Безопасность и эффективность воспроизведенных лекарственных средств в социально-ориентированной системе лекарственного обеспечения Российской Федерации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор биологических наук Рейхарт, Дмитрий Владимирович

• Рейхарт, Дмитрий Владимирович
• доктор биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор биологических наук Рейхарт, Дмитрий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Необходимость реформирования государственного управления системой лекарственного обеспечения и становления социально ориентированного фармацевтического рынка.

ГЛАВА 2. Организация фармацевтической службы и системы лекарственного обеспечения в Российской Федерации до

1991г.

ГЛАВА 3. Характеристика фармацевтического рынка на основе маркетинговых исследований.

ГЛАВА 4. Меры государственного влияния на фармацевтический рынок в условиях социально-ориентированной политики государства.

ГЛАВА 5. Биоэквивалентность лекарственных средств (обзор литературы)

5.1. Современные подходы к оценке биоэквивалентности лекарственных средств.

5.2. Проведение клинических исследований биоэквивалентности в Российской Федерации.

5.3. Биоэквивалентность ЛС с узким терапевтическим диапазоном и нелинейной фармакокинетикой.

5.4. Проблемные вопросы биоэквивалентности.

5.5. Воспроизводимость результатов исследования биоэквивалентности ЛС в клинической практике.

5.6. Высокоэффективная жидкостная хроматография и исследования лекарственных препаратов.

5.7. Иммуноферментный анализ в клинической фармакологии и биоэквивалентности лекарственных средств.

5.8. Флуоресцентное детектирование при исследовании биоэквивалентности лекарственных средств.

ГЛАВА 6. Исследование биоэквивалентности лекарственных препаратов собственные исследования).

6.1. Флуоресцентное детектирование

6.1.1. Исследование биоэквивалентности доксазозина.

6.1.2. Исследование биоэквивалентности мебгидролина.

6.1.3. Исследование биоэквивалентности препаратов, содержащих триамтерен и гидрохлоротиазид.

6.2. Электрохимическое детектирование 6.2.1. Каптоприл

6.2.1.1. Применяемые методы количественного анализа каптоприла в субстанции, лекарственных формах и биологических жидкостях.

6.2.1.2. Разработка методики количественного определения каптоприла в плазме крови пациентов.

6.2.1.3.Сравнительная фармакокинетика и относительная биодоступность препаратов Каптоприл («Розфарм», Россия) и Капотен («Bristol-Myers Squibb Company», США).

6.2.2. Эритромицин.

6.2.2.1. Разработка методики количественного определения эритромицина в плазме крови добровольцев.

6.2.2.2. Фармакокинетика препарата Эритромицин.

6.2.3. Гидрохлоротиазид.

6.2.3.1. Разработка методики количественного определения гидрохлоротиазида в плазме крови добровольцев.

6.2.3.2. Фармакокинетика препарата Гидрохлортиазид-Верте (ЗАО"Вертекс", Россия).

6.3. Иммуноферментный анализ

6.3.1. Эналаприл.

6.4. Детектирование по радиометке

6.4.1. Сравнительная фармакокинетика препаратов на основе золедроновой кислоты, меченной "мТс.

6.4.1.1. Методики приготовления препаратов.

6.4.1.2,Определение радиохимической чистоты препаратов.

6.4.1.3. Методика биологических экспериментов.

6.4.1.4. Результаты и обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Безопасность и эффективность воспроизведенных лекарственных средств в социально-ориентированной системе лекарственного обеспечения Российской Федерации»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Структура и развитие фармацевтического рынка связаны с состоянием здоровья населения, социальной политикой государства и использованием современных технологий при реализации лекарственных средств (ЛС). Обеспечение общества эффективными и безопасными ЛС является приоритетным направлением здравоохранения во всех экономически развитых странах мира. Специфика здравоохранения, входящего в социальную сферу, заключается в высокой роли государства в финансировании медицинских услуг и лекарственной помощи, разнообразных формах государственного регулирования медицинской и фармацевтической деятельности и сочетании их с рыночными механизмами.

Создание ЛС сопровождается последовательными этапами их юридического оформления. Они становятся объектами научного исследования, экспертизы, продуктом промышленного производства, предметом коммерции, в том числе международной. Акт признания вещества ЛС представляет собой многоступенчатое испытательное действие, связанное с оформлением и изданием официальных документов, определяющих производство и применение препарата [Федеральный закон «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ от 22.06.1998.].

С каждым годом увеличивается ассортимент ЛС. Их количество исчисляется десятками тысяч наименований. В России в 1992 г. было зарегистрировано 5669 наименований, а в 2008 г. уже более 17 тысяч наименований. Создание нового ЛС является дорогим, сложным и длительным процессом. Длительность сбора данных о создаваемом препарате достигает 8-12 лет. Предотвращение появления неэффективных ЛС связано с совершенствованием действующих процедур регистрации ЛС.

