«Качество жизни больных рассеянным склерозом, получающих патогенетическую терапию» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, доктор наук Бойко Ольга Владимировна

• Бойко Ольга Владимировна
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Бойко Ольга Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Этиология и патогенез рассеянного склероза

1.2. Клинические проявления и диагностика рассеянного склероза

1.3. Патогенетическое лечение рассеянного склероза препаратами ПИТРС

1.3.1. Инъекционные препараты первой линии ПИТРС

1.3.2. Другие препараты ПИТРС первой линии

1.3.3. Основные препараты ПИТРС второй линии

1.3.4. Другие препараты второй линии ПИТРС

1.4. Качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с РС

1.4.1. Исследования КЖ при РС с использованиеv неспецифических и специализированных опросников

1.4.2. Влияние патогенетической терапии РС на показатели КЖ

1.5. Медико-экононическое значение рассеянного склероза и качество жизни

пациентов

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Характеристики пациентов, включенных в исследование

2.1.1. Характеристики всех больных, включенных в исследовании

2.1.2. Больные, обследованные с использование неспецифического опросника КЖ SF-36

2.1.3. Больные, обследованные с помощью специфического опросника КЖ MusiQoL

2.1.4. Больные, обследованные одновременно с использованием опросников SF-36 и MusiQoL

2.2. Больные, включенные в динамическое наблюдение на фоне приема препаратов ПИТРС

2.2.1. Больные, наблюдавшиеся на фоне препаратов ПИТРС первой линии

2.2.2. Больные, наблюдавшиеся на фоне препаратов ПИТРС второй линии

2.3. Характеристика опросников КЖ, использованные в исследовании

2.4. Методы неврологического и дополнительного обследования, схемы лечения рассеянного склероза с использованием ПИТРС первой и второй линии

2.5. Методы оценки медико-экономического значения РС с учетом КЖ пациентов

2.6. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. Результаты исследований

3.1. Результаты первичного исследования КЖ больных РС в зависимости от клинико-демографических показателей

3.1.1. Результаты первичного обследования больных РС в Новосибирске и в рамках 96 мультицентрового проекта ГИМН с использованием неспецифической шкалы SF-36.

3.1.2. Результаты первичного обследования больных РС в рамках мультицентровых проектов ЕМЕ.200077-510 и DISCLER-1 с использованием специфической шкалы MusiQoL

3.1.3. Результаты первичного обследования больных РС в Московских клиниках

при одновременном использовании опросников SF-36 и MusiQoL

3.1.4. Сравнение исследований, проведенных с использованием неспецифической шкалы SF-36, в разные периоды времени

3.2. Результаты исследования КЖ больных РС в динамике в зависимости от получаемого препарата

3.2.1. Результаты исследования КЖ больных РС в динамике в зависимости от курса лечения ПИТРС первой линии

3.2.2. Результаты исследования КЖ больных РС в динамике в зависимости от курса лечения ПИТРС второй линии

3.3. Результаты медико-экономического исследования

ГЛАВА 4. Обсуждение

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ АВТОРА ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЛИТЕРАТУРА

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Качество жизни больных рассеянным склерозом, получающих патогенетическую терапию»»

Актуальность темы:

Рассеянный склероз (РС) остается одной из наиболее социально значимых проблем современной неврологии. Этим заболеванием страдают в большинстве своем молодые люди, ведущие активную социальную деятельность (Гусев Е.И. и соавт. 2011, Howard J. et al., 2016). Количество пациентов в последнее время неуклонно увеличивается, что связывают как с улучшением ранней диагностики и лечения, так и с истинным увеличением заболеваемости (Cristiano E. et al., 2016; Grytten N. et al., 2016; Nielsen N.M. et al., 2017; Akhtar S. et al. 2017). В настоящее время в мире проживает более 2,3 млн больных РС (Múltiple Sclerosis International Federation 2013, Browne P et al., 2014).

Благодаря разработке современных подходов, опирающихся на знание патогенеза РС, и результатов успешных мультицентровых клинических исследований, организованных по всем правилам современной доказательной медицины, стало возможным во многих случаях контролировать активность РС (Noseworthy J.H. et al., 2000; Гусев Е.И. и Бойко А.Н., 2009; Matute-Blanch C. et al., 2017). Несмотря на успехи в лечении РС, пока невозможно полностью остановить поражение ткани мозга, процесс аутоиммунного воспаления и нейродегенерации (Vidal-Jordana A. Et Montalban X., 2017). Важным критерием, помимо эффективности, является безопасность и переносимость длительного курса лечения (Kita M., 2011; Auricchio F. et al., 2017). Поэтому препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС) разделены на первую линию, где при умеренной эффективности доказана безопасность длительного курса лечения, и препараты второй линии, имеющие более высокую эффективность, но при использовании которых имеются более высокие риски развития нежелательных побочных явлений. Очень важна переносимость длительного курса лечения ПИТРС (Auricchio F. et al., 2017).

При РС для оценки состояния больных используются в первую очередь клинические показатели - частота обострений, индексы тяжести состояния и степени инвалидизации (шкала EDSS и другие), скорость прогрессирования инвалидности, данные МРТ. Эти показатели не всегда отражают симптомы, резко снижающие здоровье больных, их адаптацию к стойким нарушениям, связанным с РС. Поэтому для комплексной оценки влияния РС и его лечения на состояние пациентов все активнее используются методы исследования качества жизни (КЖ) (Benedict R.H.B. et al., 2017; Fasczewski K.S. et al., 2017). Внедрение новых препаратов существенно меняет КЖ пациентов, которое сложно оценить без комплексного анализа изменений физического, психологического и социального плана. Это позволяет определить, являются ли лечебные воздействия эффективными с точки зрения пациента, что позволяет выбрать наиболее адекватный метод терапии (Mitchell A.J. et al., 2005; Lobentanz I.S. et al., 2004;

Fernández O. et al., 2011). В связи с этим для РС разрабатываются специальные опросники КЖ, позволяющие более точно оценить реальное влияние РС и методов его лечения на КЖ пациентов (Fernández O. et al., 2011). Предшествующие исследования КЖ при РС, как правило, использовали только неспецифические опросники, включали относительно небольшое число пациентов при небольшой длительности наблюдения, что не позволяло максимально объективно оценить КЖ при РС и его динамику на фоне ПИТРС первой и второй линии (Татаринова М.Ю. и соавт. 2002; Simone I.L. et al., 2006; Jongen P.J. et al., 2010; Montalban X. et al., 2011; Planche V. et al., 2017; Foley J.F. et al., 2017). Большое значение анализ КЖ имеет для медико-экономических исследований. Оценка стоимости РС крайне важна для оптимизации помощи этим молодым пациентам (Kobelt G. et al., 2017).

Целью нашего исследования явилось комплексное динамическое исследование качества жизни большого числа больных РС на фоне патогенетического лечения заболевания препаратами первой и второй линии ПИТРС.

Для достижения данной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить влияния особенностей клинических проявлений РС на КЖ больных с использованием как неспецифических, так и специфических опросников КЖ на большом числе пациентов.

2. Сравнить результаты исследований КЖ при РС в разные временные периоды независимо от получаемой терапии.

3. Оценить влияние инъекционные препаратов первой линии ПИТРС (высокодозных бета-интерферонов и глатирамер ацетата) на КЖ больных РС с использованием различных опросников КЖ.

4. Изучить влияние препаратов второй линии ПИТРС (финголимода и натализумаба) на КЖ больных РС с использованием различных опросников КЖ.

5. Оценить стоимость РС в современных условиях с учетом КЖ пациентов. Научная новизна исследования:

Впервые проведена комплексная оценка КЖ большой группы больных РС (всего 2675 больных) в разные временные периоды. Сравнение результатов исследований, проведенных на протяжении 15 лет в разных популяциях, позволил выявить влияние клинико-демографических показателей на изменения КЖ при РС. Показано, что ключевое значение в снижении КЖ при РС имеет снижение ролевых функций пациентов, и физического, и эмоционального ролевого функционирования. Ранее, 15 лет назад, эти изменения КЖ были более значительны, а сейчас, по мере внедрения ПИТРС, снижение этих показателей КЖ стало менее заметно, что указывает на понимание пациентами лучших перспектив для жизни, на восстановление ролевых функций пациентов с РС, даже несмотря на имеющиеся физические проблемы и одинаковую степень

инвалидизации. Использование одновременно неспецифического и специфического опросника на большом числе наблюдений показало, что специфический опросник для РС, дает более точную информацию о влиянии клинико-демографических показателей на КЖ, что подтверждено данными больших мультицентровых исследований. Специфический опросник оказался более чувствительным для уточнения изменений КЖ на фоне препаратов первой линии ПИТРС. Комплексное изучение препаратов второй линии ПИТРС показало более значимые изменения КЖ больных РС на фоне курса терапии финголимодом и, особенно, натализумабом. Анализ стоимости РС на 2015 год популяции Москвы в рамках общеевропейского проекта позволил подтвердить возрастание общей стоимости РС по мере нарастания тяжести РС и ухудшения КЖ больных. Широкое применение дорогостоящих ПИТРС у молодых нетяжелых пациентов позволяет существенно затормозить развитие РС и снизить расходы на РС в последующем, что является безусловной заслугой отечественного здравоохранения.

Практическая значимость: Комплексная оценка КЖ у большой группы больных РС на протяжении 15-летнего периода показало, что у молодых пациентов с РС, особенно у женщин, следует особое внимание уделять стратегиям совладания с заболеванием (копинг-стратегия), что позволит существенно повысить показатели КЖ. Ранний индивидуальный подбор эффективного патогенетического лечения РС приводит к улучшению и физической, и психической составляющих КЖ при РС, восстановлению характерных для РС сниженных ролевых функций, улучшению не только физических, но и психических, социальных компонентов КЖ. Снижение по ряду показателей КЖ у больных с одинаковой тяжестью с длительностью РС может быть связано с негативным опытом предшествующего использования ПИТРС, что является дополнительным фактором в пользу максимально раннего персонализированного подбора оптимальной схемы патогенетического лечения. Правильная симптоматическая коррекция двигательных, и, особенно, тазовых нарушений приводит к существенному улучшению КЖ пациентов с РС. Своевременное назначение препаратов ПИТРС второй линии позволяет существенно улучшить КЖ пациентов. Раннее эффективное лечение РС и помощью ПИТРС, замедляющее прогрессирование инвалидизации и улучшающее качество жизни пациентов, позволяет снизить стоимость этого заболевания в последующем.

Внедрение в практику. Материалы диссертации использованы в практической деятельности неврологических отделений ГКБ№1, ГКБ№24, а также амбулаторной помощи больным в Московских межокружных отделениях рассеянного склероза (МОРС). Основные положения диссертации используются в преподавании неврологии студентам, интернам,

ординаторам и слушателям ФУВ на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской

генетики лечебного факультета РНИМУ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Оценка КЖ больных РС, особенно при анализе эффективности, безопасности и переносимости лечения, обязательно должна дополнять оценку неврологического статуса, так как отражает глубокие причины изменений в состоянии пациента, в том числе связанные с нарастанием психических и социальных изменений, возможности адаптации к заболеванию.

2. Изменения КЖ, оцененные по специальной шкале, более точно отражают изменения во всех составляющих КЖ пациента, связанные с изменением активности и тяжести самого заболевания, эффективностью и переносимостью проводимого лечения.

3. Ключевое значение в снижении КЖ при РС имеет снижение ролевых функций пациентов, и физического, и эмоционального ролевого функционирования. На фоне внедрения ПИТРС, в последнее время эти изменения КЖ стали меньше, чем они регистрировались 15 лет назад, что указывает на понимание пациентами лучших перспектив для жизни, на восстановление ролевых функций пациентов с РС, даже несмотря на одинаковую степень инвалидизации.

4. Тяжесть РС оказывает наиболее сильное влияние на КЖ пациентов с РС, особенно двигательные, координаторные и тазовые нарушения, причем даже минимальные нарушения функции тазовых органов существенно снижают физическую и психическую составляющую КЖ.

5. Специфический опросник, разработанный специально для оценки КЖ у больных РС, дает более точную информацию о влиянии демографических показателей (возраст и пол) на показатели КЖ, что подтверждено данными больших мультицентровых исследований.

6. Опыт неэффективного лечения РС в анамнезе препаратами первой линии ПИТРС (у больных с одинаковой тяжестью и длительностью РС) приводит к снижению показателей КЖ.

7. Анализ мультицентровых исследований с участием большого количества пациентов с РС и с применением специфического опросника КЖ выявил достоверно позитивные изменения на фоне курс лечения с использованием препаратов первой линии ПИТРС.

8. Комплексный анализ показал, что курс лечения препаратами второй линии ПИТРС приводит к достоверному повышению показателей КЖ.

9. Стоимость РС нарастает при увеличении тяжести РС (степени инвалидизации пациентов) и снижении их КЖ, поэтому широкое применение ПИТРС у молодых нетяжелых пациентов позволяет не только повысить КЖ больных, но и снизить стоимость РС на более поздних стадиях заболевания.

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им.Н.И.Пирогова Минздрава России от 6 марта 2018 года. Выступление по теме диссертации:

Материалы работы представлялись на следующих конференциях и конгрессах:

1. - Научно-практической конференции «Копаксон - современное лекарственное средство для длительной терапии рассеянного склероза», (Москва, 15 мая 2002 года).

2. X Всероссийский съезд неврологов (Нижний Новгород, 17-21 июня 2012)

3. - 28-й Конгресс European Committee for Treatment and Research in MS - ECTRIMS (Лион, Франция, 10-13 октября 2012)

4. - Всероссийская Научно-практическая конференция «Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. 1-й Конгресс Российского общественного комитета исследователей РС - РОКИРС» (Казань, 11-13 сентября 2013)

5. - Объединенный 29-й Конгресс ECTRIMS и RIMS (Rehabilitation in MS, Копенгаген, Дания, 2-5 октября 2013)

6. Всероссийская Научно-практическая конференция «Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. 2-й Конгресс Российского общественного комитета исследователей РС - РОКИРС» (Ярославль, 11-12 сентября 2015)

7. Всероссийская Научно-практическая конференция «Демиелинизирующие заболевания центральной и периферической нервной системы. Редкие и атипичные формы» (Ярославль 24-25 мая 2017)

Публикации:

По материалам диссертации опубликовано 47 публикаций, из них 1 монография, 23 статьи в журналах ВАК и 1 статья в зарубежном рецензируемом журнале. Объем и структура диссертации:

Работа изложена на 232 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего ссылки на 76 отечественных и 271 зарубежных источника. Работа содержит 55 таблиц, 22 рисунка.

