Физико-химические исследования комплексов димефосфона с соединениями лития в водных средах и прогнозирование ле-карственных композиций на их основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Гуляев, Иван Валерьевич

• Гуляев, Иван Валерьевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Гуляев, Иван Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Основные ноотропные препараты и их классификация.

1.2. Фосфорорганические соединения как лекарственные вещества.

1.2.1. Структура, свойства и фармакологическое действие бисфосфонатов.

1.2.2. Роль и функции фосфатидов в биологических процессах.

1.2.3. Применение анти- и неантихолинэстеразных фосфорганических соединений в неврологической практике.

1.2.4. Фармакологические эффекты димефосфона.

1.2.5. Компьютерное моделирование фармакологических эффектов димефосфона в зависимости от его строения методом PASS.

1.2.6. Анализ фосфорсодержащих соединений.

1.3. Использование солей лития в клинической педиатрии.

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Основные реактивы.

2.2. Очистка растворителей.

2.3. Методика получения и исследования монослоев.

2.4. Спектрофотометрические измерения.

2.5. Измерения рН растворов.

2.6. Медико-биологические исследования разрабатываемых лекарственных препаратов с димефосфоном.

2.6.1. Исследования по сравнительному изучению влияния препаратов с димефосфоном на когнитивно-мнестические функции и поведение крыс при одноразовом введении.

2.6.2. Исследования по сравнительному изучению влияния препаратов с димефосфоном на когнитивно-мнестические функции и поведение крыс при курсовом введении.

ГЛАВА 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1. Физико-химические свойства димефосфона и его смесей с соединениями лития.

3.1.1. Физико-химические свойства димефосфона и обоснование фармакопейных методов анализа.

3.1.2. Взаимодействие димефосфона и его продуктов гидролиза с ионами металлов.

3.2. Молекулярное моделирование взаимодействия димефосфона с элементами биосистем.;.

3.2.1. Обоснование моделирования на монослоях фуллерена.

3.2.2. Взаимодействие димефосфона и цитрата лития с биснитроксидным малонатным метанофуллереном. Модель — фуллереновый кор.

3.2.3. Изучение взаимодействия димефосфона и ионов металлов с ленгмюровским монослоем тетраметилсульфонаторезорцин[4]арена (R=ChH23) как модели искусственного рецептора.

3.2.4. Изучение действия комплексов димефосфона с солями лития на моделях лецитиновой биомембраны.

3.3. Обоснование составов новых ноотропных композиций с димефосфоном. Разработка лабораторной технологии их приготовления.

3.4. Сравнительное изучение влияния препаратов с димефосфоном на когнитивно-мнестические функции и поведение крыс.

3.4.1. Сравнительное изучение влияния препаратов с димефосфоном на когнитивно-мнестические функции и поведение крыс при одноразовом введении.

3.4.2. Сравнительное изучение влияния препаратов с димефосфоном на когнитивно-мнестические функции и поведение крыс при курсовом введении.

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ПРОЕКТА ФАРМАКОПЕЙНОЙ СТАТЬИ

ПРЕДПРИЯТИЯ.'.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физико-химические исследования комплексов димефосфона с соединениями лития в водных средах и прогнозирование ле-карственных композиций на их основе»

Актуальность проблемы. По данным ВОЗ, до 10% детей страдают нервно-психическими заболеваниями, 80% из которых имеют перинатальное происхождение [Галашевский В.А., 2008]. Это обусловлено патологией беременности, наследственной предрасположенностью, инфекционными заболеваниями, травмами головы, стрессами и др.

Традиционная терапия различных форм интеллектуальной недостаточности предполагает лечение циклическими аналогами гамма-аминомасляной кислоты (пирацетам) или ГАМК-ергическими веществами (аминалон, оксибутират натрия). В случае заболеваний, сопровождающиеся синдромом психомоторной расторможенности, обычные средства (пирацетам, пиридитол, центрофеноксин, глютаминовая кислота, аминалон) нередко приводят к усилению гипердинамического синдрома, появлению эпилептических припадков, повышению возбудимости, раздражительности.

