Клинико-генетическое исследование рассеянного склероза (на примере популяции Новосибирской области) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Коробко, Денис Сергеевич

• Коробко, Денис Сергеевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Коробко, Денис Сергеевич

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиопатогенетические аспекты рассеянного склероза

1.1.1. Цитокины в патогенезе рассеянного склероза

1.1.2. Роль отдельных цитокинов в иммунопатогенезе РС

1.1.3. Современные представления о генетических факторах РС

1.2. Ассоциации полиморфизмов генов иммунной системы с РС

1.3. Ассоциации генетических факторов с клинической картиной рассеянного склероза

1.4. Типы течения РС и клинические прогностические факторы

1.5. Семейная агрегация рассеянного склероза

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы исследования

2.2.2. Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.3. Методы статистического анализа

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА РИСК РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА В ПОПУЛЯЦИИ НОВОСИБИРСКОЙ

ОБЛАСТИ

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ФЕНОТИПИЧЕСКУЮ ЭКСПРЕССИЮ РАССЕЯННОГО

СКЛЕРОЗА

4.1 .Клиническая характеристика пациентов с рассеянным склерозом

4.2. Влияние генетических факторов на фенотипическую экспрессию РС

4.3. Влияние генетических факторов на эффективность терапии рассеянного

склероза

Глава 5. КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СЕМЕЙНЫХ СЛУЧАЕВ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

5.1. Фенотип семейного рассеянного склероза

5.2. Молекулярно-генетическое исследования семейных случаев

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВПРС - вторично-прогрессирующий рассеянный склероз

ГКГ - главный комплекс гистосовместимости

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИФН-бета1а- интерферон-бета 1а

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОБМ - основный белок миелина

ПИТРС - препараты, изменяющие течение рассеянного склероза 111 IPC - первично-прогрессирующий рассеянный склероз ПЦР - полимеразная цепная реакция

РПРС - ремитирующе-прогредиентный рассеянный склероз

РРС - ремитирующий рассеянный склероз

PC - рассеянный склероз

СМЖ - спинномозговая жидкость

СНД - сумма неврологического дефицита

СЧО - среднегодовая частота обострений

ЭАЭ - экспериментальный аллергический энцефалит

95% CI - 95%-ный доверительный интервал

CD40 - рецептор антигенпрезентирующих клеток

EDSS (Expanded Disability Status Scale) - расширенная шкала инвалидизации

Fa - частота аллеля

FS - функциональные системы

GWAS - полногеномный скрининг ассоциаций

HLA, Human Leucocyte Antigens - главный комплекс гистосовместимости у людей

IFN - интерферон

IMSGC - Международный Консорциум по генетике рассеянного склероза KIF1B - белок семейства кинезинов

МНС - главный комплекс гистосовместимости

MSSS, Multiple Sclerosis Severity Score - балл по шкале тяжести PC

OR - отношение шансов

р-value - уровень статистической значимости

SNP (single nucleotide polymorphism) - однонуклеотидный полиморфизм Th - Т-хелперы

TNFRSF1А - рецептор первого типа фактора некроза опухолей альфа TNF-a - фактор некроза опухолей альфа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетическое исследование рассеянного склероза (на примере популяции Новосибирской области)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

Рассеянный склероз (PC) относится к наиболее распространенным неврологическим заболеваниям среди людей молодого возраста, характеризуется потерей миелина, аксональной дегенерацией различной степени и прогрессирующей неврологической дисфункцией [Noseworthy J.H. et al., 2000]. В мире насчитывается около 3 млн. больных PC, в т.ч. в России около 200 тысяч [Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2007; Столяров И.Д., 2008; Alcina A. et al., 2008].

Наиболее масштабное, основанное на едином методологическом подходе, исследование эпидемиологии PC, проведенное в Сибири и на Дальнем Востоке в 1981-1984 гг. под руководством профессора Иерусалимского А.П. [Иерусалимский А.П. и др., 1985] даёт достоверные данные о распространенности PC в азиатском регионе, что можно использовать при описании динамики эпидемиологических показателей.

Заболеваемость PC в г. Новосибирске по данным тридцатилетнего наблюдения имеет волнообразный характер колеблется от 1,59 до 2,37 на 100 тыс. населения [Малкова H.A., 2006]. Совершенствование существующих и внедрение новых методов нейровизуализации, а также разработка новых диагностических критериев PC обусловили возможность его достаточно раннего выявления. Однако не только с этим, но и с абсолютным ростом числа заболевших, связывают наблюдаемый во многих областях рост показателей заболеваемости и распространенности PC [Сиверцева С.А., 2009; Смагина И.В. и др., 2011; Гончарова З.А., 2013]. Распространенность PC в г. Новосибирске, также как и в других регионах увеличилась, и по данным на 1.01.2003 г. составила 54,4 на 100 тыс. населения, что соответствует зоне среднего риска развития PC. Это связано с увеличением продолжительности жизни, усовершенствованием диагностики [Малкова H.A., 2006]

Проблема рассеянного склероза сохраняет свою медико-социальную значимость в связи с тем, что это заболевание является одной из главных причин инвалидизации неврологических больных молодого и среднего возраста, а также в связи с высоким уровнем связанных с ним медицинских и немедицинских расходов. Кроме того, значительные экономические потери несут государство и общество в целом из-за выключения больных молодого трудоспособного возраста, а также помогающих им лиц из процесса материального производства [Шварц Г.Я., 2001, Бойко А. Н. и др., 2011; Confavreux С., Vukusic S., 2006].

Причины PC в значительной степени неизвестны, но на сегодняшний день ясно, что это мультифакториальное аутоиммунное заболевание, в развитие которого вносят вклад как факторы окружающей среды, так и наследственность [Гусев Е.И. и др., 1997, Спирин H.H. и др., 2003; Андриевский Т.А. и др., 2004; Завалишин И.А., Захарова М.Н., 2007; Бахтиярова К.З, 2007; Завалишин И.А., Бойко А.Н., Гусев Е.И., 2011; Compston A., Coles А., 2002; Ebers G.C., 2008,]. Причем, до сих пор не установлена главенствующая роль какого-то одного из факторов [Фаворова О. О. и др., 2009; Barcellos L. F., Thompson G., 2003; Dyment D. A. et al., 2004]. В пользу важного значения наследственной предрасположенности при развитии PC свидетельствует обнаружение семейных форм заболевания, которые составляют от 2 до 20% [Гусев Е. И. и др., 1997; Myhr К. М., Flinstad H.H., 2003]. Генетическая предрасположенность к PC реализуется полигенной системой, ответственной за формирование иммунного ответа [Гусев Е.И. и др., 1997; Гусев Е.И., Бойко А.Н. и др., 1999, Завалишин И.А. и др., 2000, 2003; Андриевский Т.А. и др., 2004, Sadovnick A.D., Ebers G.C. et al., 1996; Myhr K.M., Harbo H.F., 2003; Myhr K. M., Flinstad H. H., 2003, Favorova O.O. et al., 2006; Hafler D.A., 2007; McElroy J.P. et al., 2008]. Регионы сцепления с PC выявлены на всех хромосомах, кроме хромосом 21 и Y, но отмечается гетерогенность в различных этнических группах. Большое значение имеет определенный набор аллелей генов главного комплекса

гистосовместимости, располагающегося на шестой хромосоме - область 6р21 [Jersild С. et al., 1973; Ebers G.C., Sadovnick A.D. et al, 1995, Barcellos L.F. et al., 2003; Yeo T.W. et al., 2007]. Недавно проведенные масштабные генетические исследования дали статистические и функциональные свидетельства вовлечения также и иных, чем HLA, генов в патогенез заболевания [Hafler D.A. et al., 2007]. Согласно результатам полногеномных скринингов (GWAS) обнаружено более 20 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в разных генах, не относящихся к HLA-кластеру, показывающих значительную ассоциацию с развитием у пациента PC [IMSGC, 2007-2012].

Полиморфизмы генов цитокинов и их рецепторов традиционно привлекают большой интерес как возможные генетические факторы риска аутоиммунных болезней среди других генов-кандидатов. Участие цитокинов в патогенезе PC многократно показано в экспериментальных исследованиях. Установлено, что при демиелинизирующих болезнях цитокины могут действовать разнонаправленно: оказывать прямое повреждающее действие на миелин ЦНС в фазу обострения, способствовать поддержанию и хронизации воспалительного процесса [Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2010] и, наоборот, проявлять противовоспалительный и нейропротективный эффект при стабилизации процесса и развитии ремиссии. Обсуждается роль цитокинов и полиморфных локусов генов цитокинов в развитии различных типов заболевания, скорости прогрессирования, интенсивности воспалительной реакции и других важных клинико-патогенетических характеристик PC [Alekseenkov A.D., Sudomoina M.V., Boiko A.N., 1998; Kim K.S. et al., 1992; Myhr K.M. et al., 2003; Kallaur A.P. et al., 2013; Кулакова О.Г., Бойко A.H. и др., 2004; Бабенко С.А., 2008; Ельчанинова С.А., Смагина И.В. и др., 2009; Какуля A.B. и др., 2012].

Несмотря на большое количество исследований и публикаций по изучению генетики PC, в настоящее время отсутствуют глубокое понимание механизмов, инициирующих развитие заболевания. До сих пор нет какого-то

одного достоверного генетического маркера-предиктора для прогнозирования характера течения, клинической активности РС. Все вышеперечисленные положения обусловливают актуальность изучения роли полиморфизмов генов цитокинов у больных рассеянным склерозом и послужили основанием для постановки цели исследования.

Цель исследования: оценить роль полиморфизмов генов иммунной системы в предрасположенности к рассеянному склерозу и формировании клинической картины заболевания на примере популяции больных Новосибирской области.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести типирование больных РС и здоровых по полиморфизмам:

- гена фактора некроза опухолей альфа, ТЫЕ-а (гб 1800629),

-гена рецептора первого типа фактора некроза опухолей альфа, тигязпа (гб4 149584),

- гена клеточного рецептора С040 (гб6074022, гб 1883832, гб 1535045 и гэ11086998);

- гена кинезина 1В, К1ПВ (гв 10492972)

- гбЗ 135388 (генетический маркер носительства аллеля НЬЛ-БИВ1 * 15).

2. Оценить влияние полиморфизмов генов иммунной системы на риск развития РС в популяции Новосибирской области;

3. Изучить связь отдельных аллелей и генотипов с клиническими характеристиками заболевания (возраст, симптомы дебюта, длительность первой ремиссии, характер течения, скорость прогрессирования), оценить прогностическое значение выявленных ассоциаций для больных РС.

4. Изучить клинико-генетические характеристики семейных случаев РС в сопоставлении со спорадическими. Оценить семейный и общий риск повторяемости РС в популяции больных Новосибирской области.

5. Оценить влияние полиморфных вариантов изученных генов на эффективность иммуномодулирующей терапии.

