Оценка и прогнозирование безопасности терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Касаткин, Дмитрий Сергеевич

• Касаткин, Дмитрий Сергеевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Касаткин, Дмитрий Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ СОВРЕМЕННЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Рассеянный склероз (РС): современное состояние проблемы

ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ВЛИЯНИЕ ЕЁ БЕЗОПАСНОСТИ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ

1.2. Безопасность терапии: клиническая и экономическая значимость

1.3. НПР: ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КЛАССИФИКАЦИЯ

1.4. ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ РС

ГЛАВА 2. ДИЗАЙН, МЕТОДОЛОГИЯ И ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ

2.1. Общие принципы проведения исследования

2.2. Дизайн исследования

2.3. ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ И КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ И НЕВКЛЮЧЕНИЯ

2.4. Методология исследования

ГЛАВА 3. МЕТОДОЛОГИЯ ИЗУЧЕНИЯ НПР: ДАННЫЕ

ЛИТЕРАТУРЫ, РАЗРАБОТКА СТРУКТУРИРОВАННОГО ОПРОСНИКА ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ НПР ТЕРАПИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

3.1. НПР: ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ, ВИДЫ, РЕГИСТРАЦИЯ НПР В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ И В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

3.2. Оценка НПР для пациентов, получающих ПИТРС в рутинной

КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

3.3. Разработка и валидизация опросника НПР для пациентов, получающих ПИТРС в рутинной клинической практике: первый этап

ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 4. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НПР НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ПИТРС ПЕРВОЙ ЛИНИИ

4.1. Распространенность НПР ПИТРС первой линии по данным клинических исследований

4.2. Распространенность НПР ПИТРС первой линии в популяции пациентов с РС в Ярославской области: второй этап исследования

ГЛАВА 5. ОРИГИНАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ИХ АНАЛОГИ: ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ КАК ОДИН ИЗ АСПЕКТОВ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

5.1. Биоаналоги ПИТРС: данные клинических исследований

5.2. СРАВНЕНИЕ ПРОФИЛЯ безопасности оригинальных препаратов и биоаналогов ПИТРС на популяции пациентов Ярославской области:

ТРЕТИЙ ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 6. НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫЕ НПР ТИПА А НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ПИТРС

6.1. Гриппоподобный синдром (ГПС): распространенность, факторы риска, некоторые аспекты патогенеза: четвертый этап

ИССЛЕДОВАНИЯ

6.2 Местные НПР: распространенность, факторы риска,

некоторые аспекты патогенеза: четвертый этап исследования

ГЛАВА 7. НАИБОЛЕЕ ВЕРОЯТНЫЕ НПР ТИПА С И D НА

ФОНЕ ТЕРАПИИ ПИТРС

7.1 ВЛИЯНИЕ ПИТРС ПЕРВОЙ ЛИНИИ на психо-эмоциональный статус (тип С): пятый этап исследования

7.2 ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ПИТРС НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ И РАЗВИТИЕ РЕБЕНКА У МАТЕРЕЙ С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ (НПР ТИПА Б):

ШЕСТОЙ ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 8. ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ: ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ ПИТРС НА ПРИМЕРЕ ГПС

8.1. Математические модели медицинского прогнозирования

8.2. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ ПИТРС НА ПРИМЕРЕ ГПС: МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Опросник для определения побочных эффектов

терапии ПИТРС

Приложение 2. Структурированное интервью

Приложение 3. Модифицированная Шкала Усталости (МИБ)

[306]

Приложение 4. Шкала Цунга для самооценки тревоги [333]

Приложение 5. Шкала Депрессии научно-исследовательского

института психоневрологии им.В.М.Бехтерева [293]

Приложение 6. Шкала эйфории В.В.Бойко [292]

Приложение 7. Шкала инсомнии Ш [298]

Приложение 8. Схема строения нейросети для прогнозирования ГПС

ПРИЛОЖЕНИЕ 9. ПАРАМЕТРЫ НЕЙРОСЕТИ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ГПС

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка и прогнозирование безопасности терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза»

Введение

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Бурное развитие неврологической науки в конце XX и начале XXI века привело к описанию патогенетических механизмов многих заболеваний, что, в свою очередь, сделало возможным открытие новых лекарственных препаратов и методов терапии, в том числе и рассеянного склероза (РС) - в настоящее время в России зарегистрированы 9 оригинальных препаратов для лечения РС, более десятка - находятся на стадии III фазы клинических исследований. Поиск эффективного препарата для профилактики обострений и замедления прогрессирования патологического процесса при РС является уделом клинических исследований, однако, с момента регистрации лекарственного средства перед практическим здравоохранением встает не менее сложный вопрос -как обеспечить рациональность назначения для каждого дорогостоящего препарата, каким образом определить целевые группы пациентов, наиболее восприимчивых к данному конкретному механизму действия. не менее важной проблемой является и стоимость терапии - так как для разных препаратов цена может отличаться в разы, при этом совершенно непонятно, стоит ли в каждом конкретном случае предпочесть относительно дешевый препарат первой линии или его биоаналог или воспользоваться более дорогим препаратом второй линии. Для решения данной задачи в арсенале врача имеются лишь данные отдельных сравнительных исследований и небольшое количество публикаций, отражающих использование препаратов в клинической практике.

Особенностью практически всех современных препаратов, используемых для патогенетической терапии РС, является длительное их использование с необходимостью регулярного выполнения инъекций или перорального приема, при этом отклонение от рекомендованных схем может существенно снижать эффективность терапии. в целом, на

сегодняшний день, приверженность специфической терапии у пациентов с РС достаточно низка, и это демонстрируют результаты многих исследований и наблюдений [43, 108, 329]. До недавнего времени считалось, что это связано с хроническим инъекционным характером введения препаратов, однако, по зарубежным данным для пероральных форм приверженность также невысока [165]. Одним из значимых факторов несоблюдения пациентом режима использования препарата является наличие побочных эффектов (нежелательных явлений) терапии.

Оценка безопасности использования ПИТРС в широкой врачебной практике серьезно отличается от таковой в клинических исследованиях, где имеются четкие принципы фиксации нежелательных явлений. постмаркетинговая оценка побочных эффектов в нашей стране носит скорее стохастический и стихийный характер, в связи с чем, полноценное исследование этого важного фактора оценки проводимой терапии в рутинной практике невозможно. Сочетание особенностей постмаркетингового использования препаратов и побочных эффектов приводит к пропускам инъекций, частичному или полному отказу от проводимого лечения, что существенно снижает эффективность терапии.

Дополнительным фактором, приводящим к раннему отказу от терапии, является отсутствие эффективной информационной поддержки пациента о целях и особенностях терапии, а также о факторах, способствующих развитию побочных эффектов терапии, и тактике действий при их возникновении. в большинстве случаев это связано с тем, что, несмотря на длительное использование некоторых ПИТРС, до сих пор в имеющейся литературе отсутствуют четкие сведения о патогенезе основных побочных эффектов, что делает затруднительным их своевременное распознавание и коррекцию.

важную роль в прогнозировании приверженности терапии и, вероятно, в определении целевых групп пациентов может сыграть оценка

спектра основных побочных реакций и вероятности их возникновения в зависимости от клинических особенностей течения заболевания у пациента, его психоэмоционального статуса, а также наличия сопутствующих заболеваний и состояний.

В настоящий момент в исследованной нами литературе не обнаружено больших исследований, посвященных этому вопросу, равно как и инструментов, которые могли бы помочь практическому врачу в выборе препарата для конкретного пациента с РС.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение эпидемиологических, этиопатогенетических, клинических и лабораторных особенностей основных нежелательных побочных реакций терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза, разработка методики оценки и прогнозирования их развития у пациентов с РС.

ЗАДАЧИ

1. Создать и валидизировать стандартную методику оценки клинических НПР, позволяющую объективно оценить и сопоставить лекарственную безопасность терапии ПИТРС.

2. Изучить эпидемиологию НПР ПИТРС первой линии на примере популяции пациентов с РС Ярославской области и проанализировать особенности наличия и выраженности НПР у пациентов в зависимости от клинических особенностей заболевания и получаемой терапии в процессе длительного проспективного наблюдения.

3. Сравнить профиль безопасности оригинальных ПИТРС первой линии и их биоаналогов для уточнения биологической эквивалентности препаратов.

4. Исследовать особенности патогенеза и факторов риска наиболее часто встречающихся НПР.

5. Оценить влияние использования ПИТРС на психоэмоциональный статус пациентов с РС.

6. Уточнить влияние ПИТРС на репродуктивную функцию у женщин, а также оценить потенциальное влияние на пре - и постнатальное развитие ребенка от матерей с РС.

7. Разработать математическую модель прогнозирования побочных эффектов терапии ПИТРС и методические рекомендации по выбору ПИТРС для конкретных групп пациентов с позиции лекарственной безопасности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В настоящем исследовании впервые был разработан специфический опросник, позволяющий проводить комплексную оценку НПР терапии ПИТРС в рутинной практике, с возможностью оценки его в динамике. Использование формализованного опросника позволяет проводить оценку безопасности с возможностью последующего сопоставления и проведения полномасштабных национальных исследований безопасности терапии ПИТРС. Использованный в работе принцип создания опросника может быть применен в дальнейшем для включения в него новых НПР для вновь зарегистрированных препаратов.

Впервые проведена комплексная оценка эпидемиологии НПР использования ПИТРС в условиях трехлетнего проспективного динамического наблюдения за популяцией пациентов с РС Ярославской области с определением частоты возникновения НПР для оригинальных препаратов и их биоаналогов в условиях реальной клинической практики.

Определены факторы риска развития отдельных дозозависимых НПР типа А (гриппоподобный синдром, местные реакции), уточнена их прогностическая роль в определении эффективности терапии, а также влияние на удовлетворенность пациента проводимым лечением.

Уточнены данные о влиянии ПИТРС на психоэмоциональный статус: установлена наиболее вероятная связь депрессии и тревоги на фоне терапии с проявлениями РС, но не с НПР терапии. Подтвержден благоприятный профиль ПИТРС первой линии терапии в отношении репродуктивной функции и влиянии на плод и развитие ребенка первого года жизни.

Описан спектр редких потенциальных НПР терапии (выраженные аллергические реакции, лекарственно-индуцированный саркоидоз), подтверждено отсутствие повышения риска развития онкологических заболеваний на фоне терапии ПИТРС первой линии.

Разработана модель прогнозирования возникновения гриппоподобного синдрома у пациентов, получающих ПИТРС первой линии, с использованием технологии нейронных сетей, определены перспективы использования данного метода для прогнозирования других НПР, а также эффективности терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Изучение факторов риска развития НПР терапии ПИТРС первой линии позволяет сформировать группы риска с разработкой индивидуального плана ведения конкретного пациента, что потенциально может улучшить исходы заболевания, качество жизни больных, уменьшить экономические потери за счет снижения инвалидизации больных вследствие максимально раннего назначения и оптимального продолжения специфического лечения.

Анализ деталей патогенеза отдельных НПР (гриппоподобный синдром, местные реакции) способствует повышению информированности врачей и пациентов о сущности данных состояний, что позволяет разработать стратегии предупреждения и терапии данных состояний.

Уточнены факторы риска развития НПР при назначении препарата конкретному пациенту, которые рекомендовано учитывать с целью

предупреждения их появления: наличие хронических инфекционных заболеваний (пиелонефрит), перенесенные острые инфекционные заболевания в течение 2 месяцев до назначения препарата (острые респираторные инфекции), активность герпетической инфекции, функция щитовидной железы, а также аллергическая настроенность организма.

ФОРМЫ ВНЕДРЕНИЯ Основные результаты работы доложены и обсуждены на IX Всероссийском Съезде неврологов (г. Ярославль, 2006 г.), Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов (г. Москва, 2006 г.), III научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению рассеянного склероза» (г. Санье (КНР), 2006 г.), XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Нейроимидж» (г.Санкт-Петербург, 2007 г.), XVII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (г.Санкт-Петербург, 2009 г.), X Всероссийском съезде неврологов (г.Нижний Новгород, 2012 г.), XIX Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (г.Санкт-Петербург, 2013 г.), I Конгрессе РОКИРС (RUCTRIMS) «Демиелинизирующие заболевания и нейроинфекции, вопросы диагностики и терапии» (г.Казань, 2013 г.), XXI World Congress of Neurology (Vienna, Austria, 2013), Всероссийской конференции «Демиелинизирующие заболевания центральной и периферической нервной системы.» (г.Ярославль, 2014), Joint Congress European Federation of Neurological Societies/European Neurological Society (Istambul, Turkey, 2014), XX Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (г.Санкт-Петербург, 2015 г.), VII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Аутоиммунные заболевания нервной системы - единство и многообразие» (г.Новосибирск, 2015 г.), II Конгрессе РОКИРС (RUCTRIMS) «Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Вопросы патогенеза, диагностики и

терапии.» (г.Ярославль, 2015 г.), XXII World Congress of Neurology (Santiago, Chili, 2015), Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) (Barcelona, Spain, 2015), 2rd Congress of the European Academy of Neurology (EAN) (Copenhagen, Denmark, 2016), Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) (London, Great Britain, 2016).

По материалам диссертации опубликовано 33 научных работы, в том числе 16 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 9 - в зарубежных журналах, 1 глава в монографии («Аутоиммунные заболевания в неврологии: клиническое руководство» / под ред. Завалишина И.А., Пирадова М.А., Бойко А.Н., Никитина С.С., Спирина Н.Н., Переседовой А.В. - М., 2014. с.357-388), 2 главы в клинических руководствах (Ведение больных с рассеянным склерозом. Методические рекомендации. Ярославль, ЯГМА, 2014, 45 с.; Ведение больных с рассеянным склерозом. Методические рекомендации. М.: РООИ Здоровье человека, 2015, 68 с.)

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Для оценки лекарственной безопасности наряду с методом спонтанных сообщений необходимо использовать стандартизированные опросники, включающие информацию о НПР высокой и средней частоты, что существенно упрощает процедуру анализа безопасности ПИТРС в любых популяциях, использующих препарат.

