Изучение влияния тиоктовой кислоты на интеллектуально-мнестические функции мозга у детей с легкой степенью умственной отсталости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Фардиева, Руфия Мажидовна

• Фардиева, Руфия Мажидовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Фардиева, Руфия Мажидовна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИОКСИДАНТОВ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1.1. Умственная отсталость

1.2. Ноотропные препараты

1.3. Лекарственные препараты, применяемые у детей для коррекции когнитивного дефицита

1.4. Группа антиоксидантов как эффективные ноотропы

1.5. Фармакологические свойства тиоктовой кислоты

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Экспериментальные методы исследования

а) Тест «открытое поле»

б) Метод «Т-образный лабиринт»

в) Метод «вращающийся стержень»

г) Методика амнезии условной реакции пассивного избегания(УРПИ), вызванная скополамином

д) Тест поведенческого отчаяния

2.2. Клинические методы исследования

A) Патопсихологическая оценка внимания

Б) Патопсихологическая оценка долговременной памяти

B) Патопсихологическая оценка кратковременной памяти

Г) Патопсихологическая оценка мышления

Д) Психологические методики, позволяющие оценить аффективные нарушения

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

3.1.Влияние тиоктовой кислоты на двигательно-исследовательскую активность мышей в «открытом поле»

3.2. Влияние тиоктовой кислоты на формирование условного рефлекса с положительным подкреплением на модели «Т- образный лабиринт»

3.3. Изучение влияние тиоктовой кислоты на мышечный тонус и координацию движений мышей на модели «вращающийся стержень»

3.4. Изучение влияния тиоктовой кислоты на формирование условного рефлекса пассивного избегания на модели амнезии, вызванной скополамином

3.5. Оценка антидепрессивной активности тиоктовой кислоты и препаратов сравнения в тесте «поведенческое отчаяние»

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ НА ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНО-МНЕСТИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ МОЗГА У ДОБРОВОЛЬЦЕВ

4.1. Влияние тиоктовой кислоты на кратковременную память у добровольцев

4.2. Изучение влияния тиоктовой кислоты на долговременную память у добровольцев по методике «Долговременная память»

4.3. Изучение влияния тиоктовой кислоты на мышление у добровольцев по методике «Выделение существенных признаков»

4.4. Изучение влияния тиоктовой кислоты на внимание у добровольцев по

методикам «Корректурная проба», «Таблицы Шульте»

4.5. Влияние тиоктовой кислоты на тревожность у добровольцев по методике Спилбергера - Ханина

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ НА ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНО-МНЕСТИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ У ДЕТЕЙ С ЛЕГКОЙ СТЕПЕНЬЮ УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТИ

5.1. Изучение влияния тиоктовой кислоты на кратковременную и долговременную память у детей с легкой умственной отсталостью

5.2. Изучение влияния тиоктовой кислоты на мышление у детей с легкой умственной отсталостью

5.3. Изучение влияния тиоктовой кислоты на внимание у детей с легкой умственной отсталостью

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление АКТГ - адренокортикотропный гормон AJIK - альфа-липоевая кислота AJIT - аланинаминотрансфераза

АМПК - аденозинмонофосфатактивированная протеинкиназа

АПН - алкогольная полинейропатия

ACT -аспартатаминотрансфераза

АТФ - аденозинтрифосфат

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

BP - степень врабатываемости

ГАМК - гамма аминомасляная кислота

ГКС - глюкокортикостероиды

ДЖВП - дискинезия желчевыводящих путей

ДПН - диабетическая полинейропатия

ЛПВП - липополисахариды высокой плотности

ЛПНП - липополисахариды низкой плотности

М - средняя арифметическая

Me - медиана

МДА - малоновый диальдегид

НК - нижний квартиль

ПУ - психическая устойчивость

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РНК - рибонуклеиновая кислота

СГР - синдром «горящего рта»

СД - сахарный диабет

СОД -супероксиддисмутаза

ТК - тиоктовая кислота

УЗИ - ультразвуковое исследование

УРПИ - условная реакция пассивного избегания

ФНО - фактор некроза опухоли

ФОС - фосфорорганические соединения

ЦНС - центральная нервная система

ЭР - эффективность работы

NN10 А - Ы- метил-О- аспартат

т- стандартная ошибка средней

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение влияния тиоктовой кислоты на интеллектуально-мнестические функции мозга у детей с легкой степенью умственной отсталости»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Умственная отсталость является расстройством, которым поражено более 120 миллионов людей во всем мире [1].

По данным ВОЗ (2001) установлено, что количество лиц, страдающих умственной отсталостью, варьирует в зависимости от уровня развития страны [24]. Процент молодых людей в возрасте 18 лет и моложе, страдающих тяжелыми формами умственной отсталости, достигает 0,3-0,4% в развитых странах, а в развивающих странах-0,5-1,6% [50,199]. Умственная отсталость в целом находится на уровне между 0,5-2,5%, а в России она составляет 1% населения [21, 24, 46]. По данным ВОЗ ожидается, что в ближайшие десять лет распространенность ограниченности интеллектуальных возможностей будет расти на 1% в год, поскольку улучшение дородовой, неонатальной и общей медико-санитарной помощи повышает коэффицент выживамости и ожидаемую продолжительность жизни детей и взрослых с более сложными потребностями [50, 199, 228]. Исследования распространенности различных форм инвалидности в детском возрасте в странах Европы и в Соединенных Штатах Америки показали, что ограниченность интеллектуальных возможностей различной степени встречается в 5 раз чаще, чем церебральный паралич, в 10 раз чаще, чем нарушение слуха, и в 17 раз чаще, чем нарушение зрения [24,203]. По данным Российских уполномоченных по правам детей за последние 11 лет число детей-инвалидов с психическими расстройствами выросло на 60% [118]. В сравнении с 2000 г., начиная с 2009 года, отмечается устойчивый рост случаев констатации «легкой умственной отсталости» на 11% [89].Если на конец 2005 г. в Российской Федерации число больных-инвалидов, страдающих умственной отсталостью, составило 33,9%, то среди них доля детей инвалидов 25,5% [46,85]. Умственная отсталость в детском возрасте регистрировалась у 16,4% больных психическими заболеваниями и у 22,9% больных в подростковом возрасте. В обеих возрастных группах более

тяжелые формы умственной отсталости отмечались в 3% случаев [85, 86].По Татарстану умственная отсталость составляет 34% в структуре распространенности психических расстройств. Хотя по сравнению с Российской Федерацией за 1992-2007 гг. показатель распространенности умственной отсталости снизился на 15,2% [84].

На сегодняшний день существенно изменить судьбу людей с умственной отсталостью не удалось, так как для решения вопроса реабилитации и сокращение ее негативных последствий необходимо комплексное воздействие с участием специалистов, ученых как психологического, педагогического, социологического и, конечно же, медицинского профиля [21, 22, 24, 25, 46, 182, 183, 186, 247].

Значимость данной проблемы обусловлена инвалидизацией детского населения, вопросами социальной адаптации, особенностью обучения детей с умственной отсталостью, так как наряду с ограниченными интеллектуальными возможностями часто выявляются недоразвитие эмоционально волевой сферы, речи, сопутствующие соматические нарушения, физическая слабость, нарушение моторики и всей личности в целом [56,57,136,155]. Все это оказывает влияние на качество жизни человека, его семьи, общества [118,190,216], ограничивает круг профессионально трудовой деятельности в будущем [181, 202].

Инициатива ВОЗ на 2006-2015 гг.[24, 100] направлена на обеспечение реализации права на здоровье у детей с ограниченными интеллектуальными возможностями. Оказание помощи таким детям осуществляется комплексно и объединяет немедикаментозные и медикаментозные воздействия с учетом индивидуальных особенностей пациента [11, 21, 22, 46, 57]. Для коррекции когнитивного дефицита применяются препараты, относящиеся к группе ноотропов [69,108]. Ноотропные средства, как отдельная группа сформировалась в начале 70-х годов прошлого столетия [18, 35].После введения в клиническую практику данная группа препаратов стала одной из наиболее часто применяемых в неврологии и психиатрии. Более того, они

8

завоевали другие сферы амбулаторной и госпитальной фармакотерапии [10, 12, 15, 28, 35, 63, 76].Главной особенностью ноотропов является то, что их применяют не только больные, но и здоровые люди при стрессогенных ситуациях для снижения утомления и для улучшения работоспособности мозга. Ноотропные препараты на сегодняшний день широко применяют школьники [51], студенты [51,92], здоровые люди, желающие увеличить умственную работоспособность [51,130].

Список препаратов, относящихся к группе ноотропов, пополняется с каждым годом [36, 93, 97, 102, 138]. Однако, арсенал лекарственных средств, применяемых в педиатрии для коррекции интеллектуальной недостаточности небольшой. Большинство лекарственных препаратов, применяемых у взрослых противопоказаны к применению у детей [16, 52, 67, 93, 108, 109, 137]. Многие из них имеют ряд побочных эффектов, что ограничивает их использование, могут вызывать у детей гиперкинезию, возбуждение, агрессивность, нарушение сна, повреждение печени, почек и т.д. [202, 203, 205, 208, 237,245]. Психофармакотерапия в педиатрии находится в начале своего становления, и требует активной работы в поиске новых и изучении эффективных и безопасных ноотропов. Поиск эффективных и безопасных средств активно ведется как среди новых соединений, так и среди уже известных препаратов [67].

Антиоксиданты с ноотропными свойствами (пиритинол, производные 3-оксипиридина и другие)- наиболее интересная группа в плане изучения для фармакологов и врачей клиницистов [3, 5, 15, 27, 30, 32, 42, 48, 49, 98]. Во-первых, широкий спектр действия определяет возможность применения в различных областях медицины. Хотя ряд препаратов из этой группы оказывают менее выраженный клинический эффект (по сравнению с более эффективными средствами), но вызывают минимальное количество побочных эффектов и при взаимодействии с другими лекарственными препаратами потенцируют их лечебное действие [48, 49, 99, 125, 138]. Во-

вторых, контингент пациентов, которым в основном назначаются ноотропы,

являются пожилые люди, и дети, у которых вопрос безопасности выступает на первый план [52, 67, 69, 134]. Поэтому поиск ноотропных свойств среди известных препаратов с антиоксидантными свойствами и метаболического типа действия является одним из актуальных направлений фармакологии. Особый интерес представляет уже известный отечественный препарат, разрешенный к применению у детей в качестве гепатопротектора - тиоктовая кислота. Нейропротекторные свойства показаны в мультицентровых исследованиях на большом контингенте больных с сахарным диабетом, страдающих нейропатиями [10, 226, 249, 250, 251, 252]. Тиоктовая кислота является мощнейшим антиоксидантом и оказывает благоприятное влияние на энергетические процессы в клетке, участвует в рецикле витаминов-антиоксидантов Е, С; глутатиона, тем самым поддерживает как липидный так и водный антиоксидантный статус клеток [141, 194, 195, 207]. Все это свидетельствует о целесообразности изучения нейротропных свойств тиоктовой кислоты у детей с легкой степенью умственной отсталости.

Цель исследования. Оценка эффективности применения тиоктовой кислоты как корректора когнитивного дефицита у детей с легкой степенью умственной отсталости.

Задачи исследования.

1. Изучить нейротропную активность тиоктовой кислоты с применением поведенческих моделей на экспериментальных животных.

2. Исследовать психофизиологические функции добровольцев до и после курсового приема тиоктовой кислоты.

3. Изучить влияние курсового применения тиоктовой кислоты на интеллектуально-мнестические функции мозга детей с легкой степенью умственной отсталости в сравнении с пантогамом.

4. Оценить психофизиологическое состояние детей с легкой степенью умственной отсталости спустя 6 месяцев после окончания приема тиоктовой кислоты.

Достоверность полученных результатов. Для получения достоверных

ю

результатов проведено достаточное количество исследований. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ BIOSTAT, Excel, с использованием критериев Стыодента, Маина-Уитни, Вилкоксона, Z-критерия знаков и максимум критерия. Для описания данных, распределение которых не отличалось от нормального, использовали среднее значение (М) и стандартную ошибку средней (т), в случае если распределение значительно отклонялось от нормального, вычисляли такие параметры как медиана (Me) и квартили (минимальное значение - min, 25-й квартиль - 25%; и максимальное значение -шах, 75-й квартиль - 75%). Различия считались достоверными при р<0,05.

Научная новизна работы. Экспериментальные исследования нейротропных свойств тиоктовой кислоты и влияние ее на психофизиологическое состояние добровольцев обосновывают применение тиоктовой кислоты для коррекции когнитивного дефицита у детей с легкой степенью умственной отсталости. Впервые установлено, что месячный прием тиоктовой кислоты детьми с легкой степенью умственной отсталости способствует уменьшению когнитивного дефицита, что проявляется улучшением кратковременной памяти, концентрации и объема внимания, психической устойчивости.

Научно-практическая ценность работы и внедрение результатов работы. На основании комплекса проведенных исследований, экспериментально и клинически обосновано применение тиоктовой кислоты в качестве корректора когнитивного дефицита у детей с легкой степенью умственной отсталости и у здоровых людей для повышения умственной работоспособности.

Практически значимым является обоснование клинического изучения эффективности тиоктовой кислоты при заболеваниях, сопровождающихся когнитивным дефицитом.

- результаты исследований используются в учебном процессе ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Тиоктовая кислота при пероральном способе введения у мышей проявляет дозозависимые нейротропные эффекты.

2. Курсовой прием тиоктовой кислоты уменьшает когнитивный дефицит у детей с легкой степенью умственной отсталости.

Сведения об апробации результатов диссертации. Результаты исследований доложены и обсуждены на Всероссийской студенческой научной конференции (Казань, 2008, 2009-диплом III степени), Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2010г-диплом II степени, 2011-диплом III степени); Российской конференции «Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ», посвященной 75-летию профессора И.А. Студенцовой (Казань, 2008 г.); научной конференции, посвященной 90-летию со дня рождения профессора, Заслуженного деятеля науки ТАССР и РСФСР, Лауреата Государственной премии Совета Министров СССР И.В. Заиконниковой «Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ», Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы экономики, права, психологии в глобальном мире» (Волгоград, 2012 г.); IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012г.); Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2013 г.), конференции молодых ученых «Молодежь и инновации Татарстана» (Казань, 2013г).

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и Науки РФ. Общий объем публикаций составляет 2,5 у.п.л., в том числе авторский вклад - 1,6 у.п.л.