ГЛАВА 1. Литературный обзор

1.1. Этиология и патогенез рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) является одной из наиболее социально значимых проблем современной неврологии. Повышенное внимание к проблемам РС связано не только с тем, что этим заболеванием страдают в большинстве своем молодые люди, ведущие активную трудовую деятельность и социальную жизнь, но и неуклонным увеличением числа пациентов с данной патологией. В качестве основных причин последней тенденции, т.е. увеличения частоты встречаемости (распространенности) РС, могут выступать как истинное увеличение заболеваемости, так и медико-социальные факторы, такие как увеличение средней продолжительности жизни больных, в первую очередь из-за повышения возможностей патогенетического и симптоматического лечения, а также улучшение качества диагностики, что привело и к более ранней постановке диагноза, и к увеличению числа зарегистрированных «мягких» случаев РС (Гусев Е.И. и соавт. 2003; Alonso A. & Hernán M.A., 2008; Howard J. et al., 2016). Во многих регионах отмечают устойчивое или волнообразное увеличение заболеваемости РС, т.е. возрастание числа новых случаев РС, в последние годы особенно среди молодых женщин (Cristiano E. et al., 2016; Grytten N. et al., 2016; Howard J. et al., 2016; Nielsen N.M. et al., 2017; Akhtar S. et al., 2017). Причины этого не совсем ясны, наиболее часто обсуждается повышение роли внешних факторов риска, в первую очередь связанных с ухудшением экологических характеристик, изменением состава микрофлоры кишечника и распространением условно патогенных инфекций, что влияет на иммунорегуляцию (Akhtar S. et al., 2017; Sahraian M.A. et al., 2017).

В большинстве стран Европы и Северной Америки уровень заболеваемости РС несколько повысился или остается стабильным, а распространенность РС, т.е. общее число больных, постепенно увеличивается, в первую очередь из-за повышения возможностей ранней диагностики и лечения, что приводит к увеличению длительности жизни больных (Kingwell E. et al., 2013). Глобальный анализ по всем эпидемиологическим исследованиям в мире показал, что в период с 1966 по 2003 г. средняя заболеваемость РС во всем мире составила 3,6 случаев на 100000 населения для женщин и 2,0 - для мужчин, но показатели по популяциям варьируют от 0 до 20 на 100000 населения и не стабильны в большинстве регионов, что подчеркивает роль внешних факторов в этиологии РС. В настоящее время в мире проживает более 2,3 млн больных РС (Multiple Sclerosis International Federation 2013; Browne P. et al., 2014; Vidal-Jordana A., Montalban X., 2017).

Большинство регионов России относятся к зоне среднего риска РС с распространенностью РС от 30 до 70 случаев на 100 000 населения, т.е. всего в стране порядка 150 000 больных (Гусев Е.И. и соавт. 2002, 2003, 2011, 2015).

Основные ассоциации РС с внешними факторами представлены в таблице 1 (Гусев Е.И. и соавт. 2011).

Таблица 1. Некоторые внешние факторы, связанные с повышенным риском развития РС и его обострений (Гусев и соавт. 2011 с дополнениями)_

Группа факторов Фактор Ассоциация с риском развития РС Триггер обострений

Географи -ческие Солнечный свет (инсоляция) Выявлена в ряде популяционных и глобальных исследованиях

Недостаток витамина D Отмечена в ряде исследований, особенно у детей с РС

Инфекционные Вирусы детских инфекций Непостоянная, чаще с корью или с частотой всех инфекций вместе в более позднем возрасте +

Хронические бактериальные инфекции носоглотки В ряде исследований отмечена ассоциация с хроническим тонзиллитом, развившимся в возрасте до 15 лет. Нет ассоциации с частотой тонзилэктомий +

Вирусы группы герпеса и гриппа Непостоянная +

Вирус Эпштейна-Барр Достоверная ассоциация с РС в педиатрической популяции, отмечена и при других исследованиях

«Специфический» вирус РС Ассоциации, выявляемые в оригинальном исследовании, как правило, не подтверждаются в повторных исследованиях другими авторами

Ретровирусы, «ретроиды» Первичные и вторичные инфекции, возможно, встроенные в геном вирусы

Интоксикации Органические растворители, бензин и продукты его переработки, ядохимикаты Отмечены в ряде исследований, но не во всех популяциях

Экологические характеристики зоны проживания Устойчивая связь с РС в ряде популяций, особенно в возрасте до 15 лет

Таблица 1, продолжение 11

Группа Фактор Ассоциация Триггер

факторов с риском развития РС обострений

Питание Недостаток витаминов D, А и Е Отмечена в ряде исследований, чаще - с витамином Д, но не всегда подтверждается

Преобладание животных Относительно устойчивая в ряде

жиров и белков (мяса) популяций для факторов «копченое мясо» и «свинина»

Недостаток растительных Устойчивая в ряде популяций

жиров

Молочные продукты Устойчивая в ряде популяций

Травмы Травма головного мозга Доказано отсутствие связи с РС

Стиль Хронический психо- Относительно устойчивая в ряде +

жизни эмоциональный стресс популяций

Курение Устойчивая в ряде когортных и глобальных исследованиях, связь с тяжестью РС

Контакт с домашними Непостоянная, чаще проживание со

животными и птицами щенками или рядом с сельскохозяйственными животными и птицами

Поздний возраст родителей, больной РС - второй Непостоянная

ребенок в семье

Комплекс Изменение состава Постоянная, но в разных популяциях +

-ный фактор (стиль микробиома кишечника с разными микроорганизмами

жизни,

питание,

ятрогенн

ый)

Среди наиболее вероятных внешних факторов, участвующих в запуске иммунопатологического процесса, традиционно называются различные инфекции, интоксикации и особенности диеты. Среди инфекционных факторов наиболее активно сейчас изучается роль вируса Эпштейн-Барр, вирусов группы герпес и ретровирусов. В последнее время также активно обсуждается роль солнечного света (инсоляции) как основного внешнего фактора в связи с особенностями географического распространения РС, связанный с этим дефицит витамина D, курения как фактора риска развития и более тяжелого течения РС, а также экологические характеристики зон проживания пациентов и состав микрофлоры кишечника (Gusev E. et al., 1996; Ascherio A., Munger K.L., 2007а, 2007b; Lauer K., 2010; O'Gorman C. et al., 2012; Nicoletti A. et al., 2016; Abbasi M. et al., 2017).

В настоящее время ни у кого не вызывает сомнения, что в этиологии РС существенную роль играют внешние факторы. Среди наиболее убедительных свидетельств этого можно выделить:

- наличие разного риска развития РС у лиц одной этнической группы, но проживающих в разных местностях;

- сезонность рождений пациентов с РС (в Северном полушарии чаще весной и летом) и обострений заболевания;

- по данным миграционных исследований отмечено изменение риска РС при переезде из зон низкого риска в зону высокого риска, и, наоборот, помимо этого, потомки эмигрантов из зон низкого и среднего риска в зоны высокого риска в третьем поколении приобретают риск РС, близкий к риску коренного населения зоны высокого риска;

- повышение риска развития РС и/или более тяжелое течение заболевания наблюдается в областях с неблагоприятной экологической обстановкой (развитой промышленностью и загрязнением окружающей среды);

- наличие микроэпидемий и пространственно-временных кластеров РС (небольшие территории с резким повышением заболеваемости в определенный период времени);

- связь повышенного риска РС с рядом внешних факторов (инфекции, интоксикации и

др.);

- в нескольких исследованиях показано, что, монозиготные близнецы часто дискордантны по РС, что традиционно интерпретировалось как доказательство необходимости воздействия внешних факторов для запуска патологического процесса при РС (Гусев Е.И. и соавт. 2003; Фаворова О.О. и соавт. 2010; Бащинская В.В. и соавт. 2014).

Семейные случаи РС составляют в разных популяциях 5-7% от общего числа больных. Нет убедительных данных о клиническом отличии -семейного" и -спорадического" РС, хотя не исключена возможность разной степени участия генетических факторов в этиологии и патогенезе этих форм болезни (ТгаЬоикее АХ. et а1., 2017).

Наиболее доказанным считается факт участия генов системы НЬА в формировании генетической предрасположенности к этому заболеванию. Ассоциация РС с генами НЬА, имеющими три класса и локализованными в области хромосомы 6р21.3, выявлена почти во всех популяциях. Для европейцев, включая русских, характерна устойчивая ассоциация с гаплотипом DR15 (DRB1*1501,DQA1*0102,DQB1*0602) (исключение составляют жители Сардинии, для которых характерна ассоциация с DR3 и DR4) (Воуко А.К et а1., 2002; McGuigan С. et а1., 2005; СаПНег SJ. et а1., 2008; Sombekke М.Н. et а1., 2009). В других этнических группах выявляли ассоциации с другими группами аллелей гена DRB1, например, DR3 и DR4 - у больных РС из Северной Африки, DR4 наряду с DR15 - у популяции Канарских островов.

Таблица 2. Гены, для которых более чем в двух независимых исследованиях найдены ассоциации с РС (Фаворова О.О. и соавт. 2014 с дополнениями)_

хромо- ген* локализация анализируемый полиморфизм**

сома гена

1 SH2D2A 1q21 МКП (GA)n в промоторной области

rs926103#

FAS ligand 1q23 МКП на расстоянии 46 т.п.н. перед геном

PTPRC 1q31-q32 SNP +77

IL-10 1q31-q32 SNP +12

SNP -819 и -592

2 IL-1ra 2q14.2 VNTR

SNP +49 (экзон 1)

CTLA4 2q33 МКП в положении +514 (3')

МКП, экзон 4

4 OPN 4q21-q25 SNP +8090

IL-2 4q26-q27 (CA)n, (3')

SNP -384

5 5p13 rs19922452, rs951818 и rs870849

IL-7RA SNP -504

(IL-7R alpha) rs6897932, rs2303137

rs6897932 (SNP +244 в экзоне 6)

IL-4 5q31.1 МКП I3(+709)

HLA 6p21.3 Полиморфизм генов HLA классов I и II

TNF (TNF alpha) и LT alpha(TNF beta) 6p21.3 МКП (GT)n (TNFa)

МКП (GA)n (TNFb)

TNF SNP -376

TNF SNP -308

TNF SNP -238

LT alpha SNP 252

MOG 6p22-p21.3 ПДРФ Taq1

rs2857766 (V142L)

CD24 6q21 SNP в кодирующей области A/V

ESR1 (ESR, ERG) 6q25.1 ПДРФ XbaI

TAC1 7q21-q22 D7S554 и D7S3126

SNP в интроне 1

PAI-1 (serpine 1) 7q21.3-q22 полиморфизм nGnG в промоторной области

D7S477

TCR beta 7q35 Гаплотип V beta 8 - V beta 11

TCRBV8S1

Таблица ^ 2, продолжение

хромосома ген* локализация гена анализируемый полиморфизм**

SNP +33 в экзоне 1

10 Fas (œ95) 10q24.1 SNP -670

SNP -670 и E7 +74

IL-2RA (IL-2R alpha, CD25) 10p15 rs157053 (3'-НТО)

rs12722489, rs2104286

11 UCP2 11q13 SNP -866

rs660339

12 VDR 12q12-q14 ПДРФ Bsml

ПДРФ Apa I

VDRb экзоне 2 (Fok I)

IFN gamma 12q14-q15 Динуклеотидный МКП I в интроне

SNP 3'(325)

16 CIITA (MHC2TA) 16p13 ПДРФ BslI в промоторной области

SNP +168

IL-4R 16p12.1-p11.2 SNP Q551R

17 RANTES (CCL5) 17q11.2-q12 SNP -403

SNP A (C/T)

CCL3, (MIP-1 alpha, SCYA3) 17q11-q21 SNP B (C/T)

18 MBP 18q23 (TGGA)n (5')

19 ICAM-1 19q13 SNP +13848 (K/E 469 в экзоне 6)

APOE 19q13 SNP D19S574

эпсилон-полиморфизм

SNP в области эпсилон-полиморфизма

* Продукты исследованных генов: АРОЕ - аполипопротеин Е; CCL3 (MIP-1 alpha, SCYA3)-лиганд СС-хемокинов 3, CCL3; CCR - рецептор СС-хемокинов, CIITA (MHC2TA) -трансактиватор MHC класса II; CTLA4 - ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами белок, ESR1 (ESR, ERG) - эстрогеновый рецептор 1, Fas - СD95/Аро-1, Fas-ligand - Fas-лиганд, HLA - лейкоцитарный антиген человека, ICAM-1 - молекула адгезии ICAM-1, IFN- gamma, интерферон гамма, IL - интерлейкин, IL-1ra - антагонист рецептора интерлейкина-1, IL-2RA (IL-2R alpha, CD25) - альфа-цепь рецептора интерлейкина-2; IL-4R - рецептор интерлейкина-4, IL-7RA (IL-7R alpha) - альфа-цепь рецептора интерлейкина-7; LT alpha (TNF beta)- лимфотоксин альфа, МВР - основный белок миелина, MOG - миелиновый олигодендроцитный гликопротеин; OPN - остеопонтин (секретируемый фосфопротеин 1), PAI-1 (serpine 1) - ингибитор 1 активатора плазминогена; PTPRC - рецептор протеин-тирозинфосфатазы типа C (CD45), RANTES (CCL5)- лиганд СС-хемокинов 5, CCL5; SH2D2A - специфический адаптерный белок T клеток (TSAd); TAC1 - протахикинин-1 (protachykinin-1); TCR beta -ß-цепь T-клеточного рецептора, TNF (TNF alpha)- фактор некроза опухолей; UCP2 - разобщающий белок 2; VDR -рецептор витамина D.

** Обозначения: МКП - микросателлитный повтор; VNTR (variable number tandem repeat) -варьирующий по числу тандемный повтор (повторяющейся единицей является последовательность из 15 - 35 пар оснований); SNP (single nucleotide polymorphism) -однонуклеотидный полиморфизм; ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов; НТР - нетранслируемая область; аминокислоты даны в однобуквенном коде

В ряде работ наблюдали снижение риска при носительстве DR1 или DR8. В целом, современный уровень знаний соответствует представлению об «оркестре» генов HLA, которые находятся в неравновесном сцеплении и эпистатическом взаимодействии, регулируя вовлеченность друг друга в формирование предрасположенности к РС (Caillier S.J. et al., 2008; Vasconcelos C.C. et al., 2009). Ассоциация с генами HLA класса II является наиболее сильной из всех, выявленных для РС до настоящего времени - как правило, величина относительного риска близка к трем. Аллель DRB1*1501 имеют от 20 до 60% всех пациентов с РС среди европеоидов (Wu J.S. et al., 2010; Mosca L. et al., 2017).

В таблице 2 представлен перечень других генов, для которых более чем в двух независимых исследованиях и, как правило, в разных популяциях найдены ассоциации с РС. Во многих случаях результаты остаются противоречивыми, поскольку ассоциации выявлены только в незначительной части проводимых для данного гена исследований, число которых в ряде случаев достигает нескольких десятков (Favorova O.O. et al 2010; Хусаинова А.Н. и соавт. 2010; Коробко Д.С. и Малкова Н.А., 2013; Фаворова O.O. et al., 2014, Baranzini S.E.&Oksenberg J.R., 2017). Многие из представленных в таблице 2 генов так или иначе вовлечены в процессы иммунорегуляции и воспаления. Они кодируют или различные про- и противовоспалительные цитокины и их рецепторы, или антигены, против которых может быть направлен аутоиммунный ответ (например, белки миелина).

В 2007 году, а затем в 2012 году были опубликованы первые результаты анализа

генетической предрасположенности к РС, полученные Международным генетическим

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Бойко Ольга Владимировна, 2018 год

- - -

а - - - -

Рисунок 14. Динамика показателей SF-36 и MusiQoL до и после лечения у больных РС, принимавшими 12 месяцев натализумаб или финголимод в Московских клиниках *- отличие от показателя группы финголимод по и-критерию Манна-Уитни с p<0,05 SF-36: ФФ - физическое функционирование; РФФ - ролевое физическое функционирование; ТБ - телесная боль; ОБ - общее благополучие; ЖС - жизнеспособность; СФ - социальное функционирование; РЭФ - ролевое эмоциональное функционирование; ПЗ - психическое здоровье; MusiQoL: ДА - дневная активность; ПС - психологическое самочувствие; КС -клинические симптомы; ОСД - отношения с друзьями; ОСС - отношения с семьей; ЛСЖ -личная и сексуальная жизнь; Коп - копинг; ОС - отношения с социумом; ОСЗ - отношение к

системе здравоохранения; ОИ - общий индекс.