2. Спектр НПР, наиболее часто встречающихся на фоне терапии ПИТРС, соответствует таковому в инструкциях по применению препаратов, однако, существенно отличается по распространенности и степени выраженности в зависимости от лекарственного препарата. Значимое влияние на частоту и выраженность НПР оказывают не только вид лекарственного вещества (ИФНб1б, ИФНб1а, ГА) и способ его введения (подкожно или внутримышечно), но и тяжесть неврологического

дефицита и активность заболевания, менее значимо влияние возраста пациента и длительности терапии.

3. Биоаналоги и сложные биологические молекулы, используемые для терапии РС, независимо от способа их получения (генно-инженерный или сложный органический синтез), существенно отличаются от оригинальных биотехнологических препаратов по профилю лекарственной безопасности, следовательно, их нельзя считать терапевтически эквивалентными и замена внутри одного международного непатентованного наименования для этих препаратов должна производиться только лечащим врачом.

4. Патогенез ГПС на фоне терапии ПИТРС является сложным и не может быть рассмотрен только как токсическая НПР типа А, встречаемость и выраженность его зависит от функции гипоталамуса, наличия инфекций и состояния психоэмоционального статуса, важную роль в патогенезе играет ИЛ-6 и активность вируса герпеса 1 и 2 типа. В патогенезе местных кожных постинъекционных реакций на ПИТРС существенную роль играет наличие аутоиммунной патологии щитовидной железы и наличие субклинического гипотиреоза.

5. Большинство изменений психоэмоционального статуса, возникающих на фоне терапии ПИТРС, не зависят от использования препарата и должны рассматриваться как симптомы РС (депрессия, тревога, эйфория и патологическая утомляемость), в качестве НПР терапии должны рассматриваться только астения и нарушения сна.

6. ПИТРС первой линии оказывают влияние на менструальный цикл у пациенток с РС (стабилизация регулярности цикла, гиперменорея), но не оказывают существенного негативного влияния на течение беременности и развитие ребенка первого года жизни.

7. Использование математических моделей на основе нейронных сетей, в том числе модели прогнозирования появления НПР терапии

ПИТРС, позволяет существенно улучшить приверженность терапии и ее эффективность за счет формирования групп риска.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в клиническую практику Научно-образовательного центра демиелинизирующих заболеваний Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Ярославского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской Федерации, Центра рассеянного склероза Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Сибирского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской Федерации, Областного центра рассеянного склероза и других аутоиммунных заболевании нервной системы Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области «Государственная Новосибирская областная клиническая больница», неврологических отделений Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Ярославской области Областная клиническая больница и Государственного учреждения здравоохранения Ярославской области клиническая больница №8. Основные положения диссертации используются в преподавании неврологии слушателям Института постдипломного образования на кафедре нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Ярославского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные теоретические положения диссертации используются в лекциях и семинарах, проводимых на кафедре нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО «Ярославского государственного медицинского университета» Минздрава России для

студентов, клинических ординаторов и врачей - слушателей тематического цикла усовершенствования «Актуальные вопросы неврологии».

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 328 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, шести глав собственных наблюдений и обсуждений результатов, выводов, практических рекомендаций, семи приложений. Работа иллюстрирована 46 таблицами и 74 рисунками. Список литературы содержит 375 источников, их них 51 отечественный и 324 зарубежных.

ГЛАВА 1. БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ СОВРЕМЕННЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 1.1. Рассеянный склероз (РС): современное состояние проблемы терапии заболевания и влияние её безопасности на

эффективность

Рассеянный склероз (РС) - это хроническое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание, преимущественно центральной нервной системы, в основе патогенеза которого лежит аутоиммунное воспаление и ускоренная нейродегенерация, сопровождающиеся клиническими обострениями и ремиссиями, а также изменениями по данным магнитно-резонансной томографии.

Введение в терапию ремитирующего РС препаратов, изменяющих его течение, привело к переходу от симптоматического лечения пациентов с РС к патогенетической терапии данного заболевания: имеющиеся на данный момент ПИТРС, согласно данным, полученным в десятках масштабных научных и клинических исследовании, в той или иной мере приводят к замедлению прогрессирования заболевания, уменьшению выраженности и снижению риска развития обострений, а также положительно влияют на динамику очагов демиелинизации по данным нейровизуализации [86].

По данным на август 2016 года в России зарегистрировано 9 оригинальных препаратов для лечения ремитирующего РС, помимо этого в III фазе клинических исследований находятся еще около 10 препаратов. Большинство из них требует длительного и непрерывного лечения в течение продолжительного периода времени.

К препаратам «золотого стандарта» первой линии терапии в настоящий момент относят интерферон (ИФН) бета-lb (ИФНб1б,

Бетаферон, Bayer Schering Pharma AG, Германия), интерфероны бета-1а для подкожного (ИФНб1а/пк, Ребиф, Merck Serono S.p.A., Италия) и внутримышечного введения (ИФНб1а/вм, Авонекс, Biogen Idec Inc., Великобритания), а также глатирамера ацетат (ГА, Копаксон, Teva, Израиль). Помимо оригинальных препаратов зарегистрирован также ряд аналогов оригинальных препаратов: биоаналогов для ИФНб1б (Ронбетал, ЗАО «Биокад», Россия; Инфибета, ЗАО «Генериум», Россия), ИФНб1а/пк (Генфаксон, MR Pharma S.A., Аргентина), ИФНб1а/вм (Синновекс, CinnaGen Co., Иран), ГА (Аксоглатиран ФС, ЗАО "Ф-Синтез", Россия; Глатират, Синтон с.р.о., Чешская Республика; Тимексон, ЗАО «Биокад», Россия). Все указанные препараты имеют инъекционный способ введения, при этом важным аспектом эффективности их использования является строгая регулярность введения с заданной периодичностью. Отклонения от схем, предложенных в инструкции, а, следовательно, отличных от режимов дозирования, в отношении которых в ходе клинических исследований был показан терапевтический результат, с высокой долей вероятности приводят к неэффективности терапии [43, 64, 221].

Плохая приверженность к терапии хронических заболеваний является важной мировой проблемой, затрагивающей все отрасли медицины и в этом отношении РС, не является исключением. Примерно половина пациентов с хроническими заболеваниями, которым назначены лекарства, прекращают их прием после 1 года: по некоторым данным, до 50% пациентов с бронхиальной астмой, гипертонической болезнью, эпилепсией, сахарным диабетом и другими заболеваниями самостоятельно прерывают назначенное лечение [190, 329]. Для PC установлено, что каждый третий пациент прерывает иммуномодулирующую терапию в течение пяти лет, при этом наиболее высокий процент прекращения лечения (10-20%) приходится на первые 6 месяцев терапии [43, 246, 322]. Для РС ситуация дополнительно осложняется тем, что для заболевания в

целом характерны периоды ремиссии различной продолжительности, внезапность и непредсказуемость в развитии обострений, а также относительно незаметное для пациента прогрессирование заболевания. При этом получаемое лечение ПИТРС зачастую сопровождается аналогичными для пациента проявлениями, так как на современном этапе достичь полной ремиссии для каждого конкретного пациента является маловыполнимой задачей. Зачастую прекращение терапии вследствие «неощутимости» эффективности является результатом нереальных ожиданий, в частности, надежды на улучшение стойкого неврологического дефицита.

Недостаточная приверженность является главной причиной уменьшения выраженности терапевтического эффекта, значительно увеличивает вероятность развития осложнений основного заболевания, ведет к снижению показателей качества жизни пациентов и увеличению затрат на проводимую терапию [43, 108, 329]. Большинство исследователей низкую приверженность к терапии ПИТРС связывают с необходимостью инъекционного введения препаратов и нежелательными побочными явлениями. Другими причинами отказа от терапии являются психологическая неготовность больных к длительному и постоянному применению препаратов, малая информированность о сущности модифицирующей терапии, усталость от постоянных инъекций и неоправданные ожиданиями от лечения из-за прогрессирования симптомов болезни [221, 338].

Нежелательные явления лекарственных препаратов являются одной из самых значимых причин, приводящих к отказу от терапии, поскольку побочные эффекты перевешивают «незаметный, невидимый» терапевтический эффект, который невозможно оценить немедленно, что и является наиболее общей причиной прекращения лечения. При этом важно не столько количество и спектр нежелательных явлений, сколько их

субъективная непереносимость, так как эффекты, воспринимаемые как субъективно тягостные и труднопереносимые, заставляют пациента отказываются от проводимой терапии, несмотря на то, что, в целом, они понимают необходимость их применения. Особенно важны при этом нежелательные эффекты, опережающие в своем развитии основной, терапевтический эффект препарата.

В то же время переносимость терапии существенно зависит от исходного отношения больного к лечению в целом, качества его взаимоотношений с врачом, уровня осведомленности о действии препарата и его нежелательных эффектах. Пациенты, имеющие исчерпывающие сведения о своем заболевании, основном действии препаратов и их нежелательных явлениях, полученные из разных источников, реже прерывают терапию при появлении побочных эффектов, чем неинформированные [37]. Однако имеются данные о том, что чем более высоким уровнем интеллекта обладает пациент, тем выше требования, которые он предъявляет к проведению терапии, особенно в части минимизации побочных эффектов, негативно влияющих на его обыденную жизнь и затрудняющих выполнение привычных социальных функций [29]. таким образом, отношение к терапии со стороны пациента в рамках терапевтического союза с врачом детерминируется во многом субъективной оценкой пользы и риска проводимой терапии [1].

Более реалистичные ожидания пациентов могут быть достигнуты тщательным разъяснением процесса болезни, течения заболевания и исходов без терапии, а также эффекта терапии ПИТРС. Однако, на настоящий момент, сведения о распространенности и факторах риска возникновения нежелательных явлений для наиболее используемых ПИТРС в реальной клинической практике отсутствуют, что не позволяет провести такую оценку, как врачу, так и пациенту. Ограниченное количество исследований, посвященных изучению краткосрочного

негативного влияния побочных эффектов ПИТРС на показатели организма, равно как и долгосрочного влияния на психоэмоциональный статус, репродуктивную и когнитивную функцию, отсутствие информации о патогенезе основных нежелательных явлениях ПИТРС в научной литературе, невозможность их прогнозирования и, зачастую, отсутствие стратегии управления и совладания с нежелательными явлениями приводит к состоянию информационной неопределенности для врача. Неуверенность врача в своих действиях в сочетании с низкой приверженностью терапии пациентом может существенно увеличивать риски неэффективности терапии.

Становление персонализированной медицины, связанной с индивидуальным подбором лекарственных препаратов означает, помимо прочего, отход медицины от традиционной фармакотерапии, ориентированной на всю популяцию, и переход к новой модели, в которой фокус на небольшой группе людей должен, как предполагается, дать большую эффективность и безопасность. При этом рационализация общественного здоровья на основе персонализированной медицины должна с необходимостью базироваться на эффективности и безопасности лекарств [266].

1.2. Безопасность терапии: клиническая и экономическая

значимость

Медикаментозная терапия является на настоящий момент наиболее используемым методом воздействия на патологический процесс в организме пациента. При этом производство лекарственных средств в мире неуклонно растёт как по объему, так и по качеству, в настоящее время число международных непатентованных наименований составляет около девяти тысяч единиц и увеличивается на 100 - 120 препаратов в год. Развитие медицинской науки приводит к открытию новых путей патогенеза заболеваний и новых потенциальных точек приложения действия препарата, что существенно влияет на развитие фармацевтической промышленности в сфере получения препаратов, обладающих точечным воздействием на организм путем блокирования или активации соответствующих ферментов, рецепторов, генов. Потребность в увеличении продолжительности существования индивида существенно изменила подходы фармацевтического рынка и психологию пациента: на современном этапе развития человечества лекарственные средства трансформировались из средства сохранения жизни в инструмент обеспечения качества жизни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Касаткин, Дмитрий Сергеевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аведисова, А.С. Обзор современных концепций, приоритетных при психофармакотерапии больных с пограничными психическими расстройствами (Часть 2. Концепции риск/польза, согласие, качество жизни) / А.С. Аведисова // Российский психиатрический журнал. -2000. - № 4. - С.75-79.

2. Алексеева, Т.Г. Спектр нейропсихологических проявлений при рассеянном склерозе. / Т.Г. Алексеева, А.Н. Бойко., Е.И. Гусев // Журн. неврол. и псих. им С.С.Корсакова. - 2000. - №11. - С.15-20.

3. Анастази, А. Психологическое тестирование. / А. Анастази, С. Урбина - СПБ: Питер, 2001. - 688 с.

4. Астахова, А.В. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. / А.В. Астахова, В.К. Лепахин - М.: ЭКСМО, 2008. - 256 с.

5. Астахова, А.В. Методы выявления неблагоприятных побочных реакций (НПР) лекарств / А.В. Астахова, В.К Лепахин, Е.В. Брайцева // Безопасность лекарств. - 2000. - №2. - С.5-16.

6. Белоусов, Д.Ю. Биоаналоги - насколько они подобны. / Д.Ю. Белоусов // Качественная клиническая практика. - 2006. - №2. -С.80-83.

7. Белоусов, Ю.Б. Постмаркетинговая безопасность лекарств фармаконадзор / Ю.Б. Белоусов, А.Н. Грацианская // Лечебное дело. - 2007. - №2. - С.17-22.

8. Бойко, А.Н. Результаты длительного использования копаксона и бетаферона в Московском городском центре рассеянного склероза: оценка эффективности и приверженности к терапии. / А.Н. Бойко, М.В. Давыдовская, Т.Л. Демина // Спец. выпуск "Рассеянный склероз". Журн. неврол. и псих. им С.С.Корсакова. - 2006. - №3. -С.101-110.

9. Васильева, О.А. Интеграция нервной и иммунной систем при основных нервно-психических заболеваниях / О.А. Васильева, В.Я. Семке // Бюл. СО РАМН. - 1994. - №4. - С.26-30.