Личный вклад. Автором самостоятельно выполнен анализ литературы по теме диссертации, проведены экспериментальные и клинические исследования, получены и проанализированы, интерпретированы результаты ко всем главам диссертации, осуществлена статистическая обработка полученных данных. Формулирование выводов и положений, выносимых на защиту, также принадлежат лично автору.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 116 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и приложения. Содержит 27 рисунков и 15 таблиц. Список литературы включает 254 источника, в том числе 140 источников отечественных и 114 - иностранных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ «ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИОКСИДАНТОВ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ»

1.1. Умственная отсталость

Психическое здоровье является одной из составляющей здоровья, на основе чего человек реализует свои эмоции и способности познавать мир и общаться. В состоянии психической уравновешенности индивидуум эффективнее справляется с жизненными процессами, работает более продуктивно и плодотворно, и имеет больше возможности приносить пользу собственному обществу. Нервные и психические заболевания, воздействуя на психическое здоровье, затрудняют или снижают способность достигать всего, что описано выше. Их профилактика и лечение освобождают путь для полной реализации потенциала личности [24, 50].

Во многих странах дети с ограниченными интеллектуальными возможностями и их семьи остаются одной из самых уязвимых групп населения, так как по-прежнему много детей, желающих участвовать в жизни общества, сталкиваются с многочисленными барьерами [100, 144, 147, 168, 180, 192, 202, 205]. Если сравнивать со всем населением, продолжительность жизни у них значительно ниже [21, 24, 50], при том, что им не оказывается в равной степени медико-санитарная помощь, не обеспечивается доступ в равной степени к здоровому образу жизни, а так же здоровой среде обитания. Инициатива ВОЗ (План действий Совета Европы по содействию правам и полному участию людей с ограниченными возможностями в жизни общества на период 2006-2015 гг.) направлена на обеспечение реализации права на здоровье этих особо уязвимых детей [111].

Умственная отсталость - это состояние, обусловленное врожденным или приобретённым недоразвитием психики, в первую очередь, характеризуется нарушением способностей, и уровня интеллектуальности, то есть

14

когнитивных, речевых, моторных и социальных способностей [22, 144, 202].В классификации МКБ-10 выделяют четыре различные степени умственной отсталости: легкая, умеренная, тяжелая и глубокая умственная отсталость [77, 105].

Самые первые описания умственной отсталости найдены в египетских папирусах из Фив и датированы 1552 годом до нашей эры [57, 89]. Систематическая программа по оказанию помощи для людей с умственной отсталостью была создана впервые во Франции в конце 18 века Жан-Марк Итардом, а психологические тесты, позволяющие определить уровень интеллекта, были разработаны лишь в 20 веке, которые способствовали росту выявляемое™ данных расстройств [46, 144, 243]. По данным King B.N. с соавт. (2009), при использовании в качестве диагностики основного критерия IQ, были получены более высокие показатели умственной отсталости у детей, по сравнению с использованием адаптационных и психологических оценок [188, 239]. Достижением последних десятилетий является изучение неспецифических форм умственной отсталости, возникающих под влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды, в том числе и психологических факторов, таких как дефицит внимания и мотивации [69, 71, 147, 243]. Умственная отсталость у детей чаще всего выявляется в возрасте 10 лет, соответственно, поставленные ранее диагнозы, могут меняться [110, 182, 183]. Причиной этого является увеличение требований в школе, под влиянием которых и становятся очевидными низкие способности. Трудности выявления умственной отсталости возникают у детей до 4 лет, особенно это касается легких форм [121, 199, 246, 247].

Умственная отсталость подразделяется на 3 степени — дебильность, имбецильность, идиотия. Наиболее легкая степень умственной отсталости -дебильность, [22, 69, 71, 136, 25, 46] 85% среди умственно отсталых имеют легкую степень умственной отсталости, 10% - среднюю степень умственной отсталости (имбицилы) и остальную, самую меньшую часть, составляют люди с тяжелой степенью умственной отсталости — идиоты [144,

15

180].Однако, дети - дебилы, несмотря на незначительное недоразвитие интеллекта, не могут овладевать школьной программой, усвоение учебного материала для них представляется очень сложным, что требует обучения в специализированных коррекционных школах [69,133].

Процесс восприятия у умственно отсталых ограничен дефектами органов чувств, но при условии хорошего слуха и зрения восприятие затрудняется недостаточно активным вниманием [25, 57, 152, 166, 179, 209]. При малейшем психическом напряжении умственно отсталые дети устают намного быстрее, чем здоровые в психическом отношении сверстники. В связи с недостаточностью ассоциативного процесса нарушена смысловая память, иногда наблюдается хорошая изолированная память на имена, даты [25, 144, 147]. Затруднения проявляются в способности отличать главное от второстепенного, в обобщении прошлого и настоящего. Одним из самых существенных психических нарушений у лиц с умственной отсталостью является недостаточность критического отношения к себе и ситуации [22, 69, 144, 188, 148].

Причины роста умственной отсталости в последние годы:[89, 136, 202] 1) новейшие медицинские технологии в лечении сопутствующих умственной отсталости заболеваний привели к увеличению продолжительности жизни больных [177];

2)факторы, которые потенциально влияют на количество детей, родившихся с умственной отсталостью [57], в частности:

-увеличение количество беременных, употребляющих психоактивные вещества;

-ухудшение экологической ситуации, способствующее возникновению мутагенных факторов и вместе с тем увеличивающее число наследственных форм умственной отсталости [38, 86, 168];

-выхаживание детей с экстремально малой массой тела (в пределах 500 г) в большинстве случаев приводит к психическим нарушениям, в первую

очередь это касается интеллекта (задержка психического развития либо умственная отсталость) [133].

В эпидемиологии умственной отсталости существует еще и такая проблема, которую называют «скрытое снижение обучаемости», и она характерна не только для стран с низким уровнем доходов [154, 242]. Учитывая, насколько мало нам известно о том, сколько людей с ограниченными возможностями в мире (конкретные цифры), можно сказать, что часть из них не пользуются услугами здравоохранения вообще [100]. Надо отметить, что публикуемые данные о распространенности психических заболеваний, в том числе умственной отсталости, весьма разноречивы в связи влиянием организации психиатрической помощи и своевременной выявляемое™ заболевания на данные показатели [38, 86, 246].

Актуальным в медицинском контексте является своевременная диагностика и лечение. Умственно отсталые лица нуждаются в качественной терапии с учетом возраста, сопутствующих заболеваний и индивидуальных особенностей [172, 185, 208, 237]. Таким больным для улучшения интеллектуально-мнестических функций мозга назначают ноотропы.

1.2. Ноотронные препараты

Ноотропные средства как отдельная группа лекарств сформировалась в начале 70-х годов прошлого столетия [93, 97, 160, 161]. Первым представителем и «золотым стандартом» до настоящего времени считали пирацетам (ноотропил) [7, 35, 63, 64]. После успешного введения в клиническую практику, данная группа лекарственных средств стала одной из наиболее часто применяемых в неврологии и психиатрии. Более того, они завоевали другие сферы амбулаторной и госпитальной фармакотерапии [36, 76, 102].Отличительной особенностью данной группы препаратов является своеобразная амфотропность, то есть отсутствие воздействия на высшую нервную деятельность и психику человека при здоровом состоянии [7, 16]. Ноотропы влияют на метаболизм нейронов головного мозга, оказывают

17

прямое или опосредованное влияние на нейромедиаторные системы, проявляют антигипоксическое действие, защищают клетки мозга от неблагоприятного воздействия (церебропротективпое действие), способны улучшать когнитивные функции: память, внимание, мышление [35, 63, 97, 122]. Кроме того, их применяют и при нарушениях мозгового кровообращения, интоксикациях, нарушениях сна, а так же при снижении уровня жизнедеятельности после экстремальных воздействий и перенесенных заболеваний [41, 63, 64, 97, 132]. В последнее время эта группа лекарственных средств хорошо зарекомендовала себя для лечения астенических, астено-депрессивных расстройств после черепно-мозговых травм и нейроинфекции, а также для уменьшения побочных эффектов при применении нейролептиков, антидепрессантов, психостимуляторов [14, 19, 43,72, 73, 94, 112, 134, 160, 161].

Ноотропы широко применяются в гериатрической практике, в первую очередь для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как, например, деменция при болезни Альцгеймера и др. [36, 64, 76, 219]. В педиатрии ноотропы применяются для лечения энцефалопатии, задержки моторного и речевого развития, при детском церебральном параличе, при трудностях в обучении у детей с минимальной мозговой дисфункцией, интеллектуальной недостаточности различной этиологии, цереброастений [67, 77, 134]. Главной особенностью данной группы препаратов является то, что их применяют не только больные люди, но и здоровые при стрессогенных ситуациях для снижения утомления и для улучшения работоспособности мозга [63, 93, 112].

Значимость интеллектуальной работы выросла за последние 100 лет и стала более разнообразной с появлением непременных атрибутов информационно-интеллектуальной деятельности (радио, телевизор, компьютер, интернет и сотовая связь) [51]. Ноотропные препараты на сегодняшний день широко применяют: школьники [51], студенты [92], здоровые люди, желающие увеличить умственную работоспособность [130], в армии США применяются для повышения уровня боевой готовности

18

солдат, пилотов ВВС США[130], а так же в спортивной медицине для повышения спортивной работоспособности [78].

Классификация ноотропных средств

На сегодняшний день имеется более 100 препаратов с ноотропными свойствами, и наиболее полную классификацию данной группы предложили Т.А. Воронина и С.Б.Середенин [35, 97].

Классификация веществ с ноотропным действием (1998 г.):

1. Ноотропные препараты с доминирующим мнестическим эффектом.

1.1. Пирролидоновые ноотропные препараты (рацетамы), преимущественно метаболического действия (пирацетам, этирацетам, анирацетам, оксирацетам, изоцетам и др.).

1.2. Холинэстеразные препараты.

1.2.1. Активаторы синтеза ацетилхолина и его выброса (ацетил-Ь-карнитин, фосфотидил-серин, холин хлорид, лецитин, и др.).

1.2.2. Агонисты холинэргических рецепторов (бетанехол, пиропиперидины, оксотреморин, и др.).

1.2.3. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такрин, физостигмин, амиридин, галантамин, эргастигмин и др.).

1.2.4. Вещества со смешанным механизмом действия (деманол ацеглюмат, бифемелан, фактор роста нерва, инстенон и др.).

1.3. Нейропептиды и их аналоги (тиролиберин, вазопрессин, соматостатин, АКТГ, эбиратид, субстанция Р, ангиотензин И, холецистокинин 8, пептидные аналоги пирацетама и др.).

1.4. Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот (глицин, нооглютил, милацемид, глутаминовая кислота, Д-циклосерин,).

2. Ноотропные препараты смешанного действия с широким спектром эффектов («нейропротекторы»),

2.1. Активаторы метаболизма мозга (инстенон, эфиры гомопантотеновой кислоты, фосфатидилсерин, актовегин, ацетил-Ь-карнитин, ксантиновые производные и др.).

2.2. Церебральные вазодилататоры (ницерголин, винконат, винпоцетин, оксибрал, и др.).

2.3. Антагонисты кальция (циннаризип, флунаризин, нимодипин, и др.).

2.4. Антиоксидаиты (эксифон, пиритинол, мексидол, атеровит, токоферол, меклофеноксат,).

2.5. Вещества, влияющие на систему ГАМК (пантогам, пикамилон, фенибут, фенотропил, натрия оксибутират, гаммалон, лигам, нейробутал, никотинамид, и др.).

2.6. Вещества из разных групп (инстенон, женьшень, беглимин, этимизол, экстракт гингко билоба, оротовая кислота, метилглюкооротат, оксиметацил, лимонник, цереброкраст, мебикар и др.).

Механизмы действия ноотропое

Основным фармакологическим эффектом ноотропов, несмотря на многообразие представленных препаратов, является их положительное влияние на память (мнемотропное свойство) [76, 205, 219].

В последние годы в результате проведенных экспериментальных и клинических исследований были выявлены новые данные о механизмах действия и клинических эффектах ноотропов [18]. Данная группа лекарственных препаратов воздействуют на два основных звена: метаболический и нейромедиаторный. Для каждого препарата один из механизмов является доминирующим [17, 35, 64].

Ноотропы влияют на ГАМК-, холин-, глутамат-, или глицинергическую системы [20, 36, 102]. Так, например, содержание ацетилхолина в синаптических окончаниях увеличивают пирацетам и меклофеноксат, производные пиридоксина и пиррилидина улучшают холинергическую трансмиссию в центральной нервной системе (ЦНС); глицин, мемантин воздействуют через N-метил-О-аспартат (NMDA) рецепторов [135].

Метаболический тип действия определяется:

1. Улучшением биоэнергетики головного мозга, путем увеличения синтеза АТФ, цАМФ, улучшением проникновения глюкозы через

20

гэматоэнцефалический барьер и быстрой ее утилизацией, особенно в коре головного мозга, подкорковых структурах, в гипоталамусе и мозжечке;

2. Повышением синтеза белка и мембранных фосфолипидов, рибонуклеиновой кислоты (РНК) в нервных клетках, улучшением обмена нуклеиновых кислот в нервных клетках;

3. Стабилизацией структуры и свойств клеточных мембран (данный эффект выражен у пациентов с нейродегенеративными изменениями и у пожилых), улучшением регенерации нейронов, повышением синтеза информационных нейропептидов;

4. Ингибированием перекисного окисления липидов и удалением свободных радикалов, защитой от деструкции мембран нейронов;

5. В условиях гипоксии уменьшением потребности нейронов в кислороде;

6. Повышением устойчивости нейронов к воздействию неблагоприятных факторов [35, 64, 135, 138].

В результате комплексного воздействия ноотропных средств происходит улучшение биоэлектрической активности и интегративной деятельности мозга, что проявляется изменениями элетрофизиологических паттернов [36, 102]. Механизмы действия нейрометаболических стимуляторов определяют следующие основные эффекты: ноотропный, мнемотропный, антиастенический, адаптогенный, антидепрессивный, психостимулирующий, седативный, противопаркинсонический,

противоэпилептический, транквилизирующий [175, 205, 219].