В России до 1993 г., в связи с низким уровнем организации предрегистрационных исследований процедура регистрации не соответствовала мировым стандартам. Не существовало законодательной базы и подзаконных актов, которые бы регламентировали общую схему регистрации JIC, требования к заявителям новых JIC, порядок и сроки рассмотрения представленных на регистрацию материалов. Не были разработаны национальные правила GLP и GCP. Отсутствовала система обучения персонала принципам надлежащей лабораторной и клинической практики (GLP, GCP), систематического государственного контроля за условиями проведения пред- и пострегистрационных исследований ЛС. Недооценивались методы оценки биоэквивалентности JIC. Серьезным препятствием для совершенствования системы обеспечения населения JIC была недооценка современных технологий в продвижении JIC.

Анализ номенклатуры отечественных JIC показывает, что в ней практически отсутствовали оригинальные патентованные препараты. Более 90% всего ассортимента приходилось на дженерики (для сравнения в США на долю дженериков приходится всего 12% от общих продаж рецептурных лекарственных средств, в странах Европы - 30-60%). Нередко в аптеках продаются устаревшие препараты с неподтвержденной клинической эффективностью. Средний уровень брака составляет 10-20%. По мнению экспертов ВОЗ, этот показатель при надлежащем внимании к качеству не должен превышать 1%. При этом активно ведутся дискуссии о том, насколько точно дженерик может воспроизвести фармакологические и терапевтические свойства, а также профиль безопасности оригинального JIC. Проблема эквивалентности воспроизведенных JIC стоит достаточно остро ввиду большого количества доступных препаратов и явного переизбытка зарегистрированных наименований. Порой неоправданно большое количество дженериков создает серьезные проблемы для государственных органов, контролирующих качество JIC.

Таким образом, в России, после изменения общественно-экономических отношений, назрела острая необходимость в совершенствовании современной системы регистрации JIC и использовании мер государственного регулирования фармацевтического рынка, а также, с учетом преобладания воспроизведенных лекарственных средств, приведение в соответствие с международными правилами системы изучения их качества.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработка мер государственного регулирования социально-ориентированного фармацевтического рынка с оптимизацией системы государственной регистрации лекарственных средств и совершенствованием технологий изучения биоэквивалентности их воспроизведенных форм.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1) изучить структуру и специфику организации деятельности субъектов фармацевтического рынка и их реформирование в переходный период;

2) дать характеристику Российского фармацевтического рынка на основе маркетингового исследования в условиях рыночной экономики;

3) провести ретроспективный анализ нормативно-правовой базы, регламентирующей меры государственного влияния на социально-ориентированный фармацевтический рынок;

4) провести ретроспективный анализ и изучить современные проблемы и основные закономерности развития системы регистрации ЛС, разработать предложения по ее модернизации;

5) внести рекомендации по организации региональных научных центров, осуществляющих экспертизу качества, эффективности и безопасности ЛС;

6) обосновать методологию официального структурирования информации о различных аспектах применения ЛС;

7) разработать методологические подходы к изучению биоэквивалентности дженериковых препаратов с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии. ,

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые, на основе данных ретроспективного анализа мероприятий по государственной системе регистрации ЛС, с целью оптимизации социально-ориентированного фармацевтического обеспечения в условиях рыночной экономики, предложены и реализованы меры государственного влияния путем совершенствования и динамического обновления законодательной базы, включенные в федеральные законы РФ «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ от 22.06.1998, «О техническом регулировании» 124-ФЗ от 27.12.2002 и «Правила государственной регистрации лекарственных средств», утвержденные Министерством здравоохранения РФ 01.12.1998 № 01/29-14. Разработаны порядок государственной регистрации ЛС, требования к их доклиническим испытаниям и клиническим исследованиям.

Показанное, по результатам маркетинговых исследований состояние фармацевтического рынка РФ, преобладание воспроизведенных лекарственных средств, явилось основанием для формирования обязательного, законодательно предусмотренного нормативного обеспечения изучения биоэквивалентности дженериков на этапе регистрации препарата (федеральный закон РФ «Об обращении лекарственных средств» №61 от 12.04.2010г.).

Впервые, с использованием жидкостной хроматографии, по оценке скоростей всасывания и количества действующих веществ, достигающих системного кровотока, при идентификации собственно их химической структуры, либо метаболитов, унифицированными методами выявления спектров поглощения, флюоресценции, иммуноферментной, радиометрической и электрохимической детекции, на примере ряда лекарственных препаратов (доксазозина, мебгидролина, гидрохлоротиазида, каптоприла, эритромицина, эналаприла), разработаны технологии и продемонстрированы возможности современной системы хроматографического разделения и детектирования соединений в биологических жидкостях, позволяющие с высокой надежностью оценивать качество воспроизведенных лекарственных средств.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Разработано положение о региональном научном центре по изучению ЛС. Созданный такой центр в ГУ «Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук» способен осуществлять экспертизу качества, эффективности и безопасности ЛС, аттестацию клинических баз, оценку качества документации по результатам клинических исследований регистрируемых ЛС.