10.Высоцкая, Л.М. Гриппоподобный синдром у детей с рассеянным склерозом, получающих препараты интерферона-бета: термофизиологическая характеристика и коррекции. / Л.М.Высоцкая, В.М.Студеникин, О.В.Быкова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - №5. - С.122.

11.Гайдышев, И. Анализ и обработка данных: специальный справочник. / И. Гайдышев. - СПб: Питер, 2001. - 752 с.

12.Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. / Е.В. Гублер. - М., 1978. - С.91-146.

13.3айратьянц, О.В. Неблагоприятные последствия диагностики и лечения. / О.В. Зайратьянц // Моск. доктор. Вестник моск. гор. науч. общества тер. - 2008. - № 24. - С.36-49

14.Заплатинский, В.М. Терминология науки о безопасности / Zbornik prispevkov z medzinarodnej vedeckej konferencie «Bezhecnostna veda a bezpecnostne vzdelanie». Liptovsky Mikulas: AOS v Liptovskom Mikulasi, 2006. (CD nosic).

15.Зарубежный опыт учета и анализа неблагоприятных последствий лечения: научное издание / Е. И. Вовк, О. В. Верткин, О. В. Зайратьянц // Архив патологии : двухмесячный научно-теоретический журнал. - 2007. - Т.69. - № 1. - С.16-24.

16. Захарова, Л.А. Медиаторы нейроиммунного взаимодействия / Л.А. Захарова, Р.В. Петров // Итоги науки и техники. Серия: Иммунология. ВИНИТИ. - М., 1990. - Т.25. - с.6-47.

17.Ильин, Е. П. Эмоции и чувства. / Е. П. Ильин. - СПб, 2001. - 752 с.

18. Информационный бюллетень. Серия: Фармацевтические препараты. Тема выпуска: Позиция Всемирной организации здравоохранения по

фармаконадзору [Электронный ресурс] // Документационный центр ВОЗ. — ФГУ «Центральный НИИ организации и информатизации здравоохранения Росздрава», март 2007. - Режим доступа: http://whodc.mednet.ru/ru/ component/attachments/download/42.html (дата обращения: 01.08.2016).

19.Калан, Р. Основные концепции нейронных сетей: пер. с англ. / Р. Калан. - М.: Вильямс, 2003. - 288 с.

20.Касаткин, Д.С. Синдром астении и синдром патологической утомляемости при ремиттирующем рассеянном склерозе (текст): дис. ... канд мед. наук / Д.С.Касаткин. - Москва, 2006. - 192 с.

21.Качура, ДА. Клинико-эпидемиологическое исследование рассеянного склероза на модели городской популяции Ярославской области (текст): автореф.дис.... канд.мед.наук / Д.А.Качура. -Иваново, 2003. - 32 с.

22.Кельцев, В.А. Пропедевтика детских болезней. / В.А. Кельцев. -Ростов н/Д:Феникс, 2011. - 573 с.

23.Клайн, П. Справочное руководство по конструированию тестов: Введение в психометрическое проектирование: Перевод с английского. / П. Клайн. - Киев: ПАН Лтд., 1994. - 288 с.

24.Клиническая фармакология.: учебник для вузов / Под ред. В.Г. Кукеса. 4-е издание., перераб. и доп., 2009. - 1056 с.

25.Колоткина, О.А. Право личности на безопасность: понятие и механизмы обеспечения в РФ (теоретико-правовое исследование): Дис. .канд. юр. наук. / О.А. Колоткина. - Москва, 2009. - С.183.

26.Костылева, М.Н. Оценка безопасности лекарственной терапии в клинической практике. / М.Н. Костылева, Ю.Б. Белоусов, А.Н. Грацианская [и др.] // Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2014. - Т.7. - №1. - С.27-32.

27.Кудряшов, А.Ф. Лучшие психологические тесты. / А.Ф. Кудряшов. -Петрозаводск: «Петроком», 1992. - 257 с.

28.Лепахин, В.К. Методы выявления и регистрации неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в период их широкого применения / В.К. Лепахин, Н.В. Стуров, А.В. Астахова // Трудный пациент. - 2008. - Т.6. - №8. - С.42-46.

29.Малин, Д.И. Побочное действие психотропных средств. // Д.И. Малин. - М.: Вузовская книга, 2000. - 208 с.

30.Маличенко, В.С. Обращение лекарственных средств - элемент стратегии национальной безопасности США. / В.С. Маличенко // Обозреватель. - 2013. - №7. - С.80-91.

31.Медведев, В.С. Нейронные сети. MATLAB 6. / В.С.Медведев, В.Г. Потемкин. - М.: Диалог-МИФИ, 2002. - 496 с.

32.Мелихов, О.Г. Нежелательные явления в клинических исследованиях лекарственных средств. / О.Г.Мелихов, Д.С. Атарщиков // Качественная клиническая практика. - 2003. - №2. - С. 11-16.

33.Морозова, Т.Е. Контроль безопасности лекарственных средств в условиях лечебно-профилактических учреждений: проблемы и перспективы развития. / Т.Е.Морозова, Е.Н. Хосева, Т.Б. Андрущишина, О.А. Вартанова // Consilium Medicum. - 2015. -№1. - С.50-53.

34.Мурашко, М.А. Роль и практика фармаконадзора в российском здравоохранении / М.А. Мурашко, В.В. Косенко, В.А. Поливанов, С.В. Глаголев // Вестник Росздравнадзора, май-июнь 2014 г. - №3. -С.54-61.

35.Назимкин, К.Е. Активный проспективный мониторинг безопасности фармакотерапии амбулаторных пациентов: практическая значимость. / К.Е. Назимкин, В.Г. Кукес // Антибиотики и химиотерапия. - 2008. - №11-12. - С.39-43.

36.Назимкин, К.И. Проспективное мониторирование безопасности фармакотерапии амбулаторных больных / К.И. Назимкин, Е.А. Овчинникова, Р.И. Ягудина // Ремедиум. - 2007. - №6. - С.25-28.

37.Незнанов, Н.Г. Проблема комплаенса в клинической психиатрии / Н.Г. Незнанов, В.Д. Вид // Психиатрия и психофармакотерапия. -2004. - Т.6. - №4. - C.2-10.

38.Овчинникова, Е.А. Роль мониторинга безопасности лекарственных средств в решении проблемы их рационального использования. / Е.А. Овчинникова // Качественная клиническая практика. - 2003. -№4. - С.88-95.

39.Орел, В.Е. Основы психодиагностики: учебное пособие. / В.Е. Орел, И.Г. Сенин. - Ярославль, 2002. - 100 с.

40. Оценка численности постоянного населения на 1 января 2016 года и в среднем за 2015 год [Электронный ресурс]. // Федеральная служба государственной статистики. - Режим доступа: http://www.gks.ru/free_doc/new_site/ population/demo/Popul2016.xls (дата обращения: 29.03.2016).

41.Попова, Е.В. Результаты клинического исследования препарата Инфибета (II—III фаза). Рекомендации по переводу пациентов c рассеянным склерозом на биоаналоги. / Е.В. Попова, А.Н. Бойко, А.В. Васильев [и др.] // Consilium Medicum. - 2012. - Т.14. - №2. -С.2-7.

42. Попова, Е.В. Ретроспективный анализ течения беременности и родов у женщин с рассеянным склерозом. / Е.В.Попова, Т.М.Кукель, А.И.Муравин [и др.] // Журн. неврол. псих. им.Корсакова - 2013. -№10. - С.52-56.

43.Сидоренко, Т.В. Приверженность длительной терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (Текст): автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т.В. Сидоренко. - М., 2009. - 160 с.

44.Спирин, Н.Н. Цитокиновые влияния как возможный субстрат психологических эффектов иммуномодулирующей терапии при рассеянном склерозе. / Н.Н. Спирин, Д.С. Касаткин // Журн. неврол. псих. им.Корсакова: «Рассеянный склероз». - 2007. - №4. - С.36-41.

45. Спирин, Н.Н. Побочные эффекты терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС), по данным регистра рассеянного склероза Ярославской области. / Н.Н. Спирин , Д.С. Касаткин, И.О. Степанов [и др.] // Журн. неврол. псих. им.Корсакова. - 2012. - №8. - С.27-33.

46.Суходольский, Г.В. Основы математической статистики для психологов. / Г.В. Суходольский. - Л.: ЛГУ, 1976. - 429 с.

47.Урбах, В.Ю. Математическая статистика для биологов и медиков. /

B.Ю. Урбах. - М.: АН СССР, 1963. - 323 с.

48.Шикина, И.Б. Пути обеспечения безопасности пациентов в многопрофильном стационаре / под редакцией министра здравоохранения Ставропольского края, доктора медицинских наук, проф. С.Л. Вардосанидзе: метод. рекомендации / И.Б. Шикина, Ю.Э. Восканян, Н.В. Сорокина, К.А. Муравьев. - Ставрополь: МЗ Ставропольского края, 2006. - 39 с.

49.Якушина, Т.И. Анализ течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с рассеянным склерозом / Т.И.Якушина,

C.В.Котов, М.А.Якушин // Альманах клинической медицины. -2015. - №39. - С.82-88.

50.Ясницкий, Л.Н. Введение в искусственный интеллект. / Л.Н. Ясницкий. - М.: Академия, 2005. - 176 с.

51.Яхно, Н.Н. Результаты клинического исследования российского биоаналога интерферона-бета-1б. / Н.Н. Яхно, А.Н. Бойко, И.А. Завалишин [и др.] // Неврологический вестник. - 2010. - №1. -С.41-48.

52.Яхъяева, Г.Э. Нечеткие множества и нейронные сети. / Г.Э. Яхъяева.

- М.: Интернет-Университет информационных технологий: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 316 с.

53.Abu-Hanna, A. Prognostic Models in Medicine: AI and Statistical Approaches / A. Abu-Hanna, P.J.F. Lucas // Meth. of Inform. in Med. -2001. - №40. - P.1-5.

54.Altrichter, S. IgE Mediated Autoallergy against Thyroid Peroxidase - A Novel Pathomechanism of Chronic Spontaneous Urticaria? / S. Altrichter, H.J.Peter, D.Pisarevskaja [et al.] // PLoS ONE. - 2011. - Vol.6. - №4. -Р^14794.

55.Amato, M.P. Pregnancy and fetal outcomes after interferon-в exposure in multiple sclerosis. / M.P.Amato, E.Portaccio, A. Ghezzi [et al.] // Neurology. - 2010. - Vol.75. - №20. - P.1794-1802.

56.Andreassen, S. Using probabilistic and decisiontheoretic methods in treatment and prognosis modeling / S. Andreassen, C. Riekehr, B. Kristensen // Artiflntell. Med. - 1999. - №15. - P.121-134.

57.Anisman, H. Endocrine and cytokine correlates of major depression and dysthymia with typical or atypical features. / H.Anisman, A.V. Ravindran, J. Griffiths [et al.] // Mol. Psychiatry. - 1999. - Vol.4. - p.182-188.

58.Arnett, P.A. Longitudinal course of depression symptoms in multiple sclerosis. / P.A. Arnett, J.J. Randolph // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry.

- 2006. - Vol.77. - P.606-610.

59.Aronson, J.K. Drug therapy. / J.K. Aronson // C.Haslett, E.R.Chilvers, N.A.Boon, N.R.Colledge, J.A.A.Hunter. Davidson's principles and

practice of medicine 19th ed. - Edinburgh: Elsevier Science, 2002. -P.147-163.

60.Arvidson, N.G. Circadian rhythm of serum interleukin-6 in rheumatoid arthritis. / N.G. Arvidson, B. Gudbjornsson, L. Elfman [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 1994. - Vol.53. - p.521-524.

61.Aster, R.H. Molecular mimicry and immune thrombocytopenia. / R.H. Aster // Blood. - 2009. - Vol.113. - №17. - P.3887-3888.

62.Balak, D.M. Cutaneous adverse events associated with disease-modifying treatment in multiple sclerosis: a systematic review. / D.M. Balak, G.J. Hengstman, A. Qakmak [et al.] // Mult. Scler. - 2012. - Vol.18. -№12. - P.1705-1717.

63.Ball, N.J. Lobular panniculitis at the site of glatiramer acetate injections for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a report of two cases. / N.J. Ball, B.J.Cowan, G.R. Moore [et al.] // J. Cutan. Pathol. -2008. - Vol.35. - P.407-410.

64.Barbosa, C.D. A literature review to explore the link between treatment satisfaction and adherence, compliance, and persistence (Text) / C.D. Barbosa // Patient Prefer Adherence. - 2012. - Vol.6. - P.39-48.

65.Basheer, I. Artificial neural networks: fundamentals, computing, design, and application. / I. Basheer, M. Hajmeer // J. Microbiol. Meth. - 2000. -Vol.43. - P.3-31.

66.Bastein, C. Validation of the Insomnia Severity Index as an Outcome Measure for Insomnia Research / C. Bastein, A. Vallieres, C. Morin // Sleep Med. - 2001. - Vol.2. - P.297-307.

67.Bastian, L.A. Is this patient pregnant? Can you reliably rule in or rule out early pregnancy by clinical examination? / L.A. Bastian, J.T. Piscitelli // JAMA. - 1997. - Vol.278. - №7. P.586-591.

68.Bates, D.W. Incidence of adverse drug events and potential adverse drug events. Implications for prevention. ADE Prevention Study Group. /

D.W. Bates, D.J. Cullen, N. Laird [et al.] // JAMA. - 1995. - Vol.274. -№1. - P.29-34.

69.Baum, K. Comparison of injection site pain and injection site reactions in relapsing-remitting multiple sclerosis patients treated with interferon beta-la or lb. / K. Baum, C. O'Leary, F.F. Coret [et al.] // Mult. Scler. - 2007. - Vol.13. - P.1153-1160.

70.Baumgartner, A. Anaphylactic reaction after injection of glatiramer acetate (copaxone) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. / A. Baumgartner, O. Stich, S. Rauer // Eur. Neurol. - 2011. - Vol.66. -P.368-370.