1.3. Лекарственные препараты, применяемые у детей для коррекции когнитивного дефицита

В настоящее время нет такого ноотропа, который непосредственно

улучшал бы тотальный или парциальный дефицит интеллектуально-

мнестических и когнитивных функций [140, 221, 235, 237, 243]. Препараты

данной группы лишь опосредованно улучшают метаболические и

21

биоэнергетические процессы в нервной клетке, взаимодействуют с нейромедиаторными системами мозга и улучшают показатели когнитивных функций. Одним из главных преимуществ ноотропов является: отсутствие привыкания, пристрастия и истощения функциональных возможностей организма [138, 160, 161].

В педиатрической практике при интеллектуальной недостаточности применяются следующие ноотропы: пирацетам, пантогам, аминалон, энцефабол, семакс, глицин, фенибут, мексидол и димефосфон [2, 7, 74, 80, 95, 101].

Пирацетам считается не только родоначальником группы ноотропов, но и «золотым» стандартом в лечении [7]. Получены более 1500 веществ подобного строения, хотя в лечебной практике применяются лишь 12 препаратов [1]. Этот препарат обладает широкой терапевтической активностью, что отличает его от других представителей [20, 35].Он способствует активации ассоциативных процессов в ЦНС, стимулирует интегративную деятельность мозга и интеллектуальную активность, улучшает память, внимание, облегчает процессы обучения, повышает умственную работоспособность мозга, оказывает стресспротективное и противотревожное действие [43, 64]. В педиатрической практике применяется у детей при умственной отсталости различной этиологии, рассеянности, снижении концентрации внимания, а также может применяться для профилактики развития церебральных расстройств у новорожденных повышенной группы риска (асфиксия или гипоксия в родах, недоношенность, нарушение питания вследствие плацентарной недостаточности) [67]. В основном, побочные эффекты проявляются повышенной возбудимостью, раздражительностью, головокружением, нарушением сна - преимущественно бессонницей, в единичных случаях сексуальным возбуждением, и иногда встречаются диспептические нарушения [16, 80]. Еще одним из серьезных осложнений является снижение порога судорожной активности, что может привести к активации

22

эпилептических приступов [137].

Важное значение имеет и взаимодействие с другими лекарственными препаратами: пирацетам усиливает эффект психостимуляторов, непрямых антикоагулянтов, антиангинальных препаратов, а также центральные эффекты гормонов щитовидной железы (беспокойство, тремор, раздражительность, нарушение сна) [16]. Снижает потребность в нитроглицерине. Сочетание его с нейролептиками приводит к усилению выраженности экстрапирамидных расстройств [137].

Популярными среди ноотропов являются аминалон, пантогам. По химической структуре пантогам представляет собой кальциевую соль

пантоил-у-аминомасляной кислоты и является высшим гомологом

пантотеновой кислоты (витамина В5), в которой р-аланин замещен на гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) [13]. Данное соединение, названное гопантеновой кислотой, было синтезировано японскими исследователями в начале 1950-х гг [1]. ГАМК - один из главных медиаторов торможения ЦНС. Гопантеновая кислота является естественным метаболитом ГАМК в нервной ткани, но в отличие от ГАМК, имеет в молекуле пантоильный радикал, который обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать выраженное воздействие на функциональную активность мозга [97]. Действие препарата обусловлено прямым влиянием пантогама на ГАМК рецептор-канальный комплекс. Пантогам обладает ноотропным, противосудорожным, противотревожным действием. Он повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсических веществ, стимулирует анаболические процессы в нейронах, сочетает умеренное седативное действие с мягким стимулирующим эффектом, уменьшает моторную возбудимость, активирует умственную и физическую работоспособность, усиливает энергетические процессы в головном мозге и улучшает церебральный кровоток [12,15].Необходимо отметить, что это один из немногих препаратов, который не вызывает возбуждение и двигательную

расторможенность, что позволяет применять его у детей, страдающих эпилепсией [101]. Обычно препарат переносятся хорошо и достаточно безопасен. Лишь иногда могут возникнуть чувство жара, бессонница, тошнота, колебания артериального давления, связанные с вазоактивным свойством в первые дни приема препарата [16].

Аминалон по химической структуре представляет собой гамма-аминомасляную кислоту. Через гематоэнцефалический барьер при обычных способах введения проникает плохо. Механизм действия основан на взаимодействии с ГАМК-ергическими рецепторами [1, 97]. Препарат по клинической эффективности уступает пирацетаму, но в отличие от него не дает стимулирующих эффектов. Способствует улучшению динамики нервных процессов, улучшает память, речь, уменьшает вестибулярные расстройства после травм головного мозга [2, 7].У детей аминалон применяют при умственной отсталости, которая сопровождается снижением психической активности [64, 80, 97]. К тому же аминалон имеет определенный потенциал межлекарственного взаимодействия, тем самым усиливает эффекты анксиолитиков и снотворных - производных бензодиазепина, противосудорожных средств, что может привести в свою очередь, к избыточному угнетению ЦНС [137].

Глицин является нейромедиатром тормозного типа действия и регулятором метаболических процессов мозга, оказывает седативное и антидепрессивное действие [80, 97]. Нормализует процессы возбуждения и торможения в ЦНС, улучшает умственную работоспособность мозга, уменьшает раздражительность, нормализует сон. Его применяют при психоэмоциональном напряжении, повышенной возбудимости, неврозах, нарушениях сна и при умственной отсталости у детей [14, 18, 80]. Препарат с редкими побочными аллергическими реакциями считается пищевой добавкой (код -Е 640). Лишь при приеме большого количества таблеток (10 и более), возможен эффект интенсификации сновидений. При взаимодействии с антиконвульсантами снижает их токсичность, а так же при

24

сочетании с транквилизаторами, снотворными, нейролептиками усиливает эффект торможения ЦНС [80].

Фенибут-производное фепилэтиламина, обладающий свойствами слабого дневного транквилизатора, противосудорожной и миорелаксирующей активностью, проявляет седативный и ноотропный эффекты [127]. Уменьшает чувство тревоги, напряжения, а также продлевает и усиливает действие нейролептиков, снотворных средств и наркотических препаратов [18, 80, 93].Является агонистом ГАМК - рецепторов, ингибирует ГАМК - трансаминазу и увеличивает высвобождение ГАМК. Чаще всего его назначают для успокоения детям с повышенной возбудимостью, нервозностью. Может вызывать тошноту, головную боль, сонливость и аллергическую реакцию, в редких случаях вызывает повышенную возбудимость и нервозность [137]. У многих детей развивается синдром отмены [134].

Семакс является одним из первых отечественных лекарственных препаратов пептидной природы, разработанный в Институте молекулярной генетики РАН. Синтетический аналог адренокортикотропного гормона, полностью лишен гормональной активности [36, 43, 135]. Проявляет адаптагенное, антиоксидантное, ангиопротективное, нейротрофическое и выраженное ноотропное действие. Он действует па функции переднего мозга: улучшает консолидацию памяти, повышает способность к обучению. Уже в малых дозах способствует улучшению энергетических процессов мозга, повышает устойчивость к гипобарической и сосудистой гипоксии, к стрессовым воздействиям [135]. Препарат хорошо переносится, при длительном применении возможно слабое раздражение слизистой оболочки носа [16]. Препарат противопоказан при повышенной тревожности, при острых психозах, судорогах в анамнезе, а также детям до 5 лет [137].

Пиритинол (Энцефабол), являющийся удвоенной с помощью дисульфидного мостика молекулой пиридоксина (витамина В6, обладающего антигипоксическим действием), лишен витаминной активности, очень

25

хорошо проявляет ноотропные свойства (активирует мышление, память, улучшает концентрацию внимания), а также оказывает седативный и антидепрессивный эффект [127, 138]. Детям до 7 лет препарат дают в форме суспензии, старшим в виде таблеток. Малотоксичный препарат, редко проявляются диспептические расстройства, у детей вызывает нарушение сна, поэтому назначают в первую половину дня [15, 18]. Также возможно в отдельных случаях головокружение, боли в суставах, выпадение волос, снижение аппетита, изменение вкуса, холестаз, повышение уровня трансаминаз [137]. При взаимодействии с другими препаратами увеличивает вероятность развития и выраженность побочных эффектов препаратов золота, сульфасалазина, пеницилламина [16]. Противопоказан при выраженном психомоторном возбуждении, при тяжелых заболеваниях печени, почек, судорожных состояниях, при аутоиммунных состояниях [137].

1.4. Группа антиоксидантов как эффективные ноотропы

В данную группу входят пиритинол (пиридитол, энцефабол), меклофеноксат (церутил), мексидол [31, 32, 51, 76, 79].

Основной фармакологический эффект антиоксидантов с ноотропными свойствами заключается в ингибировании процессов свободно-радикального окисления, выведение из организма свободных радикалов, а также улучшение пластичности нейронов [30, 31, 79, 123]. На сегодня арсенал лекарств данной группы пополняется все больше. Это связано с тем, что препараты данной группы, во-первых, воздействуют на ключевые моменты патогенеза развития основных заболеваний, во-вторых, широкий спектр действия способствует применению в различных областях медицины [19,31,44].

Их используют в педиатрии, гериатрии, эндокринологии, гепатологии,

офтальмологии, и даже при неотложной помощи [4, 12, 15, 23, 28, 33, 34, 42,

48]. В разработке, изучении и внедрении в клиническую медицину

26

природных и синтезированных антиоксидантов велика заслуга отечественных ученых [32].

Димефосфон, оригинальный отечественный препарат, является фосфорорганическим соединением, не проявляющий аитихолинэстеразное действие. В основе широкого спектра действия лежит способность димефосфопа на биохимическом уровне включаться в метаболические процессы организма, оказывая при этом вазоактивное, нейропротекторное, антигипоксическое, церебропротекторное, антиоксидантное и антиацидотическое действие [95]. Акберовой С.А. были изучено влияние димефосфона па интеллектуально - мнестические функции мозга у детей с интеллектуальной недостаточностью. После терапии димефосфоном у детей улучшались память, внимание, процессы обобщений и исключений. Эффективность димефосфона была сопоставима с ноотропилом, однако он не усугублял синдром двигательной расторможенности детей, что характерно для ноотропила [2].

Впервые в начале 1960-х годов на основе производных гидроксипиридина и эстрогенов путем изменения структуры витамина В6 (пиридоксол) с целью придания антиоксидантных свойств Л.Д. Смирновым, K.M. Дюмаевым, В.И. Кузьминым были синтезированы мексидол и эмоксипин — оригинальные отечественные препараты из группы антиоксидантов [32, 34]. Фармакологические исследования этих препаратов были проведены в НИИ фармакологии РАМН под руководством профессора Т.А. Ворониной. Данные препараты обладают уникальными фармакологическими свойствами благодаря антиоксидантной и антигипоксантной активности [31, 32, 33, 34].

В организме человека при патологических процессах ПОЛ и свободные радикалы приводят к нарушению функционального состояния мембраны, которая является самым уязвимым местом для атаки свободных радикалов. В результате чего происходит изменение физиологического клеточного метаболизма, который в свою очередь запускает целый каскад

27

патологических процессов: нарушается структура бислоя, изменяется конформация мембранных белков, и, конечно же, нарушается работа ионных каналов [15, 62, 79, 82]. Действие мексидола и эмоксипина направлено именно на данные звенья патологического процесса [62, 126].

Благодаря тому, что мексидол повышает соотношение липид-белок, улучшает состояния бислоя, уменьшает вязкость липидного бислоя, увеличивает его текучесть, оказывает модулирующее влияние на рецепторные комплексы (в том числе, ГАМК, бензодиазепиновый, ацетилхолиновый), активирует ферменты (супероксиддисмутаза, церулоплазмина и другие антиоксидантные ферменты) восстанавливает функционирование ионных каналов, стабилизирует мембрану клетки, активирует функциональное состояние митохондрий, улучшает энергетический обмен в клетке, тем самым повышает устойчивость ткани мозга к ишемии и гипоксии [28, 30, 99]. Антигипоксический эффект объясняется прямым окислением сукцината, который входит в его состав, об этом свидетельствует усиление эндогенного дыхания, с восстановлением флавопротеидов [31, 44, 55].

Основными эффектами эмоксипина являются изменения активности мембраносвязанных ферментов, активация антиоксидантной системы [103, 125], он ингибирует процессы окисления липидов в веществе мозга, увеличивает активность антиоксидантных ферментов, повышает уровень цАМФ, улучшает метаболическую, рецепторную и транспортную функцию клеточной мембраны [27, 28, 125]. Доказано антигипоксическое действие эмоксипина [42, 125].

При изучении влияния эмоксипина на мозговой кровоток было выявлено, что он благоприятно влияет на микроциркуляцию [62]. Это связано с его действием на гемостаз, так как он усиливает активность гепарина, удлиняет время образования фибрина и тромбина, а также ингибирует процесс агрегации тромбоцитов и препятствует развитие тромбонекротических исходов ишемической болезни мозга (инсульты) и

28

сердца (инфаркты) [27, 49, 55, 104]. Как описывают Волчегорский И.А. и соавторы, эмоксипин восстанавливал окклюзию сонных артерий у крыс, снижал смертность животных и тяжесть локальной и общемозговой неврологической симптоматики [26,27,28]. Экспериментально доказанная безопасность эмоксипина послужила внедрению его и в клиническую практику. Его инъекционные и капельные формы разрешены к применению в офтальмологии (для лечения сосудистых заболеваний глаз: травматические кровоизлияния, ангиоретинопатия различной этиологии, в том числе и диабетическая ретинопатия, поражение сетчатки, тромбоза центральной вены сетчатки и ее ветвей, центральных хориоретинальных дистрофий), неврологии, нейрохирургии (ишемические и гемморагические инсульты), кардиологии (инфаркт миокарда) и дерматовенерологии [26, 55, 39, 125].

Эмоксипин - малотоксичное средство с относительно редко проявляющимися побочными эффектами, такими как, умеренное повышение артериального давления (АД), кожная сыпь, сонливость, при лечении глазных заболеваний чувство жжения, зуда, боли или покраснение на месте введения [80, 125, 127].

Спектр действия мексидола гораздо шире, чем у эмоксипина. Это объясняется его химической структурой. При его синтезе к молекуле эмоксипина была добавлена янтарная кислота [27, 31, 42, 44, 55]. Эмоксипин является антиоксидантом, таким образом, мексидол включает в себя его свойства и свойства янтарной кислоты - улучшать энергетические процессы в клетке. По данным Ворониной Т.А. поддержание работы организма на микроуровне при любом воздействии происходит за счет окисления янтарной кислоты [30, 31], и надо отметить, что мощность системы энергообразования за счет янтарной кислоты в сотни раз превосходит другие системы эиергопродукции, а также под влиянием янтарной кислоты уменьшается или компенсируется постгипоксический метаболический ацидоз различной этиологии. Таким образом, присутствие янтарной кислоты в структуре мексидола способствует расширению показаний к применению [31, 44].

