем свидетельствует практически не

107 изменяющаяся на фоне препарата длительность корригированного интервала С>Т, и, следовательно, потенциально не обладает проаритмической активностью.

При изучении противоишемической активности афобазола у крыс (п=21) с острым инфарктом миокарда, воспроизводимым по методу Селье (8е1уе А. I. е1 а1., 1960) показано, что систематическое (в течение 7 дней) введение афобазола (10 мг/кг, в/б) вызывает статистически значимое (Р=0,0266) уменьшение площади ишемического повреждения миокарда. При этом препарат не только уменьшает зону инфаркта, но и препятствует постишемическому моделированию миокарда.

Показано, что анксиолитическое действие афобазола связано с его способностью восстанавливать связывание в бензодиазепиновом участке ГАМКд-рецептора, нарушенное вследствие стресс-индуцированных воздействий (Середенин С.Б. с соавт., 1998). Однако поскольку сам афобазол не связывается с ГАМКл-рецепторным комплексом (Яркова М.А., 1996), его способность восстанавливать функциональную активность ГАМКд-рецептора, по всей видимости, опосредована высоким сродством препарата к ор и/или мелатониновым МТ1 и МТЗ-рецепторам и/или способностью препарата подавлять активность МАО-А (Середенин С.Б., Воронин М.В., 2009).

Помимо нейронов ЦНС, О!-рецепторы идентифицированы в различных органах и тканях организма, в том числе и в кардиомиоцитах (Schaefer М. е1 а1., 2000; НауэЫ Т. е1 а!., 2005Ь; ТоНаппеББеп М., ег а1., 2009; Би Т.Р. ег а1., 2009; Роп1аш11а Б. ег а1., 2009).

Известно, что О] -рецепторы преимущественно локализуются внутри клетки на мембране саркоплазматического ретикулума, а также на мембранах митохондрий (НауаэЫ Т., 8и Т., 2007; \¥и Ъ., Вошеп W.D., 2008; Тза1 Б.У. ег а1., 2009). В настоящее время а!-рецепторы рассматривают как внутриклеточное эволюционное образование, играющее важную роль в защите клеток от патологических воздействий, в связи с чем их можно позиционировать как своеобразный «ремонтный» комплекс,

108 обеспечивающий гомеостаз клетки и тем самым поддерживающий ее жизнедеятельность (Середенин С.Б. с соавт., 1998).

Показано, что активированные ai-рецепторы в составе липидных микродоменов экспортируются с мембраны эндоплазматического ретикулума к внутренней поверхности клеточной мембраны, где при помощи сфинголипидов и холестерина, входящих в состав окружающего* их микродомена, фиксируются к трансмембранным потенциалзависимым ионным каналам (Hayashi T., Su Т., 2005а).

Из литературы известно, что агонисты агрецепторов подавляют быстрый входящий Na+ ток, протекающий через Navl,5 каналы кардиомиоцитов (Johannessen M. et al., 2009), выходящий K+ ток (в среднем на 50%), протекающий через трансмембранные Kvl,4 и Kvl,5 калиевые каналы (Aydar' Е., 2002), и входящий Са44" ток, протекающий через трансмембранные потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа (Hayashi T. et al., 2000). По способности блокировать кальциевые каналы L-типа агонисты ai-рецепторов близки к эталонным антагонистам ионов кальция (Tchedre К.Т. et al., 2008). Афобазол также обладает способностью блокировать трансмембранные Na+, К+ и Са** токи (Середенин С.Б. с соавт., 2005), т.е. также, как и известные агонисты ai-рецепторов, проявляет электрофизиологические свойства, характерные для антиаритмических JIC I, 111 и IV классов по классификации Vaughan Williams.

Для того чтобы оценить вклад а]-рецепторов в антиаритмическое действие афобазола, в опытах на анестезированных крысах на модели электрической фибрилляции сердца оценивали антиаритмическое действие афобазола на фоне блокады aj -рецепторов. В качестве лиганда ai-рецепторов использовали широко применяемый для этих целей препарат галоперидол (Collier Th.L. et al., 2007; Cobos E.J. et al., 2008; Entrena J., et al., 2009 и др.). Хотя галоперидол является неселективным блокатором а-рецепторов, показано, что его сродство к а] -рецепторам в 170 раз выше, чем к о2-рецепторам (Klouz A. et al., 2001). Выявлено, что если в контрольной серии экспериментов афобазол (7,5 мг/кг, в/в) статистически значимо (Р<0,05)

109 повышает порог электрической фибрилляции сердца, то на фоне предварительного введения галоперидола (0,5 мг/кг, в/в) противофибрилляторное действие афобазола не реализуется. Помимо этого отмечено, что у интактных животных на фоне афобазола происходит урежение ЧСС, а у животных, получавших галоперидол, пульс-замедляющее действие афобазола не реализуется. Различия статистически достоверны (Р=0,046).

Таким образом, полученные данные дают все основания полагать, что антиаритмическое действие афобазола опосредовано его сродством к аг рецепторам, локализованным в цитозоле кардиомиоцитов, поскольку, как следует из приведенных выше данных, вклад центральных механизмов в реализацию антиаритмического действия препарата незначителен.

Есть все основания говорить о том, что кардиотропное действие афобазола не ограничивается подавлением собственно активности трансмембранных ионных каналов, т.к. известно, что агонисты Ог рецепторов, к которым, по всей видимости, относится и афобазол, обладают способностью оптимизировать внутриклеточный гомеостаз ионов Са^ посредством взаимодействия с IP3R-3 рецепторами инозитол-1,4,5-трифосфата, принимающими участие в регуляции высвобождения ионов Са** из саркоплазматического ретикулума (Hayashi T. et al., 2000; Cobos E.J. et al., 2008). По крайней мере, с этими эффектами агонистов а-рецепторов связывают их нейротропное действие (Hong W. et al., 2004; Peeters M. et al., 2004; Yagaasaki Y. et al., 2006).

Другим возможным механизмом, лежащим в основе кардитропного действия афобазола, может быть известная для агонистов a i-рецепторов способность защищать клетку от свободнорадикального повреждения (Lysko P.G.et al., 1992; Vagnerova К. et al., 2006 и др.).

Эти эффекты агонистов Oí -рецепторов обусловлены их способностью подавлять активность индуцибельной нитрооксидсинтетазы — iNOS (Vagnerova К. et al., 2006). В настоящее время последняя рассматривается как один из возможных «медиаторов» повреждения ишемизированных

110 кардиомиоцитов. Из литературы известно, что гиперпродукция iNOS не только оказывает повреждающее действие на кардиомиоциты, но и инициирует дисфункцию левого желудочка, вызывая его постишемическое ремоделирование, повышает риск развития внезапной коронарной смерти (Somers J.S. et al., 2008 и др.). Помимо этого, имеются данные, что ¡NOS оказывает повреждающее действие на мембрану митохондрий, что приводит к их дезэнергизации. Разрушение митохондрий способствует выходу в цитозоль клетки митохондриального флавопротеина AIF, который инициирует независимые от каспаз пути апоптоза (Petit Р.Х. et al., 1996; Ravagnan L. et al., 1999). Выделившийся в цитозоль AIF посредством активации протеазы ICE активирует ADP-рибузилтрансферазу и латентную ДНКазу, которые собственно и инициируют апоптоз (Petit Р.Х. et al., 1996; Ravagnan L. et al., 1999).

Можно полагать, что известная для агонистов а]-рецепторов способность подавлять экспрессию iNOS влечет за собой восстановление экспрессии в клетках eNOS и, возможно, nNOS, которые, в отличие от iNOS, способствуют не только защите клетки от свободно-радикального повреждения, но и поддерживают сократительный статус кардиомиоцитов и препятствуют развитию нарушений ритма сердца (Calvert J.W., Lefer D.j., 2009; Misra M.K. et al., 2009 и др.).