3.3. Результаты медико-экономического исследования

Всего была получена информация от 208 больных РС. В таблице 52 представлены данные по событиям, включенным в медико-экономическую оценку.

Таблица 52. События, включенные в оценку ресурсов, в рамках Российской части Европейского проекта по медико-экономическому исследованию при РС_

Кол- Кол-во раз Кол-во дней

Показатель во % (SD) (SD)

Госпитализации

Госпитализации в неврологические 17 70.8% 2.1 (1.7) 6.6 (4.8)

отделения

Госпитализации в другие отделения 6 25% 1.8 (1.6) 22.76 (38.8)

Реабилитационные центры 3 1.4% - 15.8 (30.3)

Консультации

Все вместе, в том числе: 390 72.9%

Невролог 322 60.2% 1.5 (1.5) -

Терапевт 6 1.1% 2.8 (1.9) -

Уролог 51 9.5% 1.2 (0.5) -

Офтальмолог 50 9.3% 1.4 (0.9) -

Психиатр 33 6.2% 1.5 (0.9) -

Общей практики 95 17.8% 1.9 (2.0) -

Медицинская сестра 103 19.3% 2.3 (2.6) -

Физиотерапевт 120 22.4% 19.8 (13.0) -

Логопед 2 0.4% 3.0 (1.4) -

Специалист по акупунктуре 27 5.0% 8.6 (9.5) -

Гомеопат 10 1.9% 3.3 (3.4) -

Массажист 28 5.2% 8.6 (8.5) -

Обследования

Все вместе, в том числе 259 48.4%

МРТ (головной мозг) 12 23.2% - -

МРТ (спинной мозг) 75 14% - -

Ультразвуковое 35 6.5% - -

Анализы крови 209 39.1% -

Лечение

Все вместе, в том числе 491 91.8% - -

ПИТРС 422 78.9% - -

Кортикостероиды 50 31.3% - -

Для уменьшения боли и снижения 175 32.7% - -

тонуса

Лечение урологических нарушений 49 9.2% - -

Лечение хронической усталости 55 10.3% - -

Антидепрессанты 124 23.2% - -

Затраты рассчитывали за последние 3 месяца (кроме лечения). Госпитализации были относительно частыми. Длительность стационарного лечения в среднем составила 16,2 дня. Помощь в дневных стационарах оказывалась для 31 пациента. Только 3% больных получали курс реабилитации. 60,6% были консультированы врачами, из них в 91,3% - неврологами, 48,4% - проходили различные обследования. Симптоматическое лечение РС получали 82% больных, в большинстве случаев это были препараты, снижающие мышечный тонус, обезболивающие и антидепрессанты (таблица 52). Социальные услуги оказывались только 19,7% за последний месяц, чаще всего связанные с транспортировкой. Помощь членов семьи была в 34,1% случаев (в среднем 15,3 дня в месяц и 4,8 часа в день).

Тяжесть РС прямо и сильно влияла на КЖ больных. На рисунке 15 представлено распределение общего показателя КЖ в зависимости от тяжести РС в этой выборке пациентов, что подтверждает ранее полученные данные.

.0

е; 01 I-(0 ю

го *

0 с

>5

1 Ч

01 Л

и

1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 -0,1 -0,3 -0,5 -0,7

0,913

0,825

0,727

0,634 0,633

0,386

0,438 0,476

6,5

0,324

89 -0,483

-0,594

0

1

2

3

4

5

6

7

Рисунок 15. Изменения общего показателя КЖ в зависимости от тяжести РС по данным Московских пациентов, участвовавших в Европейском медико-экономическом исследовании

По данным расчетов стоимость РС в Москве в среднем составила более 600 тыс рублей в год (603584,5 руб), при этом нарастая с 578065 руб у легких пациентов, получающих в основном ПИТРС, до 1012717 руб у тяжелых пациентов. Неформальные расходы ожидаемо возрастали при нарастании тяжести РС (рисунок 16). Дополнительные расходы на улучшение передвижение за последний год отмечены только у 30 больных (14%), чаще всего это касалось улучшения передвижения, изменений в машине и по месту жительства (создание безбарьерной зоны для инвалида).

30 25 20 15 10 5

в днях

в часах

■ Все (34%)

□ ЕЭББ 0-3 (23%)

□ ЕЭББ 4-6.5 (59%)

□ ЕЭББ 7-9 (82%)

Рисунок 16. Объем оказания дополнительной неформальной помощи в зависимости от тяжести РС в Московской популяции (в днях за месяц и в часах за день)

Среднегодовые расходы в зависимости от тяжести РС по шкале EDSS представлены на рисунке 17 и в таблице 53. Стоимость РС существенно увеличивалась при нарастании тяжести РС. Средняя стоимость обострения РС для этой популяции за 3-х месячный период была рассчитана в 13,282 рубля, что основывалось на частом госпитальном лечении (73%) и необходимости в дополнительных неформальных расходах (27%).

1 200 000

1 000 000

800 000

600 000

400 000

200 000

ЕЭББ 0-3

ЕЭББ 4-6.5

□ Все расходы

□ Всего прямые расходы

□ Всего непрямые расходы

ЕЭББ 7-9

0

0

Рисунок 17. Все, прямые и непрямые расходы на оказание помощи больных РС в Московской

популяции в зависимости тяжести РС

Таблица 53. Среднегодовые расходы на 2015 у больных РС в популяции Москвы в

зависимости от тяжести >С по шкале EDSS

Показатели Тяжесть РС

EDSS 0-3 EDSS 4-6.5 EDSS 7-9

Среднее(SD) в руб Среднее (SD) в руб Среднее(SD) в руб

Все расходы 578 065 (489 523) 826 423 (544 003) 1 012 717 (724 639)

Из них:

Прямые расходы на здравоохранение 215 747 (236 726) 474 389 (398 570) 464 227 (402 339)

Госпитализации 15 091 (38 025) 24 249 (59 442) 28 286 (62 896)

Неполного дня 3 144 (14 060) 9 591 (22 905) 2 374 (9 706)

Консультации 16 650 (38 038) 19 936 (30 602) 22 596 (33 045)

Обследования 4 011 (5 721) 5 698 (7 352) 3 195 (4 592)

Лекарства 20 174 (35 992) 11 240 (19 909) 25 357 (31 636)

ПИТРС* 156 676 (236 318) 403 675 (401 096) 382 419 (403 102)

Дополнительные расходы 53169 (156 573) 23 980 (66 730) 100 473 (147 692)

Коммунальные расходы 10 681 (38 398) 3 573(20594) 21 513 (55 045)

Дополнительные вложения 1 048 (4 484) 793 (5273) 1 274 (7 074)

Неформальная помощь 41 441 (120 726) 19 614 (56743) 77 685 (129 142)

Всего прямые расходы 268 916 (266 307) 498 370 (413681) 564 700 (448 093)

Кратковременное неучастие в труде (лист нетрудоспособности) 14 853 (66 425) 5 176 (30849) 0 (0)

Инвалидность 47 191 (145 251) 74 518 (185332) 261 723 (275 110)

Всего непрямые расходы 62 044 (155 031) 79 695 (185 801) 261 723 (275 110)

*- в перерасчете на стоимость оригинальных препаратов

180 000

ч о и

160 000 140 000

о г^ ев К

120 000

ю

^

а

е

о

о

§

¡2 о

100 000 80 000 60 000 40 000

20 000

л

0

Рисунок 18. Стоимость РС в зависимости от наличия обострений (А) или без обострений (Б) для больных РС с EDSS до 6 баллов в Московской популяции (составляющие расходов по мере движения вверх - ранний выход на пенсию, инвалидизация, длительная нетрудоспособность, временная нетрудоспособность, дополнительная помощь, коммунальные расходы, ПИТРС, другие препараты, обследования, консультации, дневные стационары, стационары полного дня)

При сохранении обострений у пациентов с EDSS до 6 баллов общая стоимость РС вырастала на 11%, что указывает на важность раннего эффективного лечения РС (рисунок 18). Хотя расходы на ПИТРС в таких случаях были выше. Повышение стоимости происходило не только за счет увеличения стоимости госпитального лечения, но и за счет более высоких потерь из-за временной и стойкой нетрудоспособности, выхода на инвалидность. Это указывает на важность максимального предупреждения обострений.

ГЛАВА 4. Обсуждение

Рассеянный склероз (РС) - распространенное заболевание ЦНС лиц молодого возраста, ведущих активную трудовую деятельность и социальную жизнь. Особое внимание к этой патологии связано с тем, что в последнее время регистрируется неуклонное увеличение числа пациентов с данной патологией, особенно за счет молодых женщин (Maghzi A.H., et al., 2010; Гусев Е.И. и соавт. 2011; Multiple Sclerosis International Federation. Atlas of MS. 2013; Bohlega S. et al., 2013; Howard J. et al., 2016). Клинические проявления РС характеризуются чрезвычайным многообразием и полиморфизмом, что обусловлено особенностью патологического процесса, распространенностью поражения во времени и пространстве, большой индивидуальной вариабельности клинических проявления и типа течения (Хондкариан О.А. и соавт., 1987; Завалишин А.И. и Головкин В.И., 2000; Гусев Е.И. и соавт., 2004 и 2011; Шмидт Т.Е. и Яхно Н.Н., 2010 и 2011; Rivas-Rodriguez E. & Amezcua L., 2018). Течение РС чаще начинается как ремитирующее, когда обострения сменяются ремиссиями, которое в дальнейшем трансформируется во вторично-прогрессирующее (ВПРС). У 5-10% пациентов заболевание исходно имеет прогрессирующий характер (первично-прогрессирующий РС - ППРС), когда с самого начала тяжесть состояния пациентов неуклонно нарастает без ремиссий. Прогноз РС обусловлен рядом факторов, определяющих, прежде всего, продолжительность жизни больных, а также сроки инвалидизации и, соответственно, качество жизни. В настоящее время прогноз для жизни этих больных стал значительно благоприятнее (Малкова Н.А. и Иерусалимский А.П., 2006; Vidal-Jordana A. & Montalban X., 2017).

Улучшение понимания патогенеза РС, его ранней диагностики привело к разработке целой группы эффективных методов патогенетического лечения РС. В то же время следует отметить, что пока нет возможности остановить патологический процесс, а все усилия направлены на максимальное снижение его активности при хорошей безопасности и переносимости такого курса. Важно максимально точно оценить, какие нарушения здоровья вызывает заболевание, как его можно восстановить, избегая нежелательных побочных изменений. При РС для динамической оценки состояния больных используются в первую очередь клинические показатели - частота обострений, индексы тяжести состояния (шкала EDSS и другие), скорость прогрессирования инвалидности, выраженность отдельных симптомов (шкалы FS и другие), данные МРТ. Эти показатели не всегда отражают симптомы, резко снижающие здоровье больных, их адаптацию к стойким нарушениям, связанным с РС. Среди недостатков практически всех клинических шкал при РС : а) субъективность с точки зрения невролога;

б) не линейность, т.е. переход на один или 0,5 балла у легких и тяжелых больных занимает разное время;

в) при РС имеется множество клинических проявлений которые мало (нарушения зрения и тазовых функций) или совсем не влияют на оценку по шкале EDSS (хроническая усталость, депрессия и другие нейропсихологические изменения, преходящие нарушения чувствительности, пароксизмальные и сексуальные нарушения, и т.д.).

Самое главное - эти шкалы не учитывают степень адаптации пациента к болезни, изменения его жизни в связи с заболеванием.

Поэтому все активнее в оценку состояния пациентов с РС и анализа результатов его лечения внедряются методы оценки качества жизни (КЖ) пациентов. Интегративный показатель - качество жизни, связанное со здоровьем - является с одной стороны субъективным, поскольку отражает состояние больного человека путем самооценки изменения своего физического, эмоционального и социального благополучия под влиянием заболевания, а также в процессе его лечения. С другой стороны, именно оценка КЖ позволяет максимально точно оценить состояние пациента, его изменения во время лечения. Сформировалось понятие о КЖ как мультидициплинарной концепции, определяющей четыре направления, связанного со здоровьем человека - физическое состояние, социальная активность, психологические/эмоциональные функции и финансовое состояние (NICE Citizens Council., 2008). РС отражается на всех сторонах жизнедеятельности больного, а длительное медикаментозное лечение, так или иначе, оказывает влияние на КЖ пациента (Benedict R.H.B. et al., 2017; Fasczewski K.S. et al., 2017). Важно отметить, что психологическое и социальное состояние пациентов, наряду с физическим состоянием, составляют основу оценки КЖ человека, связанного со здоровьем. КЖ характеризует, каким образом физическое, эмоциональное и социальное благополучие больного изменяется под влиянием заболевания или его лечения. В некоторых случаях это понятие включает также экономические и духовные аспекты функционирования больного РС. В связи с этим при наблюдении за пациентами, в том числе проведении всех клинических исследований, сейчас обязательно учитываются изменения показателей КЖ, связанного со здоровьем (Costelloe L. et al., 2007; Whitehurst D.G. et al., 2014; Fiest K.M. et al., 2017).

Особенности изменений КЖ при РС связано с тем, что это хроническое прогрессирующее заболевание поражает лиц молодого возраста на самом пике жизненной активности. Большое влияние оказывает длительное и непредсказуемое течение заболевания, в ряде случаев приводящее к тяжелой инвалидности. Чтобы предупредить такой вариант развития РС необходимо длительное лечение, связанное с существенными изменениями в стиле жизни. Все это обуславливает комплекс проблем, который влияет на КЖ. РС влияет и на работу, и на

социальную активность пациентов, и на членов их семей (Pittock S.J. et al., 2004). Изменения эмоциональной и когнитивных сфер также существенно влияет на восприятие пациентами РС тяжести своей болезни (Benito-Leon J. et al., 2002; Costa S.L. et al., 2017).

Для оценки КЖ при РС используют общие и специальные опросники. Преимущество общих опросников в том, что используются при различных патологиях, что позволяет проводить сравнительную оценку за длительный период. Общие опросники чаще применяют для оценки тактики здравоохранения в целом и при проведении эпидемиологических исследований. Специальные опросники направлены на конкретную нозологию и ее лечение. Они позволяют уловить изменения в КЖ пациентов с определенным заболеванием, выявить специфику изменений, происшедших за относительно короткий промежуток времени. Наиболее перспективным считается сейчас сочетанное использование общего и специфического опросников для комплексной оценки изменений КЖ пациентов (Fasczewski K.S. et al., 2017; Fiest K.M. et al., 2017), хотя такие исследования практически отсутствуют, как правило используют один опросник.

Показатели КЖ очень зависят от популяционно-основанных факторов, связанных с разным социальным уровнем и развитием системы здравоохранения в разных регионах нашей страны. Особую ценность имеют результаты многоцентровых исследований, в которых данные собираются по единому протоколу, а затем анализируются централизовано и одновременно. Предшествующие исследования КЖ при РС как правило включали небольшое количество пациентов, как правило до 100, из одной популяции.