Мексидол стабилизирует биологические мембраны не только нейронов, но и клеток крови. При этом препарат повышает пластичность эритроцитов, ингибирует процесс адгезии и агрегации лейкоцитов и тромбоцитов, активирует иммунную систему, нормализует реологические свойства крови [32]. Ингибирует синтез лейкотриепов, простагландинов, простациклинов, тромбоксаиа [23, 26, 34].

Мексидол оказывает противогипоксическое, транквилизирующее, антистрессорное, ноотропное, противосудорожное, антиатерогенное, метаболическое действие, улучшает реологические свойства крови, а так же мозговое кровообращение [30,124]. Церебральный вазодилятационный эффект сопровождается уменьшением мозгового сосудистого сопротивления, улучшением оттока крови в мозговые вены, что приводит к снижению внутричерепного давления и повышению перфузионпого давления мозга с нормализацией мозгового метаболизма [32, 33, 72].

Первоначально церебропротекторное действие мексидола исследовали в 17 ведущих клиниках. Сегодня этот препарат применяют широко с большим успехом в нашей стране. Особенно хорошо препарат зарекомендовал себя при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, так как он улучшает кровообращение и микроциркуляцию, ингибирует процесс агрегации тромбоцитов [27, 30, 32, 23]. Мексидол можно применять в неотложной помощи, когда не определен вид инсульта - ишемический или геморрагический. Препарат попадает в мозг уже через 30 минут после его введения. Он снижает уровень молочной кислоты в крови, способствует восстановлению потребления кислорода и глюкозы мозгом [32]. Анксиолитический эффект мексидола не сопровождается седативным, миорелаксантным действием и нарушением памяти. Мексидол и эмоксипин способны предотвращать стрессорные повреждения желудка, оказывая при этом стресспротекторное действие [30, 55].

Сегодня мексидол с успехом применяют в неврологии и психиатрии: для лечения неврологических и неврозоподобных состояний, купирования

зо

абстинентного синдрома при алкоголизме и наркомании [34, 62].

Получены результаты, свидетельствующие, что мексидол обладает способностью улучшать нарушения внимания, памяти, процессов обучения, вызванных неблагоприятными воздействиями [27, 28, 31, 34, 108].

Воронина Т.А. и соавторы считают, что ноотропные свойства производных З-оксипиридинов связаны скорее всего с их мембранопротекторным действием, а так же улучшением метаболических процессов, что способствует увеличению пластичности нейронов головного мозга [103]. Экспериментальные данные по изучению нейрометаболических препаратов показывают, что они увеличивают выживаемость нейронов при моделировании нейродегенеративного процесса и в условиях гипоксии [99, 140].

В механизме антиамнестического действия мексидола важное значение имеют его антиоксидантные свойства. Наиболее эффективен препарат при лечении заболеваний, связанных с нейродегенерацией, таких как, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера; травмах, стрессах и патологии пожилого возраста: атеросклерозе, ишемической болезни сердца, сахарном диабете и др [27, 30,31,32, 33,34].

В свою очередь Н.В. Местер сравнила эффективность действия мексидола и эмоксипина на когнитивные функции и аффективный статус больных сахарным диабетом и выявила, что препараты оказывают равновыраженное влияние на показатели внимания и памяти, способствуют повышению уровня невербального интеллекта у больных с сахарным диабетом. Впервые проанализировано действие препаратов на депрессивную симптоматику. Эмоксипин наиболее эффективно способствовал снижению депрессивной симптоматики и интенсивности эмоционально окрашенных жалоб по поводу болезни, тем самым улучшал самочувствие и физическую активность больных [27, 28].

И.А. Волчегорским и соавт. было изучено влияние эмоксипина и мексидола на динамику психологической дезадаптации и депрессии после

31

удаления грыж межпозвоночных дисков. Мексидол единственный среди изученных средств уменьшал психологическую дезадаптацию в послеоперационном периоде, и способствовал уменьшению депрессивной симптоматики [29].

В доступной литературе пока нет сведений о применении мексидола и эмоксипина в педиатрической практике в качестве средств коррекции интеллектуалыю-мнестической недостаточности. Однако, широкий спектр фармакологической активности и высокая безопасность антиоксидантов делают привлекательным изучение у них ноотропных свойств. Например, таким средством может явиться тиоктовая кислота, обладающая выраженными аитиоксидантными свойствами и разрешенная к применению в педиатрии в качестве гепатопротектора.

1.5. Фармакологические свойства тиоктовой кислоты

Впервые в 1948г. бактериолог Irwin С. Gunsalus при изучении аэробных бактерий увидел прекращение их роста под действием неизвестного соединения, которое назвали пируват оксидазный фактор [145, 226]. После выделения в кристаллической форме (в 1951г.) американским биохимиком LesterReed, и после изучения химической структуры (1952г) - вещество было названо альфа липоевой или липоевой кислотой (м.н.н. - тиоктовая кислота). Она представляет собой естественный коэнзим митохондриалыюго мультиэнзимного комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование а-кетокислот, таких как пируват и а-кетоглюторат [215].

По химической структуре тиоктовая кислота представляет собой [3-(4-карбоксибутил 1,2-дитиолан]. В природе существует в тканях животных, растениях, и в микроорганизмах в виде физиологически активного правовращающего изомера [15, 145, 217]. Хотя уже давно известно, что альфа липоевая кислота (AJIK) является природной простатической группой в а- кетокислотном дегидрогеназном комплексе митохондрий и является главным метаболитом, только недавно доказано влияние тиоктовой кислоты

32

на клеточные метаболические процессы in vitro, и на редокс статус клеток [10, 128, 141]. Уникальные физико-химические свойства тиоктовой кислоты делают ее сильной и реактивной биологической молекулой, которая необходима для основных биохимических реакций и для модуляции функции клеток [45, 106, 128, 212]. Тиоктовая кислота - универсальный антиоксидант, так как является водо-и жирорастворимым веществом. Антиоксидантом «в квадрате» она названа благодаря тому, что взаимодействует с другими антиоксидантами, участвуя в их рецикле (витамины Е и С, глутатион), тем самым поддерживает как липидный так и водный антиоксидантный статус [10, 15, 140, 141, 164,212].

AJIK и ее восстановленная форма дигидролипоевая кислота обладают высокой гидрофобностыо, которая способствует проникновению с большой скоростью через биологические мембраны [81, 129, 164, 215]. Свободная AJ1K влияет на различные уровни биохимических процессов и может быть ингибитором, эффектором или субстратом [10, 141, 217]. Она имеет несколько точек приложения: фермент АМПК

(аденозинмонофосфатактивированная протеинкиназа), белки UCPR1, рецепторы PPARa/g (Peroxisome Proliferator Activated Receptor), окислительное фосфорилировапие, свободные радикалы, фермент супероксиддисмутаза (СОД) и внутриклеточный уровень глутатиона [149, 150, 156, 157, 163, 165, 215]. Фермент АМПК относится к ферментам, которые участвуют в синтезе холестерина и жирных кислот. По данным исследований последних лет показано, что основная функция данного фермента заключается в поддержании баланса энергии в клетке. Активация фермента в печени приводит к подавлению синтеза холестерина и триглицеридов, усилению процесса липолиза и уменьшению образования глюкозы [170, 189, 207]. В поджелудочной железе АМПК препятствует избыточному накоплению липидов и подавляет глюкозозависимую секрецию инсулина [129, 233]. Рецепторы PPARa/g участвуют в определении нормальной чувствительности тканей к инсулину, PPARg в наибольшей

зз

степени представлены в жировой ткани, а PPARa в большей степени- в печени и в мышцах. AJIK, активируя данные рецепторы, приводит к снижению содержания свободных жирных кислот в крови путем активации их захвата и утилизации в адипоцитах. Происходит повышение окисления свободных жирных кислот в печени, тем самым снижается количество триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности [128,129,207].

Несмотря на то, что физиологическое действие тиоктовой кислоты многообразно, в большей степени эффекты действия связаны с ее участием в дегидрогеназных комплексах, в которых она является главной составляющей [187, 191, 195, 197, 201].

Механизмы действия тиоктовой кислоты основаны на биохимических эффектах этого вещества.

В первую очередь это влияние на энергетические процессы, прямое участие в обмене углеводов:

-активация цикла Кребса, усиление потребления кислорода, захвата и утилизации глюкозы клеткой[165, 170, 207, 215].

-увеличение основного обмена, участие в процессах кетогенеза и глюконеогенеза, уменьшение метаболического ацидоза путем превращения молочной кислоты в пировиноградную и дальнейшем ее декарбоксилированием [187, 194, 207, 212, 234] ингибирование образования холестерина и насыщенных жирных кислот в крови, тем самым предотвращая развитие атеросклероза [226, 253]. Цитопротекторное действие.

-Участие в изменении реактивности организма путем стимуляции ретикуло-эндотелиальной системы [15, 128, 207];

-ингибирование ИЛ 1 и фактора некроза опухоли (ФНО) -увеличение противовоспалительного потенциала [212, 223] повышение уровня интра и экстрацеллюлярного глутатиона, в Т- клеточных культурах, глиальных клетках, лимфоцитах периферической крови, эритроцитах человека [184, 187, 207, 225].

Нейротропный эффект:

- стимулирование роста аксонов и влияние на аксональный транспорт [217]

-устранения влияния свободных радикалов на нервные клетки путем ингибирования образования и выведения из клетки [15, 149, 153, 157, 158, 159, 162, 184, 194, 201,217,218].

Гепатопротективное действие

-торможение накопления липидов печени [45,206], путем повышения активности ферментов печени [106, 139, 145, 165, 191, 201, 206, 207, 212]

Дезинтоксикационное действие:

-связывание и выведение фосфорорганических соединений (ФОС), свинца, мышьяка, меди, ртути, сулемы, цианидов [10, 37, 39, 129, 157, 165, 253, 195, 210], выведение токсинов при отравлении грибами [3, 96, 128, 253].

Детально клиническая фармакокинетика тиоктовой кислоты была детально изучена у больных сахарным диабетом (СД) и здоровых добровольцев [10, 37, 96, 106, 119, 129, 189, 249, 250, 251, 252]. Были получены результаты, свидетельствующие, что фармакокинетические характеристики тиоктовой кислоты не отличаются у здоровых людей и больных СД при внутривенном введении, имеется линейная зависимость концентрации тиоктовой кислоты в плазме при дозе от 200 до 1200 мг [128]. При приеме здоровыми людьми таблеток тиоктовой кислоты линейная зависимость в плазме сохраняется в границах 50- 600 мг [249, 251]. Тиоктовая кислота отсутствует в плазме спустя 24 часа при любом способе введения, так как она поступает в ткани и там аккумулируется. Изучение биодоступности при приеме таблеток тиоктовой кислоты у здоровых людей на пустой желудок или сразу после завтрака показало, что пища снижает ее концентрацию в плазме [164]. Поэтому рекомендуется прием таблеток тиоктовой кислота сразу после сна за 30-45 мин до приема пищи. Небольшое количество неизмененной тиоктовой кислоты выводится почками [106,164].

Впервые клиническое применение тиоктовой кислоты было описано Raush в 1956 и Detsch в 1960 при алкогольной интоксикации. Тиоктовая кислота показала высокую эффективность при лечении печеночной комы, гепатита, и при острой алкогольной интоксикации [3, 201].В 1968 году Kubicka применили тиоктовую кислоту при отравлении грибами [253]. После терапии отмечалось уменьшение гепаторенального повреждения, и нормализация функции печени и почек, снижение уровня смертности [106, 129, 163].

На сегодня тиоктовую кислоту применяют при патологии печени, а именно при хроническом гепатите, дискипезии желчевыводящих путей (ДЖВП), циррозе печени, стеатогепатите [45, 80, 65, 117, 127].

Радиопротекторный эффект тиоктовой кислоты был доказан у пациентов, подвергшихся радиактивному облучению в связи с аварией на Чернобыльской АЭС. После применения тиоктовой кислоты уменьшаются симптомы лучевого поражения, происходит улучшение гематологических показателей [45, 212].

В организме человека липоевая кислота, подобно инсулину, способствует утилизации глюкозы в мышечных клетках, снижению кетоновых тел, а так же защищает островковые клетки поджелудочной железы от повреждения свободными радикалами [3, 37, 249]. В связи с чем, ее применяют у больных с сахарным диабетом (СД). Около 30% больных с СД страдают дистальной симметричной сенсорно-моторной полинейропатией (ДПН) [8,10]. Как показывают многочисленные исследования, в которых применялись различные фармакологические подходы к лечению ДПН, наиболее эффективным нейропротектором при данной патологии является тиоктовая кислота [10, 37, 39, 42, 96, 120, 249, 250, 251, 252]. По данным ZieglerD. и др. тиоктовая кислота способна уменьшать оксидативный стресс и действует на основное звено патогенеза ДПН [252].

Проведенный метаанализ 4 исследований (ALADIN, ALADIN III,

SYDNEY, NATHAN II) показал лучшие результаты в группе больных (716 человек) с ДПН, получавших тиоктовую кислоту, по сравнению с плацебо (542 больных). В ходе исследования было подтверждено, что оптимальной является доза тиоктовой кислоты 600 мг в день. Сформирован алгоритм лечения тиоктовой кислотой у больных СД, имеющих ДПН. Курс лечения начинается с внутривенного введения тактовой кислоты 600 мг в течение 1415 дней, после окончания инфузий рекомендуется продолжить лечение приемом таблеток тиоктовой кислоты в дозе 600 мг 1 раз в день, в течение 2 или 3 месяцев [249, 250].

По результатам зарубежных и отечественных исследователей применение тиоктовой кислоты сопровождается положительной клинической динамикой (объективной, субъективной) у больных с алкогольной полинейропатией (АПН) [3, 10, 129].

Одной из самых распространенных мононейропатий является компрессия срединного нерва в области карпального канала. Исследования показывают, что внутривенное введение тиоктовой кислоты у больных с СД с карпальным синдромом более эффективно, чем компрессы с димексидом или локальное введение глюкокортикостероидов (ГКС) [6].