Научная новизна исследования. Впервые на репрезентативной этнически однородной группе русских, проживающих в Новосибирской области, проведено клинико-генетическое исследование больных рассеянным склерозом с использованием полиморфных локусов генов ГМ^-а, ТИЕКБПА, СЭ40, К1ПВ. Впервые создана коллекция образцов ДНК больных РС в Новосибирской области. Дополнена информация о вкладе полиморфизма гена СИ40 в формирование наследственной предрасположенности к заболеванию. Обнаружены маркеры повышенного риска развития РС у жителей Новосибирской области. Впервые определено прогностическое значение носительства отдельных аллельных вариантов изученных полиморфизмов генов СИ40, ТЫГ-а и полиморфизма гбЗ 135388 в отношении клинических особенностей заболевания (скорость прогрессирования, тип течения, среднегодовое количество обострений) и ответа на иммуномодулирующую терапию. Описаны семейные случаи РС в Новосибирской области. Установлены клинико-генетические особенности и прежде всего, более мягкое, доброкачественное течение семейного РС с отсутствием прогрессирующих форм в Новосибирской области.

Теоретическая значимость работы. Результаты, полученные в ходе данного клинико-генетического исследования, имеют фундаментальное значение, способствуют уточнению региональных особенностей генетических факторов риска РС, детализации определенных аспектов этиопатогенеза РС (роли полиморфизмов генов иммунной системы в развитии генетической предрасположенности к РС) и могут послужить основой для последующих исследований по генетике РС. Выявленные данные о влиянии генетических факторов на фенотипическую экспрессию РС способствуют пониманию закономерностей течения РС, включая такие ключевые параметры как скорость прогрессирования и частоту обострений заболевания.

Практическая значимость работы. Результаты данной работы могут быть использованы при проведении профилактических мероприятий в

семьях пациентов РС и оценки предрасположенности к заболеванию у лиц, имеющих случаи РС у кровных родственников. Выявленные данные об ассоциациях аллельных вариантов полиморфизмов с клиническими характеристиками РС и ответом на терапию ПИТРС дадут возможность специалистам использовать их в качестве дополнительных прогностических факторов, что будет способствовать совершенствованию дифференцированного, индивидуального подхода к выбору медикаментозной терапии при ведении различных групп пациентов с РС. Также полученные данные создают основу для разработки фармакогеномного подхода при РС с определением терапевтической эффективности и рефрактерности при данном заболевании. Результаты исследования могут быть рекомендованы для учебно-методического процесса в ВУЗах в курсах неврологии, общей и медицинской генетики, на факультете последипломного образования.

Внедрение результатов в практику. В ходе проведения исследования создан банк ДНК больных РС Новосибирской области. Результаты молекулярно-генетического анализа рекомендованы к использованию в Медико-генетической консультации ГБУЗ НСО «Государственный Новосибирский областной клинический диагностический центр», для прогнозирования риска развития РС, прежде всего у пациентов с отягощенным семейным анамнезом. Результаты исследования внедрены в учебно-педагогический процесс кафедры неврологии и клинической алгологии ФПК и ППВ ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Впервые в ходе клинико-генетического исследования 326 пациентов с рассеянным склерозом проанализирован вклад генов ТЫГ-а, ТИЕЯЗПА, СИ40, К1ПВ в развитие данного заболевания в популяции Новосибирской области.

2. Установлены клинико-генетические особенности фенотипа семейного рассеянного склероза в Новосибирской области: более доброкачественное течение с медленной скоростью прогрессирования, отсутствие первично-

прогредиентных форм, наибольшая конкордантность по клиническому течению в парах сиблингов; более высокая частота аллеля Т полиморфизма rs3135388.

3. В популяции Новосибирской области шанс развития рассеянного склероза увеличивает носительство определенных риск-аллелей полиморфизмов генов иммунного ответа.

4. Выявлено достоверное влияние генетических факторов на фенотипическую экспрессию рассеянного склероза. Благоприятные формы рассеянного склероза с медленной скоростью прогрессирования, длительной первой ремиссией ассоциированы с определенными аллельными полиморфизмами генов CD40, TNF-а. Риск ремитирующего типа течения с высокой клинической активностью рассеянного склероза возрастает у носителей аллеля Г полиморфизма rs3135388.

5. Отдельные полиморфные варианты гена CD40 ассоциированы с эффективностью специфической иммуномодулирующей терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (глатирамера ацетата и ИФН-бета1а в/м).

Апробация работы: Результаты диссертационного исследования представлены и обсуждены на V Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз: 30 лет спустя» (Новосибирск, 2011), 12-й межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» с обсуждением смежных вопросов неврологии и медицинской генетики (Новосибирск, 2012), X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 2012), VIII Международной конференции «Биоинформатика регуляции и структуры генома/ Системная биология (Новосибирск, 2012), VI Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз и другие аутоиммунные заболевания нервной системы» (Новосибирск, 2013), международных конгрессах: 16th Congress of the European Federation of Neurological societies (Стокгольм, Швеция, 2012), 28th

Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (Лион, Франция, 2012), 23rd Meeting of the European Neurological society (Барселона, Испания, 2013). Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите на расширенном заседании кафедры клинической неврологии и алгологии ФПК и ППВ ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава РФ.

На Первом конгрессе Российского Комитета исследователей рассеянного склероза (РОКИРС, г. Казань, сентябрь 2013 г.) автор удостоен Грамотой за лучшую научную работу в области демиелинизирующих заболеваний.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 2 -в рецензируемых зарубежных изданиях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, описания материала и методов исследования, 3 глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 14 рисунками. Список литературы включает 260 источников (67 отечественных и 193 зарубежных).

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиопатогенетические аспекты рассеянного склероза

Понимание патогенеза такого комплексного заболевания, как PC, является увлекательной и одновременно не простой задачей.

PC относится к группе аутоиммунных заболеваний, при которых в организме присутствует аберрантный иммунный ответ против собственных структур, характеризуется воспалением, демиелинизацией с формированием очагов преимущественно в белом веществе головного мозга, что часто приводит к прогрессирующей дегенерации [Compston A. et al., 2002]. Первичной мишенью деструктивного процесса при PC является миелиновая оболочка [Lassmann H., 2008]. Наблюдаются нарушения в различных типах клеток в иммунной системе и ЦНС, поэтому выявление первичных и вторичных событий в патогенезе PC представляется достаточно сложным.

Наиболее полно аутоиммунные процессы выражены на ранних стадиях заболевания, когда обострения PC чередуются с периодами ремиссий . Однако в настоящее время показано, что уже на ранних стадиях может развиваться нейродегенеративный процесс [Давыдовская М.В. и др., 2010, 2012; Trapp B.D. et al., 1998; Lassmann H., 2007].

Таким образом, в патогенезе PC можно выделить 2 основных патологических процесса, которые протекают параллельно друг другу с различной степенью выраженности в каждый конкретный момент времени: воспалительная демиелинизация и нейродегенерация [Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Steinmann L., 2001].

Проявлениями активного воспалительного процесса являются клинические обострения PC, а также определяемые при МРТ-исследовании изменения: появление новых очагов и накопление в них контраста, что отражает нарушение гематоэнцефалического барьера. Нейродегенерация

лежит в основе нарастания неврологического дефицита и необратимой симптоматики, что наблюдается при ВПРС и 111 IPC.

Основной гипотезой иммунопатогенеза PC является положение об активном проникновении через гематоэнцефалический барьер в ткань мозга аутореактивных Т-лимфоцитов, потенциально агрессивных к антигенам миелина. Т-клетки и, в частности CD4+ Т-хелперы 1 типа (Thl) считаются первичным иммунным звеном при PC. Доказательства, поддерживающие эту гипотезу, прежде всего, основаны на животной модели рассеянного склероза - экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ), который может быть адоптивно привит мышам путем инъекции энцефалитогенных миелин-специфичных Th-клеток [Kasper L.H. et al., 2010]. Основной генетический фактор риска PC расположен в регионе главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II [Jersild С. et al., 1973; Fogdell А. et al., 1995; Hafler D.A. et al., 2007], играющего центральную роль в развитии центральной толерантности Т-клеток [Sprent J. Et al., 2001; Klein L. et al., 2009, Geenen V. et al., 2001].

1.1.1 Цитокины в патогенезе рассеянного склероза

Цитокины - низкомолекулярные белки, продуцируемые в иммунной системе преимущественно лимфоцитами, макрофагами в ответ на активацию антигеном, участвуют в осуществлении многих эффекторных механизмов иммунной системы, а также других тканей [Bakhiet М. et al., 1990; Piccio L., Cross A.H., 2011]. Их важная роль в патогенезе аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний, включая PC, продемонстрирована многими работами и продолжает интенсивно изучаться [Navikas V., Link Н.,1996].

Показано, что цитокины способствуют поддержанию и хронизации воспалительного процесса, а также оказывают прямое повреждающее действие на миелин ЦНС [Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2010; Brosnan C.F. et al., 1995].

В настоящее время существенную роль в продукции провоспалительных цитокинов отводят субпопуляции Т-лимфоцитов - Thl. Хотя данные последних лет не позволяют рассматривать механизм развития PC только как простой сдвиг в сторону усиленной дифференцировки Thl-клеток.

Активация лимфоцитов и моноцитов приводит к повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов: интерферон-гамма, фактор некроза опухолей-а (ФНО-а), ИЛ-1, которые в свою очередь стимулируют экспрессию на эндотелиальных клетках молекул адгезии, таких как молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM-1), молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1), Е-селектинов. Попадая в ЦНС, Т-хелперы дополнительно активируются аутоантигенами, которыми являются белки миелина: основной белок миелины (ОБМ), протеолипидный протеин (ПЛП), миелинолигодендроцитарный гликопротеин (МОГ) и

миелинассоциированный гликопротеин (МАГ). Вид антигена определяет и топографию поражения. Активированные Thl-клетки вырабатывают также большое количество провоспалительных цитокинов: ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-2. Дополнительно к клеткам иммунной системы цитокины в ЦНС могут также продуцироваться клетками микроглии, астроцитами, нейронами, олигодендроцитами, клетками эндотелия сосудов. Выработка провоспалительных цитокинов приводит к повышенной экспрессии антигенов ГКГ классов I и II и молекул адгезии на всех участниках воспаления, включая микроглию и эндотелий, что облегчает дальнейшую миграцию иммунных клеток в паренхиму мозга, вызывая локальное воспаление и отек [Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2010; Olsson Т., 1995; Stinissen Р, 1997; Rodgers J.M., Miller SD., 2012].

1.1.2 Роль отдельных цитокинов в иммунопатогенезе PC

Рассматривая роль цитокинов в различных процессах, следует учитывать некоторые их функциональные особенности. Во-первых, действие многих цитокинов плейотропно, т.е. при различных обстоятельствах может

приводить к различным эффектам (например, к усилению или подавлению пролиферации). Во-вторых, действию этих медиаторов иммунного ответа, характерна избыточность. Так, некоторые клеточные реакции могут быть опосредованы многими цитокинами, действующими через один и тот же рецептор. В-третьих, цитокины имеют короткий радиус действия, т.е. действуют аутокринно или паракринно. И наконец, эффекты цитокинов напрямую зависит от места и времени введения антигена, а также его дозы [Sommer N., Martin R., 1997; Amedei A., Prisco D., D'Elios M.M., 2012; Rodgers J.M., Miller SD., 2012].