По результатам научных исследований и анализа нормативно-правовых актов, регламентирующих порядок государственной регистрации ЛС, вопросы государственного регулирования цен на ЛС и гарантированного обеспечения граждан жизненно необходимыми и важнейшими ЛС, а также условий льготного обеспечения граждан ЛС в Российской Федерации, международного опыта регулирования этой сферы, разработаны предложения по совершенствованию нормативно-правовой базы, реализованные путем принятия ряда нормативно-правовых актов федерального уровня.

Выполненная работа предлагает пути влияния на процессы становления рыночных отношений на фармацевтическом рынке. Диссертационная работа позволяет: совершенствовать деятельность в сфере обеспечения населения и ЛПУ качественными ЛС с учетом опыта работы фармацевтических организаций различных форм собственности в условиях рыночных отношений; использовать более совершенные методы оценки эффективности и безопасности ЛС; использовать современные методы маркетинга при продвижении новых ЛС на фармацевтический рынок; проводить контроль фармацевтической деятельности на основе принятых законов и подзаконных актов.

РЕЗ У ЛЬ ТА ТЫ РАБОТЫ ИСПОЛЬЗОВАНЫ ПРИ ПОДГОТОВКЕ И

ВНЕДРЕНИИ:

1) Отраслевой стандарт «Государственный информационный стандарт лекарственного средства. Основные положения» (ОСТ ГИСЛС № 91500.05.0002-2001, утвержден приказом Министерства здравоохранения РФ № 88 от 26 марта 2001 г.);

2) Методические указания «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» (утверждены Минздравсоцразвития России, 2001, 2004, 2008 гг.);

3) Методические рекомендации по проведению экспертизы эффективности и безопасности новых гомеопатических лекарственных средств (утверждены Минздравом России 14 марта 2001 г.);

4) Методические рекомендации «Применение МЕвХ-теста для оценки активности изофермента цитохрома Р-450 ЗА4» (утверждены Минздравсоцразвития России 15 декабря 2004 г.);

5) Методические рекомендации «Организация контрольных мероприятий и оценка эффективности реализации дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан» (утверждены Минздравсоцразвития России 07 июня 2005 г.).

Результаты научных исследований использованы при подготовке следующих законодательных и ведомственных нормативных актов:

1) Изменения к Федеральному закону «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ от 22.06.1998 (№15-ФЗ от 10.01.2003, №122-ФЗ о 22.08.2004, №231-Ф3 от 18.12.2006);

2) Федерального закона «О техническом регулировании» №184-ФЗ от 27.12.2002;

3) Национального стандарта Российской Федерации «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» (ГОСТ Р 522492004, утвержден и введен в действие Постановлением Госстандарта России от 10.03.2004 № 160-ст); и

5) Положения о Совете по проведению экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств, разработанных и производимых на территории Сибири и Дальнего Востока, созданного на базе ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН (утверждено Росздравнадзором 14.12.2004).

Материалы исследований использованы при подготовке монографий:

1) Метаболизм лекарственных препаратов М. Палея, 2000.- 131 е.;

2) Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [ред. совет Д.В.Рейхарт, В.П. Фисенко, Р.У. Хабриев и др.]. - М. 2005. - 398 е.;

3) Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств М.: АстраФарм Сервис.- 2004. - 224 е.;

4) Лекарственные растения в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Изд-во Томского университета. -2003,- 212 е.;

5) Государственный реестр лекарственных средств, в 2 томах М.: 2004.-3195 е.;

6) Лекарственные средства. Справочник лекарственных средств, отпускаемых по рецепту врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи. /Под ред. Р.У. Хабриева, А.Г.Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.- 800 е.;

7) Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств. /Под ред. Д.В.Рейхарта - М.:Литтерра, 2007.-256 с. (Серия руководств "Осложнения фармакотерапии". Том I).

Материалы исследований использованы при подготовке следующих учебных пособий и программ:

1) Управление качеством лекарственных средств: Учебное пособие / Р.У. Хабриев Д.В. Рейхарт, Р.И. Ягудина. - М. 2003. - 108 е.;

2) Учебный план и программа цикла тематического усовершенствования «Организация дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан» / Д.В.Рейхарт [и др.]. М.: 2005. - 14 е.;

3) Сборник информационно-методических материалов «Организация дополнительного лекарственного обеспечения граждан Российской Федерации» /Д.В.Рейхарт [и др.]. М.: ГОУ ВУНМЦ, 2005. - 136 с.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ Оптимизация социально-ориентированного фармацевтического обеспечения и системы регистрации лекарственных средств даже в условиях рыночной экономики должна быть обеспечена разработкой мер государственного влияния путем совершенствования и динамического обновления законодательной базы.