Тиоктовая кислота в исследованиях показала свою эффективность в отношении синдрома «горящего рта»(СГР) [231]. СГР характеризуется ощущением жжения в языке, губах или всей полости рта, при отсутствии поражения слизистой оболочки и других заболеваний полости рта. Возникновение этих симптомов связывают с поражением тонких волокон в результате оксидативного стресса в эмоциональных ситуациях. Прием тиоктовой кислоты в течение 2 месяцев у 60 пациентов с СГР способствовал улучшению состояния больных по сравнению с плацебо [158]. Причем, более чем у 70 % больных улучшение сохранялось в течение года [159]. Аналогичные результаты получили американские ученые [231].

Тиоктовая кислота эффективна при ухудшении слуховой функции, связанной с возрастными изменениями и воздействием различных

37

химических соединений, в том числе лекарств. Предварительное введение тиоктовой кислоты в эксперименте предохраняло от токсического воздействия на слух оксида углерода [214]. При назначении 48 больным с возрастным снижением слуха антиоксидаптов, в том числе и тиоктовой кислоты, в течение 8 недель, было отмечено улучшение слуховой функции на всех частотах [232].

Клинически доказана эффективность тиоктовой кислоты при травматических повреждениях мозга [15, 19, 41, 94, 98, 170]. В эксперименте после травматического мозгового повреждения тиоктовая кислота способствовала уменьшению отека мозговой ткани, выраженности оксидативного стресса и гистопатологических изменений [81, 236, 240].

Тиоктовая кислота (ТК) в остром периоде ишемии мозга способствовала уменьшению общемозговых симптомов, выраженности психоэмоциональных расстройств, восстановлению двигательных функций, улучшению когнитивных функций, и в целом улучшению качества жизни пациентов, наряду с нормализацией биохимических показателей крови [98, 126, 170].

При сравнении действий СОД и ТК при ишемии мозга у крыс выявлено, что введении тиоктовой кислоты за 30 минут до ишемии оказывает инфаркт -лимитирующий эффект, увеличивает продолжительность жизни животных. Таким образом, доказан нейропротективный эффект тиоктовой кислоты при фокальной и общей ишемии мозга [81].

ТК используется при заболеваниях нервной системы, связанных с оксидативным стрессом и воспалительными изменениями [222]. В экспериментах показано, что ТК ингибирует миграцию Т - клеток в структуры ЦНС на моделях рассеянного склероза и энцефаломиелита [222, 224, 223], а так же подавляет активность клеток, определяющих иммунный ответ. Этот эффект связан ингибированием интерлейкинов и стимуляцией цАМФ [225].

На сегодняшний день одним из методов нейропротекции при болезни Альцгеймера является применение тиоктовой кислоты [153, 157, 162, 169,

38

173, 176, 196]. Нейропротекторные свойства тиоктовой кислоты реализуются за счет улучшения функции митохондрий [194]. Есть данные, что ТК увеличивает в головном мозге продукцию ацетилхолина, путем активации холинацетилтрансферазы и увеличения продукции ацетил-коэпзима А, уменьшает церебральный оксидативный стресс, синтез ипдуцибельной синтазы окида азота, концентрацию малонового диальдегида (МДА)-основного биохимического маркера ишемии, что и показывает возможность использования ее при ишемии, нейродегенеративных процессах [153, 240]. По результатам экспериментальных исследований тиоктовая кислота повышает содержание в мозге супероксиддисмутазы (СОД), каталазы и нейротрофических факторов [153, 207].

В двух открытых исследованиях больным с болезнью Альцгеймера назначали тиоктовую кислоту в дозе 600 мг от 12 до 48 месяцев и выявили регрессирование патологического процесса при легкой степени деменции по сравнению с пациентами, которые не получали лечение или же в качестве терапии принимали ингибиторы ацетилхолинэстеразы [169].

В научной литературе имеются публикации об эффективности и безопасности курсового применения тиоктовой кислоты у детей. Препарат разрешен к применению в России для детей 6 летнего возраста, имеются схемы приема для детей от 8-10 лет - по 300 мг в сутки, от 10 до 17 лет по 600 мг в течение двух или трех месяцев [61, 119]. Однако, в доступной литературе мы не встретили данных по изучению тиоктовой кислоты как корректора мнестических расстройств у детей с легкой степенью умственной отсталости, поэтому исследование в данном направлении является актуальным.

В заключении необходимо подчеркнуть, безопасность в приеме, минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия позволяют применять тиоктовую кислоту при комплексном лечении многих заболеваний. Накопление дальнейшего опыта применения и углубление

представления о клинических возможностях антиоксидантов является одним из перспективных направлений фармакологии.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Фардиева, Руфия Мажидовна

выводы

1. Тиоктовая кислота при пероральном способе введения (10,7 мг/кг и 3,2 мг/кг) увеличивает двигательно-исследовательскую активность, не оказывает мышечно-расслабляющего действия и не изменяет координацию движений, улучшает процессы обучения у мышей на модели «Т-образный лабиринт», сокращая время подхода к кормушке в 3,2 (10,7 мг/кг) и в 2,1 раза (3,2 мг/кг).

2. Тиоктовая кислота (3,2; 10,7; и 32 мг/кг) не оказывает влияние на формирование условной реакции пассивного избегания в условиях амнезии, вызванной скополамином.

3. Тиоктовая кислота в дозах 10,7 мг/кг и 3,2 мг/кг так же, как и мексидол, пирацетам и имипрамин, проявляет антидепрессивную активность, сокращая время иммобилизации у мышей на модели «поведенческое отчаяние».

4. Прием препарата тиоктовой кислоты в суточной дозе 225 мг в течение месяца добровольцами улучшает показатели кратковременной и долговременной памяти, концентрацию и объем внимания, эффективность работы, умственную работоспособность и уменьшает реактивную тревожность.

5. Курсовое применение тиоктовой кислоты в течение месяца у детей с легкой степенью умственной отсталости в суточной дозе 75 мг способствует улучшению кратковременной памяти на числа и на образы, увеличению объема и улучшению концентрации внимания, повышению психической устойчивости.

6. Позитивное действие тиоктовой кислоты на показатели психофизиологического состояния детей с легкой степенью умственной отсталости (память, внимание) сохраняется спустя 6 месяцев после отмены препарата.

Практические рекомендации.

На основании выявленных нейротропных эффектов тиоктовой кислоты рекомендуется углубленное доклиническое изучение ее ноотропных и антидепрессивных свойств.

Рекомендуется клиническое изучение тиоктовой кислоты при заболеваниях нервной системы, сопровождающихся когнитивным дефицитом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Фардиева, Руфия Мажидовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аведисова A.C., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.П., Всриго Н.И. Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама) // Рос. Психиатр.журн. 2001. №1. С. 46-53.

2. Акберова С.А. Сравнительная оценка влияния димефосфона и ноотропила на интеллектуально-мнестические и эмоционально-волевые нарушения у детей при интеллектуальной недостаточности: Автореф. ...канд.мед.наук.-Казань, 1993. 17 с.

3. Аметов A.C., Строков И.А., Самигуллин P.P. Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии // РМЖ. 2005. Т. 13. № 6. С. 339-343.

4. Аметов A.C., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия настоящее и будущее // Росс медицинские вести. 2001; Т. 6. № 1.С.35-40.

5. Антипенко Е.А.,Густов A.B. Антиоксидантная терапия при дисциркуляторной энцефалопатии //Журн неврол и психиат. 2010. №7 С. SS-SS.

6. Афонина Ж.А., Строков И.А., Аметов A.C., Войчик Э.А. Лечение тоннельных невропатий рук у больных сахарным диабетом // РМЖ. 2008. 16 (12): 1621-5.

7. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Спектр фармакологических эффектов Фенотропила // Фарматека. 2005. №13.С. 19-25.

8. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений. М.: Изд-во Медицина. 2005. 512с.

9. Банержи А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс / А. Банержи. - М. : Практическая медицина, 2007. - 287 с.

10. Барабой В.А. Альфа-липоевая -дигидролипоевая кислоты -активная биоантиоксидантная и биорегуляторная система // Укр. 6ioxiM. журн. 2005. Т. 77, № 3. С. 20-26.

11. Баряева, Л. Б. О. П. Гаврилушкииа, А. Зарин, Н. Д. Программа

воспитания и обучения дошкольников с интеллектуальной

90

недостаточностью. 2-е изд., перераб. и доп. СПб.: КАРО. 2007. 272с.

12. Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Волошин H.A., Коваленко С.И. // Фундаментальные проблемы фармакологии. Сборник трудов II съезда Российского научного общества фармакологов. Москва, 2003. С. 63-64.

13. Бенькович Б.И., Файзуллоев А.З. Влияние пикамилона и пантогама на механизмы памяти и внимания у больных с невротическими и не-врозоподобными расстройствами. Пикамилон в современной психиатрической и неврологической практике. М 1994.

14. Бойко С.С., Вицкова Г.Ю., Жердев В.П. Фармакокинетика ноотропных лекарственных средств // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997.Т. 60. № 6. С.60-70.

15. Бурчинский С.Г. Новые возможности нейропротекции // Междунар. неврол. журн. 2006. № 4. С. 153-158.

16.Бурчинский С.Г. Опасности и риски ноотропной фармакотерапии: миф или реальность? // Рац. фармакотер. 2007. № 1. С. 62-66.

17. Бурчинский С.Г. Препараты гинкго в современной стратегии нейропротекции: возможности и перспективы // Нов. мед. фарм. 2011. № 360. С. 5-10.

18. Бурчинский С.Г. Ноотропы: классификация, механизмы действия, сравнительная характеристика фармакологических свойств. К. 2004. С-21.

19. Бурчинский С.Г. Ноотропы при хронических нарушениях мозгового кровообращения: новые возможности // Международный неврол. журн. 2006. № З.С.75- 80.

20. Бурчинский СП. Ноотропы-рацетамы: смена поколений // С1мейна медицина. 2008. № 1. С. 106-110.

21. Буторин Г.Г. Буторина Н.Е. Специализированная помощь лицам с умственной отсталостью: перспективы и проблемы развития // Развитие биопсихосоциального подхода в сфере охраны психического здоровья. Вып. 1. Томск. 2005. С. 26-30.

22. Вахарловский, В. Г. Добряков И. В. Олигофрения // Детская психиатрия. Под ред. Э. Г. Эйдемиллера СПб.: Питер.2005. С. 473—496.

23. Винтин H.A. Влияние димефосфона, мексидола и вамина на гемостаз и перекисное окисление липидов при длительном иммобилизационном стрессе: Автореф. дисс. ... канд. мед.наук.Саранск, 1999.

24. ВОЗ, Европейское региональное бюро. Улучшать здоровье, повышать качество жизни: дети и подростки с ограниченными интеллектуальными возможностями и их семьи. Бухарест, Румыния, 26-27 ноября. 2010EUR/51298/17/5 6 сентября2010 г.

25. Войтенко, Р. М. Олигофрения у детей и подростков. Особенности клиники, медико - социальной экспертизы и реабилитации. СПб.: СПБИУВЭК. 2007. С31.

26. Волчегорский И.А. Рассохина J1.M. Мирошниченко И.Ю. Антигопоксическое действие производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты и их ноотропный эффект при аллоксановом диабете. Экспериментальная и клиническая фармакология // 2011. N 5. С. 17-25.

27. Волчегорский И.А. Влияние производных 3-оксипиридина на проявления депрессии и когнитивные функции у больных сахарным диабетом // Биомедицина. 2006. №3. С.98-100.

28. Волчегорский И.А. Местер Н.В. Влияние антиоксидантов группы 3-оксипиридина на депрессию у больных сахарным диабетом // Клиническая медицина. 2007. №2. С.40-45.

29. Волчегорский И.А. Местер Н.В. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику вертеброневрологической симптоматики после удаления грыж межпозвонковых дисков // Неврология и психиатрия. 2010. № 3.

30. Воронина Т.А. Мексидол, основные нейропсихотропные эффекты и механизмы действия // Поликлиника. 2009. №5. С. 32-36.

31. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Психофармакология и

92

биологическая наркология. 2001. №1. С .2-12.

32. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дгомаев К.М. Актуальные направления применения антиоксиданта мексидола // Труды нац. научно-практ. конф. с международным участием "Свободые радикалы, антиоксиданты и болезни человека".Смоленск. 2001. С. 191-193.

33. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Возможности применения мексидола в экстремальных ситуациях // Человек и лекарство: Тез.докл.7 Росс. нац. конгр. М. 2000.С.483.

34. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Горейнова И.И. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии // Мат. научно-практич. конф. по неврологии. М. 2000.С.18.

35. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. №61(4). С. 3-9.

36. Воробьева О.В. Ноотропные препараты — новые возможности известных лекарств // Consilium Medicum (Ревматология и неврология). 2008. Т. 10. №2. С. 7-11.

37. Галстян Г., Удовиченко О., Анциферов М. Тиоктацид в лечении диабетической полинейропатии // Врач. 2000. №1. С. 33-35.

38. Гильманов А.А., Менделевич Б.Д. О некоторых проблемах психиатрической службы Республики Татарстан на современном этапе // Ж. «Неврологический вестник» им. В.М. Бехтерева. 2007.том XXXIX, вып. З.С. 91-93.

39. Горбачева Ф.Е, Зиновьева О.Е., Мохова О.И., Абдулина О.В. Сравнительная оценка эффективности антиоксидантной терапии в лечении диабетической полинейропатии // Неврологический журнал. 2004. Т.9, №1. С. 36-40.

40. Гржибовский А. М. Типы данных, проверка распределения и описательная статистика / А. М. Гржибовский // Экология человека. 2008. № 1. С. 52-58.

41. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России // Инсульт. 2003. №9. С.3-7.

42. Гуськова Т.А. Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола (экспериментальное и клиническое изучение). 1992. С. 44-45.

43. Давыдова И. А. Клинико-фармакологические закономерности терапевтического действия препаратов с ноотропными свойствами //Дисс. ... канд. мед.наук. Москва. 2001. 167 с.

44. Девяткина Т.А., Луценко Р.В., Важничая Е.М. и соавт. Влияние мексидола и его структурных компонентов на содержание углеводов и ПОЛ при остром стрессе //Вопросы мед. химии. 1999. т. 45. №З.С.246-249.

45. Дж. Бустаманте, Дж. Лодж, Л. Маркоччи, Г. Тритшлер, Л. Пакер, Б.Рин. Метаболизм а-липоевой кислоты в печени при различных формах патологии // РМЖ. 2000. Том 8. № 4.