Не исключено, что агонисты Oi-рецепторов могут препятствовать апоптозу кардиомиоцитов путем экспрессии гена, кодирующего белок Вс1-2 (Yang S. et al., 2007), поскольку известно, что этот белок способен подавлять апоптический каскад, инициированный iNOS (Messmer U.K. et al., 1996; Melkovâ Z. et al., 1997;). Также вероятно, что определенный вклад в кардиопротективное действие афобазола вносит его способность блокировать активность МАО-А, расположенной на митохондриальных мембранах кардиомиоцитов.

В настоящее время приводятся достаточно убедительные данные о том, что в развитии сердечной недостаточности, формирующейся в условиях ишемии/реперфузии, важную роль играет апоптоз кардиомиоцитов,

111 вызванный гиперпродукцией МАО-А (van Empel V.P. et al., 2005; Kitsis R.N., Mann D.L., 2005; Villeneuve С. et al., 2009; Fabio D.L. et al., 2009; Kaludercic N. et al., 2010 и др.). Полагают, что этот процесс может быть, в частности, следствием свободнорадикального поражения, инициированного МАО-А (Pchejetski D. et al., 2007), т.к. показано, что в основе митохондрия-обусловленного апоптоза кардиомиоцитов может лежать способность МАО-А подавлять активность сфингозинкиназы 1 - SphKl, up-регуляция проапоптической активности Вах-белка и down-регуляция активности антиапоптического белка Bcl-2 (Bianchi P. et al., 2005; Pchejetski D. et al., 2007).

Поскольку известно, что афобазол обладает способностью подавлять активность МАО-А в нейронах ЦНС, то можно полагать, что он обладает способностью подавлять активность этого фермента, локализованного на мембранах кардиомиоцитов, и, как следствие этого, будет препятствовать постреперфузионному апоптозу кардиомиоцитов, восстанавливая активность SphKl и антиапоптического белка Bel-2 и подавляя активность проапоптических Вах-белков.

В последней серии экспериментов в сравнительном аспекте оценивали антиаритмическую активность афобазола и наиболее широко применяемых в нашей стране анксиолитиков бензодиазепинового ряда диазепама и феназепама. В опытах на анестезированных крысах показано, что афобазол (7,5 мг/кг, в/в; п=6) и феназепам (1 мг/кг, в/в; п=6) статистически значимо (Р<0,05) повышают порог электрической фибрилляции сердца, тогда как диазепам (0,5 и 1,0 мг/кг, в/в; п=12) подобного действия не оказывает.

Поскольку ранее нами было показано, что вклад центральных механизмов в антиаритмическое действие афобазола незначителен, а его антиаритмическая активность обусловлена, в частности, сродством препарата к о]-рецепторам, локализованным в цитозоле кардиомиоцитов (Крыжановский С.А. с соавт., 2010), представляло интерес оценить вклад центральных и периферических механизмов в антиаритмическое действие феназепама, тем более что имеются литературные данные о том, что лиганды периферических бензодиазепиновых

112 рецепторов (свойствами которых может обладать и феназепам), локализованных в сократительных кардиомиоцитах, проявляют антиаритмическую активность (Wang X. et al., 1989; Li J. et al., 2009).

Для этого в отдельной серии экспериментов (п=6) оценивали антиаритмическую активность феназепама у крыс с денервированным (по методу McEwan J.E.) миокардом. Согласно полученным данным денервация сердца приводит к статистически значимому урежению частоты сердечных сокращений (с 420,6 ± 18,6 до 302,4 ± 21,6 уд/мин; Р=0,003), что, по всей видимости, связано с прекращением центральных тонических влияний на сердце, т.к. хорошо известно, что собственно синоатриальный узел генерирует сердечный ритм с меньшей частотой. При изучении в этих условиях противофибрилляторной активности феназепама было показано, что препарат не препятствует развитию нарушений сердечного ритма. Это позволяет говорить о том, что антиаритмическое действие феназепама реализуется преимущественно на уровне ЦНС.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что анксиолитик афобазол обладает широким спектром кардиотропной активности, включающей в себя как антиаритмическое, так и противоишемическое действие и может быть рекомендован для лечения нарушений сердечного ритма у пациентов, страдающих фобическими и/или астено-депрессивными синдромами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Столярук, Валерий Николаевич, 2011 год

1. Беленький, M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта текст. / M.JI. Беленький // Рига.: изд. Латв. АН, 1959.

2. Бисерова, И.Н. Использование афобазола при лечении пароксизмальной формы фибрилляции предсердий текст. / И.Н. Бисерова, Б.А. Татарский // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 9. — С. 760.

3. Воронин, М.В. Влияние афобазола на активность митохондриальной моноаминоксидазы A in vitro текст. / M.B. Воронин, Л.Н. Аксенова, О.А.Бунеева, А.Е. Медведев // Бюлл. экспер. биол. мед. 2009. - Т. 147. - С. 31-33.

4. Зенина, Т.А. Изучение нейропротекторных свойств афобазола в опытах ин витро текст. / Т.А. Зенина, И.В. Гавриш, Д.С. Мелкумян, Т.С. Середенина, С.Б. Середенин // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2005. - Т. 140. - № 8. - С. 161-163.

5. Каверина, Н. В. АЛ-275 новый антиаритмический препарат III класса: фармакологические свойства и особенности механизма действия текст. / Н.В. Каверина, В.В. Лысковцев, С.Ф. Соколов и др. // Кардиология. - 2000. -Т. 7. - С. 42-47.

6. Каверина, Н.В. Методические указания по изучению антиаритмической активности фармакологических веществ текст. / Н.В. Каверина, С.Ю.115

7. Бердяев, Е.П. Кищук, О.Е.Пасхина // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Хабриева Р.У. М.: изд. Медицина, 2005. - С. 421-437.

8. Камкин, А. Фундаментальная и клиническая физиология текст. / А. Камкин, А. Каменский // М.: изд. Академия, 2004. С. 521-551.

9. Колик, Л.Г. Влияние афобазола на антиноцицептивные свойства морфина текст. / Л.Г. Колик, В.Н. Жуков, С.Б. Середенин // Эксперим. и клин, фармакология. 2009. - Т. 72. - № 1. - С. 22-23.

10. Крайнева, В.А. Нейропротективные свойства афобазола при повторном моделировании геморрагического инсульта у старых крыс текст. / В.А Крайнева, С.Б. Середенин // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2010. - Т. 149. -№2.-С. 165-8.

11. Крыжановский, С.А. К механизму противофибрилляторного действия афобазола текст. / С.А. Крыжановский, В.Н. Столярук, М.Б. Вититнова, И.Б. Цорин, С.Б. Середенин // Бюллетень эксперим. биологии и медицины. 2010. - Т. 149. - № 3. -С. 290-293.

12. Лазинский, Л.Г. Результаты лечения пароксизмальной мерцательной аритмии этацизином текст. / Л.Г. Лазинский, И.П. Замотаев, Р.Э. Керимова // Кардиология. 1989: - Т. 29. - № 7. - С. 37-40.

13. Лукошявичюте, Ф.И. Клиническая эффективность этацизина для купирования приступа наджелудочковой пароксизмальной тахикардии текст. / Ф.Й. Лукошявичюте, Д. А. Гедремене // Тер. архив. 1988. - Т. 8. -С. 41-46.

14. Мазур, H.A. Внезапная смерть больных ишемической болезнью сердцатекст. / H.A. Мазур // М.: изд. Медицина, 1985. С. 192.

15. Недоступ, A.B. Психовегетативные соотношения и их коррекция при вегетативной дисфункции синусового узла текст. / A.B. Недоступ, В.И. Федорова, A.A. Казиханова // Клиническая Медицина. 2004. - Т. 82. - № 10. - С. 26-30.