В последние годы изменились представления о роли воспалительных факторов не только в развитии демиелинизирующего процесса, но и, наоборот, при стабилизации процесса и развитии ремиссии. Допускается, что первичная системная активация Т-клеток монофазна и уменьшается при исчезновении провоцирующих факторов, например, инфекции. Кроме того, в фазу стабилизации и уменьшения активности заболевания может возрастать системная продукция противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-10, трансформирующий ростовой фактор-Р (ТРФ-Р). Кроме того, один и тот же фактор может играть двойственную роль, провоспалительную и противовоспалительную, в зависимости от стадии заболевания. Одни и те же клетки могут продуцировать разнонаправленные по эффектам цитокины [Hohlfeld R., 1997] и даже в фазе ремиссии у пациента существует комплексная система провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [Kallaur А.Р. et al., 2013]. В настоящее время в бляшках PC идентифицированы С04+Тклетки, экспрессирующие мозговой нейротрофический фактор (BDNF) [Kerschensteiner M. et al., 1999; Hohlfeld R. et al., 2006].

Фактор некроза опухолей-а (TNF-a) считается классическим провоспалительным цитокином. Он продуцируется главным образом мононуклеарами, а также Т-клетками и является связующим звеном между специфическим иммунным ответом и острым воспалением. Значительное

число исследований посвящено изучению роли этого цитокина в патогенезе PC. Показано, что TNF-a может оказывать прямое повреждающее действие на олигодендроциты, способствуя тем самым фагоцитозу макрофагами участков миелиновой оболочки [Hemmer В. et а1., 2002; Glim J.E. et а1.,2010]. Усиление продукции TNF-a зафиксировано у больных в фазе обострения PC [Гусев Е.И., Демина Т.Л. и др., 1995, 1997; Gusev E.I., Demina T.L. и др., 1994], а для активных очагах демиелинизации характерно повышение содержания этого цитокина. Также показано, что у больных с ремиттирующим типом течения PC при обострении повышается уровень TNF-a в СМЖ [Ельчанинова С.А., Смагина И.В. с соавт., 2009, Kim K.S. et al., 1992].

В то же время, недавно было установлено, что этот цитокин обладает существенным противовоспалительным и нейропротективным эффектом при демиелинизирующих болезнях [Drulovic J. et al., 2003]. Повышение уровня TNF-a может способствовать выходу из обострений, а постоянно низкий его уровень, выявленный при динамическом наблюдении больных с прогрессирующим типом течения PC, может быть одним из механизмов поддержания иммунологического процесса.

Интерферон-гамма (IFN-y) является ведущим иммунорегуляторным цитокином, основное действие на клетки-мишени заключается в активации и усилении экспрессии молекул ГКГ. IFN-y также продуцируется Т-хелперами, особенно Thl-клетками, CD8+ цитотоксическими клетками и NK-клетками. IFN-y обнаруживают в воспалительных очагах. Изначально основываясь на гипотезе, что у больных PC имеется дефицит продукции этого цитокина [Brod S.A. et al., 1995] и что введение IFN-y интравентрикулярно крысам может подавлять ЭАЭ [Voorthuis J.A. et al., 1990], было предпринято клиническое испытание препарата ИФН-у, которое было прервано в связи с более, чем 3-кратным возрастанием частоты обострений на фоне лечения у пациентов PC [Panitch H.S. et al., 1987]. По данным большинства

исследований, IFN-y играет существенную роль в усилении воспалительного ответа.

Интерлейкин-2 (IL-2) является одним из главных аутокринных факторов роста для Т-клеток, играя центральную роль в активации Т-лимфоцитов. Подобно другим провоспалительным цитокинам, IL-2 и его рецептор (IL-2R) выявлены в очагах PC, а в сыворотке и СМЖ в некоторых исследованиях зафиксировано одновременное повышение их содержания [Härtung Н.Р. et al., 1990; Gallo Р. et al., 1991; Cannella В., Raine C.S., 1995].

Недавно проведенные исследования показывают, что концентрация растворимого рецептора IL-2 (IL-2RA) в сыворотке крови имеет стабильный характер как у здоровых, так и нелеченых пациентов с PC, разница наблюдается только между доброкачественным и злокачественным PC [Maier L.M. et al., 2009].

IL-6 является плейотропным цитокином, который вовлечен в регуляцию перекрестных связей между иммунными клетками. Помимо участия в активации B-клеточной системы иммунитета, этот цитокин способен также ингибировать синтез провоспалительных цитокинов [Schindler R. et al., 1990], экспрессию молекул адгезии на астроцитах, микроглии и эндотелиоцитах, стимулируя регенерацию [Satoh Т. et al., 1988; Montero-Julián F.A., 2001]. В ряде исследований показано повышение содержания IL-6 в СМЖ и сыворотке [Vladic A. et al., 2002], более выраженное при обострении PC и строго коррелировало с наличием депрессии во время обострения [Koutsouraki Е. et al., 2011]. Причем, уровень IL-6 положительно коррелировал с числом обострений у женщин с PC и возрастом дебюта заболевания у всех пациентов [Chen Y.C. et al., 2012].

При динамическом наблюдении за больными с активным ремиттирующим PC в течение года было выявлено, что достоверное повышение продукции IL-12 и IFN-y активированными мононуклеарными клетками периферической крови происходит уже на ранних стадиях обострения [Бойко А.Н, Фаворов О.О., 1995, Бойко А.Н. и др., 2001]. Во

время ремиссии, напротив, повышается уровень экспрессии противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, ТРФ-(31, что может свидетельствовать в пользу их благоприятной роли при РС.

Появляются результаты исследований по поиску лабораторных предикторов ответа на иммуномодулирующую терапию. В двух недавних работах приводятся данные, что высокая концентрация IL-17F в сыворотке крови пациентов ремиттирующим РС ассоциирована с плохим ответом на терапию IFN-p [Axtell R.C. et al., 2010; Balasa R., Bajko Z., Hutanu A., 2012]. В другом исследовании на меньшей группе пациентов авторы не нашли никаких отличий в исходном уровне цитокинов в группах ответивших и не ответивших на терапию IFN-p [Bustamante M.F. et al., 2013].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коробко, Денис Сергеевич, 2014 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Андриевский Т.А., Спирин H.H., Качуро Д.В. и др. Генетика рассеянного склероза // Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Ред: Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. - М., 2004. - С.43-59.

2. Бабенко С.А. Роль аллельных вариантов генов иммунного ответа в развитии рассеянного склероза: автореферат дис. ... кандидата мед. наук. — Томск, 2008.

3. Бахтиярова К.З. Анализ семейных случаев рассеянного склероза в Республике Башкортостан / К.З. Бахтиярова, Р.В. Магжанов // Неврологический журнал - 2007. - № 2. - С. 11-14.

4. Бисага Г.Н. Иммунопатогенетические различия ремиттирующего и прогредиентного рассеянного склероза / Г.Н. Бисага, Н.М. Калинина, С.Б. Акимов // Иммунология -2000. - № 3. - С. 41-44.

5. Бойко А.Н. Достижения в изучении проблем рассеянного склероза (обзор) / А.Н. Бойко, Е.И. Гусев // Доктор.Ру. Неврология, психиатрия -2012.-Т. 73, №5.-С. 9-15.

6. Бойко А.Н., Фаворова О.О., Кулакова О.Г., Гусев Е.И. Эпидемиология и этиология рассеянного склероза. В кн.: Рассеянный склероз. Под ред. Е.И. Гусева, И.А. Завалишин, А.Н. Бойко. М. 2011. - С. 7-43.

7. Гончарова 3. А. Факторы риска развития рассеянного склероза в популяции Ростовской области / 3. А. Гончарова, В. А. Балязин // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109, № 7. - С. 10-15.

8. Гончарова 3. А. Клинико-эпидемиологическая характеристика рассеянного склероза (проспективное 20-летнее исследование): автореферат дис. ... кандидата мед. наук. - Иваново, 2013.

9. Гончарова 3. А. Клинико-эпидемиологические особенности рассеянного склероза у детей Ростовской области / 3. А. Гончарова, В. А. Балязин, С.

М. Сехвейл, Д. И. Созаева // Вопр. практ. педиатрии. - 2011. - Т. 8, № 6. -С. 47-50.

Ю.Гончарова 3. А. Особенности течения РС на Юге России (на примере Ростовской области) // Бюл. сибирской медицины. - 2009. - Т. 8, № 3 (2). -С. 19-21.

П.Гончарова З.А. Клинико-эпидемиологические характеристики «семейного» рассеянного склероза в Ростовской области / 3. А. Гончарова, Н. А. Фомина-Чертоусова // Неврологический журн. - 2011. - Т. 16, № 5. - С. 10-13.

12.Гончарова З.А. Особенности течения РС на Юге России (на примере Ростовской области) / З.А. Гончарова // Бюл. сибирской медицины. - 2009. -Т. 8, №3(2).-С. 19-21.

И.Гончарова З.А. Семейные случаи рассеянного склероза в популяции больных Ростовской области / 3. А. Гончарова, Н. А. Фомина-Чертоусова // XVI Всероссийская конференция «Нейроиммунология. Нейроимидж» и научно-практическая конференция неврологов. - СПб., 2007. - С. 26.

14.Гончарова З.А. Факторы риска развития рассеянного склероза в популяции Ростовской области / 3. А. Гончарова, В. А. Балязин // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109, № 7. - С. 10—15.

15.Грибачева И.А. НЬА ассоциации у больных ретробульбарным невритом / И.А. Грибачева, Л.Г. Коваленко // Рассеянный склероз: эпидемиология, новые методы диагностики / Под ред. А.П.Иерусалимского. Новосибирск, 1985.-С. 91-93.

16.Грибачева И.А. Неврит зрительного нерва как дебют рассеянного склероза на юге Западной Сибири: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Новосибирск 1987. —32 с.

17.Гусев Е.И. Рассеянный склероз. / Е.И. Гусев, Т.Л. Демина, А.Н. Бойко. -М.: Нефть-газ, 1997. - 464 с.

18.Гусев Е.И. Роль монокинов в патогенезе рассеянного склероза / Е.И. Гусев, Т.Л. Демина, А.Н. Бойко, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1995. - №4. - С. 58-63.

19.Давыдовская М.В Нейродегенеративный процесс при рассеянном склерозе и возможный нейропротективный эффект терапии ß интерфероном 1а (авонекс) / М.В.Давыдовская, А.Е. Подопригора, И.Н. Пронин, А.Н. Бойко и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2012. - №7. -С.36-41.

20. Давыдовская М.В. Нейродегенеративный процесс при рассеянном склерозе и возможные пути его коррекции./ М.В. Давыдовская, А.Н. Бойко, И.Н. Пронин и др. // Неврологический вестник.- 2010.-№1.- С. 161-162.

21.Егорова Г.П. Семейные случаи рассеянного склероза в Чувашской республике / Г.П. Егорова, И.К. Кузьмин, М.И. Егоров // Нейроиммунология - 2005. - Т. 3, №2. - С. 83.

22.Желнин А. В. Эпидемиологические и клинические особенности больных рассеянным склерозом в Пермском крае // БМИК - 2012. - №9. - С.617-619.

23.3авалишин И.А. Рассеянный склероз: современные аспекты этиологии и патогенеза / И.А. Завалишин, М.Н. Захарова // Ж. неврологии и психиатрии. - 2003. - Рассеянный склероз № 2. - С. 10-16.

24.Загорская H.H. Связь частоты обострений рассеянного склероза с аллельными вариантами гена1Ы8. / H.H. Загорская, Е.Г. Арефьева, A.B. Субботин и др.// Медицина в Кузбассе. Т. XI. №3. 2012. С. 3-6.