46. Дмитриева Т. Б. Оценка психического здоровья населения как вклад в демографическую политику России // Уральский мед. журн. 2008. Т. 43. № 3. С. 4-7.

47. Дубровина Н. И. Эффекты принудительного плавания и стратегии поведения на устойчивость следа памяти к амнезическому воздействию / Н. И. Дубровина, Д. А. Савостьянова // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2003. - № 3. - С. 115-120 . - ISSN 0207-6322.

48. Дума С.Н., Рагино Ю.И. Роль антиоксидантов в коррекции психовегетативных, астенических и когнитивных нарушений // Трудный пациент. 2011. Т9, №4. С. 28-35

49. Дюмаев K.M., Воронина Т.А.,Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М.: Изд-во Ин-та биомед. химии РАМН. 1995. 272 с.

50. Европейский план действий по охране психического здоровья: проблемы и пути их решения //Мат. Европ. конф. ВОЗ на уровне министров по охране псих, здоровья. Хельсинки, Финляндия, 12—15 января 2005 г.

51. Еремин A.JI. Мода интеллекта и ноофармакология // Современные проблемы науки и образования. 2008. №2. С.80-84.

52. Заваденко H.H. Гиперактивность и дефицит внимания в детском возрасте. М.: Издательский центр «Академия». 2005.

53. Залялготдинова Л.Н., Сабирова А.Я., Насыбуллина Д.А. Разработка нового патогенетического подхода к лечению ревматоидного артрита/ Инновации РАН 2010. Материалы ежегодной научно-практической конференции, Казань, 2010.

54. Захматова Е.Ю., Запялютдинова Л.Н., Насыбуллина Н.М., Зверев P.P., Сабирова А.Я. Изучение специфической активности липоевой кислоты на модели хронического пролиферативного воспаления (тезисы)/ Материалы Российской научно-практической конференции. Рациональное использование лекарств. Пермь, 2004,- с.38-39.

55. Зорькина A.B., Костин Я.В., Инчина В.И. и соавт. Антиокислительные и гиполипидемические свойства мексидола и эмоксипина при длительном иммобилизационном стрессе // Химико-фармацевтический журнал. 1998. № 5 .С.3-5.

56. Игумнов С.А. Короткевич Т.В. Заболеваемость психическими и поведенческими расстройствами в детско- подростковом возрасте (0—18 лет) в Республике Беларусь //Материалы IV Международного конгресса «Молодое поколение XXI века: актуальные проблемы социально-психологического здоровья». Под редакцией A.A. Северного, Ю.С. Шевченко. Киров. 22-24 сентября 2009 г. С. 248

57. Исаев Д. Н. Умственная отсталость у детей и подростков . СПб. : Речь. 2007.391 с.

58. Исламгулов Д. В., Карунас А. В., Валинуров Р. Г., Хуснутдинова Э. К. Х-сцепленная умственная отсталость // Труды научно-практического семинара «Состояние и перспективы развития психиатрической, психиотерапевтической и социально-психологической службы Республики Башкортостан». 2003.С.28-29.

59. Калуев A.B. Изучение тревожности у животных - вчера, сегодня, завтра // Стресс и поведение: Материалы 7-й междисциплинарной конф. По биологической психиатрии.Москва.Россия 26 - 28 февраля 2003 г. URL: http://www.mosmedclinic.rU/conf_library/2003/4/451

60. Калуев A.B. Проблемы и методы изучения груминга при анализе стрессорного поведения у грызунов / Центрфизиолого-биохимическихпроблем. Киев, Украина. URL: http://nature.web.ru/db/msg.html

61. Касаткина Э.П., Сивоус Г.И., Очирова Э.А., Сичинава И.Г. Профилактика хронических осложнений сахарного диабета у детей и подростков // Сахарный диабет.-2003. №4. С. 9-12.

62. Катунина Н.П. Изучение антигипоксической активности новых производных 3-оксипиридина, бензимидазола, оксиникотиновой кислоты и меркаптобензимидазола: Автореф. дисс. ...канд. биол. наук. Смоленск, 2002.

63. Ковалев Г.В., Музыченко А.П. Применение ноотропных средств в психиатрии и наркологии // Ноотропные средства.Волгоград.1990. С. 217294.

64. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. Волгоград, 1990. 368с.

65. Козачок H.H., Селюк М.Н. Применение липоевой кислоты (берлитиона) в клинической практике // Мистецтво лжування. 2003. № 5. С. 75-77.

66. Козловская М. М., Саркисова К. Ю., Козловский И. И. Влияние гептапептида селанка на депрессию поведения высоко- и низкотревожных мышей Balb/c и С57В1/6 и крыс с наследуемой депрессивностью поведения WAG/Rij // ПФБН 2005 №3 URL: http://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-geptapeptida-selanka-na-depressiyu-povedeniya-vysoko-i-nizkotrevozhnyh-myshey-balb-s-i-c57bl-6-i-krys-s-nasleduemoy (дата обращения: 11.04.2013).

67. Козловская Г.В., Калинина М.А., Проселкова М.Е., Голубева Н.И. Психофармакология в микропсихиатрии // Педиатрия. 2009. №3. С. 103-109.

68. Кошелев B.B. Обоснование психофармакотерапии психических расстройств у ликвидаторов последствий катастрофы на Чернобыльской АЭС (клинико-фармакологическое исследование): Автореф. дисс.... канд. мед.наук. М., 1999.

69. Лебедева Л.Р. Комплексная оценка состояния здоровья детей с различной степенью умственной отсталости и организация реабилитационной помощи: Автореф. Дис. ... канд.мед. наук : 14.00.18-Томск. 2009.

70. Корректурная проба (Тест Бурдона) // Альманах психологических тестов. М. 1995. С.107-111.

71.Кузьмичев Б.Н. Анализ распространенности умственной отсталости у подростков Тверской области // Материалы XV Съезда психиатров России. М.: ИД «Медпрактика-М», 2010. С. 150.

72. Ларский Э.Г., Шведова A.A., Рясина Т.В. и др. Способ лечения нарушений мозгового кровообращения: А. с. N 1734755 СССР от 22.01.92 с приоритетом от 22.08.86. Бюл изобрет 1992; 7.

73. Лесиовская Е.Е., Марченко Н.В., Пивоварова A.C. Сравнительная характеристика лекарственных средств, стимулирующих ЦНС. Ноотропные препараты // Фарминдекс-Практик. 2005. № 4. С. 11-16.

74. Левитина Е.В., Петрушина А.Д. Патогенетическое обоснование применения Мексидола в лечении гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных детей // Российский педиатрический журнал. 2001. №6. С. 4-8.

75. Леонов В. П. Ошибки статистического анализа биомедицинских данных / В. П. Леонов // Международный журнал медицинской практики. 2007. №2. С. 19-35.

76. Мазур И.А., Беленичев И.Ф., Стец В.Р., Сидорова И.В. Ноотропная терапия: прошлое, настоящее, будущее // Новости медицины и фармации. 2004. № 14(155). С. 10.

77. Малинина, Е В. Квятковская Н. В, Маркова Е. А. Оценка когнитивного дефицита при эпилепсии в детском возрасте // Уральский мед. жури. 2008. Т. 43. № 3. С. 4-7.

78. Марков А.И., Жукова JI.H., Ефимова Е.Д., Хабинская Л.Г. Применение актовегина в спортивной практике. Актовегин (новые аспекты применения в клинической практике). Сборник научных статей. М: Nycomed, 1997. С.49-58.

79. Матюшин И.А., Балабаньян В.Ю., Кудрин B.C. и соавт. Антирадикальная и антиоксидантная активность ряда нейротропных и антигипоксических средств // Труды нац. научно-практ. конф. с меж-дун. участием "Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека". Смоленск, 2001. С. 46-48.

80. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1997. Т. 1. С. 108-109.

81. Мельникова Е.В., Власов Т.Д., Чурилова И.В., Шмонин A.A. Экспериментальное исследование нейропротекторных свойств Альфа-липоевой кислоты и супероксиддисмутазы при ишемии мозга у крыс. Российский физиологический журнал. 2011. №1. 65-71.

82. Меньшикова, Е.Б., Ланкип В.З., Зенков Н.К.Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М.: Слово. 2006. С. 556.

83. Менделевич В. Д. Клиническая (медицинская) психология // Практическое руководство.-М.: МЕДпресс. 2001.592 с.

84. Менделевич Б.Д. О заболеваемости детей психическими расстройствами // Казанский медицинский журнал. 2009. Т.90. №4. С. 609611.

85. Менделевич Б.Д. Заболеваемость психическими расстройствами подростков Республики Татарстан // Сборник материалов XVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». М. 2009. С.256.

86. Менделевич Б.Д. Заболеваемость психическими расстройствами и расстройствами поведения детского возраста в Российской Федерации //

98

Электронный научный журнал «Социальные аспекты здоровья населения». 2009. № 3 (11) [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://vestnik.mednet.ru/ (дата обращения: 26.10.2012).

87. Местер, Н.В. Влияние антиоксидантов группы 3-оксипиридина на депрессию у больных сахарным диабетом / Н.В. Местер, И.А. Волчегорский // Клинич. медицина. 2007. Т. 85, № 2. С. 40-45.

88. Методика «Таблицы Шульте». // Альманах психологических тестов. М. 1995. С. 112-116.

89. Михейкина О.В. Эпидемиология умственной отсталости (обзор литературы) // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. № 3. 2012. С. 24-31.

90. Молодцова Г.Ф. Различная роль дофамина и серотонина в процессе воспроизведения условной реакции пассивного избегания у крыс. Журн. высш. нерв. деят. 2006. 56(2): 242-246.

91. Мирошниченко Е.В. Влияние введения нейротензина в прилежащее ядро мозга на эмоциональное состояние крыс с повреждением серотонинергических структур: Автореф... на соикание уч. степ. канд. мед.наук. 03.03.01. Москва, 2012.

92. Монье Э. Каждый пятый студент применяет допинг накануне экзаменов // Химия и жизнь. 2002. №11. С. 36-38.

93. Мосолов С.Н. Современные тенденции развития психофармакологии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1998. № 5. С. 12-19.

94. Новиков В.Е. Возможности фармакологической нейропротекции при черепно мозговой травме // Психофармакология и биологическая наркология. 2007. Т.7. №2.1500-1509.

95. Новый аспект фармакологического подхода к соединениям фосфора. Димефосфон / Визель А.О., Гараев Р.С.[отв.ред.О.Г.Синяшин] 2-е изд. Казань, Изд-во «Печать-Сервис XXI век». 2012. 189 с.

96. НедосуговаЛ.В. Альфа-липоевая кислота в комплексном лечении диабетической нейропатии // Международный эндокринологический журнал. 2007; №2. С. 49-51.

97. Нурмухаметов Р. Ноотропные препараты в современной неврологии // Русский медицинский журнал. 1999. №2. С.7.

98. Одинак М.М., Вознюк И.А., Мельникова Е.В. и др. Антиоксидантная эффективность альфа-липоевой кислоты при обратимой ишемии мозга // Consilium Medicum . 2007. Т. 7. № 8. С. 179-183.

99. Оковитый, С. В. Клиническая фармакология антигипоксантов и ан-тиоксидантов // С. В. Оковитый, С. Н. Шуленин, А. В. Смирнов. СПб.: ФАРМиндекс. 2005. С. 72.

100. Охрана психического здоровья: проблемы и пути их решения //Отчет Европ. конф. ВОЗ на уровне министров, ВОЗ, 2006 г.

101. Пизова Н.В. Когнитивные нарушения в детском возрасте// Педиатрия. № 11. № 4.60-66.

102. Путилина М.В. Современные представления о ноотропных препаратах // Лечащий врач : Журнал для практикующего врача. 2006. № 5. С. 10-14.

103. Погорелый В.Е., Арльт А.В., Гаевый М.Д. и соавт. Противоишемические эффекты производных 3-ОП при цереброваскулярной патологии // Эксперим. и клин.фармакология. 1999. №5. С.15-17.

104. Погорелый В.Е., Гаевый М.Д. Изучение действия эмоксипина, лития оксибутирата и пикамилона на кровообращение ишемизированного мозга // Эксперим. и клин.фармакология. 1999. №6. с.26-28.

105. Погорелова Т.В. Умственная отсталость у подростков допризывного и призывного возраста: эпидемиологический, клинико-социальный и реабилитационные аспекты: Автореф. ...канд.мед.наук.-Томск. 2009.

106. Подымова С. Д. Современные возможности клинического применения альфа-липоевой кислоты у больных хроническими заболеваниями печени // Фармацевтический вестник. 2005. № 11. С. 37—38.

107. Практикум по общей, экспериментальной и прикладной психологии. Под редакцией Крылова A.A., Маничева С.А.2-е издание, дополненное и переработанное. СПб.: Питер, 2003. 560 с.

108. Проворнова H.A. Коррекция ноотропами мнестических растройств, вызванных некоторыми экстремальными воздействиями: Автореф. дисс.... канд. биол. наук. М.. 1999.

109. Раич Н.Р. Принципы реабилитации умственно отсталых детей / Н.Р. Раич // Социально-реабилитационная инновация: теория, технология, практический материал научных годичных чтений факультета. М.: РГСУ, 2007. С. 70-72.

110. Раич, Н.Р. Социально-гигиеническая характеристика контингента умственно отсталых детей и медико-педагогические аспекты их реабилитации в детских домах-интернатах: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Р. Раич. М., 2008. 25 с.

111. Рекомендация REC (2006) 5 Комитета министров государствам-членам о Плане действий Совета Европы по содействию правам и полному участию людей с ограниченными возможностями в обществе: улучшение качества жизни людей с ограниченными возможностями в Европе, 2006-2015 годы. Страсбург,Совет Европы, 2006г.

112. Рогачева Т.А., Мельникова Т.С., Лубсанова C.B. Нооклерин в коррекции астенических расстройств у больных эпилепсией // 14-й Съезд психиатров России:Материалы. M 2005. С. 247.

113. Рубинштейн С.Я. Экспериментальные методы патопсихологии и опыт применения их в клинике. Практическое руководство // Апрель - Пресс. М.. 2004.

114. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ // Под общей редакцией члена-

101

корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева.2-изд., перераб.и доп. М.:ОАО «Издательство «Медицина». 2005. 832 с.

115. Руководство по проведению клинических исследований новых лекарственных средств // Под общей редакцией члена- корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. М.: Издательский дом «Русский врач». 2005. 360 с.