16. Нейлер, В.Г. Кальций и повреждения кардиомиоцитов текст. / В.Г. Нейлер, М.Дж. Дейли // Физиология и патофизиология сердца / Под ред. Сперелакис H. М.: Медицина, 1988. - С. 556-578.

17. Палиани-Кацитадзе, Н.Ш. Поиск высокоактивных соединений с антиаритмической активностью среди производных дициклогексиламидов N-замещенных а-аминокислот текст. / Н.Ш. Палиани-Кацитадзе // Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1994.

18. Розенштраух, Л. В. Роль блуждающих нервов в развитии суправентрикулярных аритмий текст. / Л.В. Розенштраух, A.B. Зайцев //117

19. Кардиология. 1994. - Т. 34. - № 5. - С. 47-53.

20. Санькова, Т.А. Сравнительный анализ симптоматологии пароксизма мерцательной аритмии и панических атак текст. / Т.А. Санькова, А.Д. Соловьева, A.B. Недоступ // Кардиология. 2004. - Т. 44. - № 6. - С. 26-30.

21. Середенин С.Б. Влияние афобазола на трансмембранные ионные токи нейронов моллюска текст. / С.Б. Середенин, Ю.Д. Игнатов, А.И. Вислобоков, К.Н. Мельников, М.А. Яркова // Эксп. Клин. Фармакол. 2005. -Т. 68.-№5. -С. 3-6.

22. Середенин, С.Б. Антидепрессивное действие афобазола в тестах Porsolt и Nomura текст. / С.Б. Середенин, Г.М. Молодавкин, М.В. Воронин, Т.А. Воронина // Эксп. Клин. Фармакол. 2009а. - Т. 72. -№ 1. - С 19-21.

23. Середенин, С.Б. Афобазол и тревожность, вызванная ишемическим поражением мозга текст. / С.Б. Середенин, В.П. Акопян, М.Г. Баласанян, A.B. Топчян // Эксп. Клин. Фармакол. 2006а. - Т. 69. - № 2 . - С. 3-6.

24. Середенин, С.Б. Взаимодействие афобазола с сигма 1-рецепторами текст. / С.Б. Середенин, Т.А. Антипова, М.В. Воронин, С.Ю. Куршачева, А.Н. Куимов // Бюл. Эксп. Биол. Мед. 2009b. - Т. 148. - № 7. - С. 53-55.

25. Середенин, С.Б. Нейропротективные свойства афобазола при экспериментальном моделировании геморрагического инсульта текст. / С.Б. Середенин, В.А Крайнева // Эксперим. клин, фармакол. 2009. - Т. 72. - № 1. -С. 24.

26. Середенин, С.Б. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола текст. / С.Б. Середенин, М.В. Воронин // Эксп и клин фармакология. 2009.118-T. 1. — № 72. С. 3-11.

27. Середенин, С.Б. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта текст. / С.Б. Середенин, Т.А. Воронина, Г.Г. Незнамов, Ю.А. Бледнов, Б.А. Бадыштов Б.А. и др. // Вестник РАМН. 1998. - № 11. - С. 3-9.

28. Смулевич, А.Б. Психокардиология текст. / А.Б. Смулевич, A.JL Сыркин, М.Ю. Дробижев, C.B. Иванов // М.: изд. Медицинское Информационное Агентство, 2005. — С. 784.

29. Смулевич, А.Б. Психосоматические расстройства. Концептуальные аспекты (клиника, эпидемиология, терапия, модели медицинской помощи) текст. / А.Б. Смулевич, A.JI. Сыркин, В.Н. Козырев, и др. // Журн. неврол. и психиатр. 1999. - № 4. - С. 4-16.

30. Сыркина, Е.А. Нарушения ритма сердца у больных с нейроциркуляторной дистонией и их терапия бензодиазепиновыми транквилизаторами текст. / Е.А. Сыркина // Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 1989.

31. Тюренков, И.Н. Антиаритмические свойства ГАМК и активаторов ГАМК-ергической системы текст. / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова // Эксперим. и клин, фармакология. — 2002. Т.65. — № 1. - С. 77-80.

32. Цорин, И. Б. Особенности действия селективного анксиолитика афобазола на сердечно-сосудистую систему текст. / И.Б. Цорин, И.П. Палка, Г.Г. Чичканов // Эксперим. и клин, фармакология. 2009. Т.72. - № 1. - С. 41-45.

33. Чичканов, Г.Г., Антиаритмические свойства специфических брадикардических средств из группы производных 2-меркаптобензимидазола текст. / Г.Г. Чичканов, И.Б. Цорин, Г.Ю. Кирсанова // Эксперим. и Клинич.119

34. Фармакология. 1997. - Т.60. - №5. - С.35-39.

35. Чичканов, Г.Г. Противоишемичческие свойства новых специфических брадикардических средств производных 2-меркаптобензимидазола текст. / Г.Г. Чичканов, И.Б. Цорин, Г.Ю. Кирсанова // Эксперим. и Клинич. Фармакология. 1998. - Т.61. - №6. - С. 101 -106.

36. Abe, К. Involvement of iNOS in postischemic heart dysfunction of stroke-prone spontaneously hypertensive rats текст. / К. Abe, M. Tokumura, T. Ito, T. Murai, A. Takashima, N. Ibii // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001. - V. 280. -P. H668-H673.

37. Abrams, Т.Е. Psychiatric comorbidity and mortality after acute myocardial infarction текст. / Т.Е. Abrams, M. Vaughan-Sarrazin, G.E. Rosenthal // Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2009. - V. 2. - P. 213 - 220.

38. Akazawa, M. Potentially inappropriate medication use in elderly Japanese patients текст. / M. Akazawa, H. Imai, A. Igarashi, K. Tsutani // Am J Geriatr Pharmacother. 2010. - V. 8. - № 2. - P. 146-60.

39. Albert, C.M. Phobic Anxiety and Risk of Coronary Heart Disease and Sudden Cardiac Death Among Women текст. / C.M. Albert, C.U. Chae, K.M.120

40. Rexrode, J.E. Manson, I. Kawachi // Circulation. 2005. - V. 111. - P. 480 - 487.

41. Alonso, G. Immunocytochemical localization of the sigma(l) receptor in the adult rat central nervous system текст. / G. Alonso, V. Phan, I. Guillemain, M. Saunier, A. Legrand, et al. // Neuroscience. 2000. - V. 97. - № 1. - P. 155-70.

42. Anwar, M.M. Inhibitory effects of melatonin on vascular reactivity: possible role of vasoactive mediators текст. / M.M. Anwar, A.R. Meki, H.H. Rahma // Comp Biochem Physiol С Toxicol Pharmacol. 2001. - V. 130. - № 3. - P. 35767.

43. Arangino, S. Effects of melatonin on vascular reactivity, catecholamine levels, and blood pressure in healthy men текст. / S. Arangino, A. Cagnacci, M. Angiolucci, A.M. Vacca, G. Longu, et al. // Am J Cardiol. 1999. - V. 83. - № 9. -P. 1417-9.

44. Asano, G. Pathogenesis and protection of ischemia and reperfusion injury in myocardium текст. / G. Asano, E. Takashi, T. Ishiwata, M. Onda, M. Yokoyama, et al. // J Nippon Med Sch. 2003. - Y. 70. - № 5. - P. 384-92.

45. Aydar, E. Sigma Receptors and Cancer: Possible Involvement of Ion Channels текст. / E. Aydar, C.P. Palmer, M.B.A. Djamgoz // Cancer Res. 2004. - V. 64.-P. 5029-5035.

46. Aydar, E. The sigma receptor as a ligand-regulated auxiliary potassium channel subunit текст. / E. Aydar, C.P. Palmer, V.A. Klyachko, M.B. Jackson // Neuron. 2002. - V. 34.-№3.-P. 399-410.

47. Bankier, B. The High Prevalence of Multiple Psychiatric Disorders in Stable Outpatients With Coronary Heart Disease текст. / В. Bankier, J.L. Januzzi, A.B. Littman // Psychosom Med. 2004. - V. 66. - P. 645 - 650.