- В условиях территориальной разобщенности субъектов федерации, одним из решений обеспечения надлежащей практики надзорных мероприятий по своевременной и адекватной экспертизе лекарственных средств, произведенных в регионах России, является разработка концепции деятельности и создание региональных, с достаточной научной базой и компетенцией, центров по их изучению.

Обеспечение безопасности, переносимости и эффективности лекарственных средств, определяющих их высокое качество, достигается обязательным принятием государственного информационного стандарта, включающего фармакопейную, формулярную, клинико-фармакологическую статьи и паспорт лекарственного средства.

Совпадение скорости всасывания и количества действующих веществ, достигающих системного кровотока, при оценке собственно химической структуры, либо их метаболитов унифицированными методами выявления спектров поглощения, флюоресценции, иммуноферментной, радиометрической и электрохимической детекции, определяет фармакокинетическую идентичность, или биоэквивалентность конкретной лекарственной формы и дозировки воспроизведенного препарата оригинальному лекарственному средству.

АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ

Основные результаты исследования были доложены на:

1) Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2000-2002 г.г.);

2) Третьей международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, октябрь 2003 г.);

3) Всероссийском совещании по вопросам государственного регулирования в сфере обращения ЛС и медицинской техники (Москва, октябрь 2004 г.);

4) Всероссийской фармацевтической конференции «Производители лекарственных средств на фармацевтическом рынке России: Стратегия развития» (Москва, март 2005 г.);

5) XI Всероссийской конференции «Аптечная сеть России» (Москва, март 2006 г.);

6) Всероссийской конференции «Аптечный форум: от производителя до аптеки и потребителя» (Москва, апрель, 2006 г.);

7) VI' Международном ' форуме «Здравоохранение, фармация, мединдустрия-2007» (Сочи, сентябрь, 2007 г.);

8) XIV Международной конференции Института Адама Смита «Российский фармацевтический форум» (Санкт-Петербург, май, 2008 г.);

9) XV Международной конференции Института Адама Смита «Российский фармацевтический форум» (Санкт-Петербург, май, 2009 г.);

10) Российской научной конференции «Актуальные проблемы фармакологии», посвященной 25-летию НИИ фармакологии СО РАМН и памяти академика РАМН Е.Д.Гольдберга» (Томск, май, 2009 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 51 печатная работа. 8 из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертационная работа состоит из введения, шести глав, общих выводов и приложения. Работа изложена на 263 страницах машинописного текста, содержит 43 таблицы, 38 рисунков и 8 приложений. Список литературы включает 160 источников (из них 129 иностранной) литературы.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Рейхарт, Дмитрий Владимирович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании анализа более 700 актов федерального и регионального уровней, затрагивающих вопросы в сфере обращения лекарственных средств, внесены изменения и дополнения в Федеральный закон «О лекарственных средствах» в части государственного регулирования цен на лекарственные средства и определения понятия «фальсифицированное лекарственное средство». Разработана нормативно правовая база, позволяющая перейти от контроля готового продукта к обеспечению качества лекарственных средств на всех стадиях технологического процесса.

2. Введение фармакопейной статьи предприятия (ФСП), содержащей перечень показателей и методов? контроля1 качества лекарственных средств, позволило отечественным производителям и зарубежным фирмам выпускать лекарственные средства по собственной нормативной документации, I включая производство отечественных субстанций.

3. В целях совершенствования процедуры экспертизы материалов по лекарственным средствам, представляемых на регистрацию, оценки данных доклинических и клинических исследований реорганизованы существовавшие до 1990 г. инспекция по качеству лекарственных средств, ГНИИСКЛС. Созданы федеральное государственное учреждение Научный центр экспертизы. средств • • медицинского л <., применения и региональный' научный совет по экспертизе лекарственных средств при ГУ Российской Академии Медицинских Наук НИИ фармакологии Сибирского отделения РАМН.

4. На основании выполненного исследования разработана нормативно-правовая база, регламентирующая государственную регистрацию лекарственных средств в условиях рыночных отношений, которая позволила реорганизовать существовавшие маломощные структуры научных организаций и внедрить схему государственной регистрации лекарственных средств, отвечающую международным стандартам. I

5. Разработка и внедрение правил клинической практики (вСР), увеличение клинических баз, имеющих право проводить клинические исследования новых лекарственных средств позволили расширить географию городов, где проводятся клинические испытания лекарственных средств, количество Российских пациентов, участвующих в международных клинических исследованиях.

6. Показано, что развитие Российского фармацевтического рынка характеризуется такими тенденциями как бурное развитие сети аптечных учреждений розничного звена и аптечных сетей, сокращение числа оптовых посредников; увеличение доли парафармацевтической продукции; широкая компьютеризация и активное внедрение передовых информационных технологий; обострение конкуренции.

7. Показано, что основными1 видами влияния государства на фармацевтический рынок в условиях рыночной экономики являются: лицензирование, установление стандартов качества лекарственных средств, регулирование цен на лекарственные средства, установление правил и порядка регистрации лекарственных средств, выделение финансовых ресурсов для обеспечения населения ЛС в соответствии с законодательством о государственной социальной помощи.