71.Bayas, A. Managing the Adverse Effects of Interferon-b Therapy in Multiple Sclerosis. / A. Bayas, P. Reickmann // Drug Safety. - 2000. -Vol.22. - P.149-159.

72.Begum-Haque, S. Downregulation of IL-17 and IL-6 in the central nervous system by glatiramer acetate in experimental autoimmune encephalomyelitis. / S. Begum-Haque, A. Sharma, I.R. Kasper // J. Neuroimmunol. - 2008. - Vol.204. - P.68-75.

73.Beiske, A.G. Lipoatrophy: a non-reversible complication of subcutaneous interferon-beta 1a treatment of multiple sclerosis. / A.G. Beiske, K.M. Myhr // J. Neurol. - 2006. - Vol.253. - P.377-378.

74.Benedict, R. H. B. Reliability and equivalence of alternate forms for the Symbol Digit Modalities Test: Implications for multiple sclerosis clinical trials. / R.H.B. Benedict, A. Smerbeck, R. Parikh [et al.] // Multiple Sclerosis Journal. - 2012. - Vol.18. - №9. - P.1320-1325.

75.Benedict, R.H. B. Predicting quality of life in multiple sclerosis: accounting for physical disability, fatigue, cognition, mood disorder, personality, and behavior change. / R.H.B. Benedict, E. Wahlig, R. Bakshi [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2005. - Vol.231. - №1-2. - P.29-34.

76.Bernick, S.J. Drug transfer to the fetus and to the breastfeeding infant: what do we know? / S.J. Bernick, S. Kane // Curr. Drug. Deliv. - 2012. -Vol.9. - №4. - P.350-355.

77.Betaferon (recombinant interferon beta-1b powder and solvent for solution for injection): summary of product characteristics [Электронный ресурс] // Bayer HealthCare - Bayer Schering Pharma. - Режим доступа: http://www.medicines.org uk/EMC/medicine/1809/SPC/Betaferon (дата обращения: 20.07.2010).

78.Betaseron (interferon beta-1b). [Электронный ресурс] // Bayer HealthCare. - Режим доступа: http://www.berlex.bayerhealthcare.com/html/ products/pi/Betaseron_PI.pdf. (дата обращения: 25.07.2016).

79.Björnsson, E. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease. / E. Björnsson, R. Olsson // Hepatology. - 2005. - Vol.42. -№2. - P.481-489.

80.Björnsson, E. Review article: drug-induced liver injury in clinical practice. / E. Björnsson / Aliment. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol.32. -№1. - P.3-13.

81.Bonaccorso, S. Major depression induced by interferon-alpha in patients affected by hepatitis C virus. / S. Bonaccorso, V. Marino, M. Biondi [et al.] // J. Affect. Disord. - 2000. - Vol. 26. - p.123-124.

82.Borg, F.A. Syndromes and complications of interferon therapy. / F.A. Borg, D.A. Isenberg // Curr. Opin. Rheumatol. - 2007. - Vol.19. -№1. - P.61-66.

83.Bornstein, M.B. A pilot trial of Cop 1 in exacerbating-remitting multiple sclerosis. / M.B. Bornstein, A. Miller, S. Slagle // N. Engl. J. Med. -1987. - Vol.317. - №7. - P.408-414.

84.Boskovic, R. The reproductive effects of в interferon therapy in pregnancy: a longitudinal cohort. / R. Boskovic, R. Wide, J. Wolpin // Neurology. - 2005. - Vol.65. - №6. - P.807-811.

85.Boster, A.L. Glatiramer acetate: long-term safety and efficacy in relapsing-remitting multiple sclerosis. // A.L. Boster, C.C. Ford, O.Neudorfer // Exper. Rev. Neurother. - 2015. - Vol.15. - №6. - P.575-586.

86.Boyko, A.N. Clinical effects and tolerability of high-dose, high-frequency recombinant interferon P-1a in patients with multiple sclerosis: maximizing therapy through long-term adherence. / A.N. Boyko // Exp. Op. on Biol. Ther. - 2010. - Vol.10. - №4. - P.653-666.

87.Brass, S.D. The underdiagnosis of sleep disorders in patients with multiple sclerosis. / S.D. Brass, C.S. Li, S. Auerbach // J. Clin. Sleep. Med. - 2014. - Vol.10. - P.1025-1031.

88.Brazeau, G. Current perspectives on pain upon injection of drugs. / G. Brazeau, B. Cooper, K. Svetic [et al.] // J. Pharm. Sci. - 1998. -Vol.87. - P.667-677.

89.Breder, C.D. Interleukin-1 immunoreactive innervation of the human hypothalamus. / C.D. Breder, C.A. Dinarello, C.B. Saper // Science. -1988. - V.240. - p.321-324.

90.Buchwald, D. Markers of inflammation and immune activation in chronic fatigue and chronic fatigue syndrome. / D. Buchwald, M.H. Wener, T. Pearlman [et al.] // J. Rheumatol. - 1997. - Vol.24. - p.372-376.

91.Capuron, L. Association between immune activation and early depressive symptoms in cancer patients treated with interleukin-2-based therapy. / L. Capuron, A. Ravaud, N. Gualde [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 2001. - Vol.26. - p.797-808.

92.Chai, Z. Interleukin (IL)-6 gene expression in the central nervous system is necessary for fever response to lipopolysaccharide or IL-1b: a study on

IL-6-deficient mice. / Z. Chai, S. Gatti, C. Toniatti // J. Exp. Med. - 1996.

- Vol.183. - P.311-316.

93.Chang, C. Drug-induced lupus erythematosus: incidence, management and prevention. / C. Chang, M.E. Gershwin // Drug. Saf. - 2011. -Vol.34. - №5. - P.357-374.

94.Chen, M. Regulatory effects of IFN-beta on production of osteopontin and IL-17 by CD4+ T Cells in MS. / M. Chen, G. Chen, H. Nie // Eur. J. Immunol. - 2009. - Vol.39. - №9. - P.2525-2536.

95.Cheng, A.C. Structure-based maximal affinity model predicts smallmolecule druggability. / A.C. Cheng, R.G. Coleman, K.T. Smyth // Nat. Biotechnol. - 2007. - Vol.25. - №1. - P.71-75.

96.Choi, M.J. Clinicopathologic manifestations of 36 korean patients with acute generalized exanthematous pustulosis: a case series and review of the literature. / M.J. Choi, H.S. Kim, H.J. Park // Ann. Dermatol. - 2010.

- Vol.22. - №2. - P.163-169.

97.Clark, C.M. Sleep disturbance, depression, and lesion site in patients with multiple sclerosis. / C.M. Clark, J.A. Fleming, D. Li [et al.] // Arch. Neurol. - 1992. - Vol.49. - №6. - P.641-643.

98.Cohen, J.A. Does interferon beta help in secondary progressive MS? / J.A. Cohen, J.P. Antel // Neurology. - 2004. - Vol.63. - P.1768-1769.

99.Comi, G. Comparison of two dosing frequencies of subcutaneous interferon beta-1a in patients with a first clinical demyelinating event suggestive of multiple sclerosis (REFLEX): a phase 3 randomised controlled trial. / G. Comi , N. De Stefano, M.S. Freedman // Lancet. Neurol. - 2012. - Vol.11. - P.33-41.

100. Comi, G. Early Treatment of Multiple Sclerosis Study Group. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. / G. Comi, M. Filippi, F. Barkhof // Lancet.

- 2001. - Vol. 357. - P.1576-1582.

101. Comi, G. European/Canadian multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging—measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. / European/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. // Ann. Neurol. - 2001. - Vol.49. - №3. - P.290-297.

102. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.0 // National Cancer Institute. - Режим доступа: https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/ CTCAE 4.03 2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf (дата обращения: 29.07.2016).

103. Compston, A. Multiple sclerosis. / A. Compston, A. Coles // Lancet. - 2008. - Vol.372. - P.1502-1517.

104. Connor, T.J. An assessment of the effects of central interleukin-1beta, -2, -6, and tumor necrosis factor-alpha administration on some behavioural, neurochemical, endocrine and immune parameters in the rat. / T.J. Connor, C. Song, B.E. Leonard [et al.] // Neuroscience. - 1998. -Vol.84. - P.923-933.

105. Copaxone (glatiramer acetate). [Электронный ресурс] // Teva Pharmaceuticals. - Режим доступа: http://www.copaxone.com/pdf/ prescribinginformation.pdf (дата обращения: 29.08.2016).

106. Costa, M.F. Drug-induced lupus due to anti-tumor necrosis factor alpha agents. / M.F. Costa, N.R. Said, B. Zimmermann // Semin. Arthritis Rheum. - 2008. - Vol.37. - №6. - P.381-387.

107. Costell, K. Recognizing nonadherence in patients with multiple sclerosis and maintaining treatment adherence in the long term. / K. Costello, P. Kennedy, J. Scanzillo // Medscape J. Med. - 2008. -Vol.10. - P.225.

108. Cramer, J.A. Medication compliance and persistence: terminology and definitions. / J.A. Cramer, A. Roy, A. Burrell [et al.] // Value Health.

- 2008. - Vol.11. - № 1. - P.44-47.

109. Crepin, S. Quality of serious adverse events reporting to academic sponsors of clinical trials: far from optimal. / S. Crepin, C. Villeneuve, L. Merle // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. - 2016. - Vol.25. - №6. -P.719-724.

110. Czaja, A.J. Drug-induced autoimmune-like hepatitis. / A.J. Czaja // Dig. Dis. Sci. - 2011. - Vol.56. - №4. - P.958-976.

111. Dahl, J. Pregnancy, delivery, and birth outcome in women with multiple sclerosis. / J. Dahl, K.M. Myhr, A.K. Daltveit // Neurology. -2005. - Vol.65. - №12. - P.1961-1963.

112. Davas, E.M. Serum IL-6, TNFa, p55sr TNFa, p75sr TNFa, srIL-2a levels and disease activity in systemic lupus erythematosus. / E.M. Davas,

A. Tsirogianni, I. Kappou [et al.] // Clin. Rheumatol. - 1999. - Vol.18. -P.17-22.

113. Davies, E.C. Adverse drug reactions in hospital in-patients: a prospective analysis of 3695 patient-episodes. / E.C. Davies, C.F. Green, S. Taylor // PLoS One. - 2009. - Vol.4. - №2. - P.e4439.

114. Decker, T. The yin and yang of type I interferon activity in bacterial infection. / T. Decker, M. Muller, S. Stockinger // Nat. Rev. Immunol. -2005. - Vol.5. - P.675-687.

115. Der, S.D. Identification of genes differentially regulated by interferon a, ß, or y using oligonucleotide arrays. / S.D. Der, A. Zhou,

B.R. Williams // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1998. - Vol.95. - №26.

- P.15623-15628.

116. Dhib-Jalbut, S. Interferon-ß mechanisms of action in multiple sclerosis. / S. Dhib-Jalbut, S. Marks // Neurology. - 2010. - Vol.74. -Suppl.1. - P.S17-24.

117. Dinarello, C.A. Mechanisms of Fever Induced by Recombinant Human Interferon. / C.A. Dinarello, H.A. Bernheim, G.W. Duff // J. Clin. Invest. - 1984. - Vol.74. - P.906-913.

118. Donald, R.A. The plasma interleukin-6 and stress hormone responses to acute pyelonephritis. / R.A. Donald, R.R. Bailey, D. Hart [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 1994. - Vol.17. - p.263-268.

119. Drago F. Localized lipoatrophy after glatiramer acetate injection in patients with remitting-relapsing multiple sclerosis. / F. Drago, C. Brusati, G. Mancardi [et al.] // Arch. Dermatol. - 1999. - Vol.135. - P.1277-1278.

120. Drenth, J.P. Endurance run increases circulating IL-6 and IL-1ra but downregulates ex vivo TNF-alpha and IL-1 beta production. / J.P. Drenth, S.H. Van Uum, M. Van Deuren [et al.] // J. Appl. Physiol. - 1995. -Vol.79. - p.1497-1503.

121. Drugs in Pregnancy and Lactation: Improved Benefit-Risk Information [Электронный ресурс]. // FDA/CDER SBIA Chronicles. -Режим доступа: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/UCM431132.pdf (дата обращения: 25.07.2016).

122. Duda, P.W. Glatiramer acetate (Copaxone) induces degenerate, Th2-polarized immune responses in patients with multiple sclerosis. / P.W. Duda, M.C. Schmied, S.L. Cook // J. Clin. Invest. - 2000. -Vol.105. - P.967-976.

123. Durelli, L. Every-other-day interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised multicentre study (INCOMIN) / L. Durelli, E. Verdun, P. Barbero [et al.] // Lancet. - 2002. - Vol.359. - P. 1453-1460.

124. Dusheiko, G. Side effects of alpha interferon in chronic hepatitis C. / G. Dusheiko // Hepatology. - 1997. - Vol.26. - P.112S-121S.

125. Dwosh, E. The interaction of MS and pregnancy: a critical review. / E. Dwosh, C. Guimond, P. Duguette // Int. MS J. - 2003. - Vol.10. - №2.

- P.38-42.

126. Dy, G.K. Understanding, recognizing, and managing toxicities of targeted anticancer therapies / G.K. Dy, A.A. Adjei // CA Cancer J. Clin.

- 2013. - Vol.63. - №4. - P.249-279.

127. Edgar, C.M. Lipoatrophy in patients with multiple sclerosis on glatiramer acetate. / C.M. Edgar, D.G. Brunet, P. Fenton // Can. J. Neurol. Sci. - 2004. - Vol.31. - №1. - P.58-63.

128. Edwards, I.R. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management / I.R. Edwards, J.K. Aronson // Lancet. - 2000. - Vol.356. -P.1255-1259.

129. Edwards, I.R. Harmonisation in pharmacovigilance. / I.R. Edwards, C. Biriell // Drug Saf. - 1994. - Vol.10. - №2. - P.93-102.