25.Захаров А. В. Анализ вероятности перехода монофокального клинически изолированного синдрома в клинически достоверный рассеянный склероз / А. В. Захаров, И. Е. Повереннова, Е. В. Хивинцева, И. В. Грешнова и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - №2. - С.432-435.

26.Игнатова Ю.Н. Клинико-эпидемиологические характеристики и факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края: Автореф. дис. канд. мед. наук. Иркутск, 2011,- 122 с.

27. Иерусалимский А.П. Эпидемиология рассеянного склероза в Сибири и

на Дальнем Востоке (болезненность, заболеваемость) / А.П. Иерусалимский,

Б.М. Доронин, H.A. Малкова H.A. и др.// Рассеянный склероз

(эпидемиология, новые методы диагностики): материалы научно-практ.

конф. - Новосибирск: НГМИ, 1985. - С. 3-5.

28.Ижевская B.JI. Некоторые этические аспекты. / B.JL Ижевская, С.И. Козлова // Медицинская генетика, 2004. - Т.4., -№8. - С. 370-375.

29.Какуля А. В. Ретроспективное наблюдение больных с ранним дебютом рассеянного склероза в Омской области / А. В. Какуля, Е.В. Ханох, A.C. Рождественский, P.A. Делов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2012. - Т. 112, № 2. - С. 16-21.

30.Карнаух В.Н. Семейный рассеянный склероз / В.Н. Карнаух, И.А. Барабаш // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - №1 - С.71-73.

31 .Клиническая картина, диагностика и лечение рассеянного склероза / под ред. Ф. А. Хабирова, А. Н. Бойко. Казань: Медицина, 2010. - 88 с.

32.Кулакова О.Г. Анализ цитокинового статуса у больных рассеянным склерозом после терапии препаратами Копаксон и Ребиф/ О.Г. Кулакова, А.Н. Бойко, Е.И. Гусев Е.И., Сланова A.B. и др. // Нейроиммунология. -2004.-Т. 1. - № 2. - С. 57.

33.Кулакова О.Г. Анализ функционального состояния иммунной системы у больных с рассеянным склерозом на различных стадиях активности патологического процесса / Кулакова О.Г., Бойко А.Н., Сланова A.B., Ванина А.Н. и др. // Сборник тезисов докладов научно-практической конференции Медико-биологические науки для теоретической и клинической медицины. - М., 2003. - С. 44;

34.Макарычева О.Ю. Анализ сцепления и ассоциации аллелей генов провоспалительных цитокинов IL-6, IFNG и TNFa с рассеянным склерозом с помощью теста неравновесной передачи аллелей (TDT) / О.Ю.Макарычева, Е.Ю. Судомина, М.А. Царева, О.Г. Кулакова и др. // Молекулярная Биология. - 2010. - Т. 44, №5. - С. 824-830

35.Малкова Н.А Рассеянный склероз / Н.А.Малкова, А.П.Иерусалимский. -Новосибирск, 2006. - 197с.

36.Малкова H.A. Динамика эпидемиологических показателей рассеянного склероза в г. Новосибирске H.A. Малкова, Л.П. Шперлинг // Организация специализированной медицинской помощи больным рассеянным склерозом: Сб. матер, рабочего совещания. - Томск, 2003. - с. 12-13.

37.Малкова H.A. Течение рассеянного склероза в Западной Сибири (на примере г. Новосибирска): Дис. ... канд. мед. наук. - Новосибирск, 1988. -183 с.

38.Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984. - 480 с.

39.Николаева И. А., Бабенко С. А., Пузырев В. П. Структура наследственной компоненты подверженности к рассеянному склерозу у коренных и пришлых жителей Республики Саха (Якутия). // СМЖ (Томск) - 2008. -№1-2.- С.77-82.

40.Николаева И.А., Бабенко С.А., Максимова Н.Р., Пузырев В.П. Молекулярно-генетическое исследование рассеянного склероза в республике Саха (Якутия) // Сибирский консилиум. - 2007. - Т.61, №6. -С. 68-72.

41.Носиков В.В. Требования к написанию статей по молекулярной генетике // Сахарный диабет. - 2007. - №3.

42.0рлова Ю.Ю., Алифирова В.М., Чердынцева Н.В., Гервас П.А. Полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 у больных рассеянным склерозом в Сибирском регионе. Бюллетень сибирской медицины - 2006. -№3.-С. 98-104.

43.Переседова A.B., Завалишин И.А. Компенсаторные механизмы при рассеянном склерозе (обзор) // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. Рассеянный склероз - 2013.- №2.-С.17-22.

44.Прокофьев В. Ф. Иммуногенетические маркеры рассеянного склероза в Западной Сибири / В. Ф.Прокофьев, И. А. Грибачева, В. И. Коненков и др.

// Журн. невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 1988. - Т. 88. -№ 12. - С. 49-52.

45.Пузырев В.П., Орлова Ю.Ю., Алифирова В.М., Рудко A.A., Бабенко С.А. Полиморфизм 1188 А/С гена IL 12В у больных рассеянным склерозом в Томской области и возможности оценки эффективности иммуномодулирующей терапии // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. Рассеянный склероз, 2006. - № 3. - С. 130-135.

46.Рассеянный склероз / Под ред. Гусева Е.И., Завалишина И.А. Бойко А.Н. М.: Реал-Тайм, 2011. - 528 с.

47.Рассеянный склероз. Клинические аспекты и спорные вопросы /Под редакцией Томпсона А.Дж., Полмана К., Холфельда Р. С-Петербург, 2001; 51-58, 111-126.

48.Реброва О.Ю Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA : монография. / О. Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2002. - 312 с.

49.3авалина Т.В. Семейное наблюдение рассеянного склероза в Пермском крае / Т.В. Завалина, Т.Н. Трушникова, A.A. Шутов // Бюллетень сибирской медицины. - 2009. - № 1 (2).

50.Сиверцева С.А. Эпидемиологические и иммунологические особенности рассеянного склероза в Тюменском регионе : автореф. дис. д-ра мед. наук / С. А. Сиверцева. М., 2009. - 43 с.

51.Силуянова В.А. Атипичные формы рассеянного склероза: Автореф. дис.... кандидата мед. наук. - М., 2007.

52.Смагина И. В. Генетические факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края / И.В. Смагина, С.А. Ельчанинова , А.Г. Золовкина и др. // Журн невр и псих. -2011.-Т. 111.- №5. - С. 42-45.

53.Смагина И.В. Распространенность и факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края / И.В. Смагина, Ю.Н. Игнатова Ю.Н., С.А. Ельчанинова, A.C. Федянин // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - № 2.-С. 39-43!;

54.Столяров И. Д. Современные методы диагностики и лечения рассеянного склероза // Вестник Росздравнадзора. - 2010. - №4. - С.64-67.

55.Субботин А. В. Полиморфизм генов HLA DRB2 и генов цитокинов IL-1B, IL-IRA и их влияние на возникновение и течение рассеянного склероза/ A.B. Субботин, А.Н. Глушков, Е.Г. Арефьева, A.B. Шабалдин и др. // Медицина в Кузбассе. 2004. - № 2. - С. 1824.

56. Судомоина М.А. Генетический полиморфизм локуса генома человека, содержащего гены факторов некроза опухоли: новые маркеры восприимчивости к рассеянному склерозу/ М.А. Судомоина, А.Н. Бойко, P.JI. Турецкая, Е.И. Гусев и др. //Доклады Акад. Наук. - 1995. - Т.343, №1. - С. 119-123.

57.Судомоина М.А. Полиморфизм микросателлитных повторов в локусе фактора некроза опухолей при рассеянном склерозе у русских, татар и норвежцев / М.А. Судомоина, А.Н. Бойко, А. Спуркланд, A.M. Бикмеева и др. // Нейроиммунология. - 2003. - № 2. - С. 142.

58.Фаворова О.О. Рассеянный склероз как полигенное заболевание: современное состояние проблемы / О.О. Фаворова, О.Г. Кулакова, А.Н. Бойко // Генетика. - 2010. - Т. 46, № 3. - С. 302-313.

59.Халафян A.A. STATISTICA 6. Статистический анализ данных: учебник / А. А. Халафян. М.: Бином-Пресс, 2008. - 512 с.

60.Ханох Е.В. Влияние полиморфных локусов rsl800629 (TNFa), rs6074022 (CD40), rsl87238 (IL-18), rsl0492972 (KIF1B), rs4149584 (TNFRSF1A) на особенности клинических проявлений рассеянного склероза с учетом тендерной принадлежности в этнической группе русских / Е.В. Ханох, A.C. Рождественский, Е.А. Кудрявцева и др. // Бюллетень сибирской медицины 2011.-№2.-С. 50-56.

61.Ханох Е.В. Исследование наследственных факторов предрасположенности к рассеянному склерозу и особенностей его течения в русской этнической группе / Е.В. Ханох, A.C. Рождественский, Е.А. Кудрявцева и др. // Бюллетень СО РАМН.-2011.-Т. 31, № 1.-С. 113-118.

62.Хусаинова А.Н. Молекулярно-генетическое исследование рассеянного склероза: полиморфизм генов цитокиновой сети: автореф. дис. ... канд. биол. наук. - Уфа, 2012.

63.Царева Е.Ю. Фармакогеномика рассеянного склероза: ассоциация полиморфизма генов иммунного ответа с эффективностью лечения копаксоном / Е. Ю. Царева, О.Г. Кулакова, О.Ю. Макарычева и др. // Молекулярная биология. - 2011, № 6. - С. 963-972.

64.Шабалдин А.В. Ассоциация полиморфных вариантов генов семейства интерлейкина-1 с рассеянным склерозом / А. В. Шабалдин, В.И. Борисов, M.JI. Филипенко, Е.Н. Воронина и др. // Иммунология. - 2007. - №5. - С. 260-263.

65.Шварц Г.Я. Сравнительный экономический и фармакоэкономический анализ рассеянного склероза в России // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2001. - С. 4.

66.Шварц Г.Я. Фармакоэкономическое обоснование применения лекарственных препаратов превентивного ряда в лечении больных рассеянным склерозом // Неврологический журнал. - 2001. - Т. 6, № 1. -С. 43-47.

67.Шмидт Т. Е., Яхно Н. Н. Рассеянный склероз / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно -М.: МЕДпресс-информ, 2010. - 272 с.

68.Akcali A. TNF-alpha promoter polymorphisms in multiple sclerosis: no association with -308 and -238 alleles, but the -857 alleles in associated with the disease in Turkish patients / A. Akcali, S. Pehlivan, M. Pehlivan, T. Sever et al. // Int J Immunogenet. 2010;37(2): - P. 91-5. doi: 10.1111/j.1744-313X.2009.00895.X.

69.Akiyama T. The tumor necrosis factor family receptors RANK and CD40 cooperatively establish the thymic medullary microenvironment and self-tolerance. / T. Akiyama, Y. Shimo, H. Yanai, J. Qin et al. // Immunity. - 2008. -Vol. 29, №3.-P. 423-437.

70.Alcina A. IL2RA/CD25 gene polymorphisms: uneven association with multiple sclerosis and type 1 diabetes / A. Alcina, M. Fedetz, D. Ndagire et al. // PLoS ONE. - 2009. - № 4. - e4137.