116. Русаков Д.Ю., Вальдман A.B. Применение плавательного теста для выявления антидепрессивной активности при одноразовом и хроническом введении веществ // Фармакол. и токсикол. 1983. № 5. С. 107-111.

117. Саклаков A.B. Патогенетическое обоснование рационального применения препаратов липоевой кислоты в комплексной терапии атеросклероза нижних конечностей: Автореф.дис. ...канд.мед.наук.Чита, 2004. 21 с.

118. Свальнов В. Ориентация - на семью // Медицинская газета : профессиональное врачебное издание. 2012. N 47.(4 июля). С. 11.

119. Светлова Г.Н., Кураева Т.Д., Ходжамирян H.JL, петеркова В.А. Эффективность и безопасность новой схемы терапии диабетической периферической сенсорной полинейропатии у детей и подростков// Проблемы эндокринологии. 2008. Т.54. №1. С. 3-9.

120. Северина Т.И., Тарасов A.B., Трельская Н.Ю., Шилова O.JI. , Дрометр Д.А. Результаты применения тиоктацида в лечении диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа // Сахарный диабет. 2000. №4. C33-35.

121.Семке, В. Я. Психическое здоровье школьников: транскультуральный аспект // В. Я. Семке, И. Е. Куприянова, Б. А. Дашиева. Томск : Издание НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН, 2006. 162 с.

122. Семина И.Г., Семина И.И., Азанчеев Н.М., Шиловская Е.В., Тарасова Р.И., Павлов В.А., Ильясов A.B., Федотов В.Д. К вопросу о мембранных механизмах действия ноотропных препаратов // Биологические мембраны. 2001. Т. 18. №5. С.363-369.

123. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и нейропротекция // Вест. РАМН. 2003. №11. С.74-81.

124. Смирнов О.Н. Влияние мексидола на некоторые побочные эффекты циклофосфана и доксорубицина (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дисс....канд. мед.наук.Саранск, 2000.)

125. Смирнов Л.Д. Антиоксиданты гетероароматического ряда. Структура, активность, медицинское применение // Сбор, тезисов 2-го Съезда Росс. науч. общ. фармакологов. М., 2003.с. 171.

126. Соловьева Э.Ю., Миронова О.П., Баранова О.А. и др. Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная терапия при ишемии головного мозга //Журн. иеврол. психиат. 2008. Т. 108. № 6. С. 37-42.

127. Справочник Видаль: Лекарственные препараты вРоссии.М.: АстраФармСервис. 2002.1488 с.

128. Строков И. А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. Лечение диабетической полиневропатии //РМЖ. 2001. Т. 9. № 7. С. 3145-317.

129. Строков И.А. Новый взгляд на возможности альфа- липоевой кислоты: доказанная клиническая эффективность и перспетивы (обзор литературы) // Consilium medicum.2010. № 2. С. 89-95.

130. Холл С. Виагра для мозга // В мире науки, 2003, №12, с. 15-19.

131. Червова И.В. Поведенческие, вегетативные и гуморальные корреляты процесса адаптации крыс к условиям «открытого поля»: дис. ... канд. биол. наук. Барнаул. 2007. 133 с.

132. Чикина Е.С. и соавт. Черепно-мозговые травмы: применение современных ноотропных препаратов в острый период и при лечении посттравматической энцефалопатии // Врач.2005. № 11. С. 12-17.

133. Чуркин А.А., Творогова Н.А. Психиатрическая помощь населению России в 2006 году // Российский психиатрический журнал. 2007. № 4. С. 412.

134. Шабалов Н.П., Скоромец А.А., Шумилина А.П., Платонова Т.Н., Середа Ю.В., Федоров О.А. Ноотропные и нейропротекторные препараты в

103

детской неврологической практике // Вестник российской военно-медицинской академии. 2001. №1 (5).С. 24-29.

135. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Корнилов В.А.Фармакологический профиль ноотропоподобных пептидов// Психофармакология и биологическая наркология. 2009. Т.9. №1-2. С. 2517-2522.

136. Шматкова О.П., Андреева О.О. Динамика детских инвалидизирующих расстройств // Материалы XV Съезда психиатров России. М.: ИД «Медпрактика-М». 2010. С. 167.

137. Штрыголь С.Ю., Кортунова Т.В., Штрыголь Д.В. Побочные эффекты ноотропных средств // Провизор. 2003. № 11. С. 31-36.

138. Штрыголь С.Ю. Ноотропная концепция: современное состояние, перспективы развития и новые препараты // Здоров'я УкраГни. 2008. № 9(190). С. 73.

139. Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Применение липоевой кислоты в гастроэнтерологии //РМЖ 2000. Том 8. № 15-16. С. 45-47.

140. Яхно Н.Н., В.В.Захаров. Нарушение памяти в неврологической практике // Неврологический журнал. 1997. Т. 4. С. 4—9.

141.Abdel-Zaher А.О., Abdel-Hady R.H., Mahmoud М.М. et al. The potential protective role of alpha-lipoic acid against acetaminophen-induced hepatic and renal damage. Toxicology. 2008 Jan 20; 243(3): 261-70.

142. Aliev G, Li Y, Palacios HH, Obrenovich ME. Oxidative stress induced mitochondrial DNA deletion as a hallmark for the drug development in the context of the cerebrovascular diseases. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2011 Sep;6(3): 222-41.

143. Amenta F, Pathways of acetilcholine synthesis,transport and release as targets for treatment of adult-onset cognitive dysfanction/ Current Medicinal Chemistry.2008. Vol. 15.488-498.

144.American Psychiatric Association. "Mental Retardation." In Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed., text revision. Washington, DC: American Psychiatric Press, Inc., 2000.

145. Anandakumar P.P., Malarkodi S.P., Sivaprasad T.R. et al. Antioxidant DL-alpha lipoic acid as an attenuator of adriamycin induced hepatotoxicity in rat model. Indian J Exp Biol. 2007 Dec; 45(12): 1045-9.

146. Anders PL, Davis EL.Oral health of patients with intellectual disabilities: a systematic review. Spec Care Dentist. 2010; 30(3): 110-7.

147. Atlas: global resourses for persons with intellectual disadilities:2007. WHO Press. 2007. 108p.

148. Beirne-Smith M. Mental retardation: Anintroduction to intellectual disabilities / M. Beirne-Smith M, J.R. Patton, S.H. Kim. 7th ed. Upper Saddle River (NJ): Pearson Merrill Prentice Hall, 2006. P. 576.

149. Bharat S, Cochran BC, Hsu M, Liu J, Ames BN, Andersen JK. Pre-treatment with R-lipoic acid alleviates the effects of GSH depletion in PC 12 cells: implications for Parkinson's disease therapy. Neurotoxicology. 2002 Oct;23(4-5):479-86.

150. Bilska A., Wlodek L. Lipoic acid — the drug of the future? // Pharmacol. Rep. 2005. Vol. 57. P. 570-577.

151. Borsini F., Meli A. Is the forced swimming test a situable model for revealing antidepressant activity? // Psychopharmacology. 1988.V. 94. №2. P. 147160.

152. Chapman M, Iddon P, Atkinson K, Brodie C, Mitchell D, Parvin G, Willis S.The misdiagnosis of epilepsy in people with intellectual disabilities: a systematic review.Seizure. 2011; 20 (2): 101-6.

153. Cho YJ, Um HS, Kang EB et al. The combination of exercise training and alpha-lipoic acid treatment has therapeutic effects on the pathogenic phenotypes of AlzheimerVs disease in NSE/APPsw-transgenic mice. Int J Mol Med 2010: 25: 337-46.

154. Drum CE, Krahn GL, Bersani H, eds. Disability and public health. Washington, DC, American Association on Intellectua 1 and Developmental Disabilities and American Public Health Association, 2009.

155. Emerson E, Hatton C. Mental health of children and adolescents with intellectual disabilities in Britain. British Journal of Psychiatry, 2007, 493-499.

156. Evans J., Goldfine I. , Maddux B. , Grodsky G. Are Oxidative Stress-Activated Signaling Pathways Mediators of Insulin Resistance and Beta-Cell Dysfunction? // Diabetes. 2003; 52: 1:1-8.

157. Farr SA, Price TO, Banks WA, Ercal N, Morley JE. Effect of alpha-lipoic acid on memory, oxidation, and lifespan in SAMP8 mice. J Alzheimers Dis. 2012; 32 (2): 447-55.

158. Fermiano F, Scully C. Burning mouth syndrome (BMS): double blind controlled study of alpha-lipoic acid (thioctic acid) therapy. J Oral Pathol Med 2002;31:267-9.

159. Fermiano F, Gombos F, Scully C. Burning mouth syndrome (BMS): the efficacy of lipoic acid on subgroups. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004; 18: 676-8.

160. Froestl W, Muhs A, Pfeifer A.Cognitive enhancers (nootropics). Part 1: drugs interacting with receptorsJ Alzheimers Dis. 2012 Jan 1; 32 (4): 793-887.

161. Froestl W, Muhs A, Pfeifer A.Cognitive enhancers (nootropics). Part 2: drugs interacting with enzymes.JAlzheimers Dis. 2013; 33 (3): 547-658

162. Galasko DR, Peskind E, Clark CM, Quinn JF, Ringman JM, Jicha GA, Cotman C, Cottrell B, Montine TJ, Thomas RG, Aisen P; Alzheimer's Disease Cooperative Study. Antioxidants for Alzheimer disease: a randomized clinical trial with cerebrospinal fluid biomarker measures. Arch Neurol. 2012 Jul; 69 (7): 83641.

163. Ghibu S., Richard C., Delemasure S. et al. An endogenous dithiol with antioxidant properties: alpha-lipoic acid, potential uses in cardiovascular diseases. // Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2008 Jun; 57: 3: 161-165.

164. Gleiter CH, Schug BS, Hermann R et al. Influence of food intake on the bioavailability of thioctic eneantiomers. Eur J Clin Pharmacol 1996; 50: 513—4

165. Gregus Z., Stein A. et al. Effects of lipoic acid on biliary excretion of glutatione and metals. Toxicol Appl Pharmacol 1992: 114: 88-96.

166. Grcydanus, D. E. Syndromes and disorders associated with mental retardation / D. E. Greydanus, II. D. Pratt // Indian J. Pediatr. 2005. Vol. 10, № 72. P. 859 - 64.

167. Greenamyre JT, Garcia-Osuna M, Greene JG. The endogenous cofactors, thioctic acid and dihydrolipoic acid, are neuroprotective against NMDA and malonic acid lesions of striatum. Neurosci Lett. 1994 Apr 25; 171 (1-2): 17-20.

168. Grossman, S.A. Caring for the patient with mental retardation in the ED / S.A. Grossman, C.F. Richards, D. Anglin, H.R. Hutson // Ann Emer Med. 2000. V. 35. P. 69-76.

169. Hager K, Kenklies M, McAfoose J et al. Alpha-lipoic acid as a new treatment option for Alzheimer's disease - a 48 months follow-up analysis. J Neural Transm Suppl 2007; 72: 189-93.

170. Hall ED, Vaishnav RA, Mustafa AG. Antioxidant therapies for traumatic brain injury. Neurotherapeutics 2010; 7: 51-61.

171. Han D., Haddelman G., Marcocci L. at al. Lipoic acid increases de novo synthesis of cellular glutathione by improving cystine utilization. Biofactors 1997; 6:321-338.

172. Händen, B. L. Practitioner review: Psychopharmacology in children and adolescents with mental retardation / B. L. Händen, R. J. Gilchrist // Child. Psychol. Psychiatry.2006.Vol. 9, №47.P. 871-882.

173. Head E, Murphey HL, Dowling AL, McCarty KL, Bethel SR, Nitz JA, Pleiss M, Vanrooyen J, Grossheim M, Smiley JR, Murphy MP, Beckett TL, Pagani D, Bresch F, Hendrix C. A combination cocktail improves spatial attention in a canine model of human aging and Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2012; 32 (4): 1029-42.

174. Heyden J.A.,Zethol T. The behavianral despair models as a pvedictor of antidepressant activity: Effects of seratonergic drags// Eur.J.Pharmacol.-1990.-Vol. 183. №5. P. 1905.

175. Hollingworth SA, Byrne GJ. Prescribing trends in cognition enhancing drugs in Australia. Int Psychogeriatr. 2011 Mar; 23 (2): 238-45.

176. Holmquist L, Stuchbury G, Berbaum K et al. Lipoic acid as a novel treatment for AlzheimerYs desease and related dementias. Pharmacol Ther 2007; 113:154-64.

177. Horvitz S. M. The Health Status and Needs of Individuals / S.M. Horvitz, B.D. Kerker et al. NewHaven, Connecticut, 2000. 20 p.

178. Huang WT, Lin MT, Chang CP. An NMDA receptor-dependent hydroxyl radical pathway in the rabbit hypothalamus may mediate lipopolysaccharide fever Neuropharmacology. 2006 Mar; 50 (4): 504-11.

179. Islamgulov D., Karunas A., Valinurov R., Khusnutdinova E. Frequency of the Fragile X syndrome in mentally retarded children of Bashkortostan // XHIth World congress of psychiatry. 2005. P. 238.

180. Jaffe, Jerome H., M.D. "Mental Retardation." In Comprehensive Textbook of Psychiatry, edited by Benjamin J. Sadock, M.D. and Virginia A. Sadock, M.D. 7th edition. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins, 2000.

181. Janowsky D. S. Diagnosis and treatment of depression in patients with mental retardation / D. S. Janowsky, J. M. Davis // Curr. Psychiatry Rep. 2005. Vol. 7, №6. P. 421-428.

182. Johnson, CP and Walker, WO. Mental Retardation: Management and Prognosis.Pediatrics in Review. 2006; 27 Suppl 1 (7361): 249-256.

183. Julian, John N. "Mental Retardation." In Psychiatry Update and Board Preparation, edited by Thomas A. Stern,M.D., and John B. Herman, M.D. New York: McGraw Hill, 2000.

184. Jesudason E.P., Masilamoni J.G., Jebaraj C.E. et al. Efficacy of DL-alpha lipoic acid against systemic inflammation-induced mice: antioxidant defense system. Mol Cell Biochem. 2008 Jun; 313 (1-2): 113-23.

185. Kasper, S. Emerging opportunities in psychopharmacology / S. Kasper // XIV world congress of psychiatry, 20-25 September 2008, Prague, Czech Republic. 2008. P. 23.