В нашем исследовании КЖ больных оценивали с помощью двух распространенных опросников - общего (неспецифического) опросника SF-36 и специфического опросника MusiQoL. Первое исследование было проведено в 2000-2003 годах в городе Новосибирске (Областной центр рассеянного склероза на базе Областной клинической больницы), где было обследовано 338 больных с помощью неспецифического опросника SF-36. Эти данные были уточнены при мультицентровом обследовании 298 больных РС в 2012-2013 годах. Затем большая группа пациентов (1252 больных РС) была обследована с использованием специфического опросника MusiQoL в двух мультицентровых исследованиях в 2009-2014. В завершении исследования было обследовано 85 пациентов, наблюдавшихся в неврологических клиниках Москвы в 2013-2016 годах.

В результате этой работе суммированы результаты 4 исследований, данные которых анализировались автором лично. Всего показатели КЖ собраны от большой группы пациентов (2675 больных), что позволяет верифицировать выявленные закономерности. При таком большом числе наблюдений стираются противоречивые изменения из-за разброса индивидуальных показателей и статистически достоверными становятся даже слабые

ассоциации. Дополнительно 208 больных РС были включены в работу, обследованные в рамках реализации обще-Европейского проекта Европейской платформы обществ РС (the European Platform of MS Societies) с оценкой КЖ больных.

Важно отметить, что во всех группах этого исследования пациенты существенно не различались по полу, возрасту, тяжести и длительности РС (рисунок 1). В Новосибирской группе больные были несколько старше, что связано с включением пациентов с прогрессирующими формами РС (ВПРС и ППРС), которые, как правило, старше больных с РРС. В исследовании ГИМН больные были более тяжелыми, но отличие с остальными группами не достигло статистически значимого уровня.

На первом этапе были проанализированы изменения КЖ больных РС, оцененные с помощью неспецифического опросника SF-36, в группе больных из Новосибирска и в мультицентровом исследовании ГИМН в зависимости от клинико-демографических характеристик пациентов. У больных РС отмечено снижение многих показателей КЖ, оцененных с помощью этого опросника. В первую очередь это касалось физического функционирования, ролевого физического функционирования, жизнеспособности, а также ролевого эмоционального функционирования, что связывали в первую очередь с выпаженными неврологическими нарушениями (Татаринова М.Ю. и соавт. 2000 и 2003; Patti F. et al., 2007a и 2007b; Попова Е.В., 2008 и 2009; Балязин В.А и соавт. 2012). Больше всего при РС страдают физическое функционирование (больной оценивает объем своей повседневной физической нагрузки, который не ограничен состоянием здоровья, сравнивая период болезни, когда он был трудоспособен), ролевое физическое функционирование (насколько проблемы со здоровьем ограничивают повседневную деятельность), ролевое эмоциональное функционирование (эмоциональные проблемы также существенно ограничивает повседневную жизнедеятельность) и общее здоровье. В то же время характерное снижение и физического, и эмоционального ролевого функционирования указывают на резкое снижение адаптационных возможностей и социальных связей при этом заболевании. Пациенты с РС не могут в полной мере осуществлять свою привычную жизнь, что проявляется снижением ролевых функций. По нашим данным, снижение показателя по шкалам физического функционирования и ролевого физического функционирования при РС не зависело от темпов нарастания инвалидизации (таблица 27).

Эта «особая роль» ролевого функционирования в определении и физического, и психического компонента КЖ пациентов было отмечено в нескольких исследованиях.

Так в исследовании М.Ю.Татариновой, проведенном в то же время, что и наше исследование в Новосибирске (2000-2003), также отмечено существенное снижение именно этих показателей опросника SF-36. У 81 пациента, получавшего затем инъекционные препараты ПИТРС первой линии (средний возраст 35 лет, длительность РС - 9,9 лет, тяжесть по EDSS -

3,33, т.е. как в Новосибирске), эти показатели равнялись в среднем 36,3 для физического и 48,0 для эмоционального ролевого функционирования (в Новосибирске 39,7 и .50,3 соответственно). То есть эти изменения были практически одинаковы в популяциях больных РС из Москвы и Новосибирска. Для чистоты сравнения из Новосибирской группы взяты только результаты обследования пациентов с РРС, которые составили основу пациентов, включенных в более поздние исследования. Через 7-10 лет именно эти показатели существенно повысились, в мультицентровом исследовании ГИМН в двух группах обследованных больных РС эти показатели стали 55,7 и 66,0. В последнем Московском исследовании с применением того же опросника SF-36, но у пациентов с более активным течением РС, в связи с чем они были переведены на вторую линию ПИТРС, эти показатели все равно были достоверно выше, чем 10 -15 лет назад (таблица 41, рисунок 6).

75 70 65 60 55 50 45 40 35 30

70,25

50,29

66

61,8

61,4

48

36,3

55,7

67,89

60,65

49

,72

□ физическое функционирование

□ ролевое физическое функционирование

□ ролевое эмоциональное

Новосибирск Москва 2000-2003 Мультицентровое Москва 2013-2016 функционирование

2000-2003 (Татаринова М.Ю. исследование 2003) ГИМН (2012-2013)

Рисунок 19. Изменение показателей физического функционирования физического функционирования, физического и эмоционального ролевого функционирования при оценке КЖ больных с ремиттирующим РС по данным опросника SF-36 на протяжении периода с 2000 по 2016 год. Отмечено существенное увеличение последних двух показателей

Остальные параметры КЖ по данным этой неспецифической шкалы существенно не изменились. На рисунке 19 отражены изменения показателей КЖ по данным опросника SF-36 на протяжении 16 лет на фоне уровня показателя физического функционирования. При этом показатель физического функционирования, т.е. прямое отражения оценки своего физического дефекта, влияющего на КЖ, остался без улучшений. Возможно, такая динамика - один из результатов улучшения терапии, появления лучших перспектив в связи с внедрением ПИТРС за

последние 10-15-лет привело к улучшению КЖ за счет повышение ролевых функций пациентов с РС.

Исследования с помощью специфического опросника MusiQoL проводились с небольшим интервалом времени. Существенных различий в данных показателей нет, что может быть связано с одинаковым возрастом пациентов, одинаковой тяжестью и длительностью РС. Пациенты в группе исследования DISCLER-1 оказались старше, более тяжелые и с большей длительность РС (что вероятно взаимосвязано), чем в исследовании КЫК200077-510 (таблица 16). В группе больных РС из Московских клиник, которые были также обследованы с использованием опросника MusiQoL, оказалась существенно выше длительность РС. Это объясняется тем, что эти пациенты уже имели в анамнезе опыт неэффективного использования ПИТРС первой линии, что и привело к переводу на ПИТРС второй линии. Некоторое снижение показателей дневной активности и отношение к системе здравоохранения в Московской группе также может быть обусловлено тем, что эти пациенты до начала ПИТРС второй линии имели активное течение РС с частыми обострениями, при недостаточной эффективности ранее использованных препаратов, что и привело к снижению дневной активности и приводит отношению с системе здравоохранения. Хотя показатель клинические симптомы и общий индекс КЖ, оцененный по данной шкале, во всех группах был одинаковый, за исключением некоторого снижения в группе из исследования EMR200077-510. Таким образом, можно сделать вывод, что опыт недостаточно эффективного лечения РС в анамнезе, по данным анализа КЖ с использованием специфического для РС опросника, связан с ухудшением показателей дневной активности и отношением к системе здравоохранения, что, впрочем, не отражается на снижении общего индекса КЖ. (таблица 54 и рисунок 20). Поэтому существенного влияния разных исторических периодов при таком сравнении получить не удалось.

Рисунок 20. Изменение показателей КЖ по данным специального опросника MusiQoL в трех

исследованиях в 2009-2016 годах

Таблица 54. Сравнение результатов первичного обследования больных РС с использованием специфической шкалы MusiQoL в трех исследованиях_

Годы 2009-2014 2013-2016

Исследования Показатели До начала лечения проект DISCLER-1 До начала лечения проект EMR200077-510 До начала лечения Москва

Средний возраст (лет) 38,0 36,1 38,4

Средняя длительность РС (лет) 6,03 4,17 12,36

Средний уровень EDSS (баллы) 3,19 2,71 2,83

ДА - дневная активность 58,1 56,1 55,07

ПС - психологическое самочувствие 61,7 60,8 61,78

КС - клинические симптомы 67,0 65,4 65,82

ОСД - отношения с друзьями 57,4 54,6 61,62

ОСС - отношения с семьей 72,7 66,0 68,44

ЛСЖ - личная и сексуальная жизнь 56,4 55,4 56,12

Коп - копинг 59,8 60,0 60,06

ОС - отношения с социумом 72,0 65,5 67,39

ОСЗ - отношение к системе здравоохранения 73,9 76,7 70,13

ОИ - общий индекс 64,8 57,8 61,79

Среди демографических показателей наиболее часто с ухудшением показателей КЖ связывают увеличение возраста и потерю работы, даже при наличии минимального уровня инвалидизации (Benito-León J и соавт. 2002, Patti F и соавт. 2007а). В нашем исследовании при использовании неспецифического опросника SF-36 физическое функционирование снижалось независимо от возраста. А вот показатель ролевого физического функционирования наиболее низким оказался в периоды 31-40 лет и старше 50 лет. В возрасте 41-50 лет важное значение имеет общее и социальное благополучие. Четкого влияния пола на показатели опросника SF-36 выявлено не было.

По данным больших мультицентровых исследований с использованием специфического для РС опросника MusiQoL демографические показатели в большей степени влияли на результаты оценки КЖ, чем было получено при использовании неспецифического опросника SF-36. Возраст пациентов был негативно связан с показателями дневная активность (ДА) и общим индексом (ОИ), но позитивно - с показателем копинг стратегия (таблицы 33 и 34). Общий индекс КЖ (ОИ) был выше у более молодых пациентов и у мужчин, хотя в более молодом возрасте был ниже показатель психологического самочувствия (ПС), вероятно из-за более слабой копинг-стратегии (КОП), отсутствия привыкания к заболеванию. Таким образом, у более молодых пациентов отмечалось меньше снижение КЖ из-за дневной активности, а у более возрастных - была лучше копинг-стратегия, т.е. приспособляемость к болезни, адаптация

к имеющимся нарушениям. У мужчин с РС был достоверно выше показатель психологического самочувствия.

Наиболее выраженные изменения отмечали при прогрессировании РС, как при ВПРС, так и при ППРС, особенно это касается снова показателей физического и ролевого функционирования (Freeman J.A. et al., 1996; Барабаш И.А., 2007; Patti F. et al., 2007a; Балязин В.А. и соавт., 2012). Это подтверждено и в нашем исследовании в Новосибирской группе (таблица 24), хотя пациентов с ВПРС и ППРС было небольшое количество. При ВПРС больные более чувствительны к изменениям своего состояния здоровья после благоприятного периода течения болезни, они труднее адаптируются к этому состоянию, чем больные с ППРС, для которых неврологический дефицит стал привычным и не вызывает определённого дискомфорта. Больные с быстро нарастающим неврологическим дефицитом психологически не готовы к восприятию болезни. Поэтому при прогрессирующих формах РС особенно страдает ролевое эмоциональное функционирование. В мультицентровые проекты включались преимущественно пациенты с РРС, поэтому не было столь существенного влияние прогрессирования и нарастания тяжести РС на показатели КЖ. Планируется новое исследования прицельно пациентов с ППРС с использование специфической шкалы MusiQoL.

При РРС, во время ремиссий, больные РС могут адаптироваться к остаточным проявлениям обострений. Для них нарушения функций являются временными и не являются таким психологическим стрессом, как для больных с неуклонным прогрессированием. Больные с РРС долгое время работают, порой не задумываясь о том, что в один момент может наступить перелом в течение болезни, который не только заставит их отказаться от работы, но и прикуёт к инвалидному креслу. Это подтверждается тем, что в Новосибирской группе из 219 больных с РРС снижение КЖ наблюдалось в большей степени во время обострения заболевания и касалось практически всех показателей (таблица 25). В это время больные РРС в 2-3 раза хуже оценивают свое КЖ по шкалам физического функционирования, ролевого физического и ролевого эмоционального функционирования. Интересно отметить, что незначительные изменения по шкала боли при обострении и ремиссии РРС были практически одинаковы.

Существенно ухудшаются показатели КЖ при нарастании тяжести и длительности заболевания, что показано во многих предшествующих исследованиях и неспецифично для РС, т.е. наблюдается при многих хронических заболеваниях (Татаринова М.Ю. и соавт. 2002; Visschedijk M.A.J. et al., 2004; Guarnaccia J.B. et al., 2006; Pfaffenberger N. et al., 2006; Casetta I. et al., 2009; Попова Е.В., 2009; Балязин В.А. и соавт., 2012). По данным неспецифического опросника, при РС наибольшее снижение при повышении тяжести и длительности РС значимо в отношении физической функции, ролевой физической и эмоциональной деятельности, т.е. и физического, и психического компонентов КЖ (таблицы 26, 32, 37 и 39). По данным

специфического опросника MusiQoL нарастание степени инвалидизации приводит к снижению показателей клинических симптомов, общего индекса КЖ и, особенно, дневной активности, т.е. в большей степени физической активности пациентов (таблицы 33, 34, 37 и 39). В то же время социальная активность и психологические составляющие КЖ были в этом плане независимы, только в одном из исследований отмечена связь снижения показателя отношения с друзьями и нарастания уровня EDSS (таблица 34). При использовании этой специфической шкалы не выявлено достоверного влияния выраженности клинических симптомов (КС), отношений в семье и с друзьями (ОСЛ и ОСС), личной и сексуальной жизни (ЛСЖ) и отношения с социумом и к системе здравоохранения (ОС и ОСЗ) на показатели КЖ. Это указывает, что изменения КЖ, оцененные по специальной шкале MusiQoL, могут более точно отражать изменения во всех составляющих КЖ пациента, связанные с изменением активности и тяжести самого заболевания, эффективностью и переносимостью проводимого лечения.

Важно повторить, что, по нашим данным, полученным при анализе результатов нескольких исследований с применением неспецифической шкалы SF-36, достоверное снижение показателей физического и ролевого физического функционирования наблюдали у пациентов независимо от тяжести РС, т.е. это характерно для РС независимо от тяжести заболевания. Четкой связи между длительностью РС и снижением КЖ в предшествующих исследованиях с использованием неспецифических шкал отмечено не было (Nortvedt M.W. е! а1., 2000; Guamaccia J.B. е! а1., 2006; Baumstarck К. е! а1., 2013а), хотя имеются сообщения о нарастании уровня снижения КЖ при длительности РС больше 3-х лет (Балязин В.А. и соавт., 2012). По нашим данным, с увеличением длительности болезни также снижается КЖ, особенно это касается эмоционального ролевого, ролевого физического и социального функционирования (таблица 28). Это, скорее всего, связано с потерей больным надежды на выздоровление или на положительную динамику в течение болезни. Физическое функционирование у длительно болеющих на 50% хуже, чем у здоровых людей и на 30% в отличие от пациентов, наблюдающихся с диагнозом РС менее 5 лет. По данным специфического опросника MusiQoL увеличение длительности болезни также приводит к снижению показателей дневной активности и общего индекса КЖ, т.е. снижению физического компонента КЖ, что может быть и вторично к нарастанию тяжести РС, а может и отражать уменьшение возможности адаптации к заболеванию при увеличении его длительности (таблицы 33, 34 и 38). В то же время, не выявлено существенной ассоциации показателя копинг стратегий, т.е. совладания с болезнью, с длительностью РС. Мультицентровые исследования с использованием специфической шкалы MusiQoL показали, что нарастание инвалидизации по шкале EDDS связан в большей степени со снижением дневной активности, с

чем также связаны увеличение длительности РС и возраста пациентов, т.е. эти изменения связаны между собой.