71.Alcina A. Tag-SNP analysis of the GFI1-EVI5-RPL5-FAM69 risk locus for multiple sclerosis / A. Alcina, O. Fernández, J.R. Gonzalez et al. // Eur J Hum Genet. - 2010 - Vol. 18. - №7. - P. 827-831.

72.Alekseenkov A.D. Genetic polymorphisms of the human tumor necrosis factor (TNF-a) first intron region in multiple sclerosis (MS) in the Russian ethnic group / A.D. Alekseenkov, M.V. Sudomoina, A.N. Boiko et al. // Europ J Neurology. - 1998.-Vol. 5.-№3.-P.124-125.

73.Alroughani R. Predictors of Conversion to Multiple Sclerosis in Patients with Clinical Isolated Syndrome Using the 2010 Revised McDonald Criteria / R. Alroughani, J. Al Hashel, S. Lamdhade, S.F. Ahmed // ISRN Neurol. - 2012 -P. 792192. doi: 10.5402/2012/792192.

74.Amato M.P. A prospective study on the natural history of multiple sclerosis: clues to the conduct and interpretation of clinical trials / M.P. Amato, G. Ponziani, M.L. Bartolozzi, G. Siracusa // J Neurol Sci. - 1999. - Vol. 168. P. 96-106.

75.Amato M.P. A prospective study on the prognosis of multiple sclerosis / M.P. Amato, G. Ponziani// Neurol Sci. - 2000. - Vol.21. - S831-838.

76.Amedei A Multiple sclerosis: the role of cytokines in pathogenesis and in therapies/ A. Amedei, D. Prisco, M.M D'Elios //Int J Mol Sci. 2012 - Vol. 13. -№10.-P. 13438-60.

77.Antel J. Primary progressive multiple sclerosis: part of the MS disease spectrum or separate disease entity? / J. Antel, S. Antel, Z. Caramanos et al. //Acta Neuropathol. - 2012. - №5. - P.627-38.

78.Attfield K.E. Bridging the gap from genetic association to functional understanding: the next generation of mouse models of multiple sclerosis / K.E. Attfiel, C.A. Dendrou, L. Fugger // Immunol Rev. - 2012. - Vol. 248, № 1. -P. 10-22.

79.Aulchenko Y.S. Genetic variation in the KIF1B locus influences susceptibility to multiple sclerosis /Y.S. Aulchenko, I.A. Hoppenbrouwers, S.V. Ramagopalan et al. // Nat. Genet. -2008. - Vol. 40, № 12. - P. 1402-1403.

80.Aulchenko Y.S. GenABEL: an R library for genome-wide association analysis /Aulchenko Y.S., et al. // Bioinformatics, 2007. - Vol.23, №10. - P. 1294-1296.

81.Axtell R.C. T helper type 1 and 17 cells determine efficacy of interferon-beta in multiple sclerosis and experimental encephalomyelitis / R.C. Axtell, B.A. de Jong, K. Boniface // Nat Med. - 2010. - Vol. 16, №4. - P.406-412

82.Bahreini S.A. The role of non-HLA single nucleotide polymorphisms in multiple sclerosis susceptibility / S.A. Bahreini, M.R. Jabalameli, M. Saadatnia, H. Zahednasab // J Neuroimmunol. - 2010. - Vol. 229. - №1-2. - P. 5-15.

83.Bakhiet M. Depletion of CD8+ T cells suppresses growth of Trypanosoma brucei brucei and interferon-gamma) production in infected rats / M. Bakhiet, T. Olsson, P. van der Meide, K. Kristensson // Clin Exp Immunol. - 1990. - Vol. 81.- №2. - P. 195-199.

84.Balasa R. Serum levels of IL-17A in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with interferon-(3 / R. Balasa, Z. Bajko, A. Hutanu // Mult Scler. 2013.-Vol. 19.-№7.-P. 885-90.

85.Baranzini S.E. Genome-wide association analysis of susceptibility and clinical phenotype in multiple sclerosis / S.E. Baranzini, J. Wang, R.A. Gibson et al. // Hum Mol Genet. - 2009. - Vol. 18. - P.767-778.

86.Baranzini S.E. Revealing the genetic basis of multiple sclerosis: are we there yet? // Curr Opin Genet Dev. - 2011. - Vol. 21, N3. - P. 317-24.

87.Baranzini S.E. Genetics of multiple sclerosis: swimming in an ocean of data / S.E. Baranzini, Nickles D.// Curr Opin Neurol. - 2012. - Vol. 25, N3. - P. 239245.

88.Baranzini S.E. Gene expression profiling in MS: a fulfilled promise? //Mult Scler. - 2013. - Vol. 19, N14. - P.1813-1814.

89. Barcellos L.F. HLA-DR2 dose effect on susceptibility to multiple sclerosis and influence on disease course / L.F. Barcellos, J.R. Oksenberg, A.B. Begovich. et al. // Am J Hum Genet. - 2003. - Vol. 72. - P. 710-716.

90.Barcellos L.F. Genetic basis for clinical expression in multiple sclerosis / L.F.Barcellos, J.R.Oksenberg, A.J Green, et al. // Brain (Pt 1). - 2002. - Vol. 125.-P. 150-158.

91.Barcellos L.F. Heterogeneity at the HLA-DRB1 locus and risk for multiple sclerosis / Barcellos L.F., Sawcer S., Ramsay P.P. et al. // Hum Mol Genet. -2006. -Vol. 15, №18. - P. 2813-2824.

92.Bielekova B. Effect of anti-CD25 antibody daclizumab in the inhibition of inflammation and stabilization of disease progression in multiple sclerosis / B. Bielekova, T. Howard, A.N. Packer et al. // Arch Neurol. -2009. - Vol. 66, №4. -P. 483-489.

93.Boon L. Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis in the common marmoset (Callithrix jacchus) using a chimeric antagonist monoclonal antibody against human CD40 is associated with altered B cell responses / Boon L., Brok H.P., Bauer J. et al. //J Immunol. - 2001.-Vol. 167.-P. 2942-2949.

94.Booth D.R. Lack of support for association between the KIF1B rsl0492972[C] variant and multiple sclerosis / D.R. Booth, R.N. Heard, GJ. Stewart et al. // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42, №6. - P. 469-471.

95.Braun N., Michel U., Ernst B.P. et al. Gene polymorphism at position -308 of the tumor-necrosis-factor-alpha (TNF-alpha) in multiple sclerosis and it's influence on the regulation of TNF-alpha production / N. Braun, U. Michel, B.P. Ernst et al. // Neurosci Lett. -1996. - Vol. 215, N2. - P. 75-78.

96.Brod S.A. Decreased CD3-mediated interferon-gamma production in relapsing-remitting multiple sclerosis / S.A. Brod, M. Khan, J. Bright, S. Sriram et al. //Ann Neurol. -1995. -Vol. 37, №4. - P. 546-9.

97.Brosnan C.F, Cannella B., Battistini L., Raine C.S. Cytokine localization in multiple sclerosis lesions: correlation with adhesion molecule expression and reactive nitrogen species. // Neurology. - 1995. -Vol. 45, N6. -SI6-21.

98.Buck D., Kroner A., Rieckmann P., Maurer M. Analysis of the C/T(-l) single nucleotide polymorphism in the CD40 gene in multiple sclerosis //Tissue Antigens. - 2006. - Vol. 68, N4. - P. 335-338.

99.Bustamante M.F. Cellular immune responses in multiple sclerosis patients treated with interferon-beta / M.F. Bustamante, J. Rio, Z. Castro, A. Sánchez et al. // Clin Exp Immunol. - 2013. - Vol. 171, №3. - P. 243-246.

100. Camporeale A, Poli V. IL-6, IL-17 and STAT3: a holy trinity in autoimmunity? // Front Biosci. - 2012. - №17. - P. 2306-26.

101. Cannella B, Raine C.S. The adhesion molecule and cytokine profile of multiple sclerosis lesions // Ann Neurol. - 1995. - Vol. 37, N4. - P. 424-35

102. Castigli E. CD40 ligand/CD40 deficiency / E. Castigli, R. Fuleihan, N. Ramesh et al. //Int Arch Allergy Immunol. - 1995. - Vol.107, N 1-3. - P. 37-39.

103. Chadha S. Haplotype structure of TNFRSF5-TNFSF5 (CD40-CD40L) and association analysis in systemic lupus erythematosus/ S. Chadha, K. Miller, L. Farwell et al. // Eur J Hum Genet. - 2005. - Vol. 13, N5. - P. 669-676.

104. Chard D.T. MRI only conversion to multiple sclerosis following a clinically isolated syndrome / D.T. Chard, C.M. Dalton, J. Swanton, L.K. Fisniku et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2011. - Vol. 82, N2. - P. 176-179.

105. Chen Y.C. Serum level of interleukin-6 in Chinese patients with multiple sclerosis / Y.C. Chen, X. Yang, L. Miao, Z.G. Liu et al. // J Neuroimmunol. -2012. - Vol. 249, N1-2. - P.109-111.

106. Comabella M. Study of the TNFRSF1A polymorphisms rs4149584 and rs 1800693 in patients with multiple sclerosis / M. Comabella, A.B. Caminero, S. Malhotra et al. // Mult Scler J. - 2012. - Vol. 18. - S4. - P. 360-361.

107. Compston A., Coles A. Multiple sclerosis // Lancet - 2002. - Vol. 359, N9313.-P. 1221-1231.

108. Compston A., Sadovnic A.D. Epidemiology and genetics of multiple sclerosis // Curr Opin Neurol Neurosurg. - 1992. - Vol.5, N2. - P. 175-181.

109. Confavreux C., Vukusic S. Accumulation of irreversible disability in multiple sclerosis: from epidemiology to treatment // Clin Neurol Neurosurg. 2006.-Vol. 108, N3.-P. 327-332.

110. Confavreux C, Vukusic S. Age at disability milestones in multiple sclerosis // Brain - 2006. - №129 (Pt 3) - P. 595-605.

111. Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept. //Brain. - 2006. - №129 (Pt 3) - P. 606-616.

112. Croft M. The role of TNF superfamily members in T-cell function and diseases //Nat Rev Immunol. - 2009. - №9. - P. 271-285

113. Cuenca J. Genetic polymorphism at position-308 in the promoter region of the tumor necrosis factor (TNF): implications of its allelic distribution on susceptibility or resistance to diseases in the Chilean population / J. Cuenca, C.A. Perez, A J. Aguirre et al. // Biol Res. - 2001. - Vol. 34, N3-4. - P. 237-241

114. D'Alessandro R. Risk of multiple sclerosis following clinically isolated syndrome: a 4-year prospective study / R. D'Alessandro, L. Vignatelli, A. Lugaresi, E. Baldin, et al. // J Neurol. - 2013. - Vol. 260. - № 6. - P.1583-93.

115. Damasceno A. Prognostic indicators for long-term disability in multiple sclerosis patients / A. Damasceno, F. Von Glehn, C.O. Brandao, B.P. Damasceno et al. // J Neurol Sci. - 2013. - Vol. 324, N1-2. - P. 29-33.