48. Barouch, L.A. Nitric oxide regulates the heart by spatial confinement of nitric oxide synthase isoforms текст. / L.A. Barouch, R.W. Harrison, M.W. Skaf, G.O. Rosas, T.P. Cappola, et al. // Nature. 2002. - V. 416. - № 6878. - P. 337-9.

49. Barrett, J.S. Ventricular arrhythmias associated with the use of diazepam for cardioversion текст. / J.S. Barrett, E.B.Jr. Hey. // JAMA. 1970. - V.214. - № 7. -P. 1323-1324.

50. Bek, M.J. Angiotensin-II Type 1 Receptor-Mediated Hypertension in D4121

51. Dopamine Receptor-Deficient Mice текст. / M.J. Век, X. Wang, L.D. Asico, J.E. Jones, S. Zheng, et al. // Hypertension. 2006. - V. 47. - P. 288 - 295.

52. Bloch, W. Nitric oxide synthase expression and role during cardiomyogenesis текст. / W. Bloch, B.K. Fleischmann, D.E. Lorke, C. Andressen, B. Hops, et al. // Cardiovasc Res. 1999. - V. 43. - P. 675 - 684.

53. Bowen, W.D. Evidence for a multi-site model of the rat brain sigma receptor текст. / W.D. Bowen, S.B. Hellewell, K.A. McGarry // Eur J Pharmacol. 1989. -V. 163.-№2-3.-P. 309-18.

54. Brown, D.A. Effects of 4-chlorodiazepam on cellular excitation-contraction coupling and ischaemia-reperfusion injury in rabbit heart текст. / D.A. Brown, M.A. Aon, F.G. Akar, T. Liu, N. Sorarrain, B. O'Rourke // Cardiovasc Res. -2008.-V. 79.-P. 141 149.

55. Calvert, J.W. Myocardial protection by nitrite текст. / J.W. Calvert, D.J. Lefer // Cardiovasc Res. 2009. - V. 83. - P. 195 - 203.

56. Campbell, D.T. Modified kinetics and selectivity of sodium channels in frog skeletal muscle fibers treated with aconitine текст. / D.T. Campbell // J. Gen. Physiol. 1982,-V. 80.-P. 713-731.

57. Casadei, В. The emerging role of neuronal nitric oxide synthase in the regulation of myocardial function текст. / В. Casadei // Exp Physiol. 2006. - V. 91.-P. 943 -955.

58. Catterall, W.A. International Union of Pharmacology. XL VII. Nomenclature and Structure-Function Relationships of Voltage-Gated Sodium Channels текст. / W.A. Catterall, A.L. Goldin, S.G. Waxman // Pharmacol. Rev. 2005. - V. 57. -P. 397 - 409.

59. Chen, Y. Increased risk of acute myocardial infarction for patients with panic disorder: a nationwide population-based study текст. / Y. Chen, S.Tsai, H. Lee, H. Lin // Psychosom Med. 2009. - V. 71. - P. 798 - 804.

60. Cobos, E.J. Pharmacology and therapeutic potential of sigma(l) receptor ligands текст. / E.J. Cobos, J.M. Entrena, F.R. Nieto, C.M. Cendan, E.D. Pozo // Curr Neuropharmacol. 2008. - V. 6. - № 4. - P. 344-66.

61. Colak, C. Investigating the protective effect of melatonin on liver injury related to myocardial ischemia-reperfusion текст. / С. Colak, H. Parlakpinar, M.K. Ozer, E. Sahna, Y. Cigremis, A. Acet // Med Sci Monit. 2007. - V. 13. - № 11.-P. BR251-254.

62. Collier, T.L. Imaging sigma receptors: applications in drug development текст. / T.L. Collier, R.N. Waterhouse, M. Kassiou // Curr Pharm Des. 2007. -V. 13.-№ l.-P. 51-72.

63. Davies, L.P. Peripheral benzodiazepine binding sites in heart and their interaction with dipyridamole текст. / L.P. Davies, V. Huston // Eur J Pharmacol. 1981.-V. 73.-№2-3.-P. 209-11.

64. Diambra, L. Localization and socialization: experimental insights into the functional architecture of IP3 receptors текст. / L. Diambra, J.S. Marchant // Chaos.-2009.-V. 19.-№3.-P. 037103.

65. Dixon, R.A. Diazepam in immediate post-myocardial infarct period. A double blind trial текст. / R.A. Dixon, I.R. Edwards, J. Pilcher // Br. H. J. 1980. -V. 43.-№5.-P. 535-540.

66. Dominguez-Rodriguez, A. Clinical aspects of melatonin in the acute coronary syndrome текст. / A. Dominguez-Rodriguez, P. Abreu-Gonzalez, R.J. Reiter // Curr Vase Pharmacol. 2009. - V. 7. - № 3. - P. 367-73.

67. Ekmekcioglu, C. Expression of the MT1 melatonin receptor subtype in human coronary arteries текст. / С. Ekmekcioglu, P. Haslmayer, C. Philipp, M.R. Mehrabi, H.D. Glogar, et al. // J Recept Signal Transduct Res. 2001. - V. 21. -№ l.-'P. 85-91.

68. Everett, Т.Н. Basic mechanisms of atrial fibrillation текст. / Т.Н. Everett, J.E. Olgin // Cardiol. Clin. 2004. - V.22. - № 1. - P. 9-20.

69. Ferrier G.R. Possible mechanisms of ventricular arrhythmias elicited by ischemia followed by reperfusion. Studies on isolated canine ventricular tissues124текст. / G.R. Ferrier, M.P. Moffat, A. Lukas // Circ. Res. 1985. - V. 56. - P. 184-194.

70. Ferris, C.D. Purified inositol 1,4,5-trisphosphate receptor mediates calcium flux in reconstituted lipid vesicles текст. / C.D. Ferris, R.L. Huganir, S. Supattapone, S.H. Snyder // Nature. 1989. - V. 342. - № 6245. - P. 87-9.

71. File, S.E. R05-4864, a ligand for benzodiazepine micromolar and peripheral binding sites: antagonism and enhancement of behavioural effects текст. / S.E. File, S. Pellow // Psychopharmacology (Berl) . 1983. - P. 80. - № 2. - P. 166-70.

72. Fontanilla, D. The hallucinogen N,7V-dimethyltryptamine (DMT) is an endogenous sigma-1 receptor regulator текст. / D. Fontanilla, M. Johannessen, A.R. Hajipour, N.V. Cozzi, M.B. Jackson, A.E. Ruoho // Science. 2009. - V. 323.-P. 934-937.

73. Friedman, P.L. Sotalol and a Broken Heart текст. / P.L. Friedman, S. Montgomery, N. Matas // J Cardiovasc Electrophysiol. 2010. - V. 21. - № 2. - P. 207-10.

74. Futatsugi, A. IP3 Receptor Types 2 and 3 Mediate Exocrine Secretion Underlying Energy Metabolism текст. / A. Futatsugi, T. Nakamura, M.K. Yamada, E. Ebisui, K. Nakamura, et al. // Science. 2005. - V. 309. - P. 2232 -2234.

75. Genade, S. Melatonin receptor-mediated protection against myocardial ischaemia/reperfusion injury: role of its anti-adrenergic actions текст. / S. Genade, A. Genis, K. Ytrehus, B. Huisamen, A. Lochner // J Pineal Res. 2008. -V. 45.-№4.-P. 449-58.

76. Ginwalla, M. Torsade de pointes following intravenous haloperidol administration in a patient with complete heart block текст. / M. Ginwalla, L.A. Biblo, H. Paydak // WMJ. 2009. - V. 108. - № 1. - P. 48-50.