С прогрессией инвалидности, оцененной по шкале EDSS, связано дальнейшее ухудшение всех показателей КЖ. Отсутствие дальнейших изменений в ментальных шкалах SF-36 может отражать процесс адаптации больного к заболеванию или наличие эффективной поддержки. Больные с когнитивными нарушениями, что может влиять на процесс самооценки, были исключены из всех проектов. Но оценка инвалидности неврологом по EDDS также субъективна. Больной может не пройти 500м или начать пользоваться коляской не только из-за слабости в ногах, но из-за снижения общего восприятия своего состояния, благополучия, психических функций. Поэтому при нарастании EDDS имеется снижение и физического функционировании, и психического функционирования (эмоционального функционирования, психического здоровья, социального функционирования), что не наблюдает у более легких пациентов, даже при таком же снижении физических показателей КЖ. Поэтому оценка КЖ обязательно должна дополнять оценку неврологического статусе, так как отражает более глубокие причины изменений в состоянии пациента, в том числе связанные с нарастанием психических изменений, возможности или невозможности адаптации к заболеванию.

В Новосибирской группе у самых тяжелых пациентов, в том числе с прогрессирующим типом течения РС, были снижены почти все показатели КЖ, включая психическое здоровье. Отличия отмечены даже при сравнении КЖ больных легкой степенью тяжести и контрольной группы (показатели физического, ролевого физического и эмоционального функционирования). У этих больных на первый план после физического дефицита выходят эмоциональные и социальные проблемы, страдает и психическое здоровье, чего нет при нарастании длительного РС (таблица 26 и 28). Наибольшее влияние на психическое здоровье оказывает скорость прогрессирования (СП) РС (таблица 27), что указывает на необходимость раннего и эффективного лечения для предупреждения этих изменений при активном течении РС. По шкалам физического функционирования и ролевого физического функционирования показатели были снижены не зависимо от темпов нарастания инвалидизации. Хотя показатели общего здоровья, социального функционирования и психического здоровья КЖ у больных с медленным темпом прогрессирования (СП<0,25) показатели были лучше, чем у больных с умеренным и быстром темпом. Интересно отметить, что при медленном нарастании симптомов в большей степени снижено ролевое эмоциональное функционирование, что может быть связано с увеличением длительности РС, а при высокой СП достоверно снижены показатели социального благополучия (таблица 25). Это еще раз подтверждает, что оценка КЖ включает оценку механизмов адаптации к заболеванию, что не всегда прямо зависит от нарушения функций, но и связано с психологическими особенностями.

Большое влияние на показатели КЖ имеют двигательные и координаторные нарушения. Чувствительные нарушения также влияли на показатели КЖ, связанные с физическим функционированием, а при снижении зрения снижаются показатели психического здоровья. При нарастание показателя поражения пирамидной системы по соответствующей шкале FS (таблице 29) ухудшались показатели ролевого физического и ролевого эмоционального функционирования, характерные для РС, достигая достоверного отличия от контроля при выраженных нарушениях (4-5 баллах по соответствующей шкале FS). При этих уровнях поражения пирамидной системы снижены также показатели социального и ролевого эмоционального функционирования и общего благополучия, т.е. страдают и психические составляющие КЖ. Такое же негативное влияние на КЖ пациентов имеют координаторные нарушения (таблица 30). При нарастании таких нарушений в большей степени страдают показатели физическое и ролевое физическое функционирование. Достоверное снижение наблюдается даже при умеренных нарушениях координации (2 балла по шкале FS). При тяжелых нарушениях также снижено общее благополучие и ролевое эмоциональное функционирование. Снижение показателя физическое функционирование также страдает с нарастанием степени тазовых нарушений, но и более всего, и это закономерно, страдает ролевое эмоциональное, и ролевое физическое функционирование. Имеются значительные различия и в шкале жизнеспособности.

Снижение показателя физическое функционирование существенно страдает с нарастанием степени тазовых нарушений, но и более всего, и это закономерно, страдает психические составляющие КЖ (таблица 31). Важно отметить, что даже умеренные нарушения тазовых функций приводят не только к достоверному снижению физического и ролевого физического функционирования, но и на показатели ролевого эмоционального функционирования, жизнеспособности, общего благополучия, социального функционирования и психического здоровья, т.е. существенно влияют и на физическую, и на психическую составляющую КЖ. При отсутствии тазовых нарушений показатели социального функционирования и психического здоровья оказались в среднем даже чуть выше, чем в контроле. Важность тазовых нарушений, включая сексуальные нарушения, в формировании показателей КЖ, оцененных с помощью этого опросника, даже на начальных стадиях РС, была отмечена и в других исследованиях (Nortvedt M.W. et al., 2007; Quarto G. et al., 2007; Попова Е.В., 2009).

В целом при сравнении степени влияния неврологических симптомов на различные составляющие КЖ по неспецифическому опроснику SF-36 можно сделать следующее заключение. Наибольшее отрицательное влияние на показатели ролевого функционирования имеют тазовые нарушения (задержки, императивные позывы, запоры или даже редкие эпизоды

недержания). При рассмотрении влияния неврологических проявлений на жизнеспособность, социальное и ролевое эмоциональное функционирование тазовые нарушения выходят на первый план. Психическое здоровье, и это закономерно, оценивают ниже люди с психическими нарушениями. Следовательно, на составляющие КЖ (по опроснику SF-36) влияют в большей степени двигательные нарушения и расстройства функции тазовых органов, хотя определенное значению имеют и другие нарушения (таблица 55). Адекватное симптоматическое лечение двигательных нарушений, и, особенно, тазовых нарушений может привести к существенному улучшению показателей КЖ. Определенное влияние имеют и чувствительные нарушения, в том числе на показатели физического функционирования. В предшествующих публикациях показано, что болевые синдромы, особенно хроническая боль, негативно влияют на показатели КЖ, в первую очередь на психические составляющие КЖ (Svendson K.B. et al., 2003; Khan F. & Pallant J., 2007).

Таблица 55. Степень влияния неврологических нарушений, оцененных по соответствующим шкалам функциональных систем (FS) на составляющие КЖ на примере показателей опросника SF-36 в популяции Новосибирска_

^^^Цоказатели КЖ ФФ РФФ ТБ ОБ ЖС СФ РЭФ ПЗ

ФункцИо-^^^

нальные системы--^

Пирамидные симптомы 64,88 32,81 69,38 54,88 55,00 68,75 43,69 56,25

Координаторные нарушения 42,97 23,44 60,55 46,33 51,67 55,60 48,17 51,33

Симптомы поражение ствола мозга 43,33 25,00 66,61 40,63 45,00 52,82 36,48 51,70

Чувствительные нарушения 38,00 23,50 59,65 39,00 42,06 55,15 33,30 49,41

Тазовые нарушения 33,81 14,06 60,38 36,29 39,73 45,00 24,27 48,81

Зрительные нарушения 50,85 28,54 64,33 43,33 49,23 59,84 39,42 57,15

Психические

нарушения 33,27 20,45 57,00 36,67 40,83 50,00 27,27 45,00

Группа сравнения (контроли) 85,41 61,95 71,51 54,65 57,29 70,83 63,31 58,03

ФФ - физическое функционирование, РФФ - ролевое физическое функционирование; ТБ -телесная боль, ОБ - общее благополучие, ЖС - жизнеспособность; СФ - социальное функционирование; РЭФ - ролевое эмоциональное функционирование; ПЗ - психическое здоровье

Показано, что наличие хронической усталости (утомляемости) и депрессии негативно влияло на показатели КЖ (Nortvedt М^. е! а1., 2000; Pittion-Vouyovitch S. е! а1., 2006; Guamaccia J.B. е! а1., 2006; Попова Е.В., 2008 и 2009; Балязин В.А. и соавт., 2012; Lysandropou1os А.Р. е! а1., 2015). В нашем исследовании как в мультицентровых проектах, так и

в Московской группе, показана обратная связь между показателями КЖ и выраженностью депрессии и хронической усталостью, хотя пациенты с выраженными психическими и когнитивными изменениями не включались в этих проекты, так как это могло повлиять на качество заполнения опросников (кофаунд-эффект в психометрических методиках). На рисунке 21 представлено схематически влияние клинико-демографических показателей на основные показатели КЖ при РС, оцененные по неспецифическим и специфическим шкалам.

Рисунок 21. Схема влияние клинико-демографических показателей на основные показатели КЖ при РС, оцененные по неспецифическим и специфическим шкалам

Динамическое наблюдение с исследованием КЖ больных РС на фоне различных методов лечения проведено с участием 2354 пациентов, которые были обследованы 2 или 3 раза на протяжении 6-12 месяцев наблюдения. Патогенетическое лечение РС остается одной из наиболее важных проблем современной неврологии. В последние годы достигнут существенный прогресс в патогенетическом лечении РС с использованием ПИТРС (препаратов, изменяющих течение РС) преимущественно иммуномодулирующего действия, хотя для многих из них показан и нейропротективный эффект (Noseworthy J.H. е! а1., 2000; Гусев Е.И. и Бойко АН., 2009; Бойко АН. и соавт. 2014; МаШе-ШапЛ С. е! а1., 2017). Основная цель патогенетической иммуномодулирующей терапии РС это предотвращение обострений РС и стабилизации патологического процесса в ЦНС. В зависимости от эффективности и безопасности их делят на ПИТРС первой и второй линии (Vida1-Jordana А. & МоПаШап X., 2017). В нашем исследовании в рамках моно- и мультицентровых исследований проведена оценка влияния двух инъекционных ПИТРС первой линии (высокодозные Р-ИФН и глатирамера ацетат - ГА) и двух препаратов второй линии (финолимод в таблетках и натализумаб в виде внутривенных введений).

Первые исследования в Новосибирске не выявили существенного влияния ГА, препарата ПИТРС первой линии, на показатели КЖ, оцененные по неспецифическому опроснику SF-36, что может быть связано с малым числом включенных пациентов. Отмечено некоторое повышение показателей ролевого физического и социального функционирования, общего благополучия, которое не достигало статистически достоверного уровня. Увеличение показателя боли можно объяснить побочными реакциями лечения - локальными болями в области регулярных инъекций препарата.

Влияние ГА и Р-ИФН изучали в больших мультицентровых исследованиях, в которых анализ показателей КЖ проводил автор данной работы. При этом оценка КЖ проводилась в сравнительном исследовании ГИМН с применением неспецифического опросника SF-36, а больших проектах EMR200077-510 и DISCLER-1 - с использование специфического опросника MusiQoL.

В мультицентровом проекте ГИМН наблюдали 68 пациентов, получавших инъекционные ПИТРС первой линии на протяжении 6 месяцев (28 пациентов получали б-ИФН-1а подкожно и 40 пациентов - ГА). За время наблюдения отмечен позитивный клинический эффект в виде снижения частоты обострений - за 6 месяцев было зарегистрировано по 1 обострению у 3-х пациентов. Тяжесть РС не изменилась, средний показатели EDSS до и через 6 месяцев курса достоверно не отличались. При динамическом сравнении показателей КЖ до и после лечения также не было выявлено статистически достоверных изменений по данным неспецифического опросника SF-36 (таблица 43). В то же время была отмечена отчетливая тенденция к повышению показателей ролевого физического и эмоционального функционирования, а также общего благополучия, что отражает несколько лучшую адаптацию пациентов, их уверенность в состоянии здоровья и способности выполнять основные функции на фоне проводимого лечения. Все эти тенденции не достигли статистически значимого уровня также из-за относительного небольшого числе включенных пациентов и короткого срока наблюдения (6 месяцев).

Более информативны в плане анализа влияния курса инъекционных ПИТРС первой линии были мультицентровые исследования с использованием специфической шкалы MusiQoL. В обоих исследованиях отмечен позитивный клинический эффект лечения в виде снижения частоты обострений, хотя даже при таком большом числе наблюдений (1954 пациентов) ни через 6, ни через 12 месяцев показатель тяжести РС (инвалидности) по шкале EDSS достоверно не изменился, что может быть связано с относительно небольшим сроком наблюдения для регистрации изменений в степени инвалидности.

На фоне проводимого курса лечения Р-ИФН отмечались повышения нескольких показателей, особенно показателей психологическое самочувствие и отношение к системе

здравоохранения, уже через 6 месяцев лечения и сохранялись к 12 месяцам лечения (таблица 44 и рисунок 8). Таким образом, более заметно улучшались психические составляющие в связи со снижением частоты обострений, тогда как характеристики физического состояния, дневная активность пациентов и других показатели КЖ достоверно не изменились. Общий индекс КЖ также достоверно не изменился к 12-му месяцу, его устойчивый уровень может быть расценен как позитивный факт (рисунок 8).

Большой объем данного исследования позволил оценить, как клинико-демографические показатели влияют на изменение показателей КЖ на фоне лечения препаратом высокодозного Р-ИФН. В рамках общей линейной модели с повторными измерениями отмечено достоверное улучшение показателя ОИ в большей степени у женщин с РС. Это позволило предположить более позитивное влияние курса лечения у женщин, вероятно из-за более высокой приверженности к длительному курсу лечения и особенностями психологического реагирования на изменения физического состояния (рисунок 9).

На фоне курса ГА также отмечено снижение частоты обострений через 12 месяцев, а средний показатель тяжести РС по шкале EDSS до и после лечения также не отличался. В этом исследовании также отмечено достоверное повышение многих показателей КЖ, но только после 12 месяцев лечения (таблица 45). В то же время через 6 месяцев отмечено только достоверно повышение одного показателя ( отношение с социумом), что, вероятно, связано с сохраняющими обострениями у части больных. Таким образом, курс ГА на визите в 6 месяцев практически не приводил к улучшению показателей КЖ, а на визите в 12 месяцев отмечалась достоверная позитивная динамика (рисунок 11). Отличие в динамике наступления позитивных изменений в шкалах КЖ на фоне Р-ИФН и ГА наиболее отчетливо проявляется на примере динамики шкалы КС («клинические симптомы»), когда на фоне терапии Р-ИФН-1а п/к динамика наступает быстрее (на 6-месяцяц), а на фоне ГА - замедленно, но более значимо к 12-му месяцу (рисунок 12).

Более позитивная динамика КЖ на фоне курса ГА по сравнению с курсом Р-ИФН-1а п/к связано с не более сильным клиническим действием препарата (эффекты этих препаратов первой линии при длительном наблюдении сопоставимы (Miko1 D.D. е! а1., 2008; La Мапйа L. е! а1., 2014)), а с более выраженными базовыми изменениями у пациентов, которые затем получали ГА. Лучшие базовые показатели у этих пациентов, которые затем получали Р-ИФН-1а п/к, вероятнее всего связаны с меньшей тяжестью и длительность РС. Так как пациенты, получавшие ГА, имели показатели КЖ в начале исследования существенно хуже, поэтому в этой группе и оказалась более значима динамика средних цифр на фоне лечения, что и отразилось в более заметном улучшении показателей КЖ (таблица 46). В то же время отсутствие динамики по многим шкалам социального компонента КЖ, особенно на фоне Р-

ИФН, может быть связано с необходимость делать регулярные болезненные подкожные инъекции, развитием локальных побочных реакций. Важно также отметить, что курс лечения ПИТРС первой линии ни в одном случае не приводил к улучшению копинг-стратегии, т.е. возможности совладания с проявлениями заболевания.