116. De Jager P.L. Meta-analysis of genome scans and replication identifyCD6, IRF8 and TNFRSF1A as new multiple sclerosis susceptibility loci / P.L. De Jager, X. Jia, J. Wang et al. // Nat Genet. - 2009. - Vol. 41, N7. - P. 776-782.

117. Degenhardt A., Ramagopalan S.V., Scalfari A., Ebers G.C. Clinical prognostic factors in multiple sclerosis: a natural history review // Nat Rev Neurol. - 2009. - Vol. 5, N12. - P. 672-82.

118. DeLuca G.C. An extremes of outcome strategy provides evidence that multiple sclerosis severity is determined by alleles at the HLA-DRB1 locus / G.C. DeLuca, S.V. Ramagopalan, B.M. Herrera et al. // Proc Natl Acad Sci USA-2007.-Vol. 104,N52- P. 20896-20901.

119. Disanto G. Month of birth, vitamin D and risk of immune mediated disease: a case control study / G. Disanto, G. Chaplin, J.M. Morahan, G. Giovannoni et al. // BMC Med. - 2012. - Vol.10, N1. - P. 69.

120. Drulovic J. Decreased frequency of the tumor necrosis factor alpha -308 allele in Serbian patients with multiple sclerosis / J. Drulovic, D.Popadic, Mesaros S. et al. // Eur Neurol. - 2003. - Vol. 50, N1. - P. 25-29.

121. Ebers G.C., Sadovnick A.D., Risch N.J. A genetic basis for familial aggregation in multiple sclerosis. Canadian Collaborative Study Group // Nature

1995.-Vol. 377-P. 150-151.

122. Eoli M. Evidence of linkage between susceptibility to multiple sclerosis and HLA-class II loci in Italian multiplen families / M. Eoli, M. Pandolfo, A. Amaroso et al. // Eur. J. Hum. Genet. - 1995. - Vol. 3. - P. 303-311.

123. Evidence for polygenic susceptibility to multiple sclerosis - the shape of things to come /The International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC) // Am J Hum Genet. - 2010. - Vol. 86. - P. 621-625.

124. Farral M. Mapping genetic susceptibility to multiple sclerosis // Lancet.

1996.-Vol. 348.-P. 1674-1675.

125. Favorov A.V. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans / A.V. Favorov, T.V. Andreewski, M.A. Sudomoina et al. // Genetics. - 2005. - Vol. 171,N4. -P. 2113-2121.

126. Favorova O.O. The chemokine receptor CCR5 deletion mutation is associated with MS in HLA-DR4-positive Russians / O.O. Favorova, T.V. Andreewski, A.N. Boiko et al. // Neurology. - 2002. - Vol. 59, №10. - P. 16521655.

127. Favorova O.O. Three allele combinations associated with multiple sclerosis / O.O. Favorova, A.V. Favorov, A.N. Boiko et al. // BMC Med Genet. - 2006. -№7.-P. 63.

128. Filion L.G. Monocyte-derived IL12, CD86 (B7-2) and CD40L expression in relapsing and progressive multiple sclerosis / L.G. Filion, D. Matusevicius,

G.M. Graziani-Bowering et al. // Clin Immunol. - 2003. - Vol. 106. - P. 127138.

129. Fisniku L.K. Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis / L.K. Fisniku, P.A. Brex, D.R. Altmann, K.A. Miszkiel // Brain. - 2008. - №131, Pt 3. - P. 808-817.

130. Fogdell A. The multiple sclerosis - and narcolepsy-associated HLA class II haplotype includes the DRB5*0101 allele / A. Fogdell, J. Hillert, C. Sachs, O. Olerup // Tissue Antigens. - 1995. - Vol. 46 - P.333-336.

131. Forte G.I. Search for genetic factors associated with susceptibility to multiple sclerosis / G.I. Forte, P. Ragonese, G. Salemi, L. Scola et al. // Ann N Y Acad Sci. - 2006. - №1067. - P. 264-269.

132. Freedman M.S. Recommended standard of cerebrospinal fluid analysis in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus statement / M.S. Freedman, E.J. Thompson, F. Deisenhammer, G. Giovannoni et al. //Arch Neurol. - 2005. -Vol. 62, N6.-P. 865-70

133. Fukaura H., Kikuchi S. IL-18 in multiple sclerosis // Nippon Rinsho. - 2003. -Vol. 61,N8.-P. 1416-1421.

134. Gallo P. A longitudinal study on IL-2, sIL-2R, IL-4 and IFN-gamma in multiple sclerosis CSF and serum / P. Gallo, M.G. Piccinno, B. Tavolato, A. Siden // J Neurol Sci. - 1991. - Vol.101, N2. - P. 227-32.

135. Geenen V. Thymic T-cell tolerance of neuroendocrine functions: physiology and pathophysiology / V. Geenen, O. Kecha, F. Brilot, I. Hansenne et al. // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). - 2001. - Vol. 47, N1. - P. 179-188.

136. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis / International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium 2 // Nature. - 2011. - Vol. 476. -N7359.-P. 214-219.

137. Genome-wide association study identifies new multiple sclerosis susceptibility loci on chromosomes 12 and 20 /The ANZgene Consortium //Nat Genet. - 2009. - Vol.41. - P. 824-828.

138. Genome-wide association study identifies new multiple sclerosis susceptibility loci on chromosomes 12 and 20 / The ANZgene Consortium. // Nat Genet. - 2009. - Vol. 41. - P. 824-828.

139. Gerritse K. The involvement of specific anti myelin basic protein antibody forming cells in multiple sclerosis immunopathology/ K. Gerritse, C. Deen, M. Fasbender et al. // J Neuroimmunol. - 1994. - Vol. 49. - P. 153-159.

140. Gerritse K. CD40-CD40 ligand interactions in experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis / K. Gerritse, J.D. Laman, R.J. Noelle et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1996. - Vol. 93, N6. - P. 2499-2504.

141. Ghosh S. Biologic therapies: lessons from multiple sclerosis // Dig Dis.-2012. - Vol. 30, N4. - P. 383-386.

142. Glim J.E. The release of cytokines by macrophages is not affected by myelin ingestion / J.E. Glim, E.J. Vereyken, D.A. Heijnen, J.J. Garcia Vallejo // Glia. -2010. - Vol. 58, N16. - P. 1928-36.

143. Gourraud P.A. When is the absence of evidence, evidence of absence? Use of equivalence-based analyses in genetic epidemiology and a conclusion for the KIF1B rsl0492972*C allelic association in multiple sclerosis / Gourraud P.A. et al., IMSGC // Genet Epidemiol. - 2011. - Vol. 35, N6. - P. 568-571.

144. Gregory S.G. Interleukin 7 receptor alpha chain (IL7R) shows allelic and functional association with multiple sclerosis / S.G. Gregory, S. Schmidt, P. Seth et al. // Nat. Genet. - 2007. - Vol. 39. - P. 1083-1091.

145. Grewal I.S. Requirement for CD40 ligand in costimulation induction, T cell activation, and experimental allergic encephalomyelitis / I.S. Grewal, H.G. Foellmer, K.D. Grewal et al. // Science. - 1996. - Vol. 273. - P. 1864-1867.

146. Gusev E.I. TNF gene polymorphisms: association with multiple sclerosis susceptibility and severity / E.I. Gusev, M.A. Sudomoina, A.N. Boyko, T.L. Deomina et al. // In: "Frontiers in Multiple Sclerosis: Clinical research and therapy". Chapter 5. Eds: O. Abramsky and J. Ovadia. Martin Dunitz Publishers, London, 1997.-P. 35-41.

147. Gusev E.I. Prolonged dynamic clinico-immunological observation of 85 patients with definite multiple sclerosis: first steps towards monitoring process activity / E.I. Gusev, T.L. Demina, A.N. Boiko, B.V. Pinegin // J Neurol. -1994. - Vol. 241, N8. - P. 500-510.

148. Hafler D.A. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study / D.A. Hafler, A. Compston, S. Sawcer et al. // N Engl J Med. - 2007. -Vol. 357.-P. 851-862.

149. Handel A.E. Environmental factors and their timing in adult-onset multiple sclerosis / A.E. Handel, G. Giovannoni, G.C. Ebers, S.V. Ramagopalan // Nat Rev Neurol. - 2010. - Vol. 6, N3. - P. 156-66.

150. Hart B. A. Preclinical assessment of therapeutic antibodies against human CD40 and human interleukin-12/23p40 in a nonhuman primate model of multiple sclerosis / B. A. Hart, R.Q. Hintzen, J.D. Laman // Neurodegener Dis. -2008.-N5.-P. 38-52.

151. Härtung H.P. T cell activation in Guillain-Barre syndrome and in MS: elevated serum levels of soluble IL-2 receptors / H.P. Härtung, R.A. Hughes, W.A. Taylor, K. Heininger et al. // Neurology - 1990 - Vol.40, N2. - P. 215-8.

152. Hemmer B. Pathogenesis of multiple sclerosis: an update on immunology / B. Hemmer, S. Cepok, S. Nessler, N. Sommer // Curr Opin Neurol. - 2002. -Vol. 15.-N3.-P. 227-231.

153. Hensiek A.E. Familial effects on the clinical course of multiple sclerosis / A.E. Hensiek, S.R. Seaman, L.F. Barcellos et al. // Neurology - 2007. - Vol. 68, N5.-P. 376-383.

154. Hohlfeld R. The neuroprotective effect of inflammation: implications for the therapy of multiple sclerosis / R. Hohlfeld, M. Kerschensteiner, C. Stadelmann, H. Lassmann et al. // Neurol Sei. - 2006. - Vol. 27, Suppl 1. - Sl-7.

155. Hoppenbrouwers I.A. EVI5 is a risk gene for multiple sclerosis / I.A. Hoppenbrouwers, Y.S. Aulchenko, G.C. Ebers et al. // Genes Immun. - 2008. -Vol. 9. - P.334-337.

156. http://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwal.pl

157. Hutchinson M. Predicting and preventing the future: actively managing multiple sclerosis // Pract Neurol. - 2009. - Vol.9, N3. - P. 133-43.

158. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC) et al. Lack of support for association between the KIF1B rsl 0492972[C] variant and multiple sclerosis // Nat Genet - 2010. - 42. - 6. - P. 469-470.

159. Inusah S, Sormani MP, Cofield SS, Aban IB, Musani SK, Srinivasasainagendra V, Cutter GR. Assessing changes in relapse rates in multiple sclerosis. Mult Scler. -2010. - 16. - 12. - P. 1414-21.

160. Iuliano G., Napoletano R., Esposito A. Multiple sclerosis: relapses and timing of remissions // Eur Neurol. - 2008. - 59. - 1-2. - P. 44-8.

161. Jensen C.J. Multiple sclerosis susceptibility-associated SNPs do not influence disease severity measures in a cohort of Australian MS patients / C.J. Jensen, J. Stankovich, A.Van der Walt et al. // PLoS One - 2010. - Vol. 5. -№4. - el0003.

162. Jernas M. MS risk genes are transcriptionally regulated in CSF leukocytes at relapse / M. Jernas, C. Malmestrom, M. Axelsson, C. Olsson et al. // Mult Scler. 2013.- 19.-4.-P. 403-10.

163. Jersild C. Histocompatibility determinants in multiple sclerosis, with special reference to clinical course / C. Jersild, T. Fog, G.S. Hansen et al. // Lancet —

1973.-№2.-P. 1221-1225.