8. Показано, что исследования биоэквивалентности являются основным методом подтверждения эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств,' составляющих.основную долю лекарственного рынка. Совершенствование процедуры исследований по биоэквивалентности является важным этапом на пути повышения контроля качества лекарственных средств.

9. Показано, что современная методическая сторона изучения биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов в Российской Федерации приведена в соответствии с международными требованиями.

10. На примере идентификации и количественного определения ряда лекарственных препаратов (доксазозина, мебгидролина, гидрохлоротиазида, каптоприла, эритромицина, эналаприла) показаны возможности современной системы хроматографического разделения и детектирования соединений в биологических жидкостях, позволяющие с высокой надежностью оценивать качество воспроизведенных лекарственных средств.

Заключение

Таким образом, исследование биоэквивалентности препаратов доксазозина, мебгидролина, гидрохлоротиазида, каптоприла, эритромицина, эналаприла, золедроновой кислоты показали хорошую связку современной системы хроматографического разделения и детектирования соединений в биологических жидкостях, позволяющую с высокой надежностью оценивать качество воспроизведенных лекарственных средств. I *

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Рейхарт, Дмитрий Владимирович, 2010 год

1. Абелев Г.И. Основы иммунитета // Соросовский Образовательный Журнал. 1996. №5.,с.4-10.

2. Абелев Г.И. Моноклональные антитела // Там же. 1998. №1, с.1620.

3. Агафонов A.A., Пиотровский В.К. в др. Программа M-IND оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов // Хим.-фарм.журнал — 1991. №10. — С. 16-19.

4. Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л. Эквивалентность воспроизведенных лекарственных средств: фармацевтические аспекты// Ведомости НЦЭСМП. 2006; 1:6-11.

5. Белоусов Ю. Дженерики мифы и реалии// Ремедиум - 2003 ;4-9.

6. Биологичесая доступность лекарственных средств: принципы и проблемы. Докл. Науч. группы ВОЗ № 536. Женева: ВОЗ, 1975.

7. Березин И.В. и др. Биотехнология / Ред. Н.С.Егоров, В.Д. Самуилов, М.: Высш.шк. 1987, Кн.8: Инженерная.энзимология.

8. Вольская Е., Коковин Е. Сила и слабость дженериков: российский рынок воспроизведенных препаратов// Ремедиум 2003; 10-13.

9. Даванков В.А. Вестник Российской Академии Наук, 73, 37 (2003)

10. Егоров A.M. и др. Теория и практика иммуноферментного анализа. М.: Высш.шк., 1991.

11. Жуховицкий A.A. Ж. Аналитической химии. 27, 971 (1972).

12. Зинчук С.Ф. Проблемы и перспективы применения фармпрепаратов левотироксина и пути оптимизации их применения// Международный эндокринологический журнал. -2005;- 2(2).

13. Измайлов H.A., Шрайбер М.С. Капельно-хроматографический метод анализа и его применение в фармации // Фармация.- 1938.-№3.-Т1.- с. 13.

14. Илиел Э., Вайлен С, Дойл М. Основы органической стереохимии. Изд - во: БИНОМ. Лаборатория знаний, Москва, 2007 - 703 с.

15. Иммуноферментный анализ/ Ред. ТТ.Нго, Г. Лен-хофф, М.: Мир,1988.

16. Киселев A.B. В кн. Физическая химия. Современные проблемы. М.: Химия. 1982.С. 180.

17. Красиков В. Д. Основы планарной хроматографии. СПб: «ХИМИЗДАТ». 2005. с 232.

18. Кукес В.Г., Раменская Г.В., Жердев В.П., Фирсов A.A., Чистяков

19. B.В, Значение исследований биоэквивалентности для экспертизы лекарственных средств// Вестник НЦЭСМП 2003; 1:49-51.

20. Кукес В.Г. Клинико-фармакологические подходы к повышению качества доклинических и клинических исследований новых лекарственных средств// Ведомости НЦЭСМП 2006; 1:6-11. '

21. Курапов А.П., Стародубцев А.К., Рубцова Т.М., Игнатьев В.Г., Кеменова В.А. Фармакокинетика новой отечественной пролонгированной формы диклофенака натрия ортопека - при одноразовом приеме внутрь// Эксп клин фармакол.- 1995;58:1:53-54.

22. Ляпунов H.A., Багирова -В.Л.у Береговых В.В. Разработка и регистрация препаратов-дженериков//Ремедиум 2004;7:42-48.

23. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. М., 2004.

24. Рогожин C.B., Даванков В.А. Доклад АН, 192, 1288 (1970).

25. Садек П. Растворители для ВЭЖХ /Пер. с англ. A.A. Горбатенко и Е. И. Ревиной. Изд - во: БИНОМ. Лаборатория знаний, Москва, 20061. C.704.