Была отмечена более сильная связь старшего возраста и женского пола с позитивной динамикой ряда шкал MusiQoL на фоне курса ПИТРС первой линии. Только в группе, получавшей ГА отмечена прямая связь возраста с более высоким показателем ПС, т.е. пациенты более старшего возраста в данной группе были лучше адаптированы к имеющимся неврологическим нарушениям.

Наибольший опыт исследований КЖ накоплен именно в отношении препаратов первой линии ПИТРС. Длительность использования ПИТРС первой линии у десятков тысяч больных РС уже превышает 20 лет, что позволяет говорить об устойчивости позитивных изменений и хорошей переносимости. Влияние курса лечения ГА и, особенно, ß-ИФН на КЖ больных РС активно анализировались с использованием преимущественно неспецифических шкал и в небольших исследованиях, включающих до 100 больных. Оценка КЖ должна была оценить, насколько ожидания врачей о клинической эффективности совпадали с мнением пациентов с учетом локальных побочных эффектов терапии ПИТРС первой линии, изменением стиля жизни пациентов из-за необходимости делать регулярные инъекции. Несмотря на многочисленные исследования, результаты не давали однозначного мнения о влиянии инъекционных ПИТРС первой линии на показатели КЖ при РС. В первых исследованиях было отмечено некоторое улучшение показателей КЖ без какого-либо достоверного улучшения EDSS с наибольшим эффектом при низком уровне показателей КЖ в исходном состоянии (Rice G.P. et al., 1999; Lily O. et al., 2006), хотя в других исследованиях этот эффект не подтверждался (Schwartz C.E. et al., 1997; Johnson K.P. et al., 2000; Neuhaus N. et al., 2001; Fillipi M. et al., 2001; Comi G.C. и соавт. 2001; Guarnaccia J.B. et al., 2006). В отечественных исследованиях чаще отмечали некоторое улучшение показателей КЖ, оцениваемых по шкале SF-36 (Татаринова М.Ю., и соавт. 2002; Татаринова М.Ю., 2003; Попова Е.В., 2009).

Все инъекционные ПИТРС первой линии требует постоянного нередко болезненного введения, связаны с локальными побочными реакциями в местах введения, что также отражается на показателях КЖ. Получены даже данные, что при 2-летнем сроке терапии курс ß-ИФН негативно влиял на показатели КЖ, что авторы связывали с постоянными местными побочными реакциями (Simone I.L. et al., 2006), а улучшение показателей КЖ отмечено только при хорошей местной переносимости препаратов (Jongen P.J. et al., 2010). Эти противоречивые результаты многие связывали с использованием только неспецифических опросников (Fiest K.M. et al., 2017), которые не учитывают социальные факторы и не позволяют исключить

влияние параллельных заболеваний (коморбидности) на КЖ больных РС. В первых небольших исследования с использованием специфических опросников (MSQoL 54) повышение физических параметров КЖ были отмечены только у пациентов молодого возраста и с изначально низким баллом EDSS, меньшими двигательными нарушениями. Пациенты, которые прекратили терапию ß-ИФН имели более низкие показатели физического или психического КЖ на базовом уровне (Zivadinov R. et al., 2003). В исследовании показателей КЖ при оценке неспецифическими или специфическими опросниками с участием 383 пациентами с РС на протяжении годичного курса высокодозного ß-ИФН^а не выявлено существенного улучшения, а снижение КЖ совпадало с нарастанием инвалидности по шкале EDSS (Pakdaman H. et al., 2017).

В нашей работе, на основе анализа результатов мультицентровых исследований с участием большого количества пациентов и использованием специфического опросника КЖ показаны позитивные изменения при использовании препаратов ПИТРС первой линии (на фоне курса РИФН уже на 6 месяц лечения, на фоне курса ГА - только на 12 месяц), несмотря на отсутствии достоверных изменений в степени инвалидизации больных РС. Отсутствие динамики по многим шкалам социального компонента КЖ, особенно на фоне ß-ИФН, может быть связано с необходимость делать регулярные болезненные подкожные инъекции, развитием локальных побочных реакций.

Препараты второй линии ПИТРС назначаются по схеме эскалации терапии при неэффективности или непереносимости препаратов первой линии ПИТРС, а также или при злокачественном течении РС (схема индукции) (Karussis D. И. et al., 2006; Soerensen P.S., 2014; Гусев Е.И. и соавт., 2015). В нашем исследовании не было ни одного случая злокачественного агрессивного течения РС, поэтому все пациенты получали вторую линию ПИТРС в рамках схемы эскалации. Среди препаратов второй линии, наибольший опыт повседневного использования сейчас накоплен в отношении натализумаба и финголимода (Kita M., 2011; Гусев Е.И. и соавт., 2011, 2015; Doshi A. & Chataway J., 2017; Matute-Blanch C. et al., 2017; Dendrou C.A. & Fugger L., 2017). В первом исследовании (ГИМН) изменение показателей КЖ, оцененные с помощью неспецифического опросника, на фоне курса финголимода сравнивали с данными, полученным у пациентов, получающих инъекционные ПИТРС первой линии. На фоне позитивной клинической динамики, в том числе снижения выраженности депрессии, по большинству показателей SF-36 достоверного повышения показателей КЖ по сравнению с базовыми показателями получено не было, кроме показателя жизнеспособности (жизненной активности) (таблица 47), что может быть связано с небольшой длительностью наблюдения - 6 месяцев. При сравнении динамики показателей КЖ на фоне финголимода и ПИТРС первой линии выявлено достоверное преимущество финголимода. Более значимой была динамика

показателей физическое и социальное функционирование, жизнеспособность, психическое здоровье, а также суммированных показателей физического и психического компонента КЖ (таблица 48, рисунок 13).

Анализ динамики показателей КЖ в Московской группе пациентов, получавших финголимод, с использованием двух опросников показал повышение ряда показателей КЖ. В это исследование включены пациенты с негативным предшествующим опытом использования ПИТРС, сохранением активности заболевания на фоне курса ПИТРС первой линии. Годичный курс финголимода на фоне позитивного клинического эффекта в виде уменьшения частоты обострений достоверно повысил показатели общего благополучия (что совпадает в данными исследования ГИМН - см. таблицу 47) и психического здоровья. Показатели физического компонента КЖ имели тенденцию к повышению, но не достигали статистически достоверного уровня, что совпадает с динамикой показателя инвалидности. Средний показатель EDSS снизился (с 2,74 до 2,65), но отличие от базового показателя не достигло статистически достоверного уровня в этой небольшой выборке пациентов. По данным специфического опросника MusiQoL на фоне курса финголимода достоверно повысились показатели психологического самочувствия и клинические симптомы. Повышение общего индекса КЖ не достигло достоверного уровня (таблица 50)

До данным литературы пока нет однозначного мнения о влиянии курса финголимода на качество жизни больных РС. В клиническом исследовании 2 фазы проводилась оценка КЖ с использованием неспецифического опросника за 6 месяцев лечения. По данным исследования общая оценка по шкале КЖ улучшилась на фоне терапии финголимодом, в то время как у пациентов, получающих плацебо этот показатель ухудшался. Возможно, позитивное влияние на КЖ было связано с существенным уменьшением выраженности депрессии (МоП;а1Ьап X. е! а1., 2011). Первые наблюдательные исследования с использованием специфических опросников пока также не дали однозначных результатов. В недавнем исследовании принимали участие 247 пациентов из стран Ближнего Востока. Как и в проекте ГИМН, сравнивали изменения КЖ больных РС на фоне финголимода (172 больных) и препаратов первой линии ПИТРС (72 пациента). В обоих группах это улучшение показателей КЖ не достигло статистически достоверного уровня, несмотря на позитивные клинические результаты в виде снижение частоты обострений. Также, как и в ГИМН, более позитивная динамика отмечена у пациентов, получавших финголимод (АсЫшп А. е! а1., 2017). Наше комплексное исследование показало, что курс лечения финголимодом (6-12 месяцев) приводит к умеренному повышению показателей КЖ пациентов, в большей степени, чем на фоне курса инъекционных ПИТРС первой линии. Для оценки влияния препарата на КЖ больных более информативным оказался специфический опросник КЖ.

В Московском исследовании часть пациентов получала курс натализумаба на протяжении 12 месяцев. Эти пациенты были с более активным течением РС, по сравнению с получавшими финголимод. На фоне курса натализумаба отмечено не только снижение частоты обострений и даже некоторое снижение показателя инвалидизации. Средний уровень EDSS даже несколько снизился (с 2,91 до 2,71), но отличие от базового показателя не достигло статистически достоверного уровня в этой выборке. При этом выявлено достоверное повышение показателей КЖ и по показателям SF-36 (физическое функционирование, ролевое физическое функционирование, общее благополучие, жизнеспособность), и при оценке динамики показателей MusiQoL (дневная активность, психологическое самочувствие, клинические симптомы, отношения с социумом и общий индекс КЖ). Это указывает на существенное улучшение и физического состояния пациентов, и психического, и социального компонентов КЖ (таблица 49).

При сравнении динамики показателей КЖ на фоне двух препаратов второй линии, можно отметить, что на фоне натализумаба существенно повышаются в первую очередь показатели, связанные с физическим состоянием, что вероятно связано с отсутствием обострений у пациентов, ранее имевших активный РС. Статистически достоверно стал выше показатель физическое функционирование по опроснику SF-36 и общий индекс по шкале MusiQoL (таблица 51 и рисунок 14). Такая динамика может быть обусловлена как с позитивной клинической динамикой, так и с удобной для пациентов формой введения препарата - внутривенным введением раз в месяц. В то же время, прием таблетированного препарата наиболее отчетливо влияет на психическую составляющую КЖ, является комфортным, а при хорошем клиническом эффекте - приводит к более равномерному повышению всех показателей КЖ. Возможно определенное значение имеет и неуверенность некоторых пациентов, получающих натализумаб, в дальнейшей перспективе, что связано с высоким титром антител к JC-вирусу и необходимостью заменять эффективный препарат из-за повышения риска развития тяжелого побочного нежелательного явления - ПМЛ. К тому же пациенты, которые получали натализумаб, исходно были с более сниженными показателями почти по всем шкала КЖ, поэтому у них улучшение более заметно и достигло статистически достоверного отличия по многим показателям КЖ (таблица 50).

Эти результаты в целом совпадают с данными по изучению изменений показателей КЖ на фоне курса натализумаба. В одном из первых исследовании (333 пациента, 12 месяцев лечения) с использованием неспецифического опросника сообщается о позитивной динамике показателей КЖ (улучшение либо отсутствие ухудшения) по всем исследуемым параметрам. Шкалы физического функционирования показали наиболее заметное улучшение (Riduck R.A. е! а1., 2007).

Недавно в Pоссии закончено мультицентровое исследование RUSTIS, посвященное изучению безопасности курса натализумаба (100 пациентов, 12 месяцев лечения). Одной из вторичных конечных точек которого была динамическая оценка КЖ (до лечения, через 4, 8, 12, 24 и 48 недель) с использование неспецифического опросника SF-36 и короткого специфического опросника MSIS-29 (29-item Multiple Sclerosis Impact Scale). При этом по данным неспецифического опросника SF-36 после курса лечения на 48 неделе достоверных изменений объединенных показателей КЖ не получено, хотя средние показатели физического функционирования, ролевого физического функционирования и жизнеспособности на 48 неделе были достоверно выше базового уровня, что согласуется с нашими данными (Бойко А.Н. и соавт., 2015). По данным специфического опросника MSIS-29 отмечено достоверное повышение почти всех показателей на 24 и 48 неделе курса натализумаба.

В 2017 году опубликованы результаты 3-х летнего мультицентрового исследования влияния натализумаба на КЖ 48 больных PC и использованием того же специфического опросника MusiQoL, как и в нашем исследовании в Московских клиниках в 2013-2016 годах, отмечено достоверное увеличение общего индекса КЖ по сравнению с базовым уровнем уже через 6 месяцев терапии (58,6 против 69,8, p<0.001, Cohen's d=0.63). Это улучшение не зависело от возраста, длительности PC и тяжести по EDSS в начале курса. Позитивная динамика сохранялась на протяжении всех 3 лет наблюдения, и касалась дневной активности, психологического самочувствия и копинг-стратегии. Хроническая усталость имела негативное влияние на показатели КЖ. Мультивариантный анализ показал существенное значение базового уровня инвалидности для повышения показателей КЖ (Planche V. et al., 2017). В другом 3-х летнем исследовании, также опубликованном в 2017 году, с использованием короткого опросника MSIS-29 отмечено достоверное повышение показателей КЖ, характеризующих физический и ментальный компоненты КЖ, особенно при невысоком базовом уровне инвалидности. Больные отмечали высокую удовлетворенность лечением (Foley J.F. et al., 2017).

Оценка КЖ при PC в настоящее время является важным компонентом клинических исследований. Она позволяет определить, являются ли лечебные воздействия эффективными с точки зрения пациента, что позволяет определиться в выборе наиболее адекватных методов терапии (Mitchell A.J. et al., 2005; Lobentanz I.S. et al., 2004; Fernández O. et al., 2011). Именно изменения в КЖ отражают отношение самого пациента к своему состоянию. Данные клинических исследований могут существенно отличаться от результатов открытых пострегистрационных исследований, которые ближе к повседневной практике неврологов и учитывают весь комплекс влияний на КЖ, что исключается при проведении клинического исследования. Оценку эффективности лечебных и профилактических мероприятий не следует

ограничивать традиционными биомедицинскими показателями. Эта оценка должна включать характеристику социо-медицинского статуса как дополнительной информации о пациенте: активность в повседневной жизни, работоспособность, способность выполнять социальную роль, интеллектуальную способность, эмоциональную удовлетворенность, удовлетворение жизнью, т.е. изменения КЖ пациента, оцененную специфическими опросниками (Lee Mortensen G. & Rasmussen P.V., 2017). Исследование КЖ больных РС, связанного со здоровьем, сейчас стало важным компонентом комплексной оценки эффективности и переносимости курса длительного лечения РС.

Оценка КЖ является неотъемлемой составляющей медико-экономического оценки стоимости РС. Стоимость прямых медицинских затрат на диагностику, лечение и реабилитацию больных очень высока и неуклонно нарастает. Предшествующими исследованиями показано, что большое значение имеют непрямые и косвенные расходы, связанные с инвалидизацией, необходимостью привлечения родственников, выпадением пациентов и членов их семей из общественно полезного труда, т.е. упущенную выгоду в производстве внутреннего валового продукта (ВВП).

Сейчас основные расходы на РС связаны в первую очередь с амбулаторной помощью, стоимостью препаратов патогенетического лечения (ПИТРС), составляющей до 80% стоимости РС (Kobelt G., 2006б, 2013; Ernstsson O. et al., 2016). На фоне этого организаторы здравоохранения во всех странах просят предоставить убедительные данные, что увеличение расходов на ранних стадиях развития РС будет способствовать снижению общей цены РС в последующем (National Institute for Health and Care Excellence 2013; Radick L. & Mehr S.R., 2015). Расчеты показывают, что разработка и внедрение новых ПИТРС, безусловно, повышают прямые расходы на РС, но при этом снижают непрямые и косвенные. Улучшается диагностика и дифференциальная диагностика РС, возрастает количество пациентов, получающих ПИТРС уже на ранних стадиях патологического процесса, что приводит во многих случаях к существенному снижению активности заболевания (Giovannoni G. et al., 2016). Направление расходов в первую очередь на предотвращение инвалидности, эффективному лечению на ранних стадиях, позволит снизить стоимость РС в долгосрочной перспективе (Kobelt G., 2006а, 2013; Ernstsson O. et al., 2016). Поэтому особую важность имеют динамические и сравнительные медико-экономические исследования с оценкой КЖ в разных популяциях и странах, независимо от социально-экономического развития.