130. Elkon, K.B.Type I IFN system in the development and manifestations of SLE. / K.B. Elkon, A. Wiedeman // Curr. Opin. Rheumatol. - 2012. - Vol.24. - №5. - P.499-505.

131. Endres, S. Interleukin-1 in the pathogenesis of fever. / S. Endres // Europ. J. Clin. Invest. - 1987. - Vol.17. - P.469-474.

132. European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. / European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. // Lancet. - 1998. - Vol.352(9139). - p.1491-1497.

133. Essential medicines and health products. [Электронный ресурс] // Pharmacovigilance. WHO. - 2010. - Режим доступа: http ://www.who. int/

medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/pharmvigi/en/ (дата

обращения: 02.08.2016).

134. Exton, M.S. Neuropsychological performance and mood states following acute interferon-beta-lb administration in healthy males. / M.S. Exton, J. Baase, V. Pithan [et al.] // Neuropsychobiology. - 2002. -Vol.45. - p.199-204.

135. FDA issues final rule on changes to pregnancy and lactation labeling information for prescription drug and biological products. [Электронный ресурс]. // FDA News Release. - Режим доступа: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ ucm425317.htm (дата обращения: 25.07.2016).

136. Feinstein, A. Depression associated with Multiple Sclerosis. Looking beyond diagnosis to symptom expression. / A. Feinstein, K. Fernstein // J. Affect. Dis. - 2001. - Vol.66. - P.193-198.

137. Fenton, N. Comparing risks of alternative medical diagnosis using Bayesian arguments / N. Fenton, M. Neil // J. Biomed. Inform. - 2010. -Vol.43. - P.485-495.

138. Fernández, R.D. Contribution of endermology to improving indurations and panniculitis/lipoatrophy at glatiramer acetate injection site. / R.D. Fernández, R.C. Del Canto, M.V. Galán [et al.] // Adv. Ther. -2012. - Vol.29. - №3. - P.267-275

139. Fernandez-Blanco, E. Automatic seizure detection based on star graph topological indices. / E. Fernandez-Blanco, D. Rivero, J. Rabunal // J. Neurosci. Methods. - 2012. - Vol.209. - P.410-419.

140. Ferner, R.E. Clarification of terminology in medication errors -Definitions and classification. / R.E. Ferner, J.K. Aronson // Drug Saf. -2006. - Vol.29. - №11. - P.1011-1022.

141. Finkelsztejn, A. What can we really tell women with multiple sclerosis regarding pregnancy? A systematic review and meta-analysis of the literature. / A. Finkelsztejn, J.B. Brooks, F.M. Paschoal Jr [et al.] // BJOG. - 2011. - Vol.118. - №7. - P.790-797.

142. Fisk, J.D. Measuring the functional impact of fatigue: initial validation of the fatigue impact scale. / J.D. Fisk, P.G. Ritvo, L. Ross [et al.] // Clin. Inf. Dis. - 1994. - Vol.18. - Suppl.1. - P.S79-S83.

143. Fisk, J.D. The Impact of Fatigue on Patients with Multiple Sclerosis. / J.D. Fisk, A. Pontefract, P.G. Ritvo [et al.] // Can. J. Neurol. Sci. - 1994. - Vol.21. - P.9-14.

144. Flachenecker, P. Fatigue in multiple sclerosis: a comparison of different rating scales and correlation to clinical parameters. / P. Flachenecker, T. Kumpfel, B. Kallmann // Mult. Scler. - 2002. - Vol.8. - P.523-526.

145. Flechter, S. Comparison of glatiramer acetate (Copaxone) and interferon beta-1b (Betaferon) in multiple sclerosis patients: an open-label 2-year follow-up. / S. Flechter, J. Vardi, L. Pollak // J. Neurol. Sci. -2002. - Vol.197. - №1-2. - P.51-55.

146. Freal, J.E. Symptomatic fatigue in multiple sclerosis. / J.E. Freal, G.H. Kraft, J.K. Coryell // Arch. Phys. Med. Rehabil. - 1984. - Vol.65. -P.135-138.

147. Freedman,M.S. Efficacy of disease-modifying therapies in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic comparison. / M.S. Freedman, B. Hughes, D.D. Mikol [et al.] // Eur. Neurol. - 2008. -Vol.60. - P.1-11.

148. Freidin, M. Cultured sympathetic neurons synthesize and release the cytokine interleukin-1b. / M. Freidin, M.V.L. Bennett, J.A. Kessler // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1992. - Vol.89. - p.10440-10443.

149. Fricker, J. The copolymer-1 story so far. / J. Fricker // Lancet. -1998. - Vol.351. - P.1792.

150. Fridkis-Hareli, M. Direct binding of myelin basic protein and synthetic copolymer 1 to class II major histocompatibility complex molecules on living antigen-presenting cells-specificity and promiscuity. /

M. Fridkis-Hareli, D. Teitelbaum, E. Gurevich [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol.91. -P.4872-4876.

151. Frohman, E.M. Disease modifying agent related skin reactions in multiple sclerosis: prevention, assessment, and management. / E.M. Frohman, K. Brannon, S. Alexander [et al.] // Mult Scler. - 2004. -Vol.10. - P.302-307.

152. Frommberger, U.H. Interleukin-6-(IL-6) plasma levels in depression and schizophrenia: Comparison between the acute state and after remission. / U.H. Frommberger, J. Bauer, P. Haselbauer [et al.] // Eur. Arch. Psychiat. Clin. Neurosci. - 1997. - Vol.247. - P.228-233.

153. Gaines, A.R. Interferon beta-1b injection site reactions and necroses. / A.R. Gaines, F. Varricchio // Mult. Scler. - 1998. - Vol.4. -P.70-73.

154. Galan, S.F. NasoNet: joining Bayesian networks and time to model nasopharyngeal cancer spread / S.F.Galan, F.Aguado, F.J.Diez, J.Mira // Eighth International Conference on Artificial Intelligence in Medicine in Europe (AIME 2001), Lecture Notes in Artificial Intelligence (LNAI) 2001. - Berlin: Springer-Verlag, 2001. - P.207-216.

155. Galetta, S.L. US FDA-approved disease-modifying treatments for multiple sclerosis: review of adverse effect profiles. / S.L. Galetta, C. Markowitz // CNS Drugs. - 2005. - Vol.19. - №3. - P.239-252.

156. Garratty, G. Immune hemolytic anemia caused by drugs. / G. Garratty // Expert. Opin. Drug Saf. - 2012. - Vol.11. - №4. - P.635-642.

157. Gava, G. Long-term influence of combined oral contraceptive use on the clinical course of relapsing-remitting multiple sclerosis. / G. Gava, I. Bartolomei, A. Costantino [et al.] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol.102. -№1. - P.116-122.

158. Gavva, N.R. Body-temperature maintenance as the predominant function of the vanilloid receptor TRPV1. / N.R. Gavva // Trends Pharmacol. Sci. - 2008. - Vol.29. - P.550-557.

159. Genfaxone: review. [Электронный ресурс]. // Genfa. - Режим доступа: Http://impharma.ru/files/science/Genfakson.pdf (дата обращения: 29.03.2016).

160. Geracioti, T.D. CSF Norepinephrine Concentrations in Posttraumatic Stress Disorder. / T.D. Geracioti, D.G. Baker, N.N. Ekhator [et al.] // Am. J. Psychiatry. - 2001. - Vol.158. - P. 1227-1230.

161. Giannini, M. Pregnancy and fetal outcomes after Glatiramer Acetate exposure in patients with multiple sclerosis: a prospective observational multicentric study. / M. Giannini, E. Portaccio, A. Ghezzi [et al.] // BMC Neurol. - 2012. - Vol.12. - P.124.

162. Giovannoni, G. Immunogenicity and tolerability of an investigational formulation of interferon-beta1a: 24- and 48-week interim analyses of a 2-year, single-arm, historically controlled, phase IIIb study in adults with multiple sclerosis. / G. Giovannoni, O. Barbarash, F. Casset-Semanaz [et al.] // Clin. Ther. - 2007. - Vol.29. - №6. - P.1128-1145.

163. Giovannoni, G. Safety and immunogenicity of a new formulation of interferon beta-1a (Rebif New Formulation) in a Phase Illb study in patients with relapsing multiple sclerosis: 96-week results. / G. Giovannoni, O. Barbarash, F. Casset-Semanaz [et al.] // Mult. Scler. -2009. - Vol.15. - №2. - P.219-228.

164. Girouard, N. Management strategies for improving the tolerability of interferons in the treatment of multiple sclerosis. / N. Girouard, G. Theoret // Canad. J. of Neurosci. Nurs. - 2008. - Vol.30. - №4. - P.18-25.

165. Global Adherence Project: adherence to DMTs in MS. // Eur. J. Neurol. - 2010. - Vol.18. - P.69-77.

166. Goeb, J.L. Acute delirium, delusion, and depression during IFN-beta-1a therapy for multiple sclerosis: a case report. / J.L. Goeb, A. Cailleau, P. Laine [et al.] // Clin. Neuropharmacol. - 2003. - Vol.26. -P.5-7.

167. Goehler, L.E. Vagal paraganglia bind biotinylated interleukin-1 receptor antagonist: a possible mechanism for immune-to-brain communication. / L.E. Goehler, J.K. Relton, D. Dripps [et al.] // Brain Res. Bul.. - 1997. - Vol.43. - P.357-364.

168. Gold, R.The long-term safety and tolerability of high-dose interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: 4-year data from the PRISMS study. / R. Gold, P. Rieckmann, P. Chang [et al.] // Eur. J. Neurol. - 2005. - Vol.12. - №8. - P.649-656.

169. Goodin, D.S. Survival in MS: a randomized cohort study 21 years after the start of the pivotal IFNß-1b trial. / D.S. Goodin, A.T. Reder, G.C. Ebers [et al.] // Neurology. - 2012. - Vol.78. - №17. - P.1315-1322.

170. Gordon, M.S. A phase I trial of recombinant human interleukin-6 in patients with melodysplastic syndromes and thrombocytopenia. / M.S. Gordon, J. Nemunaitis, R. Hoffman [et al.] // Blood. - 1995. -Vol.85. - P.3066-3076.

171. Gran, B. Mechanisms of immunmodulation by glatiramer acetate. / B. Gran, M. Tranquill, B. Chen [et al.] // Neurology. - 2000. - Vol.55. -P.1704-1714.

172. Gronwall, D.M.A. Paced auditory serial-addition task: A measure of recovery from concussion. / D.M.A. Gronwall // Percept. Motor Skills. - 1977. - Vol.44. - p.367-373

173. Grytten, N. Stoppers and non-starters of disease-modifying treatment in multiple sclerosis. / N. Grytten, J.H. Aarseth, K. Espeset [et al.] // Acta Neurol. Scand. - 2013. - Vol.127. - №2. - P.133-140.

174. Hale, T.W. Medications and Mothers' Milk: A Manual of Lactational Pharmacology 2006, 12th edition. // T.W. Hale. - Amarillo, TX: Hale Publishing, 2007. - p. 1186

175. Hansen, M.K. The contribution of the vagus nerve in interleukin-1beta-induced fever is dependent on dose. / M.K. Hansen, K.A. O'Connor, L.E. Goehler [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. -2001. - Vol.280. - №4. - P.R929-R934.

176. Hardy P. Trouble depressifs et interferon alpha. / P. Hardy // Gastroenterol. Clin. Biol. - 1996. - Vol.20. - P.255-257.

177. Hartrich, L. Dynamics of immune cell trafficking in interferon-beta treated multiple sclerosis patients. / L. Hartrich, B. Weinstock-Guttman, D. Hall [et al.] // J. Neuroimmunol. - 2003. - Vol.139. - P.84-92.

178. Hashimoto, S.A. Progressive lipoatrophy after cessation of glatiramer acetate injections: a case report. / S.A. Hashimoto, N.J. Ball, H. Tremlett // Mult. Scler. - 2009. - Vol.15. - P.521-522.

179. Hellwig, K. Hormonal contraceptives and multiple sclerosis susceptibility. / K. Hellwig, L. Chen, A. Langer-Gould // Neurology. -2014. - Vol.82(suppl). - P.S34.003.

180. Hellwig, K. Multiple sclerosis and pregnancy: experience from a nationwide database in Germany. / K. Hellwig, A. Haghikia, M. Rockhoff [et al.] // Ther. Adv. Neurol. Disord. - 2012. - Vol.5. - №5. - P.247-253.

181. Herndon, R.M. Eight-year immunogenicity and safety of interferon beta-1a-Avonex treatment in patients with multiple sclerosis. / R.M. Herndon, R.A. Rudick, F.E. Munschauer 3rd [et al.] // Mult. Scler. -2005. - Vol.11. - №4. - P.409-419.

182. Ho, W.-H. Disease-free survival after hepatic resection in hepatocellular carcinoma patients: a prediction approach using artificial neural network. / W.-H. Ho, K.-T. Lee, H.-Y. Chen // PloS One. - 2012. -Vol.7. - P.e29179.

183. Howard, R.L. Which drugs cause preventable admissions to hospital? A systematic review. / R.L. Howard, A.J. Avery, S. Slavenburg [et al.] // J. Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol.63. - №2. - P.136-147.

184. Huitinga, I. IL-1ß immunoreactive neurons in the human hypothalamus: reduced numbers in multiple sclerosis. / I. Huitinga, M. van der Cammen, L. Salm [et al.] // J. Neuroimm. - 2000. - Vol.107. -№1. - P.8-20.

185. Huitinga, I. The hypothalamo-pituitary-adrenal axis in multiple sclerosis. / I. Huitinga, Z.A. Erkut, D. van Beurden [et al.] // Ann. NY Acad. Sci. - 2003. - Vol.992. - P.118-128.

186. Hunziker, T. Comprehensive hospital drug monitoring (CHDM): adverse skin reactions, a 20-year survey. / T. Hunziker, U.P. Künzi, S. Braunschweig [et al.] // Allergy. - 1997. - Vol.52. - №4. - P.388-393.