77. Girouard, H. Treatment by n-acetylcysteine and melatonin increases cardiac125baroreflex and improves antioxidant reserve текст. / H. Girouard, C. Denault, C. Chulak, J. de Champlain // Am J Hypertens. 2004. - V. 17. - № 10. - P. 947-54.

78. Grace, A.A. Voltage-gated calcium-channels and antiarrhythmic drug ас^оптекст. / A.A. Grace, A.J. Camm // Cardiovas. Res. 2000. - V. 45. - P. 4351.

79. Hanner, M. Purification, molecular cloning, and expression of the mammalian sigmarbinding site текст. / M. Hanner, F.F. Moebius, A. Flandorfer, H.G. Knaus, J. Striessnig, et al. // PNAS. 1996. - V. 93. - P. 8072 - 8077.

80. Hayashi, T. Ca~ Signaling via orReceptors: Novel Regulatory Mechanism Affecting Intracellular Ca" Concentration текст. / Т. Hayashi, Т. Maurice, T.P. Su // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - V. 293. - P. 788.

81. Hayashi, T. MAM: more than just a housekeeper текст. / Т. Hayashi, R. Rizzuto, G. Hajnoczky, T.P. Su // Trends Cell Biol. 2009a. - V. 19. - №2. - P. 81-8.

82. Hayashi, T. Regulating ankyrin dynamics: Roles of sigma-1 receptors текст. / Т. Hayashi, T.P. Su // PNAS. 2001. - V. 98. - P. 491 - 496.

83. Hayashi, T. Sigma-1 receptor chaperones at the ER-mitochondrion interface regulate Ca(2+) signaling and cell survival текст. / Т. Hayashi, T.P. Su // Cell. -2007.-V. 131.-№3.-P. 596-610.

84. Hayashi, T. Sigma-1 receptor ligands: potential in the treatment of neuropsychiatric disorders текст. / Т. Hayashi, T.P. Su // CNS Drugs. 2004. - V. 18.-№5.-P. 269-84.

85. Hayashi, T. The potential role of sigma-1 receptors in lipid transport and lipid raft reconstitution in the brain: implication for drug abuse текст. / Т. Hayashi, T.P. Su // Life Sci. 2005a. - V. 77. - № 14. - P. 1612-24.

86. Hayashi, T. The sigma receptor: evolution of the concept in neuropsychopharmacology текст. / Т. Hayashi, Т. Su // Curr Neuropharmacol. -2005b. V. 3. - № 4. - P. 267-80.

87. Hayashi, T. Three-dimensional electron microscopy reveals new details of127membrane systems for Ca signaling in the heart текст. / Т. Hayashi, M.E. Martone, Z. Yu, A. Thor, M. Doi, et al. // J. Cell Sci. 2009b. - V. 122. - P. 1005 - 1013.

88. Haywood, G.A. Expression of inducible nitric oxide synthase in human heart failure текст. / G.A. Haywood, P.S. Tsao, H.E. von der Ley en, M.J. Mann, P.J. Keeling, et al. // Circulation. 1996. - V. 93. - P. 1087 - 1094.

89. Henderson, R.A. Life-threatening ventricular arrhythmia (torsades de pointes) after haloperidol overdose текст. / R.A. Henderson, S. Lane, J.A. Henry // Hum. Exp. Toxicol. 1991. - V. 10. - № 1. - P. 59-62.

90. Hong, W. Modulation of bradykinin-induced calcium changes in SH-SY5Y cells by neurosteroids and sigma receptor ligands via a shared mechanism текст. / W. Hong, S.J. Nuwayhid, L.L. Werling // Synapse. 2004. - V. 54. - № 2. - P. 102-10.

91. Biol. Chem. 2002. - V. 277. - P. 2763 - 2772.

92. Jalife, J. Mother rotors and fibrillatory conductin: a mechanism of atrial fibrillationTeKCT. / J. Jalife, O. Berenfeld, M. Mansour // Cardiovasc. Res. 2002. -V. 54.-P. 204-216

93. Janse, M.J. Focus, reentry, or "focal" reentry? текст. / M.J. Janse // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007. - V. 292. - P. H2561-H2562.

94. Jugdutt, B.I. Nitric oxide and cardiovascular protection текст. / B.I. Jugdutt // Heart Fail Rev. 2003. - V. 8. - №1. - C. 29-34.

95. Kanaya, N. Effects of L-type Ca2+ channel modulation on direct myocardial effects of diazepam and midazolam in adult rat ventricular myocytesTeKCT. / N. Kanaya, P.A. Murray, D.S. Damron // J Anesth. 2006. - V. 20. - № 1. - P. 1725.

96. Kawachi, 1. Prospective study of phobic anxiety and risk of coronary heart disease in men текст. / I. Kawachi, G.A. Colditz, A. Ascherio, E.B. Rimm, E. Giovannucci, et al. // Circulation. 1994. - V. 89. - P. 1992 - 1997.

97. Keating, M.T. Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias текст. / M.T. Keating, M.C. Sanguinetti // Cell. 2001. - V. 104. - № 4. - P. 569-80.

98. Ketterer, M.W. Cardiovascular symptoms in coronary-artery disease patients are strongly correlated with emotional distress текст. / M.W. Ketterer, W. Knysz, S.J. Keteyian, J. Schairer, S. Jafri, et al. // Psychosomatics. 2008. - V.49. - P. 230 - 234.

99. Kitsis, R.N. Apoptosis and the heart: a decade of progress текст. / R.N. Kitsis, D.L. Mann // J Mol Cell Cardiol. 2005. - V. 38. - № 1. - P. 1-2.

100. Klouz, A. Are sigma receptors implicated in ischemic injury? текст. / A. Klouz, M.H. Loueslati, R. Daghfous, D. Morin // Therapie. 2001. - V. 56. - № 5. -P. 557-62.

101. Konishi, H. Dimethylarginine Dimethylaminohydrolase Promotes Endothelial Repair After Vascular Injury текст. / H. Konishi, K. Sydow, J.P. Cooke // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. - V. 49. - P. 1099 - 1105.

102. Kramer, J.B. Intramural reentry as a mechanism of ventricular tachycardia during evolving canine myocardial infarction текст. / J.B. Kramer, J.E. Saffitz, F.X. Witkowski, P.B. Corr // Circulation Research. 1985. - V. 56. - P. 736-754.

103. Kryzhanovsky, S.A. The efficiency of phosphocreatine in heat protection during experimental myocardial infarction. In book: Creatine phosphate; biochemistry, pharmacology and clinical efficiency текст. / S.A. Kryzhanovsky,130

104. N.V. Kaverina, M.B. Vititnova et al. // Torino.: Minerva Medica, 1987. P 123143.

105. Malinow, M.R. Nervous mechanisms in ventricular arrhythmias induced by calcium chloride in rats текст. / M.R. Malinow, F.F. Batlle, B. Malamud // Circ. Res. 1953.-V. l.-P. 741-743.

106. Manoach, M. Factors influencing spontaneous initiation and termination of ventricular fibrillation текст. / M. Manoach, H. Netz, D. Varon, G. Amitzur, M. Weinstock, et al. // Jpn. Heart J. 1986. - V. 27. - P. 365-375.

107. Marciniak, M. Medical and productivity costs of anxiety disorders: , Case control study текст. / M. Marciniak, M.J. Lage, P.R. Landbloom et al. // Depression and Anxiety. 2004. - V. 19. - P. 112-1120.

108. Marin, J. Role of vascular nitric oxide in physiological and pathological conditions текст. / J. Marin, M.A. Rodriguez-Martinez // Pharmacol Ther. 1997. -V. 75.-№2.-P. 111-34.

109. Martin, W.R. The effects of morphine- and nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog текст. / W.R. Martin,4

110. C.G. Eades, J.A. Thompson, R.E. Huppler, P.E. Gilbert // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976.-V. 197.-P. 517-32.