164. Johns M.B. Jr., Paulus-Thomas J.E. Purification of human genomic DNA from whole blood using sodium perchlorate in place of phenol // Anal Biochem. - 1989. - №180. - Suppl. 2. - P. 276-278.

165. Kallaur A.P. Cytokine profile in relapsing-remitting multiple sclerosis patients and the association between progression and activity of the disease / A.P. Kallaur, S.R. Oliveira, A.N. Colado Simao, E.R. Delicato de Almeida et al. // Mol Med Rep - 2013.-Vol. 7.-№3.-P. 1010-1020.

166. Kerschensteiner M. Activated human T cells, B cells, and monocytes produce brain-derived neurotrophic factor in vitro and in inflammatory brain lesions: a neuroprotective role of inflammation? / M. Kerschensteiner, E.

Gallmeier, L. Behrens, V.V. Leal et al. // J Exp Med. - 1999. - Vol. 189. - №5. -P. 865-870.

167. Kestenbaum B. Epidemiology and biostatistics. An introduction to Clinical Research. London. - 2009. - 242 p.

168. Kim K.S., Wass C.A., Cross A.S. et al. Modulation of bloodbrain barrier permeability by tumor necrosis factor in the rat // Lymphokine Cytokine Res. -1992.-V. 11.-P. 293-298.

169. Kimura A, Kishimoto T. IL-6: regulator of Treg/Thl7 balance // Eur J Immunol. - 2010. - Vol. 40. - №7. - P. 1830-1835.

170. Klein L. Antigen presentation in the thymus for positive selection and central tolerance induction / L. Klein, M. Hinterberger, G. Wirnsberger, B. Kyewski // Nat Rev Immunol. 2009. - Vol. 9, №12. - P. 833-844.

171. Koutsis G. The rs 10492972 KIF1B polymorphism and disease progression in Greek patients with multiple sclerosis / G. Koutsis, G. Karadima, P. Floroskufi et al. // J Neurol. - 2011. - Vol. 258, № 9. - P. 1726-1728.

172. Koutsouraki E. Increase in interleukin-6 levels is related to depressive phenomena in the acute (relapsing) phase of multiple sclerosis / E. Koutsouraki, E. Hatzifilipou, D. Michmizos, C. Cotsavasiloglou et al. // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. - 2011. - Vol. 23, №4. - P. 442-8.

173. Kristjansdottir G. Interferon regulatory factor 5 (IRF5) gene variants are associated with multiple sclerosis in three distinct populations / G. Kristjansdottir, J.K. Sandling, A. Bonetti et al. // J Med Genet. - 2008. - Vol. 45.-P. 362-369.

174. Kulakova O.G. Allelic combinations of immune-response genes as possible composite markers of IFN-P efficacy in multiple sclerosis patients / O.G.Kulakova, E.Y.Tsareva, A.N. Boyko, S.G. Shchur et al. // Pharmacogenomics - 2012. -Vol. 13, №15.-P. 1689-1700.

175. Kurtzke J. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology - 1983. - № 33. - P. 1444-1452.

176. Lassmann H. Mechanisms of inflammation induced tissue injury in multiple sclerosis // J Neurol Sci. - 2008. - Vol. 274. - Suppl. 1-2. - P. 45-47.

177. Law C.L., Grewal I.S. Therapeutic interventions targeting CD40L and CD40: The opportunities and challenges // Adv Exp Med Biol. - 2009. - Vol. 647, №8. - P. 36.

178. Liu J. Daclizumab for relapsing remitting multiple sclerosis / J. Liu, L. Wang, S.Y. Zhan, Y. Xia // Cochrane Database Syst Rev. - 2012. - № 4. -CD008127.

179. Lublin F.D., Reingold S.C. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis // Neurology - 1996. - Vol. 46, N4. - P. 907-911.

180. Lublin F.D. Effect of relapses on development of residual deficit in multiple sclerosis / F.D. Lublin, M. Baier, G. Cutter // Neurology. - 2003. - Vol. 61, №11. -P.1528-1532.

181. Lundmark F. Variation in interleukin 7 receptor alpha chain (IL7R) influences risk of multiple sclerosis / F. Lundmark, K. Duvefelt, E. Iacobaeus et al. //Nat. Genet. - 2007. - Vol. 39. - P. 1108-1113.

182. Lyons D.A., Naylor S.G., Scholze A. et al. Kiflb is essential for mRNA localization in oligodendrocytes and development of myelinated axons / D.A. Lyons, S.G. Naylor, A. Scholze et al. // Nat Genet. - 2009. - Vol. 41, №7. - P. 854-858.

183. Mahurkar S. Pharmacogenomics of interferon beta and glatiramer acetate response: a review of the literature / S. Mahurkar, V. Suppiah, C. O'Doherty // Autoimmun Rev. - 2014. - Vol. 13, № 2. - P. 178-186.

184. Maier L.M. Soluble IL-2RA levels in multiple sclerosis subjects and the effect of soluble IL-2RA on immune responses / L.M. Maier, D.E. Anderson, C.A. Severson, C. Baecher-Allan // J Immunol. - 2009. - № 182. - Suppl. 3. -P. 1541-1547.

185. Martinelli-Boneschi F. Lack of replication of KIF1B gene in an Italian primary progressive multiple sclerosis cohort / F. Martinelli-Boneschi, F. Esposito, D. Scalabrini et al. // Eur J Neurol. - 2010. - Vol.17, N5. - P. 740745.

186. Matesanz F. Genome-wide association study of multiple sclerosis confirms a novel locus at 5pl3.1 / F. Matesanz , A. González-Pérez, M. Lucas // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, №5. - e36140.

187. Matesanz F. IL2RA/CD25 polymorphisms contribute to multiple sclerosis susceptibility / F. Matesanz, A. Caro-Maldonado, M. Fedetz et al. // J Neurol. -2007. - Vol. 254. - P. 682-684.

188. McDonald W.I. Relapse, remission, and progression in multiple sclerosis // N Engl J Med. - 2000. - Vol. 343, №20. - P. 1486-1487.

189. McFarland H.F. The multiple sclerosis lesion // Ann Neurol. - 1995. - Vol. 37. -№ 4. -P. 419-421.

190. Miller D.H., Weinshenker B.G., Filippi M. et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach //Multiple Sclerosis. - 2008. -№14.-P. 1157-1174.

191. Miller DH, Chard DT, Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes // The Lancet Neurology- 2012.-№11.-P. 157-169.

192. Miller D.H., Leary S.M. Primary-progressive multiple sclerosis // Lancet Neurol. 2007. - Vol. 6. - №10. - P. 903-912.

193. Monk K.R., Talbot W.S. Genetic dissection of myelinated axons in zebrafish. // Curr. Opin. Neurobiol. - 2009. - Vol. 19. - №5. - P. 486-490.

194. Montero-Julian F.A. The soluble IL-6 receptors: serum levels and biological function // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) - 2001. - Vol. 47. - №4. - P. 583597.

195. Moreau T. Transient increase in symptoms associated with cytokine release in patients with multiple sclerosis / T. Moreau, A. Coles, M. Wing, J. Isaacs et al. // Brain - 1996. - Vol. 119. - Pt 1. - P. 225-37.

196. Moreau T. CAMPATH-IH in multiple sclerosis / T. Moreau, A. Coles, M. Wing, J. Thorpe et al. // Mult Scler. - 1996. - Vol. 1. - №6. - P.357-365.

197. Mo wry E.M. Age, race, and initial demyelinating events with fewer affected functional systems predict an increased hazard of early relapse in multiple sclerosis / E.M. Mowry, M. Pesic, S.R. Deen, B. Grimes et al. // Mult Scler. -2008. - №14. - P.563.

198. Mowry E.M. Demyelinating events in early multiple sclerosis have inherent severity and recovery / E.M. Mowry, M. Pesic, B. Grimes, S. Deen et al. // Neurology. - 2009. - Vol. 72, N7. - P. 602-628.

199. Multiple sclerosis / Ed: B.S. Giesser. - Oxford University Press, New York 2011.-484 p.

200. Multiple Sclerosis Therapeutics / edited by Jeffrey A. Cohen, Richard A. Rudick. - 2011. 4th ed. - P. 752.

201. Navikas V, Link H. Review: cytokines and the pathogenesis of multiple sclerosis // J Neurosci Res. - 1996. - Vol. 45, N4. - P. 322-333.

202. Nedwin G.E., Naylor S.L., Sakaguchi A.Y. et al. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization //Nucleic Acids Res. - 1985. - Vol. 13, N17. - P. 6361-6373.

203. Nischwitz S. Risk conferring genes in multiple sclerosis / S. Nischwitz, B. Muller-Myhsok, F. Weber // FEBS Lett. - 2011. - Vol. 585, N23. - P. 37893797.

204. O'Gorman C. Modelling genetic susceptibility to multiple sclerosis with family data / C. O'Gorman, R. Lin, J. Stankovich, S.A. Broadley // Neuroepidemiology. -2013. - Vol. 40, N1. - P. 1-12.

205. Oksenberg J.R., Baranzini S.E. Multiple sclerosis genetics - is the glass half full, or half empty? // Nat Rev Neurol. - 2010. -Vol. 6, N8. - P. 429-437.

206. Okuda D.T. Genotype-Phenotype correlations in multiple sclerosis: HLA genes influence disease severity inferred by 1HMR spectroscopy and MRI measures / D.T. Okuda, R. Srinivasan., J.R. Oksenberg et al. // Brain. - 2009. -Vol. 132 (Pt 1). - P. 250-259.

207. Olsson T. Critical influences of the cytokine orchestration on the outcome of myelin antigen-specific T-cell autoimmunity in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis // Immunol Rev. - 1995. - Vol. 144. -P. 245-268.

208. Oreja-Guevara C. Clinical and radiological characteristics in familial multiple sclerosis. / C. Oreja-Guevara, B. Manzano, N. Martin et al. // EFNS. European Journal of Neurology - 2011. - Vol. 18. - Supp. 2. - P. 524. - P2500.

209. Pakpoor J. The risk of developing multiple sclerosis in individuals seronegative for Epstein-Barr virus: a meta-analysis / J. Pakpoor, G. Disanto, J.E. Gerber, R. Dobson et al. // Mult Scler. - 2013. - Vol. 19, N2. - P. 162-166.

210. Panitch H.S. Treatment of multiple sclerosis with gamma interferon: exacerbations associated with activation of the immune system /H.S. Panitch, R.L. Hirsch, J. Schindler, K.P. Johnson. // Neurology. - 1987. -Vol. 37, N7. -P. 1097-102.

211. Patrucco L. Application of the McDonald 2010 criteria for the diagnosis of multiple sclerosis in an Argentinean cohort of patients with clinically isolated syndromes / L. Patrucco, J. Rojas, J. Miguez, E. Cristiano // Mult Scler. - 2013. -Vol. 19.-№10.-P. 1297-1301.

212. Polman C.H. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria" / C.H. Polman, S.C. Reingold, G. Edan et al. // Ann Neurol 2005. - Vol. 58. №6. - P. 840-846.

213. Polman C.H. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria / C.H. Polman, S.C. Reingold, B. Banwell et al. // Ann Neurol. 2011. - 69 №2):P. 292-302.