26. Соколов А.В., Белоусов Ю.Б., Тищенкова И.Ф. //Сравнительное исследование биоэквивалентности двух пролонгированных лекарственных форм метопролола. Клиническая фармакокинетика 2004;1:27-33.

27. Сущук Е.А. Значимость исследований биоэквивалентности лекарственных средств // Междунар. журн. медицинской практики 2006; 5.

28. Федеральный закон «О лекарственных средствах от 22 июня 1998 г. № 86-ФЗ (с изменениями и дополнениями).

29. Цвет М.С. Труды Высшего общества естествознания. Отд. биологии 14(1903).

30. Яшин Я. И., Яшин А.И. Успехи химии. 2006. Т75.№4 с.З65-379.

31. Яшин Я. И., Яшин А.И. Труды аналитической химии 56, 231 (2001).

32. Aboul-Enein H.Y., Abou-Basha L.I., Wahman L.F. Comparative bioavailability study of two tablet formulations of digoxin// J Immunoass Immunochem-2004;25:2:125-133.

33. Alloway R.R., Isaacs R., Lake K., Hoyer P., First R., Helderman H. et al. Report of the American Society, .of. Transplantation conference on immunosuppressive drugs and the use of generic immunosuppressants// Am J Transplant 2003 ;3:10:1211 -1215.

34. Andrysek T., Masri M., Jegorov A., Veselsky Z., Matha V. Equoral, new cyclosporine drug delivery system, versus neoral: a bioequivalence study in healthy volunteers//Transplant Proc 2003 ;3 5:1:207-209.

35. Ascione F.G., Kirking D.M., Gaither C.A., Welage L.S. Historical overview of generic medication policy // APhA, 2001, 41 (4), p. 567-577.

36. Bantle J.P. Replacement therapy with levothyroxine: evolving concepts // Thyroid today. — 1987. — Vol. X., №4. — P. 1-7.

37. Barone J.A. Comparative potency and dissolution performance of internationally available piroxicam products// Pharmacoeconomics -1992;l:Suppl 1:49-52.

38. Berezkin V.G., Lapin A. B., Kepsky J.B. J. Chromatograpy 10 84, 13(2008).

39. Besag FM. Is generic prescribing acceptable in epilepsy? //Drug Saf 2000 Sep; 23 (3): 173-82.

40. Bioavailability .and-Bioequivalence.,Requirements. Federal Register 1977;42:1624-1653.

41. Bolton S., Sondhi M., DiLiberti C. An alternative derivation of the distribution of the individual bioequivalence metric. IIDrug Dev Ind Pharm -2003;29:4:469-474.

42. Borgheini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. //Clin Ther 2003 Jun; 25 (6): 1578-92.

43. Buice R.G., Subramanian V.S., Duchin K.L., Uko-Nne S. Bioequivalence of a highly variable drug: an experience with nadolol.//Pharm Res 1996;13:7:1109-1115.

44. Butler D., Bonadeo D., Maroni A., Foppoli A., Zema L., Giordano F. Comparative in vitro evaluation of nimesulide-containing preparations on the Italian market. //Boll Chim Farm 2000; 139:6:237-241.

45. Canafax D.M., Irish W.D., Moran H.B., Squiers E., Levy R., Pouletty P. et al. An individual bioequivalence approach to compare the intrasubject variability of two Ciclosporin formulations, SangCya and Neoral. Pharmacology 1999;59:2:78-88.

46. Cerutti R., Rivolta G., Cavalieri L., Di Giulio C., Grossi E., Vago T. et al. Bioequivalence of levothyroxine tablets administered to a target population in steady state. //Pharmacol Res 1999;39:3:193-201.

47. Chao C.K., Yu L.L., Su L.L., Liu C.M., Yang T.H., Chen C.M. Bioequivalence study of tramadol by intramuscular administration in healthy volunteers. //Arzneimittelforschung 2000;50:7:636-640.

48. Chen M.L., Lesko L.J. Individual bioequivalence revisited.// Clin Pharmacokinet 2001 ;40:10:701-706.

49. Chow S.C., Shao J. Bioequivalence review for drug interchangeability. J Biopharm Stat 1999;9:3:485-497.

50. Chow S.C., Liu J. Meta-analysis for bioequivalence review// J Biopharm Stat -1997;7:1:97-111.

51. Christians U., First M.R., Benet L.Z. Recommendations for bioequivalence testing of cyclosporine generics revisited.// Ther Drug Monit -2000;22:3:330-345. .

52. Cuadrado A., Rodriguez Gascon A., Hernandez R.M., Castilla A.M., de la Maza A., Lopez de Ocariz A. et al. In vitro and in vivo equivalence of two oral atenolol tablet formulations. Arzneimittelforschung 2002;52:5:371-378.

53. David-Neto E., Kakehashi E., Alves C.F., Pereira L.M., de Castro M.C., de Mattos R.M. et al. Bioequivalence of a new cyclosporine a formulation to Neoral. //Ther Drug Monit 2004;26:1:53-57.