111. McEwen, J.E. Some technical aspects of pharmacology текст. / J.E. McEen //J. Sci. Technol. 1965. — V. 11.-№ l.-P. 13-18.

112. Melkova, Z. Bcl-2 prevents nitric oxide-mediated apoptosis and poly(ADP-ribose) polymerase cleavage текст. / Z. Melkova, S.B. Lee, D. Rodriguez, M. Esteban // FEBS Lett. 1997. - V. 403. - № 3. - P. 273-8.

113. Merillat, J.C. Role of calcium and the calcium channel in the initiation and maintenance of ventricular fibrillation текст. / J.C. Merillat, E.G. Lakatta, O. Hano, T. Guarneri // Circ. Res. 1990. -V. 67. - P. 115-1123.

114. Messmer, U.K. Nitric oxide induced poly(ADP-ribose) polymerase cleavage in RAW 264.7 macrophage apoptosis is blocked by Bcl-2 текст. / U.K. Messmer,

115. D.M. Reimer, J.C. Reed, B. Brune // FEBS Lett. 1996. - V. 384. - № 2. - P. 1626.

116. Meunier, J. Sigma-1 receptors regulate Bcl-2 expression by reactive oxygen species-dependent transcriptional regulation of nuclear factor kB текст. / J. Meunier, T. Hayashi // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010. - V. 332. - P. 388 - 397.

117. Mialet-Perez, J. New insights on receptor-dependent and monoamine oxidase-dependent effects of serotonin in the heart текст. / J. Mialet-Perez, P. Bianchi, O. Kunduzova, A. Parini // J Neural Transm. 2007. - V. 114. - № 6. -P. 823-7.

118. Mikoshiba, K. The IP3 receptor/Ca2+ channel and its cellular function текст. / К. Mikoshiba // Biochem Soc Symp. 2007. - № 74. - P. 9-22.

119. Misra, M.K. Oxidative stress and ischemic myocardial syndromes текст. / M.K. Misra, M. Sarwat, P. Bhakuni, R. Tuteja, N. Tuteja // Med Sci Monit. -2009.-V. 15.-№10.-P. RA209-219.

120. Monassier, L. a2-Receptor Ligand-Mediated Inhibition of Inwardly Rectifying K+ Channels in the Heart текст. / L. Monassier, B. Manoury, C. Bellocq, J. Weissenburger, H. Greney, et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007. -V. 322.-P. 341 -350.

121. Mullins, M.E. First-degree atrioventricular block in alprazolam overdose reversed by flumazenil текст. / M.E. Mullins // J Pharm Pharmacol. 1999. - V. 51. -№ 3. - P. 367-70.

122. Mungrue, I.N. Cardiomyocyte overexpression of iNOS in mice results in peroxynitrite generation, heart block, and sudden death текст. / I.N. Mungrue, R. Gros, X. You, A. Pirani, A. Azad, et al. // J Clin Invest. 2002. - V. 109. - № 6. -P. 735-43.

123. Murphy, E. Mechanisms Underlying Acute Protection From Cardiac1341.chemia-Reperfusion Injury текст. / E. Murphy, C. Steenbergen // Physiol Rev. — 2008.-V. 88.-P. 581 -609.

124. Nevins, M.A. Ineffectiveness of diazepam as an antiarrhythmic agent текст. / M.A. Nevins, L.M. Mattes, R.C. Spitzer, A.C. Weisenseel, E. Donoso, C.K. Friedberg // J. Mt. Sinai Hosp. N.Y. 1969. - V.36. - № 5. - P. 408-414.

125. Nielsen, O.W. Patient differences related to management in general practice and the hospital: a cross-sectional study of heart failure in the community текст. / O.W. Nielsen // Eur. Heart J. 2004. - V.25. - P. 1718-1725.

126. Nosjean, O. Identification of the Melatonin-binding Site MT3 as the Quinone Reductase 2 текст. / О. Nosjean, M. Ferro, F. Coge, P. Beauverger, J.M. Henlin, et al. // J. Biol. Chem. 2000. - V. 275. -P. 31311.

127. Opie, L.H. Reperfusion injury and its pharmacologic modification текст. / L.H. Opie // Circulation. 1989. - V. 80. - P. 1049-1062.

128. Ozeki, Y. QTc prolongation and antipsychotic medications in a sample of 1017 patients with schizophrenia текст. / Y. Ozeki, K. Fujii, N. Kurimoto, N. Yamada, M. Okawa, et al. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010. -V. 34.-№2.-P. 401-5.

129. Pal, A. Identification of Regions of the a-l Receptor Ligand Binding Site Using a Novel Photoprobe текст. / A. Pal, A.R. Hajipour, D. Fontanilla, S. Ramachandran, U.B. Chu, et al. // Mol. Pharmacol. 2007. - V. 72. - P. 921 - 933.

130. Pang, C.S. 2125I.Iodomelatonin binding and interaction with beta-adrenergic signaling in chick heart/coronary artery physiology [текст] /C.S. Pang, S.C. Xi, G.M. Brown, S.F. Pang, S.Y. Shiu // J Pineal Res. 2002. - V. 32. - № 4. - P. 243-52.

131. Patel, J. Differential effects of GABA on peripheral and central type benzodiazepine binding sites in Ьгаттекст. / J. Patel, P.J. Marangos // Neurosci Lett. 1982. - V. 30. - № 2. - P. 157-60.1ЛГ

132. Paul, P. Characterization of 2- I.Iodomelatonin Binding Sites in Syrian Hamster Peripheral Organs [текст] / P. Paul, C. Lahaye, P. Delagrange, J.P. Nicolas, E. Canet, J.A. Boutin // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - V. 290. - P. 334.

133. Paulis, L. Blood pressure modulation and cardiovascular protection by melatonin: potential mechanisms behind текст. / L. Paulis, F. Simko // Physiol Res. -2007. V. 56.-№ 6.-P. 671-84.

134. Pawlak, D. Vascular and cardiac effects of DV-7028, a selective, 5-HT2-receptor antagonist in rats текст. / D. Pawlak, M. Adamkiewicz, J. Malyszko, A. Takada, M. Mysliwiec, W. Buczko // J Cardiovasc Pharmacol. 1998. - V. 32.1362.-P. 266-73.

135. Peeters, M. Involvement of the sigma 1 receptor in the modulation of dopaminergic transmission by amantadine текст. / M. Peeters, P. Romieu, T. Maurice, T.P. Su, J.M. Maloteaux, E. Hermans // Eur J Neurosci. 2004b. - V. 19. - № 8. - P. 2212-20.

136. Petit, P.X. Mitochondria and programmed cell death: back to the future текст. / P.X. Petit, S.A. Susin, N. Zamzami, B. Mignotte, G. Kroemer // FEBS Lett. 1996.-V. 396.-№ l.-P. 7-13.

137. Poon, B.Y. Complexity of inducible nitric oxide synthase: cellular source determines benefit versus toxicity текст. / B.Y. Poon, E. Raharjo, K.D. Patel, S. Tavener, P. Kubes // Circulation. 2003. - V. 108. - P. 1107 - 1112.

138. Poppe, H. New aminocarboxamides with class III anti-arrhythmic activity текст. / H. Poppe, R. Schindler, W. Sauer, D. Marx, R. Bartsch, et al. // Arch. Pharm. Med. Chem. 1999. - V. 332. - P. 233-242.

139. Prabhu, S.D. B-Adrenergic blockade in developing heart failure : effects on myocardial inflammatory cytokines, nitric oxide, and remodeling текст. / S.D.137

140. Prabhu, B.Chandrasekar, D.R. Murray, G.L. Freeman // Circulation. 2000. - V. 101.-P.2103 -2109.

141. Quirion, R. A proposal for the classification of sigma binding sites текст. / R. Quirion, W.D. Bowen, Y. Itzhak, J.L. Junien, J.M. Musacchio, et al. // Trends Pharmacol Sci. 1992. - V. 13. - № 3. - P. 85-6.