186. Kerkcr B.D. Mental health disorders among individuals with mental retardation: challenges to accurate prevalence estimates / B.D. Kerker, P.L. Owens, E. Zigler, S.M. Horwitz // Public IlealthReports. 2004. V. 119. P. 409-417.

187. Khanna S., Atalay M., Laaksonen D.E. et al. Alpha-Lipoic acid supplementation: tissue glutathione homeostasis at rest and after exercise. J Appl Physiol 1999; 86: 1191-1196.

188. King B.H.. Intellectual Disability / B.H. King, K.E. Toth, R.M. Hodapp, E.M. Dykens // In: B.J. Sadock, V.A. Sadock, P. Ruiz Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9th ed., Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2009. P. 34443474

189. Konrad D., Somwar R., Sweeney G., Yaworsky K., Hayashi M., Ramlal T., Klip A. The antihyperglycemic drug alpha-lipoic acid stimulates glucose uptake via both GLUT4 translocation and GLUT4 activation: potential role of p38 mitogen-activated protein kinase in GLUT4 activation // Diabetes. 2001; 50: 14641471.

190. Kozma A, Mansell J, Beadle-Brown J. Outcomes in different residential settings for people with intellectual disability: a systematic review. American Journal on Intellectual and Developmental Disabilities, 2009, 114: 193-222.

191. Kravchuk J.A, Mekhtiev S.N., Uspenskii J.P, et al. Device laboratory and postmortem parallels in alcoholic hepatitis during combined therapy using thioctic (alpha-lipoic) acid. Klin Med. 2004; 82 (6): 55-7.

192. Leonard H, Wen X. The epidemiology of mental retardation: challenges and opportunities in the new millennium. 2002; 8 (3): 117-34.

193. Levin, E. D.,and J. E. Rose. Acute and chronic nicotinic interaction with dopamine systems and working memory performance. Ann. NY Acad. Sci.,1995, 757: 245-252,

194. Liu J. The effects and mechanisms of mitochondrial nutrient alpha-lipoic acid on improving age-associated mitochondrial and cognitive dysfunction: a overview. Neurochem Res 2008; 33: 194-203.

195. Lyn Patrick. Mercury toxicity and antioxidants: part I: role of glutathione and alpha-lipoic acid in the treatment of mercury toxicity. Alternative Medicine Review. 2002. Vol. 7. № 6. p. 456-471. .

196. Maczurec A, Hager K, Kenklies M et al. Lipoic acid as antiinflammatory and neuroprotective treatment for Alzheimer's desease. Adv Drug Deliv Rev 2008; 60: 1463-70.

197. Maitra I., Serbinova E. et al. Alpha lipoic acid prevents butathione sulfoximine-induced cataract formation in newborn rats. Free Radicals Biol Med 1995: 18: 823-9.

198. Markina N.V. Exploratory behaviour of F2 crosses of mouse lines selected for different brain weight: A multivariate analysis / N.V. Markina, R.M. Salimov, 1.1 Poletaeva // Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. 2004. V28. №3. P. 583-589.

199. Maulik P.K., Harbour C.K. // In: J.H. Stone, M.Blouin, editors. Epidemiology of Intellectual Disabilit. International Encyclopedia of Rehabilitation. 2011. Available online: http://cirrie.buffalo.edu/encyclopedia/en/article/144/.

200. Meigs J., Larson M., Fox C., Keaney J. et al. Association of Oxidative Stress, Insulin Resistance, and Diabetes Risk Phenotypes The Framingham Offspring Study//Diabetes Care. 2007; 30: 2529-2535.

201. Melhem A., Stern M., Shibolet O. et al. Treatment of chronic hepatitis C virus infection via antioxidants: results of a phase I clinical trial. J Clin Gastroenterol. 2005 Sep; 39 (8): 737^2.

202. Merrill, E. C. American Journal Mental Retardation / E. C. Merrill. 2006. Vol. 3,№ 11 l.P. 216-226.

203. Merick J, Carmeli E. A review on the prevalence of disabilities in children. Internet Journal of Pediatrics and Neonatology, 2003, 3:1.

204. Moeschler JB, Shevell M.Clinical genetic evaluation of the child with mental retardation or developmental delays. Pediatrics. 2006; 117(6):2304-16.

205. Mohamed AD, Sahakian BJ. The ethics of elective psychopharmacology. Int J Neuropsychopharmacol. 2012 May; 15 (4): 559-71.

206. Möller E., Brinkmann W., Weber O. Treatment of chronic liver diseases with thioctic acid. Med Klin. 1967 Mar 10; 62 (10): 380-4.

207. Moreaul, Eric J. Smithl,2, Anthony R. Smithl, Kate Petersen Shayl, Régis F. and Tory M. Hagen. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: Molecular mechanisms and therapeutic potential. Published in final edited form as: Biochim Biophys Acta. 2009 October ; 1790 (10): 1149-1160.

208. Nevels RM, Dehon EE, Alexander K, Gontkovsky ST.Psychopharmacology of aggression in children and adolescents wi primary neuropsychiatrie disorders: a review of current and potentially promising treatment options.Exp Clin Psychopharmacol. 2010;18 (2): 184-201

209. Oeseburg B, Dijkstra GJ, Groothoff JW, Reijneveld SA, Jansen DE. Prevalence of chronic health conditions in children with intellectual disability: a systematic literature review. Intellect Dev Disabil. 2011;49 (2): 59-85.

210. Ou P., Tristschler H. et al. Thioctic (lipoic) acid: a therapeutic metal-chelating antioxidant? Biochem Pharm 1995: 50: 123-6.

211. PACKARD, M. G.and N. M. WHITE. Dissociation of hippocampus and caudate nucleus memory systems by post-training intracerebral injection of dopamine agonists.Behav. Neurosci., 1991, Vol.105: 295-306, 1991.

212. Park K.G., Min A.K., Koh E.H. et al. Alpha-lipoic acid decreases hepatic lipogenesis through adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)-

dependent and AMPK-independent pathways. Hepatology. 2008 Nov; 48 (5): 1477-86.

213. Porsolt, R.D. Behavioural despain in mice: A primary screening test for antidepressants / R. D.Porsolt, A. Berlin, M. Jalfre //Arch. Intern. Pharmacodyn. 1977. V. 229. P. 327.

214. Pouyatos B, Geahart C, Nelson-Miller A et al. Lipoic acid and 6-formylpterin reduse potentiation of noice-induced hearing loss by carbon monoxide: preliminary investigation. J Rehabil Res Dev 2008; 45: 1053-64.

215. Reed LJ. Multienzyme complex. Acc Chem Res 1974; 7: 40-6.

216. Reichman N, Corman H, Noonan K. Impact of child disability on the family. Maternal and Child Health Journal, 2008, 12: 679-683.

217. Richard C., Delemasure S. et al. An endogenous dithiol with antioxidant properties: alpha-lipoic acid, potential uses in cardiovascular diseases. // Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2008 Jun; 57: 3: 161-165.

218. Richard MJ, Connell BJ, Khan BV, Saleh TM. Cellular mechanisms by which lipoic acid confers protection during the early stages of cerebral ischemia: a possible role for calcium. Neurosci Res. 2011 Apr; 69 (4):299-307.

219. Roesler R, Schroder N. Cognitive enhancers: focus on modulatory signaling influencing memory consolidation. Pharmacol Biochem Behav. 2011 Aug;99 (2): 155-63.

220. Rosini M, Simoni E, Bartolini M, Tarozzi A, Matera R, Milelli A, Hrelia P, Andrisano V, Bolognesi ML, Melchiorre C. Exploiting the lipoic acid structure

in the search for novel multitarget ligands against Alzheimer's disease. Eur J Med Chem. 2011 Nov;46 (11): 5435-42.

221. Sablier J, Stip E, Franck N. Remédiation cognitive et assistants cognitifs numériques dans la schizophrénie: état de l'art. L'Encéphale 2009; 35: 160-167.

222. Salinthone S, Yadav V, Bourdette DN et al. Lipoic acid: a novel therapeutic approach for multiple sclerosis and other chronic inflamatory diseases of the CNS. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2008; 8: 132^12.

223. Salinthone S, Schilliace RV, Marracci GH et al. Lipoic acid stimulates cAMP production via the EP2 and EP4 prostanoid receptors and inhibits INF gamma synthesis and cellular cytotoxicity in NK cells. J Neuroimmunol 2008; 199: 46-55.

224. Salimov R.M. Measurement of the way choice order during exploratory behaviour in micc. Zh. Vyssh. Nervn. Deiat. Im. I.P. Pavlova. 1988. V.38. №3. P.569-571.

225. Schilliace RV, Pisenti N, Pattamanuch N et al. Lipoic acid stimulates cAMP production in T lymphocytes and NK cells. Biochem Biophys Res Commun 2007; 354: 259-64.

226. Scott B., Aruoma O. et al. Lipoic acid as antioxidants: A critical evaluation. Free Radicals Res 1994: 20: 119-33.

227. Shapiro BK, Batshaw ML. Mental retardation (intellectual disability). In: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, eds. Nelson Textbook of Pediatrics . 18th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007: chap 38.

228. Sir Jonathan Michael and the Independent Inquiry into Access to

Healthcare for People with Learning Disabilities. Healthcare for all: report of the independent inquiry into access to health care for people with learning disabilities. London, Government of the United Kingdom, 2008.

229. Sozio P, Cerasa LS, Laserra S, Cacciatore I, Cornacchia C, Di Filippo

ES, Fülle S, Fontana A, Crescenzo AD, Grilli M, Marchi M, Stefano AD.

Memantine-sulfur containing antioxidant conjugates as potential prodrugs to improve the treatment of Alzheimer's disease. Eur J Pharm Sci. 2013 Feb 27. pii: S0928-0987(l3)00072-9.

230. Stavrakaki, C., & Lunsky, Y. Depression, anxiety and adjustment disorders in people with intellectual disabilities. In N. Bouras and G. Holt (Eds.), Psychiatric and behavioural disorders in intellectual and developmental disabilities (pp. 113-130).2007.London: Cambridge University Press.

231. Steele JC, Bruse AJ, Drage LA et al. Alpha-lipoic acid treatment of 31 patients with sore, burning mouth. Oral Dis 2008; 14: 529-32.

232. Takumida M, Anniko M. Radical scavengers for elderly patients with age-related hearing loss. Acta Otolaryngol 2009; 129: 36-44.

233. Tang LH, Aizenman E. Allosteric modulation of the NMDA receptor by dihydrolipoic and lipoic acid in rat cortical neurons in vitro. Neuron. 1993 Nov;l 1 (5): 857-63.

234. Targonsky ED, Dai F, Koshkin V, Karaman GT, Gyulkhandanyan AV, Zhang Y, Chan CB, Wheeler MB. Alpha-lipoic acid regulates AMP-activated protein kinase and inhibits insulin secretion from beta cells. Diabetologia. 2006 Jul;49 (7): 1587-98.

235.Temple, V. A. Physical activity of adults with mental retardation: review and research needs / V. A. Temple, G. C. Frey, H. I. Stanish // Am. J. Health. Promot. 2006. Vol. 1, № 21. P. 2-12.

236. Toklu HZ, Hakan T, Biber N et al. The protective effect of alpha lipoic acid against traumatic brain injury in rats. Free Radic Res 2009; 43: 658-67.

237. Tsiouris JA. Pharmacotherapy for aggressive behaviours in persons with intellectual disabilities: treatment or mistreatment?. J Intellect Disabil Res. 2010; 54(1): 1-16

238. Vorhees CV, Williams MT. Morris water maze: procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory. Nat Protoc. 2006; 1:848-858.

239. Walker, WO and Johnson, CP. Mental Retardation: Overview and Diagnosis.Pediatries in Review. 2006;27 Suppl 1(6): 204-212.

240. Wayne M., Clark M.D., Rinker L.G. et al. Efficacy of Antioxidant therapies in transient focal ischemia in mice // Stroke. 2001. Vol. 32. P. 1000.

241. West A. Preston Neurobehavioral studes of forced swimming: the role of leaning and memori in the forsed swin test// Prog. Neuropsychopharmacol.and Biol.Psychiat. 1990.Vol. 14. №6. P. 863-877.

242. Whitaker S. Hidden learning disability. British Journal of Learning Disabilities, 2004, 32:139-143.

243. Whitaker, S., & Read, S. (2006). The prevalence of psychiatric disorders among people with intellectual disabilities: An analysis of the literature. Journal of Applied Research in Intellectual Disabilities, 2006. 19, 330-345.

244. WHO information. Calcium channel blockers and Parkinson's disease. DRUGINFORM. ■ 2002. V.23, №4. P. 27-29.

245. Winblad B. Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical use. CNS Drug Rev. - 2005. - V.l 1. -P. 169-182.

246. World mental health casebook: social and mental health programs in low-income countries / Eds Cohen A., Kleinman A., Saraceno B. London: Kluwer/Plenum, 2002. 283p.

247. Wright B, Williams C, Richardson G. Services for children with learning disabilities. Psychiatric Bulletin, 2008, 32:81-84.

248. Yin QQ, Dong CF, Dong SQ, Dong XL, Hong Y, Hou XY, Luo DZ, Pei JJ, Liu XP. AGEs induce cell death via oxidative and endoplasmic reticulum stresses in both human SH-SY5Y neuroblastoma cells and rat cortical neurons. Cell Mol Neurobiol. 2012 Nov32 (8)1299-309.

249. Ziegler D. Thioctic acid: A critical review of its effects in patients with symptomatic diabetic polyneuropathy // Treat Endocrinol. 2004. Vol. 3. P. 173— 189.

250. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy. Treat Endocrinol 2004; 3: 1-17.

251.Ziegler D, Ametov A, Barinov A et al. Oral treatment with a-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy. The SYDNEY 2 trial. Diabetes Care 2006; 29: 2365-70.

252. Ziegler D, Nowak H, Kempler P et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant a-lipoic acid: a meta-analysis. Diaberic Medicine 2004; 21: 114-21.

253. Zulik R., Kassay S. The role of thioctic acid in the treatment of Amanitia phylloides intoxication. In: Faulstich H. et al., Eds. Amanita toxins and poisoning. Baden-Baden: Witzstrock, 1980: 192-196.

254. Zvereva E, Zaljaljutdinova L.N, Zverev R., Nasibullina N.,Sabirova A. Analgesic and antiinflammatory propeties of gel with lipoic acid. Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice/ Materials of the 2-nd Russian-Chinese international scientific conferences on pharmacology. Perm, 2006.- P.63-65.