54. Delange F. SOS for f Billion / Edit. — Hetzel B ., Pandav C. /, New Delhi. — 1996. — P. 303-324.

55. Diekman M.J., van der Put N.M., Blom H.J. et al. Determinants of changes in plasma homocysteine in hyperthyroidism and hypothyroidism // Clin. Endocrinol. (Oxf). — 2001. — Vol. 54. — P. 197-204.

56. Dinsmoor R.S. Generic drugs. Does inexpensive mean cheap? Diabetes Self Manag 2004;21:1:8-10, 12.

57. Dominguez A., Medina R., Hurtado M. Bioequivalence study of paracetamol tablets: in vitro-in vivo correlation. //Drug Dev Ind Pharm -2000;26:8:821-828.

58. Drug Bioequivalence: Office of Technology Assessment, Drug Bioequivalence Study Panel, U.S. Government Printing Office, Washington, D.C. 1974.

59. Elkoshi Z, Behr D, Mirimsky A et al. Multiple-dose studies can be a more sensitive assessment for bioequivalence than single-dose studies: The case with omeprazoie. //Clin Drug Invest 2002; 22: 585-92.

60. EMEA, The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. 1998; 3C: 231-44.

61. Fish L.H. Schwatz H.L. Cavanaugh J. et al: Replacement dose, metabolism bioavailabiity of levothyroxine in the treatment of hypothyroidism // N

62. Engl J. Med 1987; 316: 764-770.f 69. Generic Drugs. Med Lett Drugs Ther //2002;44:1141:89-90.-Ii1

63. Generic medicines can quality be assured?// Drug Ther Bull - 1997; 35:9-11.

64. Gleiter C.H., Gundert-Remy U. Bioinequivalence and drug toxicity. How great is the problem and what can be done? Drug Saf 1994; 11:1:1-6.

65. Gross D. Generic drugs. Issue Brief. Public Policy Inst (Am Ass Retired Pers);2003 :IB61:1 -18.

66. Guentert T.W., Stebler T., Banken L., Defoin R., Schmitt M. Relative bioavailability of oral dosage forms of tenoxicam. Arzneimittelforschung 1994;44:9:1051-1054.

67. Guidance for Industry: Bioavailability and bioequivalence for orally administered drug products general considerations. FDA (U.S. Food and Drug Administration), CDER (Center for Drug Evaluation and Research); 2004.

68. Guidance on the Selection of Comparator Pharmaceutical Products for the Equivalence Assessment of Interchageable Multisource (Generic) Products. — WHO Thechnical Report Series, № 902, 2002.

69. Guidance for Industry: Average, Population, and Individual Approaches to Establishing Bioequivalence. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2003.

70. Halkin H., Shapiro J., Kurnik D., Loebstein R., Shalev V., Kokia E. Increased warfarin doses and decreased international normalized ratio response after nationwide generic switching. Clin Pharmacol Ther 2003;74:3:215-221.

71. Hassan Y, Alfadly S.O, Azmin M.N, Peh K.K, Tan T.F, Noorizan A.A, Ismail O. Bioequivalence evaluation. of. two different formulations of ciprofloxacin tablets in healthy volunteers. Singapore Med J. 2007 Sep;48(9):819-23.

72. Herrmann R., Kleinbloesem C.H. Bioaquivalenz einer neuen Tablettenformulierung mit Sotalolhydrochlorid im Vergleich zu einer Standardzubereitung. Arzneimittelforschung 1994;44:5:589-592.

73. Hodges S, Forsythe Wl, Gillies D et al. Bioavailability and dissolution of three phenytoin preparations for children.// Dev Med Child Neurol 1986; 28: 708-12.

74. Hope K.A., Havrda D.E. Subtherapeutic INR values associated with a switch to generic warfarin. //Ann Pharmacother 2001;35:2:183-187.

75. Hsuan F.C., Reeve R. Assessing individual bioequivalence with highorder cross-over designs: a unified procedure. //Stat Med 2003;22:18:2847-2860.

76. ICH Harmonised Tripartite Guideline: Organisation of The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. M4. Geneva: ICH, 2004.

77. ICH Harmonised Tripartite-Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality M4Q (Rl). Geneva: ICH, 2002.

78. ICH Harmonised Tripartite Guideline: Organisation of The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety M4S (R2). Geneva: ICH, 2002.

79. ICH Harmonised Tripartite Guideline: Organisation of The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy M4E (Rl). Geneva: ICH, 2002.

80. Iijima H., Kamei M., .Koshimizu. T., Shiragami M. Objective evaluation of generic drug information. //Yakugaku Zasshi 2004; 124:6:341-347.

81. Irshaid Y.M., Rawashdeh N.M., Awwadi F.F., Kato M.K. Comparative pharmacokinetics of two brands of atenolol following a single oral administration.// Int J Clin Pharmacol Ther 1996;34:10:457-461.