Наш анализ стоимости РС в России проводился в рамках обще-Европейского проекта Европейской платформы обществ РС (the European Platform of MS Societies). В нем приняло участие 16 стран Европы, включая Россию (Kobelt G. et al., 2017). В исследовании приняли участие 208 пациентов из Москвы с разной тяжестью РС (таблица 20). 201 больной был в

трудоспособном возрасте (до 60 лет), из них 49% сохраняли работу. Среди тех, кто не работал, 56% отметили РС как основную причину нетрудоспособности. Это показатели были существенно ниже, чем средние по городу Москве на 2015 год. По данным Департамента труда и занятости Правительства Москвы среди населения города в возрасте от 15 до 72 лет работало более 73% (Еремеева Е.М., 2015).

■ Dirra hwhhcsnf ■ Di№i5B modifying tj4»"jn(irv1s rfrgrvifci ■ |пГдтн| слгс ■ Pr«j|«tign

100.000 »4,000 BD.OOD TD,OOP «.ООО

CL CL

£ 50,000

Mild (EDSS 0-3.1 MDtfiTjti; 1ED5S 4-M) Snwrr (EDSS 7-3)

Рисунок 22. Расходы на оказание помощи при РС в 16 Европейских странах по данным общеЕвропейского проекта Европейской платформы обществ РС (the European Platform of MS Societies) в зависимости от тяжести РС (Kobelt G и соавт. 2017). Результаты представлены по основным источниками затрат (расходов). При небольшой длительности и тяжести РС преобладают расходы на ПИТРС (DMT - Disease modifying Treatment), при нарастании инвалидности большее значение имеют непрямые и косвенные расходы. Все расходы конвертированы в условный выравненный показатель 2015€ PPP, учтены данных всех 16,808 пациентов)

Предшествующие исследования, проведенные в Москве в 2000-2003 годах, показали, что только прямые расходы на РС без учета стоимости ПИТРС составляли более 4000$ в год (Татaринова М.Ю. 2003а и 2003б). По данным нашего исследования в рамках и при помощи данного Европейского проекта, стоимость РС в Москве в среднем составила более 600 тыс рублей в год (603584,5 руб), при этом нарастая с 578065 руб у легких пациентов (EDSS 0-3), получающих в основном ПИТРС, до 1012717 руб у тяжелых пациентов (EDSS 7-9), которым ПИТРС уже не показаны. Это происходит из-за существенного увеличения непрямых и

косвенных расходов. В среднем стоимость ПИТРС превышала 57% от общей среднегодовой стоимости РС. Средняя стоимость обострения РС для этой популяции за 3-х месячный период была рассчитана в 13,282 рубля, что основывалось на частом госпитальном лечении (73%) и необходимости в дополнительных неформальных расходах (27%).

Среднегодовые показатели в России (Москва) после конвертации в евро по курсу 2015 года оказались ниже, чем у большинства стран Европы (КоЬек G. е! а1., 2017, рисунок 22). Во всех странах наибольшее влияние на уровень КЖ больных, оцененной по упрощенному опроснику, имели двигательная активность, усталость и болевые синдромы. Везде стоимость РС возрастает по мере нарастания тяжести РС (степени инвалидизации), до 3-х кратного превышения в Австрии, Испании и Швеции при сравнении легких и тяжелых больных (EDSS 03 и EDSS 7-9). При этом надо отметить, что если в России расходы на пациентов с EDSS до 3,5 баллов включительно были ненамного ниже, чем в странах Европейского союза, практически на уровне расходов на РС в Польше и Швейцарии и выше, чем в Великобритании и Чехии, то расходы на тяжелых пациентов оказались самыми низкими в Европе, чуть ниже чем в Чехии. Т.е. потенциально этот показатель мог быть существенно выше. Низкий уровень расходов на молодых пациентов в России указывает на широкое применение дорогостоящих ПИТРС у молодых нетяжелых пациентов. Это является безусловной заслугой отечественного здравоохранения. Усиление помощи на ранних стадиях РС позволит снизить расходы на более поздних стадиях заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Оценка КЖ больных РС обязательно должна дополнять оценку неврологического статуса, так как отражает глубокие причины изменений в состоянии пациента, в том числе связанные с нарастанием психических и социальных изменений, возможности адаптации к заболеванию. Изменения КЖ, оцененные по специальной шкале, более точно отражают изменения во всех составляющих КЖ пациента, связанные с изменением активности и тяжести самого заболевания, эффективностью и переносимости проводимого лечения.

2. Ключевое значение в снижении КЖ при РС имеет снижение ролевых функций пациентов, и физического, и эмоционального ролевого функционирования. При ремиттирующем РС эти изменения были наиболее выражены при обострении. Ранее, 15 лет назад, эти изменения КЖ были более значительны, тогда как в последнее время, на фоне внедрения методов патогенетического лечения с использованием ПИТРС, снижение этих показателей КЖ стало менее заметно, что указывает на понимание пациентами лучших перспектив для жизни, на восстановление ролевых функций пациентов с РС, даже несмотря на имеющиеся физические проблемы, одинаковую степень инвалидизации.

3. Среди клинических показателей прогрессирующее течение, тяжесть и длительность заболевания оказывают наиболее сильное влияние на КЖ пациентов с РС без выраженных когнитивных нарушений, причем тяжесть РС (степень инвалидизации) имеет основное значение. Наибольшие вклад в снижение КЖ у больных РС имеют двигательные, координаторные и тазовые нарушения, причем даже минимальные нарушения функции тазовых органов приводит к существенному снижению КЖ, в первую очередь характерного для РС снижение уровней ролевого эмоционального и ролевого физического функционирования, существенно снижают физическую и психическую составляющую КЖ.

4. Наибольшее влияние на показатели психического компонента КЖ больных РС, даже большее, чем на физические компоненты, имеет скорость прогрессирования инвалидности, т.е. активность заболевания, что подчеркивает важность раннего эффективного патогенетического лечения для предупреждения нарастания роли психологического компонента в снижении КЖ пациентов, помимо снижения показателей физической активности.

5. Специфический опросник, разработанный специально для оценки КЖ у больных РС, дает более точную информацию о влиянии демографических показателей (возраст и пол) на показатели КЖ, что подтверждено данными больших мультицентровых исследований. У более молодых пациентов отмечалось меньшее снижение КЖ из-за дневной активности, а у более возрастных - была лучше копинг-стратегия, т.е. приспособляемость к болезни, адаптация к

имеющимся нарушениям. У мужчин с РС был достоверно выше показатель психологического самочувствия, что также свидетельствует о лучшей адаптации к заболеванию.

6. Опыт неэффективного лечения РС в анамнезе препаратами первой линии ПИТРС, по данным анализа КЖ с использованием специфического для РС опросника у больных с одинаковой тяжестью и длительностью РС связан с ухудшением показателей дневной активности и отношением к системе здравоохранения, что, впрочем, не отражается на снижении общего индекса КЖ.

7. Анализ мультицентровых исследований с участием большого количества пациентов с РС и с применением специфического опросника КЖ выявил достоверно позитивные изменения на фоне курс лечения с использованием препаратов первой линии ПИТРС (на фоне курса РИФН уже на 6 месяц лечения, на фоне курса ГА - только на 12 месяц), несмотря на отсутствии достоверных изменений в степени инвалидизации больных РС. Отсутствие динамики по многим шкалам социального компонента КЖ, особенно на фоне Р-ИФН, может быть связано с необходимость делать регулярные болезненные подкожные инъекции, развитием локальных побочных реакций. Отмечена более сильная связь старшего возраста и женского пола с позитивной динамикой ряда шкал КЖ на фоне курса ПИТРС первой линии.

8. Курс лечения финголимодом (6-12 месяцев) приводит к умеренному повышению показателей КЖ пациентов, но в большей степени, чем на фоне курса инъекционных ПИТРС первой линии. Для оценки влияния препарата на КЖ больных более информативным оказался специфический опросник КЖ.

9. Курс натализумаба (12 месяцев) приводит к достоверному повышение показателей КЖ по показателям неспецифического и специфического опросника, что указывает на существенное улучшение в большей степени физического состояния пациентов, в меньшей -психического, и социального компонентов КЖ, особенно при невысоком начальном (базовом) уровне инвалидизации.

10. По данным нашего исследования (в рамках обще-Европейского проекта Европейской платформы обществ РС) стоимость РС в среднем составила 603584,5 руб, при этом нарастая в 1,75 раз при сравнении стоимости РС у легких пациентов (EDSS 0-3), получающих в основном ПИТРС, и тяжелых пациентов (EDSS 7-9), которым ПИТРС уже не показаны, хотя стоимость ПИТРС превышала 57% от общей среднегодовой стоимости РС. Стоимость РС у легких пациентов была не намного ниже, чем в странах Европейского союза, расходы на тяжелых пациентов оказались самыми низкими в Европе. Это указывает на широкое применение дорогостоящих ПИТРС у молодых нетяжелых пациентов и является безусловной заслугой отечественного здравоохранения. Усиление помощи на ранних стадиях РС позволит снизить стоимость РС на более поздних стадиях заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У молодых пациентов с РС , особенно у женщин, следует особое внимание уделять стратегиям совладания с заболеванием (копинг-стратегия), что позволит существенно повысить показатели КЖ.

2. Ранний подбор эффективного патогенетического лечения РС приводит к улучшению и физической, и психической составляющих КЖ при РС.

3. Снижение по ряду показателей КЖ у больных с одинаковой тяжестью с длительностью РС может быть связано с негативным опытом предшествующего использования ПИТРС, что является дополнительным фактором в пользу максимально раннего индивидуального подбора оптимальной схемы патогенетического лечения.

4. Правильная симптоматическая коррекция двигательных, и, особенно, тазовых нарушений приводит к существенному улучшению КЖ пациентов с РС.

5. Своевременное назначение препаратов ПИТРС второй линии позволяет существенно улучшить КЖ пациентов.

6. Ранее эффективное лечение РС и помощью ПИТРС, замедляющее прогрессирование инвалидности и улучшающее качество жизни пациентов, позволяет снизить стоимость этого заболевания в последующем.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВПРС - вторично-прогрессирующий рассеянный склероз ГА - глатирамера ацетат

ГИМН - мультицентровое Российское исследование финголимода для лечения рассеянного

склероза в сравнении с ПИТРС первой линии

ГКБ - городская клиническая больница

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДА - дневная активность

ЖС - жизнеспособность

КЖ - качество жизни

КИС - клинически изолированный синдром

КОП - копинг

КС - клинические симптомы

ЛСЖ - личная и сексуальная жизнь

мАТ - моноклональные антитела

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОБ - общее благополучие

ОИ - общий индекс

ОС - отношения с социумом

ОСД - отношения с друзьями

ОСЗ - отношение к системе здравоохранения

ОСС - отношения с семьей

ПИТРС - препараты изменяющие течение рассеянного склероза

ПМЛ - прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

ППРС - первично-прогрессирующий рассеянный склероз

ПЗ - психическое здоровье

ПС - психологическое самочувствие

РРС - ремитирующий рассеянный склероз

РС - рассеянный склероз

РФФ - ролевое физическое функционирование

РЭФ - ролевое эмоциональное функционирование

СМЖ - спинномозговая жидкость

СП - скорость прогрессирования (инвалидности)

СФ - социальное функционирование

ТБ - телесная боль ФС - функциональная система ФФ - физическое функционирование ЦНС - центральная нервная система ШДБ - шкала депрессии Бека

ЭАЭ - экспериментальный аллергический энцефаломиелит Р-ИФН - бета-интерферон

EMR200077-510 - мультицентровое Российское исследование бета-интерферона для лечения рассеянного склероза

EDSS - Expanded Disability Status Scale (Расширенная Шкала Инвалидизации) DISCLER-1 - мультицентровое Российское исследование глатирамер ацетата для лечения рассеянного склероза

DMT - Disease modifying Treatment (препараты, изменяющие течение РС - ПИТРС)

FAMS - Functional Assessment Multiple Sclerosis, специфический опросник для исследования

качества жизни при рассеянном склерозе

FS - Functional Systems (шкала функциональных систем)

HRQoL- Health-related quality of life, качество жизни, связанное со здоровьем

JC-вирус - вирус Джона Куннингема

MFIS - Modified Fatigue Impact Scale, шкала оценки хронической усталости

MSIS-29 - 29-item Multiple Sclerosis Impact Scale, специфический опросник для исследования

качества жизни при рассеянном склерозе

MSQoL-54 - Multiple sclerosis Quality of Life 54 item, специфический опросник для исследования качества жизни при рассеянном склерозе

MusiQoL - Multiple sclerosis Quality of Life, специфический опросник для исследования качества жизни при рассеянном склерозе

RUSTIS - мультицентровое Российское исследование натализумаба для лечения рассеянного склероза

SF-36 - 36-item Short-Form Health Survey, неспецифический опросник для исследования качества жизни

СПИСОК АВТОРА ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (О.В.Рябухина/О.В.Бойко)

1. Rjabukhina (Boyko)O.V. The Relatioship Between Quality of Life Scales of SF-36 and EDSS for Multiple Sclerosis Patients. /Novik A.A., Ionova T.L., Mylnikov S.V., Kishtovich A.V., Rjabukhina (Boyko) O.V.// Quality of Life Research. - 2002. - 7: P. 27.

2. Рябухина (Бойко) О.В. Использование методов корреляционных плеяд в оценке качества жизни больных рассеянным склерозом. /Рябухина (Бойко) О.В., Малкова Н.А., Креймер М.А.// Материалы конференции «Актуальные вопросы современной медицины». Новосибирск/ - 2003/ - C. 310-311.

3. Рябухина (Бойко) О.В. Изменение показателей качества жизни в зависимости от типа течения рассеянного склероза. /Рябухина (Бойко) О.В., Креймер М.А.// Материалы конференции «Актуальные вопросы современной медицины». Новосибирск. - 2003. - C 309310.

4. Рябухина (Бойко) О.В. Метод исследования качества жизни в клинической медицине. Материалы конференции «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине».- Новосибирск. - 2003. - C 97-98.

5. Рябухина (Бойко) О.В. Исследование качества жизни в патогенетической терапии рассеянного склероза. /Новик А.А., Малкова Н.А., Рябухина (Бойко) О.В., Ионова Т.И., Киштович А.В.// Материалы конференции «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине». - Новосибирск. - 2003. C. 98-99.

6. Рябухина (Бойко) О.В. Опыт применения препарата копаксон в патогенетической терапии рассеянного склероза. /Малкова Н.А., Рябухина (Бойко) О.В., Новикова И.Н.// Материалы конференции «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине». - Новосибирск. - 2003. - C 107-108.