214. Pravica V. Single nucleotide polymorphisms in multiple sclerosis: disease susceptibility and treatment response biomarkers / V. Pravica, D. Popadic, E. Savic et al. // Immunol Res. - 2012. - Vol. 52, N 1. - P. 42-52.

215. Purcell S. Genetic power calculator: design of linkage and association genetic mapping studies of complex traits / S. Purcell, S.S. Cherny, P.C. Sham // Bioinformatics. - 2003. - Vol. 19. - P. 149-150.

216. Ramagopalan S. Analysis of 45 candidate genes for disease modifying activity in multiple sclerosis / S. Ramagopalan, G. DeLuca, K. Morrison et al. // Journal of Neurology - 2008. - Vol. 255. - P.1215-1219.

217. Ramagopalan S.V., Ebers G.C. Genes for multiple sclerosis // Lancet Neurol. - 2008. - Vol. 371. - P.283-285.

218. Ramagopalan S.V., Morris A.P., Dyment D.A. et al. The inheritance of resistance alleles in multiple sclerosis // PLoS Genet. - 2007- Vol. 3, N9. -P. 1607-1613.

219. Ramagopalan S.V., Sadovnick A.D. Genetics and epidemiology of multiple sclerosis. /Primer on multiple sclerosis. Ed: B.S. Giesser // Oxford University Press, New York, 2011. - P. 15-29.

220. Ramagopalan S.V. Multiple sclerosis: risk factors, prodromes, and potential causal pathways / S.V. Ramagopalan, R. Dobson, U.C. Meier, G. Giovannoni // Lancet Neurol. - 2010. -Vol. 9, N7. - P. 727-739.

221. Renoux C. Natural history of multiple sclerosis: long-term prognostic factors // Neurol Clin. - 2011. -Vol. 29. - №2. - P. 293-308.

222. Ristic S. Tumor necrosis factor-alpha-308 gene polymorphism in Croatian and Slovenian multiple sclerosis patients / S. Ristic, L. Lovrecic, N. Starcevic-Cizmarevic, B. Brajenovic-Milic // Eur Neurol. - 2007. - Vol. 57, №4. - P. 203207.

223. Rodgers J.M., Miller S.D. Cytokine control of inflammation and repair in the pathology of multiple sclerosis // Yale J Biol Med. - 2012 - Vol. 85, № 4. -p. 447-468.

224. Rosati G. The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update // Neurol Sci. - 2001. - Vol. 22, №2. - P.l 17-39.

225. Roth E., Schwartzkopff J., Pircher H. CD40 Ligation in the Presence of Self-Reactive CD8 T Cells Leads to Severe Immunopathology // J Immunol. - 2002. -№168.-P. 5124-5129.

226. Roxburgh R.H.S.R. Multiple Sclerosis Severity Score: Using disability and disease duration to rate disease severity / R.H.S.R. Roxburgh, S.R. Seaman, T. Masterman et al. // Neurology - 2005. - № 64. - P. 1144-1151.

227. Runmarker В., Andersen O. Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow-up // Brain - 1993. -№ 116.-Pt l.-P. 117-134.

228. Sadovnick A.D. Evidence for genetic basis of multiple sclerosis / A.D. Sadovnick, G.C. Ebers, D.A. Dyment, Risch N.J. and the Canadian Collaborative Study Group // Lancet -1996. - Vol. 347. - P. 1728.

229. Satoh T. Induction of neuronal differentiation in PCI2 cells by B-cell stimulatory factor 2/interleukin 6 / T. Satoh, S. Nakamura, T. Taga, T. Matsuda et al. // Mol Cell Biol. - 1988. - Vol. 8, №8. - P. 3546-3549.

230. Scalfari A. Early relapses, onset of progression, and late outcome in multiple sclerosis / A. Scalfari, A. Neuhaus, M. Daumer, G.C. Deluca et al.// JAMA Neurol. -2013. -Vol. 70. -№2. -P.214-22.

231. Schindler R. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1,and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF / R. Schindler, J. Mancilla, S. Endres et al. // Blood - 1990. -Vol. 75. -№1. -P.40-47.

232. Schrijver H.M. Interleukin (IL)-1 gene polymorphisms: relevance of disease severity associated alleles with IL-1 beta and IL-Ira production in multiple sclerosis / H.M. Schrijver, J. van As, J.B. Crusius et al.// Mediators Inflamm. -2003. -Vol. 12. -№2. -P.89-94.

233. Shahbazi M., Roshandel D., Omidnyia E., Rshaidbaghan A. Interaction of HLA-DRB 1*1501 allele and TNF-alpha -308 G/A single nucleotide polymorphism in the susceptibility to multiple sclerosis // Clin Immunol. -2011. - Vol. 139. - №3. - P.277-281.

234. Siddiqui, M.A., Scott L.J. Spotlight on infliximab in Crohn disease and rheumatoid arthritis // BioDrugs -2006. - №20. - P.67-70.

235. Smestad C., Brynedal B., Jonasdottir G. et al. The impact of HLA-A and -DRB1 on age at onset, disease course and severity in Scandinavian multiple sclerosis patients / C. Smestad, B. Brynedal, G. Jonasdottir et al. // Eur J Neurol. -2007. - Vol. 14. - P.835-840.

236. Sotgiu S. Genes, environment, and susceptibility to multiple sclerosis / S. Sotgiu, M. Pugliatti, M.L. Fois, G. Arru et al. // Neurobiol Dis. 2004. -Vol. 17, №2. - P. 131-143.

237. Sprent J., Kishimoto H. The thymus and central tolerance // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. - 2001. -Vol. 356. - №1409. - P. 609-16.

238. Stinissen P. Autoimmune pathogenesis of multiple sclerosis: role of autoreactive T lymphocytes and new immunotherapeutic strategies / P. Stinissen, J. Raus, J. Zhang // Crit Rev Immunol. - 1997. - Vol.17, №1. - P. 3375.

239. Su K.G. Axonal degeneration in multiple sclerosis: the mitochondrial hypothesis / K.G. Su, G. Banker, D. Bourdette, M. Forte // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2009. -Vol. 9, №5. - P.411^117.

240. Thompson S.R., Humphries S.E. Interleukin-18 genetics and inflammatory disease susceptibility // Genes Immun. - 2007. - Vol.8, N2.- P.91-99.

241. Thrower BW. Relapse management in multiple sclerosis. Neurologist -2009.-Vol. 15, №1. -P.1-5.

242. Tintoré M. Baseline MRI predicts future attacks and disability in clinically isolated syndromes / M. Tintoré, A. Rovira, J. Rio et al. // Neurology - 2006. -Vol. 67,№6. - P.968-972.

243. Gusev E.I. TNF gene polymorphisms: association with multiple sclerosis susceptibility and severity / E.I. Gusev, M.A. Sudomoina, A.N. Boyko, T.L. Deomina et al. // Frontiers in Multiple Sclerosis: Clinical research and therapy. London: Martin Dunitz Publishers -1997. - P.35-41.

244. TNF neutralization in MS: results of a randomized, placebo-controlled multicenter study / The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and The

University of British Columbia MS/MRI Analysis Group // Neurology - 1999. -№53.-P. 457—465.

245. Trapp B.D. Axonal transaction in the lesions of multiple sclerosis / B.D. Trapp, J. Peterson, R.M. Ransohoff, R. Rudick et al. // N Engl J Med. -1998-Vol. 338, №5.-P. 278-285.

246. Tremlett H. Impact of multiple sclerosis relapses on progression diminishes with time / H. Tremlett, M. Yousefi, V. Devonshire, P. Rieckmann, Y. Zhao; UBC Neurologists//Neurology- 2009.-Vol. 73, №20.-P. 1616-1623.

247. Tremlett H., Zhao Y., Rieckmann P., Hutchinson M. New perspectives in the natural history of multiple sclerosis // Neurology - 2010. -Vol. 74, №24. -P. 2004-2015.

248. van der Walt A. Apolipoprotein genotype does not influence MS severity, cognition, or brain atrophy/ A. van der Walt, J. Stankovich, M. Bahlo et al. // Neurology - 2009, №73. - P. 1018-1025.

249. van Kooten C., Banchereau J. CD40-CD40 ligand // J Leukoc Biol. - 2000. -Vol. 67.-P. 2-17.

250. van Oosten B.W. Increased MRI activity and immune activation in two multiple sclerosis patients treated with the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody cA2 / B.W. van Oosten, F. Barkhof, L. Truyen et al. // Neurology - 1996.-№47.-P. 1531-1534.

251. Vandenbroeck K. Cytokine Gene Polymorphisms and Human Autoimmune Disease in the Era of Genome-Wide Association Studies // Journal of Interferon & Cytokine research - 2012. - № 32. - P. 4.

252. Verjans E. Clinical parameters and intrathecal IgG synthesis as prognostic features in multiple sclerosis. Part I. / E. Verjans, P. Theys, P. Delmotte et al.// J Neurol. 1983; 229(3): 155-65

253. Vladic A., Horvat G., Vukadin S., Sucic Z., Simaga S. Cerebrospinal fluid and serum protein levels of tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) interleukin-6(IL-6) and soluble interleukin-6 receptor (sIL-6R gp80) in multiple sclerosis patients. Cytokine - 2002. - Vol. 20, №2. - P.86-89.

254. Voorthuis J.A. Suppression of experimental allergic encephalomyelitis by intraventricular administration of interferon-gamma in Lewis rats / J.A. Voorthuis, B.M. Uitdehaag et al. // Clin Exp Immunol. - 1990. - № 81. - Suppl. 2.-P. 183-188.

255. Weinshenker B.G. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical course and disability / B.G. Weinshenker, B. Bass, G.P. Rice, J. Noseworthy et al. // Brain - 1989. - Vol. 112. - Pt 6. - P. 1333-1346.

256. Weinshenker B.G. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 2. Predictive value of the early clinical course / B.G. Weinshenker, B. Bass, G.P. Rice, J. Noseworthy et al.// Brain - 1989. - Vol. 112. - Pt 6. - P. 1419-1428.

257. Wilier C.J. Twin concordance and sibling recurrence rates in multiple sclerosis / C.J. Wilier, D.A. Dyment, N.J. Risch et al. // Proc Natl Acad Sci USA -2003. - Vol. 100, № 22. - P. 12877-12882.

258. Wing M.G. Mechanism of first-dose cytokine-release syndrome by CAMPATH 1-H: involvement of CD16 (FcgammaRIII) and CDlla/CD18 (LFA-1) on NK cells / M.G. Wing, T. Moreau, J. Greenwood, R.M. Smith et al. // J Clin Invest. 1996. - Vol. 98, №12. - P. 2819-2826.

259. Yeo T.W. A second major histocompatibility complex susceptibility locus for multiple sclerosis/ T.W. Yeo, P.L. De Jager, S.G. Gregory et al. // Ann Neurol. - 2007. - Vol. 61. - P. 228-236.

260. Zivkovic M. The tag SNP for HLA-DRB 1*1501, rs3135388, is significantly associated with multiple sclerosis susceptibility: Cost-effective high-throughput detection by real-time PCR / M. Zivkovic, A. Stankovic, E. Dincic, M. Popovic, et al. // Clin Chim Acta. - 2009. - V. 406, № 1-2. - P. 27-30.