187. Huo, T.I. Fever and infectious complications after percutaneous acetic acid injection therapy for hepatocellular carcinoma: incidence and risk factor analysis. / T.I. Huo, Y.H. Huang, H.C. Huang [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 2006. - Vol.40. - №7. - P.639-642.

188. Hurwitz B.J. Tolerability and safety profile of 12- to 28-week treatment with interferon beta-1b 250 and 500 microg QOD in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group pilot study. / B.J. Hurwitz, D. Jeffery, B. Arnason [et al.] // Clin. Ther. - 2008. - Vol.30. - P. 1102-1112.

189. IFNB Multiple Sclerosis Study Group, University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Interferon-beta-1b in the treatment of MS; final outcome of the randomized controlled trial. / IFNB Multiple Sclerosis Study Group, University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. // Neurology. - 1995. - Vol.45. - P.1277-1285.

190. Ivanova, J.I. Impact of medication adherence to disease-modifying drugs on severe relapse, and direct and indirect costs among employees

with multiple sclerosis in the US (Text) / J.I. Ivanova, R.E. Bergman, H.G. Birnbaum [et al.] // J. Med. Econ. - 2012. - Vol.15. - № 3. - P.601-609.

191. Jaber, A. A novel needle for subcutaneous injection of interferon beta-1a: effect on pain in volunteers and satisfaction in patients with multiple sclerosis. / A. Jaber, G. Bozzato, V. Lionel [et al.] // BMC Neurol. - 2008. - Vol.8. - P.38-49.

192. Jacobs, L.D. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). / L.D. Jacobs, D.L. Cookfair, R.A. Rudick [et al.] // Ann. Neurol. - 1996. - Vol.39. - №3. - P.285-294.

193. Jacobs, L.D. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. / L.D. Jacobs, R.W. Beck, J.H. Simon [et al.] // N. Engl. J. Med. -2000. -Vol.343. - P.898-904.

194. Johnson K.P. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability: Copolymer1 Multiple Sclerosis Study Group. / K.P. Johnson, B.R. Brooks, J.A. Cohen [et al.] // Neurology. - 1998. -Vol.50. - №3. - P.701-708.

195. Johnson, J.A. Drug-related Morbidity and Mortality: A Cost-of-Illness Model. / Johnson J.A., Bootman J.L. // Arch. Int. Med. - 1995. -Vol.155. - P.1949-1956.

196. Johnson, K.P. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial.The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. / K.P. Johnson, B.R. Brooks, J.A. Cohen [et al.] // Neurology. - 1995. - Vol.45. - №7. - P. 1268-1276.

197. Jongen, P.J. Health-related quality of life in relapsing remitting multiple sclerosis patients during treatment with glatiramer acetate: a prospective, observational, international, multi-centre study. / P.J. Jongen, D. Lehnick, E. Sanders [et al.] // Health Qual Life Outcomes. - 2010. -Vol.8. - P.133.

198. Kala, M. B cells from glatiramer acetate-treated mice suppress experimental autoimmune encephalomyelitis. / M. Kala, S.N. Rhodes, W.-H. Piao // Exp. Neurol. - 2010. - Vol.221. - P.136-145.

199. Kaplan, R.M. Psychological Testing:principal, application, and issues. / R.M.Kaplan , D.P. Saccuzzo. - Belmont, Wadworth Inc, 1993. -703 p.

200. Kappos, L. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. / L. Kappos, M.S. Freedman, C.H. Polman [et al.] // Lancet. - 2007. - Vol.370. -P.389-397.

201. Kappos, L. Long-term subcutaneous interferon beta-1a therapy in patients with relapsing-remitting MS. / L. Kappos, A. Traboulsee, C. Constantinescu [et al.] // Neurology. - 2006. - Vol.67. - P.944-953.

202. Kappos, L. New aspects in treatment of multiple sclerosis with interferon beta-1b. / L. Kappos // Neurology. - 2004. - Vol.51. - №4. -P.1.

203. Kappos, L. The 11-year long-term follow-up study from the randomized BENEFIT CIS trial. BENEFIT Study Group. / L. Kappos, G. Edan, Freedman M.S. [et al.] // Neurology. - 2016. - Vol.87. - №10. -P.978-987.

204. Kheder, A. Spasticity: pathophysiology, evaluation and management. / A. Kheder, K.P. Nair // Pract. Neurol. - 2012. - Vol.12. -№5. - P.289-298.

205. Kieseier, B.C. The mechanism of action of interferon-ß in relapsing multiple sclerosis. / B.C. Kieseier // CNS Drugs. - 2011. - Vol.25. - №6.

- P.491-502.

206. Kingwell, E. Assessment of cancer risk with ß-interferon treatment for multiple sclerosis. / E. Kingwell, C. Evans, F. Zhu [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2014. - Vol.85. - №10. - P.1096-1102.

207. Kirzinger, S.S. Relationship between disease-modifying therapy and depression in multiple sclerosis . / S.S. Kirzinger, J. Jones, A. Siegwald [et al.] // Int. J. MS Care. - 2013. - Vol.15. - P.107-112.

208. Knobler, R.L. Systemic recombinant human interferon-ß treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: pilot study analysis and six-year followup. / R.L. Knobler, J.I. Greenstein, K.P. Johnson [et al.] // J. Interferon Res. - 1993. - Vol.13. - P.333-340.

209. Korczyn, A.D. Safety profile of copolymer 1: analysis of cumulative experience in the United States and Israel. / A.D. Korczyn, P. Nisipeanu // J. Neurol. - 1996. - Vol.243(suppl.1.) - P.S23-S26.

210. Kozovska, M.E. Interferon beta induces T-helper 2 immune deviation in MS. / M.E. Kozovska, J. Hong, Y.C. Zang [et al.] // Neurology. - 1999. - Vol.53. - №8. - P.1692-1697.

211. Kubota, T. Interleukin-15 and Interleukin-2 enhances non-REM sleep in rabbit. / T. Kubota, R.A. Brown, J. Fang [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2001. - Vol.281. - №3. - P.R1004-1012.

212. Kuhn, M. The SIDER database of drugs and side effects, / Kuhn M., Letunic I., Jensen L.J. [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2016. - Vol.44.

- P.D1075-D1079.

213. Kurtzke, J.F. On the evaluation of disability in multiple sclerosis. / J.F. Kurtzke // Neurology. - 1961. - Vol.2. - P.686-694.

214. LaBute, M.X. Adverse drug reaction prediction using scores produced by large-scale drug-protein target docking on high-performance

computing machines. / M.X. LaBute, X.H. Zhang, J. Lenderman [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol.9 - №9. - P.e106298.

215. Lalive, P.H. Glatiramer acetate in the treatment of multiple sclerosis: emerging concepts regarding its mechanism of action. / P.H. Lalive, O. Neuhaus, M. Benkhoucha [et al.] // CNS Drugs. - 2011. -Vol.25. - P.401-414.

216. Laurence, D. A dictionary of pharmacology and allied topics, 2nd edn. / D.Laurence, J. Carpenter. - Amsterdam: Elsevier, 1998. - p.8-9.

217. Lazarou, J. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies / J. Lazarou, B.H. Pomeranz, P.N. Corey // JAMA. - 1998. - Vol.279. - №15. - P.1200-1205.

218. Lebrun, C. Cancer risk and impact of disease-modifying treatments in patients with multiple sclerosis. / C. Lebrun, M. Debouverie, P. Vermersch [et al.] // Mult. Scler. - 2008. - Vol.14. - №3. - P.399-405.

219. Lebrun, C. Endermology: a treatment for injection-induced lipoatrophy in multiple sclerosis patients treated with subcutaneous glatiramer acetate. / C. Lebrun, L. Mondot, M. Bertagna [et al.] // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2011. - Vol.113. - P.721-724.

220. Leclerc, S. Sarcoidosis and interferon therapy: report of five cases and review of the literature. / S. Leclerc, R.P. Myers, J. Moussalli [et al.] // Eur. J. Intern. Med. - 2003. - Vol.14. - №4. - P.237-243.

221. Lehmann, A. Assessing medication adherence: options to consider / A. Lehmann, P. Aslani, R. Ahmed [et al.] // Int. J. Clin. Pharm. - 2014. -Vol.36. - №1. - P.55-69.

222. Li, Q. Glatiramer acetate blocks the activation of THP-1 cells by interferongamma. / Q. Li, R. Milo, H. Panitch [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 1998. - Vol.342. - P.303-310.

223. Lin, S.F. Analysis of adverse drug reactions using drug and drug target interactions and graph-based methods. / S.F. Lin, K.T. Xiao, Y.T. Huang [et al.] // Artif. Intell. Med. - 2010. - Vol.48. - №2-3. -P.161-166.

224. Lindquist, M. VigiBase, the WHO global ICSR database system: basic facts. / M. Lindquist // Drug. Inf. J. - 2008. - Vol.42. - №5. - P.409-419.

225. Lingjaerde, O. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients. / O. Lingjaerde, U.G. Ahlfors, P. Bech [et al.] // Acta Psychiat. Scand. Suppl. - 1987. -Vol.334. - P.1-100.

226. Lozano, R. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. / R. Lozano, M. Naghavi, K. Foreman [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol.380. - №9859. - P.2095-2128.

227. Lublin, F.D. Management of patients receiving interferon beta-1b for multiple sclerosis: report of a consensus conference. / F.D. Lublin, J.N. Whitaker, B.H. Eidelman [et al.] // Neurology. - 1996. - Vol.46. -P.12-8.

228. Lucas, P.J.F. A probabilistic and decision-theoretic approach to the management of infectious disease at the ICU. / P.J.F. Lucas, N.C. De Bruijn, K. Schurink [et al.] //Artif. Intell. Med. - 2000. - Vol.19. - №3. -P.251-279.

229. Lucas, P.J.F. Bayesian networks in biomedicine and healthcare. / P.J.F. Lucas, L. van der Gaag, A. Abu-Hanna [et al.] // Artif. Intell. Med.. - 2004. - Vol.30. - P.201-214.

230. Lucas, P.J.F. Computer-based decision-support in the management of primary gastric non-Hodgkin lymphoma. / P.J.F. Lucas, H. Boot, B.G. Taal // Meth. Inform. Med. - 1998. - Vol.37. - P.206-219.

231. Lugaresi, A. Patient adherence to and tolerability of self-administered interferon ß-1a using an electronic autoinjection device: a multicentre, open-label, phase IV study. / A. Lugaresi, C. Florio, V. Brescia-Morra [et al.] // BMC Neurol. - 2012. - Vol.12. - P.7.

232. Lunge S.B. Correlation of serum antithyroid microsomal antibody and autologous serum skin test in patients with chronic idiopathic urticaria. / S.B. Lunge, M. Borkar, S. Pande // Ind. Derm. Online J. -2015. - Vol.6. - №4. - P.248-252.

233. Lyseng-Williamson, K.A. Subcutaneous recombinant interferon beta-1a (Rebif): a review of its use in relapsing-remitting multiple sclerosis. / K. Lyseng-Williamson, D. Murdoch. // Drugs. - 2005. -Vol.65. - №9. - P.1295-1312.

234. Lyson, К. The effect of interleukin-6 on pituitary hormone release in vivo and in vitro. / К. Lyson, S.M. McCann // Neuroendocrinology. -1991. - Vol.54. - P.262-266.

235. Madden, C.J. Endogenous activation of spinal 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptors contributes to the thermoregulatory activation of brown adipose tissue. / C.J. Madden, S.F. Morrison // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2010. - Vol.298. - P.R776-R783.

236. Maes, M. Increased plasma concentrations of interleukin-6, soluble interleukin-6 receptor, soluble interleukin-2 receptor and transferrin receptor in major depression. / M. Maes, H. Meltzer, E. Bosmans [et al.] // J. Affect. Disord. - 1995. - Vol.34. - P.301-309.

237. Maillet, D.Aggregated adverse-events outcomes in oncology phase III reports: A systematic review. / D. Maillet, H.K. Gan, J.Y. Blay [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2016. - Vol.52. - P.26-32.

238. Malaguarnera, M. Interferon alpha-induced depression in chronic hepatitis C patients: comparison between different types of interferon alpha. / M. Malaguarnera, I. Di Fazio, S. Restuccia [et al.] // Neuropsychobiology. - 1998. - Vol.37. - P.93-97.

239. Mancardi, G.L. Localized lipoatrophy after prolonged treatment with copolymer 1. / G.L. Mancardi, A. Murialdo, F. Drago [et al.] // J. Neurol. - 2000. - Vol.247. - P.220-221.

240. Manfredonia, F. Review of the clinical evidence for interferon beta 1a (Rebif) in the treatment of multiple sclerosis. / F. Manfredonia, L. Pasquali, A. Dardano [et al.] // Neuropsychiatr. Dis. Treat. - 2008. -Vol.4. - P.321-336.

241. Martinez-Morga, M. Brain development and plasticity. / Martinez-M. Morga, S. Martinez // Rev. Neurol. - 2016. - Vol.62(Suppl.1). -P.S3-S8.

242. Masudal, N. Interleukin-6 is a cause of flu-like symptoms in treatment with a deoxycytidine analogue. / N. Masudal, S. Negoro, K. Takeda [et al.] // Brit. J. Cancer. - 1998. - Vol.78. - №3. - P.388-389.

243. McBride, W.G. Thalidomide and congenital abnormalities. / W.G. McBride // Lancet. - 1961. - Vol.278. - №7216. - P.1358.

244. McGraw, C.A. Interferon beta and glatiramer acetate therapy. / C.A. McGraw, F.D. Lublin // Neurotherapeutics. - 2013. - Vol.10. - P.2-18.

245. Meca-Lallana, J.E. Effects of glatiramer acetate on spasticity in previously interferon-beta-treated and treatment-naive patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, nonrandomized, open-label, uncontrolled, observational pilot study. / J.E. Meca-Lallana, de P. Mingo-Casado, M. Amorin-Diaz [et al.] // Clin. Ther. - 2010. -Vol.32. - №6. - P.1061-1066.