142. Rasty, S. Influence of IV Haloperidol on Ventricular Repolarization and Monophasic Action Potential Duration in Anesthetized Dogs текст. / S. Rasty, N.B. Amin, H.N. Sabbah, T. Mishima, S. Borzak, J.E. Tisdale // Chest. 2004. -V. 125.-P. 1821 - 1829.

143. Rezzani, R. Melatonin delivery in solid lipid nanoparticles: prevention of cyclosporine A induced cardiac damage текст. / R. Rezzani, L.F. Rodella, F. Fraschini, M.R. Gasco, G. Demartini, et al. // J Pineal Res. 2009. - V. 46. - № 3. -P. 255-61.

144. Roelofse, JA. Cardiac dysrhythmias associated with intravenous lorazepam, diazepam, and midazolam during oral surgery текст. / J.A. Roelofse, P. van der138

145. Bijl // J. Oral Maxilofac. Surg. 1994. - V. 52. - № 3. - P. 247-250.

146. Ryden, L. Pharmacological tools for the limitation of myocardial reperfusion injury текст. / L. Ryden, P.O. Sjöquist, Q.D. Wang // Eur. Heart J. Suppl. 2001. -V. 3.-P. 28-35.

147. Sarmast, F. Cholinergic atrial fibrillation: I(K,Ach) gradients determine unequal left/right atrial frequencies and rotor dynamics текст. / F. Sarmast, A.Kolli, A. Zaitsev, К. Parisian, A.S Dhamoon, et al. // Cardiovasc. Res. 2003. -V. 59.-P. 863-873.

148. Schaefer, M. Steroidal sigma receptor ligands affect signaling pathways in human spermatozoa текст. / M. Schaefer, U.F. Habenicht, M. Bräutigam, Т. Gudermann // Biol Reprod. 2000. - V. 63. - P. 57 - 63.

149. Schauerte, P. Catheter Ablation of Cardiac Autonomic Nerves for Prevention of Vagal Atrial Fibrillation текст. / P. Schauerte, B.J. Scherlag, J. Pitha, M.A. Scherlag, D. Reynolds, et al. // Circulation. 2000. - V. 102. - P.1392774 2780.

150. Schulman, J.K. Psychiatry and cardiovascular disease текст. / J.K. Schulman, P.R. Muskin, P.A. Shapiro // Focus. 2005. - V. 3. - P. 208 - 224.

151. Schulz, R. Nitric oxide in myocardial ischemia/reperfusion injury текст. / R. Schulz, M. Kelm, G. Heusch // Cardiovasc Res. 2004. - V. 61. - P. 402 - 413.

152. Selye, A.I. Simple technic for surgical occlusion of coronary vessels in the rat текст. / A.I. Selye, E. Bajuaz, S. Crasso, P. Nendell // Angiology. 1960. -V.ll.-P. 398-407.

153. Seth, P. Cloning and functional characterization of a sigma receptor from rat brain текст. / P. Seth, Y.J. Fei, H.W. Li, W. Huang, F.H. Leibach, V. Ganapathy // J Neurochem. 1998. - V. 70. - № 3. - P. 922-31.

154. Sewerynek, E. Melatonin and the cardiovascular system текст. / E. Sewerynek // Neuro Endocrinol Lett. 2002. - V. 23 Suppl l.-P. 79-83.

155. Shantsila, E. Drug-induced QT-interval prolongation and proarrhythmic risk in the treatment of atrial arrhythmias текст. / E. Shantsila, T. Watson, G.Y.H. Lip // Europace. 2007. - V. 9. - P. iv37 - iv44.

156. Skerritt, J.H. Purines interact with 'central' but not 'peripheral' benzodiazepine binding sitesTeKCT. / J.H. Skerritt, S.C. Chow, G.A. Johnston, L.P. Davies // Neurosci Lett. 1982. - V. 34. - № 1. - P. 63-8.1. OA

157. Smart, S.C. Injury to the Ca ATPase of the sarcoplasmic reticulum in anesthetized dogs contributes to myocardial reperfusion injury текст. / S.C. Smart, K.B. Sagar, J.E. Schultz, D.C. Warltier, L.R. Jones // Cardiovas. Res. -1997.-V. 36.-P. 174-184.

158. Smith, S.B. In Vivo Protection against Retinal Neurodegeneration by Sigma Receptor 1 Ligand (+)-Pentazocine текст. / S.B. Smith, J. Duplantier, Y. Dun, B. Mysona, P. Roon, et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2008. - V. 49. - P. 4154 -4161.

159. Soriani, O.F. The a-ligand (+)-pentazocine depresses M current and enhances calcium conductances in frog melanotrophs текст. / О. Soriani, F.l. Foil, L. Galas, F. Roman, H. Vaudry, L. Cazin // Am. J. Physiol. 1999. - V. . - P. E73-E80.

160. Steenbergen, C. Correlation between cytosolic free calcium, contracture, ATP, and irreversibleischemic injury in perfused rat heart текст. / С. Steenbergen, E. Murphy, J .A. Watts, R.E. London // Circ. Res. 1990. - V. 66. - P. 135-146.

161. Stepkovitch, K. Low-dose haloperidol-associated QTc prolongation текст. / К. Stepkovitch, C.H. Bahn, R. Gupta // J Am Geriatr Soc. 2008. - V. 56. - № 10. -P. 1963-4.

162. Strijdom, H. Nitric oxide in the cardiovascular system: a simple molecule with complex actions текст. / H. Strijdom, N. Chamane, A. Lochner // Cardiovasc J Afr. 2009. - V. 20. - № 5. - P. 303-10.

163. Su, T.P. When the Endogenous Hallucinogenic Trace Amine N,N-Dimethyltryptamine Meets the Sigma-1 Receptor текст. / T.P. Su, T. Hayashi,141

164. D.B. Vaupel // Sci. Signal. 2009. - V. 2. - P. pel2.

165. Subramani, S. Calcium-transporters in myocardial cells текст. / S. Subramani, P.K. Subbanna // Indian J Physiol Pharmacol. 2006. - V. 50. - № 2. -P. 99-113.

166. Swartz, J.F. Characterization of ventricular fibrillation based on monophasic action potential morphology in the human heartTeKCT. / J.F. Swartz, J.L. Jones, R.D. Fletcher // Circulation. 1993. - V. 87. - P. 1907-1914.

167. Taira, C.A. Cardiovascular drugs inducing QT prolongation: facts and evidence текст. / C.A. Taira, J.A. Opezzo, M.A. Mayer, C. Hocht // Curr Drug Saf. 2010. — V. 5. — № l.-P. 65-72.

168. Takimoto, E. Role of oxidative stress in cardiac hypertrophy and remodeling текст. / E. Takimoto, D.A. Kass // Hypertension. 2007. - V. 49. - P. 241 - 248.

169. Taylor, C.W. Targeting and clustering of IP3 receptors: key determinants of spatially organized Ca2+ signalsTeKCT. / C.W. Taylor, Taufiq-Ur-Rahman, E. Pantazaka//Chaos. 2009. - V. 19.-№ 3.-P. 037102.

170. Tchedre, K.T. Regulation of Calcium Influx in Retinal Ganglion Cells by Sigma-1 Receptor Ligands and Neuroprotection Relevance текст. / K.T. Tchedre, R. Krishnamoorthy, T. Yorio // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007. - V. 48. - P. 572.

171. Tchedre, K.T. a-1 receptor protect RGC-5 cells from apoptosis by regulating intracellular calcium, bax levels, and caspase-3 activation текст. / K.T. Tchedre, T. Yorio // Invest. Ophalmol. Visual Science. 2008. - V. 49. - P. 2577-2588.

172. Tengattini, S. Cardiovascular diseases: protective effects of melatonin142текст. / S. Tengattini, RJ. Reiter, D.X. Tan, M.P. Terron, L.F. Rodella, R. Rezzani // J Pineal Res. 2008. - V. 44. - № 1. - P. 16-25.