82. Jankowski A., Skorek A., et al. Captopril: determination in blood and pharmacokinetics after single oral dose.// J.Pharm. and Biomed. Anal.-1995.-Vol.13, N.4, -P655-660.

83. Joint Statement between The International Pharmaceutical Federation (FIP) and the International Federation of Pharmaceutical Manufacturers1 t

84. Associations (IFPMA): Ensuring Quality and Safety of Medicinal Products to Protect Patient. Geneva: FIP, IFPMA, 2002.

85. Kaojarem S., Sriapa C., Sirivarasai J., Tongpoo A., Thareerach M. Comparative bioavailability of paracetamol. //J Med Ass Thai 1999;82:11:1149-1153.

86. Kato Y., Yokoyama Т., Shimokawa M. et al. Determination of erythromycin in human plasma and whole blood by high-performance liguid chromatography // J.Lig.Cyromatogr.-1993.-Vol.l6.-P.661-680.

87. Katz M.D., Scherger J.E. Levothyroxine bioequivalence. //J Fam Pract -1998;46:2:108-109.

88. Keiser R.E. Label Praxis 21,8 (1997).

89. Kim Y.G., Lee Y.J., Kim H.J., Lee S.D., Kwon J.W., Kim W.B. et al. Bioequivalence of two aceclofenac tablet formulations after a single oral dose to healthy male Korean volunteers.// Int J Clin Pharmacol Ther 2001;39:2:83-88.

90. Klein I., Danzi S. Evaluation of the therapeutic efficacy of different levothyroxine preparations in the treatment of human thyroid disease. //Thyroid -2003;13:12:1127-1132.

91. Koch H.J.,' Raschka' C., Hannak D. Bioequivalence of two oral immediate release formulations of pindolol in healthy volunteers assessed by ratio analysis. //Acta Physiol Pharmacol Bulg 2000;25:3-4:99-102.

92. Koch-Weser J. Bioavailability of Drugs. //Med Intel -1974;291:503506.

93. Koytchev R., Ozalp Y., Erenmemisoglu A., van der Meer M.J., Alpan R.S. Bioequivalence study of rofecoxib tablets. Arzneimittelforschung 2004;54:9a:624-628.

94. Lam YW, Ereshefsky L, Toney GB, Gonzales C. Branded versus generic clozapine: bioavailability comparison and interchangeability issues. //J Clin Psychiatry -2001; 62 (Suppl.): 18-22; discussion 23-4.

95. Lee Y.J., Chung S.J., Shim C.K. Decreased oral availability of cyclosporin A at second administration in humans. //Br J Clin Pharmacol -1997;44:4:343-345.

96. Lee Y.J., Chung S.J., Shim C.K. Bioequivalence of Neoplanta capsule to Sandimmune Neoral, microemulsion formulations of cyclosporin A in human subjects.// Int J Clin Pharmacol Ther 1998;36:4:210-215.

97. Lesser R.P., Krauss G. Buy some-today: can generics be safely substituted for brand-name drugs? Neurology 2001;57:4:571-573.

98. Levothyroxine Bioequivalence Study M02-417. — http: www. Thyroidtoday. c om / Slidekits / SlidLibrary. a sp.

99. McNally R.J., Iyer H., Mathew T. Tests for individual and population bioequivalence based on generalized p-values. //Stat Med 2003;22:l:31-53.

100. Mendel C.M., Cavalieri R.R. Transport of thyroid hormone in health and disease: recent controversy surrounding the free hormone hypothesis // Thyroid today, 1988. — Vol. XI, №3. —P. 1-9.

101. Mendoza L., Begany P., Dyrhonova M., Emritte N., Svobodova X. Bioequivalence of two fexofenadine formulations in healthy human volunteers after single oral administration. //Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2007 Jun;151(l):65-7.

102. Meredith PA. Bioequivalence and Other Unresolved Issues in Generic Drug Substitution.// Clin Ther 2003; 25: 2875-90.

103. Meredith PA. Generic drugs. Therapeutic equivalence.// Drug Saf -1996; 15: 233-42.

104. Michotte Y., Van Klaveren H.P., Detaevenier M.R. et al.' Bioequivalence of two formulations of piroxicam. //Arzneimittelforschung -1991;41:3:244-246.

105. Mohler P., Nolan S. What every physician should know about generic drugs. //Fam Pract Manag 2002;9:3:45-46.

106. Multisourse (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability. WHO Thechnical Report Series, № 937, 2006.

107. My thyroid tablets, your thyroid tablets: are they all the same // Thyroid. 2004. Vol. 14. № 7. P. 485.

108. Nightingale SL, Morrison JC. Generic drugs and the prescribing physician. JAMA 1987; 258: 1200-4.

109. Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Committee for Proprietary Medicinal Products 2001.

110. Park M.S., Yu N.C., Kim Y.S., Lee H.K., Kim K.H. Bioequivalence study of Cipol-N (cyclosporine microemulsion preparation) in healthy adults. //Transplant Proc -1998;30:7:3541-3546.f