246. Menzin, J. Narrative review of the literature on adherence to disease-modifying therapies among patients with multiple sclerosis / J. Menzin, C. Caon, C. Nichols [et al.] // J. Manag. Care. Pharm. - 2013.

- Vol.19. - № l(Suppl.A) - P.S24-S40.

247. Mikol D.D. B Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease REGARD study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. / D.D. Mikol, F. Barkhof, P. Chang [et al.] // Lancet Neurol. - 200S. - Vol.7. - P.903-914.

24S. Miller, A. Treatment of multiple sclerosis with copolymer-1 (Copaxone): implicating mechanisms of Th1 to Th2/Th3 immune-deviation. / A. Miller, S.Shapiro, R. Gershtein [et al.] // J. Neuroimmunol.

- 199S. - Vol.92. - P. 113-121.

249. Moeschlin, S. Agranulocytosis due to the occurrence of leukocyte-agglutinins; pyramidon and cold agglutinins. / S. Moeschlin, K.Wagner // Acta Haematol. - 1952. - Vol.8(1-2). - P.29-41.

250. Montalban, X. Can we predict flu-like symptoms in patients with multiple sclerosis treated with interferon-beta? / X. Montalban, I. Durán, J. Río [et al.] // J. Neurol. - 2000. - Vol.247(4). - P.259-262.

251. Montkowski, A. Intact spatial learning and memory in transgenic mice with reduced BDNF. / A. Montkowski, F. Holsboer // NeuroReport.

- 1997. - Vol.S. - P.779-7S2

252. Monyan, J.A. The effects of stress on the development of immunological memory following low-dose antigen priming in mice. / J.A. Monyan, R. Ader, L.J. Grota [et al.] // Brain, Behav. Immunity. -1990. - Vol.4. - №1. - P.1-12.

253. Morrison, S.F. Central control of brown adipose tissue thermogenesis. / S.F. Morrison, C.J. Madden, D. Tupone // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2012. - Vol.3. - P.5.

254. Morrison, S.F. Central neural pathways for thermoregulation. / S.F. Morrison, K. Nakamura // Front. Biosci. - 2011 - Vol.16. - P.74-104.

255. Moses, H.Jr. Managing adverse effects of disease-modifying agents used for treatment of multiple sclerosis. / H.Jr. Moses, D.W. Brandes // Curr. Med. Res. Opin. - 2008. - Vol.24. - P.2679-2690.

256. Multiple Sclerosis Quality of Life Inventory: A User's Manual. // -New York: National Multiple Sclerosis Society, 1997. - 65 p.

257. Munschauer, F.E. III Managing side effects of interferon-beta in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. / F.E. Munschauer III, R.P. Kinkel // Clin. Ther. - 1997. - Vol.19. - P.883-893.

258. Murphy, E.L. Risk factors for skin and soft-tissue abscesses among injection drug users: a case-control study. / E.L. Murphy, D. DeVita, H. Liu [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2001. - Vol.33. - P.35-40.

259. Myers, C.L. Discovery of biological networks from diverse functional genomic data. / C.L. Myers, D. obson, A. Wible [et al.] // Genome. Biol. - 2005. - Vol.6. - P.R114.

260. Nabavi, S.M. Menstrual irregularities and related plasma hormone levels in multiple sclerosis patients treated with beta interferone. / S.M. Nabavi, S.A. Koupai, M.R. Nejati [et al.] // Acta Med. Iran. - 2010. - Vol.48. - №1. - P.36-41.

261. Nadjar, Y. Injection of interferon-beta in the morning decreases flulike syndrome in many patients with multiple sclerosis. / Y. Nadjar, E. Coutelas, P. Prouteau [et al.] // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2011. -Vol.113. - №4. - P.316-322.

262. Nafissi, S. Comparing efficacy and side effects of a weekly intramuscular biogeneric/biosimilar interferon beta-1a with Avonex in relapsing remitting multiple sclerosis: a double blind randomized clinical

trial. / S. Nafissi, A. Azimi, A. Amini-Harandi [et al.] // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2012. - Vol.114. - №7. - P.986-989.

263. Netea, M.G. Circulating cytokines as mediators of fever. / M.G. Netea, B.J. Kullberg, J.W. Van der Meer // Clin. Infect. Dis. - 2000. - Vol.31. - P.S178-S184.

264. O'Connor, P. 250 microg or 500 microg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. / P. O'Connor, M. Filippi, B. Arnason [et al.] // Lancet Neurol. - 2009. - Vol.8. - P.889-897.

265. O'Sullivan, S.S. Panniculitis and lipoatrophy after subcutaneous injection of interferon beta-1b in a patient with multiple sclerosis. / S.S. O'Sullivan, E.M. Cronin, B.J. Sweeney [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2006. - Vol.77. - №12. - P.1382-1383.

266. Olivier, C. Personalized medicine, bioethics and social responsibilities: Re-thinking the pharmaceutical industry to remedy inequities in patient care and international health / C. Olivier, B. Williams-Jones, B. Godard [et al.] // Curr. Pharmacogenom. Pers. Med. -2008. - Vol.6. - №2. - P.109.

267. Palatini, P. Pharmacokinetic drug interactions in liver disease: An update. / P. Palatini, S. De Martin // World J. Gastroenterol. - 2016. -Vol.22. - №3. - P.1260-1278.

268. Pan, W. Permeability of blood-brain and blood-spinal cord barriers to interferons. / W. Pan, W.A. Banks, A.J. Kastin // J. Neuroimmunol. -1997. - Vol.76. - P.105-111.

269. Pandya, R. Depression in multiple sclerosis associated with interferon beta-1a (Rebif). / R. Pandya, S. Patten // Can. J. Psychiatry. -2002. - Vol.47. - P.686.

270. Panitch, H. Benefits of high-dose, highfrequency interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis are sustained to 16 months: final

comparative results of the EVIDENCE trial. / H. Panitch, D. Goodin, G. Francis [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2005. - Vol.239. - №1. - P.67-74.

271. Panitch, H. Interferon beta-1b in secondary progressive MS: results from a 3-year controlled study. North American Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS. / H. Panitch, A. Miller, D. Paty [et al.] // Neurology. - 2004. - Vol.63. - №10. - P.1788-1795.

272. Panitch, H. Randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment regimens in MS: the EVIDENCE Trial. / H. Panitch, D.S. Goodin, G. Francis [et al.] // Neurology. - 2002. - Vol.59. - P.1496-1506.

273. Papanicolaou, D.A. Exercise stimulates interleukin-6 secretion: inhibition by glucocorticoids and correlation with catecholamines. / D.A. Papanicolaou, J.S. Petrides, C. Tsigos [et al.] // Am. J. Physiol. -1996. - Vol.271. - №3 Pt 1. - P.E601-E605.

274. Papanicolaou, D.A. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease. / D.A. Papanicolaou, R.L. Wilder, S.C. Manolagas [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1998. - Vol.128. - P.127-137.

275. Patti, F. Is in utero early-exposure to interferon beta a risk factor for pregnancy outcomes in multiple sclerosis? / F. Patti, T. Cavallaro, S. Lo Fermo [et al.] // J. Neurol. - 2008. - Vol.255. - №8. - P.1250-1253.

276. Patti, F. Quality of life, depression and fatigue in mildly disabled patients with relapsing-remitting multiple sclerosis receiving subcutaneous interferon beta-1a: 3-year results from the COGIMUS (COGnitive Impairment in Multiple Sclerosis) study. / F. Patti, M.P. Amato, M. Trojano [et al.] // Mult. Scler. - 2011. - Vol.17. - №8. -P.991-1001.

277. Paty D.W. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. UBC MS/MRI Study Group and

the IFNB Multiple Sclerosis Study Group. / D.W. Paty, D.K. Li // Neurology. - 1993. - Vol.43. - P.662-667.

278. Paty, D.W. Management of relapsing-remitting multiple sclerosis: diagnosis and treatment guidelines. / D.W. Paty, H.P. Hartung, G.C. Ebers [et al.] // Eur. J. Neurol. - 1999. - Vol.6(Suppl.1). - P.1-35.

279. Paul, F. Early mitoxantrone-induced cardiotoxicity in secondary progressive multiple sclerosis. / F. Paul, J. Dörr, J. Würfel [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2007. - Vol.78. - №2. - P.198-200.

280. Pereira, F.A.Toxic epidermal necrolysis. / F.A.Pereira, A.V. Mudgil, D.M. Rosmarin // J. Am. Acad. Dermatol. - 2007. - Vol.56. -№2. - P.181-200.

281. Perrin Ross, A. Management of multiple sclerosis. / A. Perrin Ross // Am. J. Manag. Care. - 2013. - Vol.19(16 Suppl). - P.s301-306

282. Perry, A.K. The host type I interferon response to viral and bacterial infections. / A.K. Perry, G. Chen, D. Zheng [et al.] // Cell.Res. - 2005. -Vol.15. - P.407-422.

283. Pestka, S. The interferons: 50 years after their discovery, there is much more to learn. / S. Pestka // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol.282. -P.20047-20051.

284. Petousi, N. Interferon-ß-induced pulmonary sarcoidosis in a 30-year-old woman treated for multiple sclerosis: a case report. / N. Petousi, E.C. Thomas // J. Med.Case. Rep. - 2012. - Vol.6. - P.344.

285. Phadke, C.P. Revisiting physiologic and psychologic triggers that increase spasticity. / C.P. Phadke, C.K. Balasubramanian, F. Ismail [et al.] // Am. J. Phys. Med. Rehabil. - 2013. - Vol.92. - №4. - P.357-369.

286. Pirmohamed, M. Cytochrome P450 enzyme polymorphisms and adverse drug reactions. / M. Pirmohamed, B.K. Park // Toxicology. -2003. - Vol.192. - №1. - P.23-32.

287. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. / European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. // Lancet. - 1998. - Vol.352. - P.1491-1497.

288. Plevris, J.N. Chronic fatigue is associated with increased interleukin-6 levels in patients with chronic liver disease. / J.N. levris, C. Blair, J.A. Cossar [et al.] // Hepatology. - 1997. - Vol.26. - P.A1818.

289. Pozzilli, C. Oral contraceptives combined with interferon ß in multiple sclerosis. / C. Pozzilli, L. De Giglio, V.T. Barletta [et al.] // Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. - 2015. - Vol.2. - №4. - P.e120.

290. PRISMS-4: long-term efficacy of interferon-beta-1a in relapsing MS. / PRISMS Study Group and the University of British Columbia MS/MRI // Analysis Group Neurology. - 2001. - Vol.56. - P.1628-1636.

291. Qizilbash, N. Benefit-risk analysis of glatiramer acetate for relapsing-remitting and clinically isolated syndrome multiple sclerosis. / N. Qizilbash, I. Mendez, R. Sanchez-de la Rosa // Clin. Ther. - 2012. -Vol.34. - P.159-176.

292. Raber, J. Interferon alfa and transforming growth factor beta-1 regulate corticotropin-releasing factor release from the amygdala: comparison with the hypothalamic response. / J. Raber, G.F. Koob, F.E. Bloom // Neurochem. Int. - 1997. - Vol.30. - P.455-463.

293. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. / PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. // Lancet. - 1998. - Vol.352. - №9139. - P.1498-1504.

294. Rao, S.M. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis: I. Frequency, patterns, and prediction. / S.M. Rao, G.J. Leo, L. Bernardin [et al.] // Neurology. - 1991. - Vol.41. - P.685-691.

295. Rao, S.M. Correlation of magnetic resonance imaging with neuropsychological testing in multiple sclerosis. / S.M. Rao, G.J. Leo, V.M. Haughton [et al.] // Neurology. - 1989. - Vol.39. - p.161-166

296. Rauschka, H. Severe anaphylactic reaction to glatiramer acetate with specific IgE. / H. Rauschka, C. Farina, P. Sator // Neurology. - 2005.

- Vol.64. - P.1481-1482.

297. Razaz, N. Children of chronically ill parents: Relationship between parental multiple sclerosis and childhood developmental health. / N. Razaz, K.S. Joseph, W.T. Boyce [et al.] // Mult. Scler. - 2016. - Vol.22. -№11. - P.1452-1462.

298. REBIF. FDA-approved patient labeling (Medication Guide) / FDA.

- Режим доступа: http://www.emdserono.com/ms.country.us/ en/images/Rebif_Medguide_tcm115_140162.pdf (дата обращения: 29.08.2016).

299. Renault, P.F. Psychiatric complications of long-term interferon alfa therapy. / P.F. Renault, J.H. Hoofnagle, Y. Park [et al.] // Arch. Intern. Med. - 1987. - Vol.147. - P.1577-1580.

300. Roberton's textbook of neonatology. // Janet M Rennie, eds. -Churchill Livingstone: Elsevier, 2005. - 1372 p.

301. Rodgers, J. Psychietric manifestations of multiple sclerosis: a review. / J. Rodgers, R. Bland // Can. J. Psychiatry. - 1996. - Vol.41. -P.441-445.

302. Rothwell, N.J. Cytokine in the Nervous System. // N.J. Rothwell. -Georgetown: PG Landes, 1996. - p.678.

303. Royer, R.J. Mechanism of action of adverse drug reactions: an overview. / R.J. Royer // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. - 1997. - Vol.6 (Suppl 3). - P.S43-50.

304. Rudick, R.A. Treatment of multiple sclerosis with type I interferons. In: Multiple sclerosis, Advances in Clinical Trial Design,

Treatment and Future Perspectives. // R.A.Rudick, W.Sibley, L.Durelli. -Springer-Verlag, London, 1996. - 231 p.

305. Runkel, L. Structural and functional differences between glycosylated and non-glycosylated forms of human interferon-beta (IFN-beta). / L. Runkel, W. Meier, R.B. Pepinsky [et al.]. // Pharm. Res. -1998. - Vol.15. - №4. - P.641-649.

306. Salama, H.H. Effects of combination therapy of beta-interferon 1a and prednisone on serum immunologic markers in patients with multiple sclerosis. / H.H. Salama, O.J. Kolar, Y.C. Zang [et al.] // Mult. Scler. -2003. - Vol.9. - №1. - P.28-31.