173. Tipton, K.F. Monoamine oxidases: certainties and uncertainties текст. / K.F. Tipton, S. Boyce, J. O'Sullivan, G.P Davey, J. Healy // Curr Med Chem. -2004. V. 11. - № 15. - P. 1965-82.

174. Tsai, S.Y. Sigma-1 receptor chaperones and diseases текст. / S.Y. Tsai, T. Hayashi, T. Mori, T.P. Su // Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2009. - V. 9. -№ 3. - P. 184-9.

175. Tung, L.H. Positive chronotropic responses to cardiac alpha 1-adrenoreceptor activation in the pithed rat текст. / L.H. Tung, M.J. Rand, W.J. Louis // J Auton Pharmacol. 1986. - V. 6. - № 4. - P. 285-90.

176. Vagnerova, K. Sigma 1 Receptor Agonists Act as Neuroprotective Drugs Through Inhibition of Inducible Nitric Oxide Synthase текст. / К. Vagnerova, P.D. Hum, A. Bhardwaj, J.R. Kirsch // Anesth. Analg. 2006. - V. 103. - P. 430 -434.

177. Van Empel, V.P.M. Myocyte apoptosis in heart failure текст. / V.P.M. van Empel, A.T.A. Bertrand, L. Hofstra, H.J. Crijns, P.A. Doevendans, L.J. De Windt // Cardiovasc Res. 2005. - V. 67. - P. 21 - 29.

178. Van Wagoner, D.R. Outward K+ Current Densities and Kvl.5 Expression Are Reduced in Chronic Human Atrial Fibrillation текст. / D.R. van Wagoner, A.L. Pond, P.M. McCarthy, J.S. Trimmer, J.M. Nerbonne // Circ. Res. 1997. - V. 80.-P. 772-781.

179. Vazan, R. Ischemia-reperfusion injury antiarrhythmic effect of melatonin143associated with reduced recovering of contractility текст. / R. Vazan, D. Pancza, I. Beder, J. Styk // Gen Physiol Biophys. 2005. - V. 24. - № 3. - P. 355-9.

180. Veenman, L. The peripheral-type benzodiazepine receptor and the cardiovascular system. Implications for drug development текст. / L. Veenman, M. Gavish // Pharmacol Ther. 2006. - V. 110. - № 3. - P. 503-24.

181. Vieweg, W.V. Proarrhythmic risk with antipsychotic and antidepressant drugs: implications in the elderly текст. / W.V. Vieweg, M.A. Wood, A. Fernandez, M. Beatty-Brooks, M. Hasnain, A.K. Pandurangi // Drugs Aging. -2009.-V. 26.-№ 12.-P. 997-1012.

182. Viola, H.M. The L-type Ca(2+) channel as a therapeutic target in heart disease текст. / H.M. Viola, W.A. Macdonald, H. Tang, L.C. Hool // Curr Med Chem. -2009. V. 16.-№26.-P. 3341-58.

183. Voigt, N. Changes in 1к,дсь single-channel activity with atrial tachycardia remodelling in canine atrial cardiomyocytes текст. / N. Voigt, A. Maguy, Y.H. Yeh, X. Qi, U. Ravens, et al. // Cardiovasc Res. 2008. - V. 77. - P. 35 - 43.

184. Volz, H.P. Clinical trials with sigma ligandsтекст. / H.P. Volz, K.D. Stoll // Pharmacopsychiatry. 2004. - V. 37 Suppl 3. - P. S214-20.

185. Waldo, A. Mechanisms of atrial flutter and atrial fibrillation: distinct entities or two sides of a coin? текст. / A. Waldo // Cardiovasc. Res. 2002. - V. 54. - P. 217-229.

186. Walker, J.M. Sigma receptors: biology and function текст. / J.M. Walker, W.D. Bowen, F.O. Walker, R.R. Matsumoto, B. De Costa, K.C. Rice // Pharmacol. Rev. 1990. - V. 42. - P. 355.

187. Wiggers, C.J. The effects of myocardial ischemia on the fibrillation threshold the mechanism of spontaneous ventricular fibrillation following coronary occlusion текст. / C.J. Wiggers, R. Wegria, B. Pinera // Am J Physiol. -1940. — V. 131.-P. 309-316.

188. Wit, A.L. Experimental models of ventricular tachycardia and fibrillation caused by ischemia and infarction текст. / A.L. Wit, M.J. Janse // Circulation. -1992.-V. 85.-P. 132-42.

189. Wit, A.L. Reperfusion arrhythmias and sudden cardiac death: a century of progress toward an understanding of the mechanisms текст. / A.L. Wit, M.J. Janse // Circ. Res. 2001. - V. 89. - P. 741-743.

190. Wright, S.N. Comparison of aconitine-modified human heart (hHl) and rat145skeletal (jil) muscle Na+ channels: an important role for external Na+ ions текст. / S.N. Wright//J. Physiol. -2002. V. 538.-P. 759-771.

191. Wu, K.M. Cardiovascular and respiratory effects of an opioid kappa agonist ethylketazocine and sigma agonist N-allylnormetazocine in acutely decerebrated dogs текст. / K.M. Wu, W.R. Martin // Pharmacol Biochem Behav. 1989. - V. 34.-№2.-P. 405-11.

192. Wu, Z. Role of sigma-1 receptor C-terminal segment in inositol 1,4,5-trisphosphate receptor activation: constitutive enhancement of calcium signaling in mcf-7 tumor cells текст. / Z. Wu, W.D. Bowen // J. Biol. Chem. 2008. - V. 283. -P. 28198-28215.

193. Xiao, J. 4'-Chlorodiazepam, a translocator protein (18 kDa) antagonist, improves cardiac functional recovery during postischemia reperfusion in rats текст. / J. Xiao, D. Liang, H. Zhang, Y. Liu, F. Li, Y.H. Chen // Exp Biol Med.2010.-V. 235.-P. 478-486.

194. Yang, S. Sigma receptor agonists provide neuroprotection in vitro by preserving bcl-2 текст. / S. Yang, A. Bhardwaj, J. Cheng, N.J. Alkayed, P.D. Hum, J.R. Kirsch // Anesth. Analg. -2007. V. 104. - P. 1179 - 1184.

195. Youdim, M.B. The therapeutic potential of monoamine oxidase inhibitors текст. / M.B. Youdim, D. Edmondson, K.F. Tipton // Nat Rev Neurosci. 2006.146-V. 7.-№4. -P. 295-309.

196. Zhang, H. Sigma receptors inhibit high-voltage-activated calcium channels in rat sympathetic and parasympathetic neurons текст. / H. Zhang, J. Cuevas // J Neurophysiol. 2002. - V. 87. - P. 2867 - 2879.

197. Zhang, H. о Receptor activation blocks potassium channels and depresses neuroexcitability in rat intracardiac neurons текст. / H. Zhang, J. Cuevas // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. - V. 313. - P. 1387- 1396.

198. Zhao, Q.Y. Acetylcholine-regulated K+ current remodeling in the atrium after myocardial infarction and valsartan administration текст. / Q.Y. Zhao, C.X. Huang, H. Jiang, E. Okello, X. Wang, et al. // J. Cardiol. 2009. - V. 25. - № 4. -P. el 15-el 18.

199. Zhao, Q.Y. Effect of vagal stimulation and differential densities of M2 receptor and IK,Ach in canin atria текст. / Q.Y. Zhao, C.X. Huang, J.J. Liang, H. Chen, B. Yang, et al. // Int. J. Cardiol. 2008. - V 126. - № 3. - P. 352-358.

200. Zimmet, J.M. Nitroso-Redox Interactions in the Cardiovascular System текст. / J.M. Zimmet, J.M. Hare // Circulation. 2006. - V. 114. - P. 1531 -1544.