7. Рябухина (Бойко) О.В. Школа больных рассеянным склерозом - этап социально-медицинской интеграции в общество. /Рябухина (Бойко) О.В., Ефремов А.В., Малкова Н.А., Креймер М.А.// Ж. Социология Медицины/ - 2003. - 1/ - C: 55-59.

8. Рябухина (Бойко) О.В. Влияние рассеянного склероза на качество жизни больных на примере города Новосибирска. Автореферат канд. дисс. ... мед. наук: 14.00.13. Новосибирск, 2003; 30с.

9. Рябухина (Бойко) О.В. Качество жизни, как критерий эффективности терапии рассеянного склероза копаксоном. /Малкова Н.А., Рябухина (Бойко) О.В.// Материалы Сибирской межрегиональной научно-практической конференции. - Новосибирск. - 2004. -C. 64.

10. Рябухина (Бойко) О.В. Качество жизни больных рассеянным склерозом на фоне превентивной терапии (глатирамера ацетат). /Малкова Н.А., Бабенко Л.А., Рябухина (Бойко) О.В.// Нейроиммунология. - 2004. - том 1. - №2. С 10.

11. Рябухина (Бойко) О.В. Качество жизни и рассеянный склероз. /Малкова Н.А., Рябухина (Бойко) О.В., Бабенко Л.А., Шишигин А.А.// Нейроиммунология. - 2005. - том 3.- №2.- С. 102-103.

12. Рябухина (Бойко) О.В. Исследование качества жизни больных рассеянным склерозом в г. Новосибирске. /Малкова Н.А., Рябухина (Бойко) О.В., Ионова Т.И., Киштович А.В.// Неврологический журнал. - 2005. - том 10. - №4. - С. 17-20.

13. Рябухина (Бойко) О. В. Связанное со здоровьем качество жизни у больных рассеянным склерозом. /Малкова Н. А., Рябухина (Бойко) О. В., Бабенко JI. А.// Журнал Неврология и психиатрия им. С. С. Корсакова. - 2005. - №12. - С. 31-37.

14. Rjabuhina (Boyko) O. Research of the Quality of MS Patients' Life in Russia, Novosibirsk. /Shperling L., Malkova N., Rjabuhina (Boyko) O.// Consorcium of MS Centers, Navigating The World of MS. - 2005. - С. 151.

15. Рябухина (Бойко) О.В. Опыт применения фенотропила в комплексном лечении рассеянного склероза. /Сазонов Д.В., Рябухина (Бойко) О.В., Булатова Е.В., Малкова Н.А., Бабенко А.В.// Нервные болезни. - 2006. - №4. - С. 18-21.

16. Рябухина (Бойко) О.В. Терапия глатирамера ацетатом и качество жизни больных рассеянным склерозом. /Рябухина (Бойко) О.В, Булатова Е.В, Малкова Н.А, Бабенко А.В.// Сборник научных публикаций «Копаксон в лечении рассеянного склероз». - 2007. - С. 301 -310.

17. Рябухина (Бойко) О.В. Динамика качества жизни больных ремиттирующим рассеянным склерозом при проведении специфического лечения препаратами, изменяющими течение заболевания: сравнительное исследование в популяциях Москвы и Новосибирска. /Попова Е.В., Рябухина (Бойко) О.В., Воробьева О.В., Малкова НА., Бойко АН., Гусев Е.И.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2010. - №5. - С. 67-70.

18. Рябухина (Бойко) О.В. Современные методы лечения спастического мышечного тонуса с применением ботулинотерапии. /Костенко Е.В., Батышева Т.Т., Рябухина (Бойко) О.В., Петрова Л.В., Бойко А Н. // М, Реал-Тайм. - 2011. - 110с. (ISBN 978-5-903025-42-8).

19. Рябухина (Бойко) О.В. Ассоциация данных МРТ и нейропсихологического тестирования и прогноз течения типичного ремитирующего рассеянного склероза на протяжении 5 лет. /Мугутдинова Б.Т., Бойко А.Н., Серков С.В., Фадеева Л.М., Ениколопова Е.В., Боголепова АН., Лащ Н.Ю., Давыдовская М.В., Хачанова Н.В., Попова Н.Ф., Щур С.Г., Рябухина

(Бойко) О.В., Ромашкин А.В., СидоренкоТ.В., Гусев Е.И.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2011. - 2 (2). - С. 29-37.

20. Рябухина (Бойко) О.В Аппаратные методы реабилитации двигательных нарушений у больных рассеянным склерозом. /Климов Ю.А., Бойко А.Н., Попова Н.Ф., Лащ Н.Ю., Петров А.В., Овчаров В.В., Шаранова С.Н., Рябухина (Бойко) О.В., Крынкина Е.Ф., Батышева ТТ., Ромашкин А.В.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -2011. - №2 (2). - С. 82-87.

21. Рябухина (Бойко) О.В. Дифференциальный диагноз между рассеянным склерозом и неврологическими проявлениями ВИЧ-инфекции: обзор литературы и клинический пример. /Бойко А.Н., Овчаров В.В., Рябухина (Бойко) О.В., Серков С.В., Цурина Н.А., Гусев Е.И.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2012. - №2(2). - С. 75-85.

22. Рябухина (Бойко) О.В. Эффективность и переносимость глатирамера ацетата (копаксона) при длительном использовании: 10-летний опыт Московского городского центра рассеянного склероза. /Бойко А.Н., Давыдовская М.Ф., Демина Т.Л., Лащ Н.Ю., Овчаров В.В., Попова Е.В., Попова Н.Ф., Ромашкин А.В., Рябухина (Бойко) О.В., Хачанова Н.В., Шаранова С.Н., Щур С.Г., Гусев Е.И.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2012. - №2(2). - С. 86-92.

23. Рябухина (Бойко) О.В. Сравнение эффективности и переносимости бета-интерферона-1а для внутримышечного использования у взрослых и подростков с ремиттирующим рассеянным склерозом. /Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Быкова О.В., Давыдовская М.Ф., Демина Т.Л., Лащ Н.Ю., Нанкина И.А., Овчаров ВВ., Попова Е.В., Попова Н.Ф., Рябухина (Бойко) О.В., Хачанова Н.В., Щур С.Г., Гусев Е.И.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2012. - №2(2). - С. 98-103.

24. Бойко О.В. Неврологические проявления ВИЧ-инфекции (обзор литературы). /Бойко А.Н, Мазус А.И., Цыганова Е.В., Овчаров ВВ., Бойко О.В., Серков СВ., Гусев Е.И.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2012. - №9(2). С. 23-28.

25. Бойко О.В., Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ) и рассеянный склероз (РС): открытые вопросы дифференциальной диагностики на примере клинического случая. /Мельников М.В., Бойко О.В., Лащ Н.Ю., Попова Е.В., Мартынов М.Ю., Бойко А.Н.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2012. №9(2).- С. 52-58.

26. Бойко О.В. Оценка качества жизни больных рассеянным склерозом с использованием опросника MusiQol: результаты общероссийского мультицетрового исследования. /Бойко А.Н., Бойко О.В., Хитрый А.В.// Материалы X Всероссийского съезда неврологов, «Дарст групп». - Нижний Новгород. - 2012. - С. 204.

27. Бойко О.В. Эффективность и переносимость глатирамер ацетата при 10-летнем использовании. /Бойко А.Н., Бойко О.В., Давыдовская М.В., Демина Т.Л., Лащ Н.Ю., Овчаров ВВ., Попова Е.В., Попова Н.Ф., Хачанова Н.В., Шаранова С.Н., Щур С.Г., Гусев Е.И.// Материалы X Всероссийского съезда неврологов. - «Дарст групп». - Нижний Новгород. - 2012. - С. 204-205.

28. Бойко О.В. Эффективность и переносимость курса бета-интерферона-1а для внутримышечного использования у взрослых и подростков с ремиттирующим рассеянным склерозом. /Бойко АН, Бойко О.В., Батышева ТТ, Быкова ОВ, Давыдовская МВ, Демина ТЛ, Лащ НЮ, Нанкина ИА, Овчаров ВВ, Попова ЕВ, Попова НФ, Хачанова НВ, Щур СГ, Гусев ЕИ.// Материалы X Всероссийского съезда неврологов. - «Дарст групп». - Нижний Новгород. - 2012. - С. 205.

29. Бойко О.В. Опыт применения препарата Натализумаб в МГЦРС. /Попова Е.В., Давыдовская М.В., Овчаров В.В., Бойко А.Н.// Материалы X Всероссийского съезда неврологов. - «Дарст групп». - Нижний Новгород. - 2012. - С. 237-238.

30. Boyko O. The quality of life assessment in patients with multiple sclerosis using MusiQoL questionnaire: results of the nationwide multicentre study in Russia. /Boyko A., Boyko O., Khitry A., Rozenson O.// Multiple sclerosis. - 2012. - 18 (Suppl. 4, Materials of 28th ECTRIMS Congress, (Lyon, France, 10-13 October 2012). - P. 528.

31. Бойко О.В. Изучение размеров таламуса как метод оценки активности нейродегенеративного процесса у молодых пациентов с рассеянным склерозом после курса церебролизина. /Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Мельников М.В., Мугутдинова Б.Т., Горина Т.П., Овчаров В В., Бойко О.В., Быкова О.В., Попова Н.Ф., Гусев Е.И.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2013. - №2(2). - С. 104-110.

32. Бойко О.В. Наблюдательная программа DISCLER-1: оценка показателей качества жизни больных рассеянным склерозом с использованием опросника MusiQol (результаты общероссийского мультицентрового исследования). /Бойко А.Н., Бойко О.В.// Практическая медицина. - 2013. - (68). - спец выпуск 1-1. - С. 175-177.

33. Бойко О.В. Терифлуномид - новый пероральный препарат, изменяющий течение рассеянного склероза (обзор). /Бойко О.В., Столяров И.Д., Петров А.М., Бойко А.Н.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2013. - №10(2). - -С. 78-81.

34. Boyko O. Multiple sclerosis coping strategies: a new look in the disease modifying therapy (DMT) era. /Boyko A., Dibribnaya K., Boyko O., Enikolopova E., Zubkova Y., Popova E.// Mult.Scler. - 2013. - 19(74). - Р. 201-202.

35. Бойко О.В. Исследование качества жизни пациентов, получающих длительную терапию ПИТРС первой линии: результаты общероссийского мультицентрового исследования с

использованием опросника MusiQoL. /Бойко О.В., Попова Е.В., Бойко А.Н., от имени исследователей проекта DISCLER-1// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2013. №10(2). - С. 86-92.

36. Бойко О.В. Исследование качества жизни больных рассеянным склерозом.// Журнал неврологии и психиатрии им С.С.Корсакова. - 2014. - №10. - С. 105-113.

37. Бойко О.В. Побочные эффекты терапии глюкокортикостероидами при рассеянном склерозе: описание клинического случая с глобальной амнезией. /Дибривная К.А., Мельников М.В., Бойко О.В., Хачанова Н.В., Бойко АН.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2014. - №2(2). - С. 83-86.

38. Бойко О.В. Выбор оптимального препарата патогенетического лечения рассеянного склероза: современное состояние проблемы. /Бойко А.Н., Бойко О.В., Гусев Е.И.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2014. - №10(2). - С . 77-91.

39. Бойко О.В. Астения, хроническая усталость, эмоциональные расстройства и качество жизни у пациентов с рассеянным склерозом. /Лебедева А.В., Щукин И.А., Солдатов М.А., Бойко О.В., Петров С.В., Хозова А.А., Исмаилов А.М., Шихкеримов Р.К., Бойко А.Н.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2014. - №10(2). - С. 99-104.

40. Бойко О.В. Натализумаб в терапии рассеянного склероза. Опыт применения в Московском городском центре рассеянного склероза. /Попова Е.В., Бойко А.Н., Давыдовская М.В., Бойко О.В., Хачанова Н.В.// Медицинский совет. - 2014. - №10. - С. 52-54.

41. Бойко О.В. Результаты рандомизированного, открытого, многоцентрового, сравнительного исследования по изучению переносимости и безопасности препарата Гилениа (финголимод) у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (ГИМН). /Попова Е.В., Бойко А.Н., Бойко О.В. (от группы исследователей)//. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2015. - №2(2). - С. 45-50.

42. Бойко О.В. Опыт 15-летнего наблюдения за пациентами, длительно получающими ПИТРС. /Бойко А.Н., Бойко О.В., Давыдовская М.В., Демина Т.Л., Золотова С.В., Лащ Н.Ю., Овчаров ВВ., Попова Е.В., Попова Н.Ф., Хасаева М.В., Хачанова Н.В., Шаранова С.Н., Щур С.Г., Гусев Е.И.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2015. -№115. -№8(2). С. 52.

43. Бойко О.В. Аппаратные методы реабилитации больных рассеянным склерозом в условиях стационара. /Петров С.В., Бойко О.В., Куликова С.А., Бойко А.Н.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2015. - №8. - С. 72.

44. Бойко О.В. Клинические рекомендации по применению препарата терифлуномид. /Алифирова В.М., Бахтиярова К.З., Белова А.Н., Бисага Г.Н., Бойко А.Н., Бойко О.В., Власов Я.В., Волкова Л.И., Гончарова З.А., Давыдовская М.В., Захарова М.Н., Котов С.В., Лащ

Н.Ю., Малкова Н.А., Петров А.М., Попова Е.В., Сиверцева С.А., Соколова И.А., Спирин Н.Н., Столяров И.Д., Стрекнев А.Г., Тотолян Н.А., Хачанова Н.В., Шерман М.И., Шмидт Т.Е., Хабиров Ф.А., Ямпольская-Гостева И. А.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2016. - №10(2). - С. 98-104.

45. Boyko O The European Multiple Sclerosis Platform. New insights into the burden and costs of multiple sclerosis in Europe: Results for Russia. /Boyko A., Kobelt G., Berg J., Boyko O., Popova E., Capsa D., Eriksson J.// Mult Sler. - 2017. - №23(2S). - Р. 155-165.

46. Бойко О.В. Изменения качества жизни больных рассеянным склерозом, получающих натализумаб. /Бойко О.В., Бойко АН., Гусева М.Р.// Неврологический журнал. - 2018. -№1. - (в печати).

47. Бойко О.В. Улучшение показателей качества жизни больных рассеянным склерозом за 15-летний период. /Бойко О.В., Татаринова М.Ю., Попова Е.В., Гусева М.Р., Бойко А.Н., Гусев Е.И.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2018. - №8(2). - (в печати).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксеньева М.В., Воробьев П.А. Герасимов В.Б. и соавт. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ). // - М. - 2000/ -121с.

2. Алифирова В.М., Бахтиярова К.З., Белова А.Н., и соавт. // Рекомендации по использованию новых препаратов (тизабри, гилениа, мовектро) для патогенетического лечения рассеянного склероза. - Москва/ - РООИ «Здоровье человека»/ - 2011. - 105с.

3. Алифирова В.М., Бахтиярова К.З., Белова А.Н., и соавт. Клинические рекомендации по применению препарата терифлуномид. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2016. - №10(2). - С. 98-104.

4. Багирь Л.В., Батышева Т.Т., Бойко А.Н., Гусев Е.И. Патология щитовидной железы при рассеянном склерозе: возможное влияние на эффективность и переносимость лечения. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2009. - №1. - С. 10-15.

5. Балязин В.А., Гончарова З.А., Руденко О.Ю. Факторы, влияющие на качество жизни больных рассеянным склерозом. // Современные проблемы науки и образования. - 2012. №5: https://science-education.ru/ru/article/view?id=7160.