307. Sanchez-de la Rosa, R. Cost analysis of glatiramer acetate vs. fingolimod for the treatment of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis in Spain. / R. Sanchez-de la Rosa, E. Sabater, M.A. Casado // Health Econ. Rev. - 2013. - Vol.3. - P.13.

308. Sánchez-de la Rosa, R. Cost-effectiveness analysis of disease modifiying drugs (interferons and glatiramer acetate) as first line treatments in remitting-relapsing multiple sclerosis patients. / R. Sánchez-de la Rosa, E. Sabater, M.A. Casado [et al.] // J. Med. Econ. - 2012. -Vol.15. - №3. - P.424-433.

309. Sandberg-Wollheim, M. Pregnancy outcomes in multiple sclerosis following subcutaneous interferon ß-1a therapy. / M. Sandberg-Wollheim, E. Alteri, M.S. Moraga [et al.] // Mult. Scler. - 2011. - Vol.17. - №4. -P.423-430.

310. Sandberg-Wollheim, M. The risk of malignancy is not increased in patients with multiple sclerosis treated with subcutaneous interferon beta-la: analysis of data from clinical trial and post-marketing surveillance settings. / M. Sandberg-Wollheim, G. Kornmann, D. Bischof [et al.] // Mult. Scler. - 2011. - Vol.17. - P.431-440.

311. Sanna, A. Glatiramer acetate reduces lymphocyte proliferation and enhances IL-5 and IL-13 production through modulation of monocyte-derived dendritic cells in multiple sclerosis. / A. Sanna, M.L. Fois, G. Arru [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2006. - Vol.143. - P.357-362.

312. Sapolsky, R. Interleukin-1 stimulates the secretion of hypothalamic corticotropin-releasing factor. / R. Sapolsky, C. Rivier, G. Yamamoto [et al.] // Science. - 1987. - Vol.238. - P.522-524.

313. Schindler, R. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF. / R. Schindler, J. Mancilla, S. Endres [et al.] // Blood. - 1990. - Vol.75. - P.40-47.

314. Schwid S.R. Full results of the Evidence of Interferon Dose-Response-European North American Comparative Efficacy (EVIDENCE) study: a multicenter, randomized, assessor-blinded comparison of low-dose weekly versus high-dose, high-frequency interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. / S.R. Schwid, H.S. Panitch // Clin. Ther. -2007. - Vol.29. - №9. -P.2031-2048.

315. Simone, I.L. Influence of interferon beta treatment on quality of life in multiple sclerosis patients. / I.L. Simone, A. Ceccarelli, C. Tortorella [et al.] // Health Qual Life Outcomes. - 2006. - Vol.4. - P.96.

316. Sin, W.X. Activation and regulation of interferon-ß in immune responses. / Sin W.X., Li P., Yeong J.P. [et al.] // Immunol. Res. - 2012. -Vol.53. - №1-3. - P.25-40.

317. Soares Almeida, L.M. Localized panniculitis secondary to subcutaneous glatiramer acetate injections for the treatment of multiple sclerosis: a clinicopathologic and immunohistochemical study. / L.M. Soares Almeida, L. Requena, H. Kutzner [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2006. -Vol.55. - P.968-974.

318. Soós, N. Localized panniculitis and subsequent lipoatrophy with subcutaneous glatiramer acetate (Copaxone) injection for the treatment of multiple sclerosis. / N. Soós, K. Shakery, U. Mrowietz // Am. J. Clin. Dermatol. - 2004. - Vol.5. - P.357-359.

319. Spath-Schwalbe, E. Acute effects of recombinant human interleukin-6 on endocrine and central nervous sleep functions in healthy men. / E. Spath-Schwalbe, K. Hansen, F. Schmidt [et al.] // J. Clin. Endocrin. Metabol. - 1998. - Vol.83. - P.1578-1579.

320. Stark, R.G. Health care use and costs of adverse drug events emerging from outpatient treatment in Germany: a modelling approach. / R.G. Stark, J. John, R. Leidl // BMC Health Serv. Res. - 2011. - Vol.11. - P.9.

321. Stasiolek, M. Impaired maturation and altered regulatory function of plasmacytoid dendritic cells in multiple sclerosis. / M. Stasiolek, A. Bayas, N. Kruse [et al.] // Brain. - 2006. - Vol.129. - P.1293-1305.

322. Steinberg, S.C. Impact of adherence to interferons in the treatment of multiple sclerosis: a non-experimental, retrospective, cohort study / S.C. Steinberg, R.J. Faris, C.F. Chang [et al.] // Clin. Drug Investig. -2010. - Vol.30. - №2. - P.89-100.

323. Steiner, A.A. Nonthermal activation of transient receptor potential vanilloid-1 channels in abdominal viscera tonically inhibits autonomic cold-defense effectors. / A.A. Steiner, V.F. Turek, M.C. Almeida [et al.] // J. Neurosci. - 2007. - Vol.27. - P.7459-7468.

324. Stephens, M.D.B. Definitions and classifications of adverse reaction terms. In: The detection of new adverse reactions, 4th edn. // M.D.B.Stephens, J.C.C.Talbot, P.A.Routledge, eds. - London: Macmillan Reference, 1998. - p.32-44.

325. Summary of the evidence on patient safety: implications for research [Электронный ресурс]. // World Health Alliance for Patient

Safety and World Health Organization 2008. - Режим доступа: http://www.who.int/patientsafety/information_centre/20080523_Summar y_of_the_evidence_on_patient_safety.pdf (дата обращения: 29.08.2016).

326. Suvarna, V. Phase IV of Drug Development. / V. Suvarna // Perspec. Clin. Res. - 2010. - Vol.1. - №2. - P.57-60.

327. Swain, M.G. Augmented interleukin-1b-induced depression of locomotor activity in cholestatic rats. / M.G. Swain, P.L. Beck, K. Rioux [et al.] // Hepatology. - 1998. - Vol.28. - P.1561-1565.

328. Swain, M.G. Defective interleukin-1 induced ACTH release in cholestatic rats: impaired hypothalamic PGE3 release. / M.G. Swain, M. Maric, L. Carter // Am. J. Physiol. - 1995. - Vol.258. - P.G404-G409.

329. Tan, H. Impact of adherence to disease-modifying therapies on clinical and economic outcomes among patients with multiple sclerosis / H. Tan, Q. Cai, S. Agarwal [et al.] // Adv. Ther. - 2011. - Vol.28. - №1. -P.51-61.

330. Taylor, D.J. Comorbidity of chronic insomnia with medical problems. / D.J. Taylor, L.J. Mallory, K.L. Lichstein [et al.] // Sleep. -2007. - Vol.30. - P.213-218.

331. Teo, Y.L. Metabolism-related pharmacokinetic drug-drug interactions with tyrosine kinase inhibitors: current understanding, challenges and recommendations. / Y.L. Teo, H.K. Ho, A. Chan // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2015. - Vol.79. - №2. - P.241-253.

332. Tesfa, D. Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis: possible mechanisms and management. / D. Tesfa, M. Keisu, J. Palmblad // Am. J. Hematol. - 2009. - Vol.84. - №7. - P.428-434.

333. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. // The IFNB Multiple Sclerosis Study Group Interferon beta-1b is effective in

relapsing-remitting multiple sclerosis. / Neurology. - 1993. - Vol.43. -P.655-661.

334. The PRISMS Study Group. PRISMS-4: long-term efficacy of interferonbeta-la in relapsing MS. / The PRISMS Study Group. // Neurology. - 2001. - Vol.56. - №12. - P.1628-1636.

335. Towfic, F. Comparing the biological impact of glatiramer acetate with the biological impact of a generic. / F. Towfic, J.M. Funt, K.D. Fowler [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol.9. - №1. - P.e83757.

336. Tremlett, H.L. Liver injury associated with the beta-interferons for MS: a comparison between the three products. / H.L.Tremlett, E.M. Yoshida, J. Oger // Neurology. - 2004. - Vol.62. - P.628-631.

337. Tsui, A. Multiple sclerosis and pregnancy. / Tsui A., Lee M.A. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol.23. - №6. - P.435-439.

338. Twork, S. Immunomodulating drugs in multiple sclerosis: compliance, satisfaction and adverse effects evaluation in a German multiple sclerosis population / S. Twork, I. Nippert, P. Scherer [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. - 2007. - Vol.23. - №6. - P.1209-1215.

339. Uetrecht, J. Idiosyncratic Adverse Drug Reactions. / J. Uetrecht, D.J. Naisbitt // Current Concepts Pharmacol. Rev. - 2013. - Vol.65. - №2. - P.779-808.

340. Uhm J.H. Migratory behavior of lymphocytes isolated from multiple sclerosis patients: effects of interferon beta-1b therapy. / J.H. Uhm, N.P. Dooley, O. Stuve [et al.] // Ann. Neurol. - 1999. - Vol.46. -№3. - P.319-324.

341. van Deventer, S.J. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways. / S.J. van Deventer, H.R. Buller, J.W. Gate [et al.] // Blood. -1990. - Vol.76. - P.2520-2526.

342. van Marken Lichtenbelt , W. D. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men. / W.D. van Marken Lichtenbelt, J.W. Vanhommerig, N.M. Smulders [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2009. -Vol.360. - P.1500-1508.

343. Verduijn, M. Prognostic Bayesian networks I: rationale, learning procedure, and clinical use. / M. Verduijn, N. Peek, P.M. Rosseel [et al.] // J.Biomed. Inf. - 2007. - Vol.40. - №6. - P.609-618.

344. Vieira, P.L. Glatiramer acetate (copolymer-1, Copaxone) promotes Th2 cell development and increased IL-10 production through modulation of dendritic cells. / P.L. Vieira, H.C. Heystek, J. Wormmeester [et al.] // J. Immunol. - 2003. - Vol.170. - P.4483-4488.

345. Vos, T. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. / T. Vos, A.D. Flaxman, M. Naghavi [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol.380. - №9859. - P.2163-2196.

346. Wallace, S. Serious adverse event reporting in investigator-initiated clinical trials. / S. Wallace, P.S. Myles, N. Zeps [et al.] // Med. J. Aust. -2016. - Vol.204. - №6. - P.231-233.

347. Walther, E.U. Management of side effects of beta-interferon therapy in MS. / E.U.Walther, T.Dang, R.Hohlfeld // Int. MS J. - 1999. -Vol. 5. -p.65-70.

348. Walther, E.U. Multiple sclerosis: side effects of interferon beta therapy and their management. / E.U.Walther, R.Hohlfeld // Neurology. -1999. - Vol.53. - P.1622-1627.

349. Wang, J. Mouse interleukin-6 stimulates the HPA axis and increases brain tryptophan and serotonin metabolism. / J. Wang, A.J. Dunn // Neurochem. Int. - 1998. - Vol.33. - p.143-154.

350. Wartofsky, L. Alterations in thyroid function in patients with systemic illness: the "euthyroid sick syndrome". / L.Wartofsky, K.D.Burman // Endocr. Rev. - 1982. - Vol.3. - p.164-217

351. Wasserfallen, J. Rate, type, and cost of adverse drug reactions in emergency department admissions. / J.Wasserfallen, F.Livio, T.Buclin [et al.] // J. Eur. J. Intern. Med. - 2001. - Vol.12(5). - p.442-447.

352. Watkins, L.R. Cytokine-to-brain communication: a review and analysis of alternative mechanisms. / L.R.Watkins, S.F.Maier, L.E.Goehler // Life Sci. - 1995. - Vol.57. - p.1011-1026.

353. Weber-Schoendorfer, C. Multiple sclerosis, immunomodulators, and pregnancy outcome: a prospective observational study. / C.Weber-Schoendorfer, C.Schaefer // Mult. Scler. - 2009. - Vol.15. - p.1037-1042.

354. WHO Multicentre Growth Reference Study Group. WHO Motor Development Study: windows of achievement for six gross motor development milestones. / WHO Multicentre Growth Reference Study Group. // Acta Paediatr. Suppl. - 2006. - Vol.450. - p.86-95.

355. WHO. International drug monitoring: the role of national centres. Rep Ser WHO 1972, no 498.

356. WHO. Requirements for adverse reaction reporting. Geneva, Switzerland: 1975.

357. WHO. Safety monitoring of medicinal products. The importance of pharmacovigilance. Geneva, World Health Organization, 2002.

358. WHO: Patient safety research. Geneva, World Health Organization, 2011.

359. Wilke, R.A. Identifying genetic risk factors for serious adverse drug reactions: current progress and challenges. / R.A.Wilke., D.W.Lin, D.M.Roden [et al.] // Nat. Rev. Drug Discov. - 2011. - Vol.6(11). -p.904-916.

360. Wilken, J.A. Recognizing and treating common psychiatric disorders in multiple sclerosis. / J.A.Wilken, C.Sullivan // Neurologist. -2007. - Vol.13. - p.343-354.

361. Wilson, C.J. Mechanisms of cognitive impairment. Cytokines and cognition—the case for a head to toe inflammatory paradigm. / C.J.Wilson, C.E.Finch, H.J.Cohen // J. Am. Geriatr. - 2002 . - Soc.50. -p.2041-2056.

362. Wittes, J. The FDA's Final Rule on Expedited Safety Reporting: Statistical Considerations. / J.Wittes, B.Crowe, C.Chuang-Stein [et al.] // Stat. Biopharm Res. - 2015. - Vol.7(3). - p.174-190.

363. Wu, W.K. Evaluation of outpatient adverse drug reactions leading to hospitalization. / W.K.Wu, N.Pantaleo // Am. J. Health Syst. Pharm. -2003. - Vol.60(3). - p.253-259.

364. Yamanishi, Y. Prediction of drug-target interaction networks from the integration of chemical and genomic spaces. / Y.Yamanishi, M.Araki, A.Gutteridge [et al.] // Bioinformatics. - 2008. - Vol.24(13). - p.i232-i240.