Представляет интерес отечественный препарат димефосфон, позволяющий осуществить коррекцию интеллектуально-мнестических функций головного мозга. В экспериментах на мышах установлено, что димефосфон улучшает обучение животных условному рефлексу пассивного избегания. Сравнение с пирацетамом выявило преимущество димефосфона: меньшая доза, улучшение памяти (фиксацию, консолидацию и воспроизведение). Использование димефосфона показало существенное сокращение сроков лечения у детей, а также уменьшение синдрома двигательной расторможенности (патент РФ №2020938, 1994).

Для лечения неврологических и психических заболеваний у детей могут применяться также ноотропные препараты лития, нормализующие клеточную мембрану, выполняющие роль посредников нервной и гормональной регуляции; участвующие в иммунных, гомеостатических и адаптационных реакциях (Мельник В.А., Мельник А.И., 1998).

Из всего вышесказанного следует, что в педиатрии для лечения детской неврологии недостаточно новых лекарственных средств и разработка новых препаратов на основе димефосфона является актуальной проблемой. Учитывая ноотропное действие ионов лития, можно предположить, синергетическое лечебное действие при комплексном применении димефосфона с соединениями лития.

Разработка нового препарата на основе димефосфона требует новых знаний о физико-химических свойствах димефосфона в присутствии соединений лития и прогнозирование его фармакологических свойств на моделях фрагментов биосистем. Анализ поведения лекарственных веществ на простых моделях предшествует полномасштабным испытаниям с использованием живых систем, сокращая время экспериментов, и позволяет вскрыть основные закономерности сложных процессов в мембране, протекающих под действием лекарственных веществ.

Цель работы. Физико-химическое обоснование составов новых ноотропных лекарственных средств на основе субстанции димефосфон и его комплексов с ионами лития.

Задачи исследования:

1. Изучение физико-химических свойств димефосфона в присутствии соединений лития, анализ образующихся комплексных соединений, и исследование влияния условий хранения на качество компонентов фармацевтической композиции во времени.

2. Прогнозирование его фармакологических свойств на моделях фрагментов биосистем: модели окислительно-восстановительных и радикальных реакций, искусственного рецептора и фрагмента липидной биомембраны.

3. Обоснование и разработка лабораторной технологии и составов новых лекарственных средств.

4. Доклинические испытания разработанных составов препаратов и их влияние на когнитивно-мнестические функции в эксперименте на животных.

5. Создание нормативной документации на наилучший состав препарата, действие которого экспериментально обосновано.

Научная новизна:

1. На основании данных УФ-, ИК- спектральных и потенциметрических исследований, а также результатов ВЭЖХ анализов впервые установлено, что субстанция «Димефосфон» в присутствии следов воды и в водном растворе, кроме лекарственного вещества димефосфона, содержит донорно-акцепторные комплексы, образованные взаимодействием воды с фосфорильной группой димефосфона, в том числе димерные и тримерные ассоциаты. Выявлены закономерности гидролиза компонентов субстанции для различных областей концентраций: 99 - 98%, 50 - 3%, 1,5 - 0,15%, которые могут быть использованы при установлении условий хранения для новых лекарственных средств, содержащих димефосфон.

2. ИК- спектральными исследованиями показано, что соли лития, независимо от природы аниона, в присутствии воды образуют с димефосфоном донорно-акцепторные комплексы.

3. Впервые проведено молекулярное моделирование действия димефосфона и его комплексов с литием на моделях биосистем: 1) на модели нитроксидного малонатного метанофуллерена (прогнозирование окислительно-восстановительных и радикальных процессов); 2) на модели искусственного рецептора тетраметилсульфонаторезорцин[4]арена; 3) на модели липидного фрагмента биомембраны. Исследования показали, что димефосфон и его комплексы с литием имеют большое сродство как липофильному фуллереновому кору, взаимодействуя с ним по типу «хозяин-гость», так и включаясь во внутреннюю и внешнюю полость рецептора за счет гидрофобного связывания внутри полости и электростатического взаимодействия на наружной стороне. Показано, что комплексное воздействие димефосфона и цитрата лития способствует стабилизации фосфолипидной мембраны.

4. Разработаны и обоснованы фармацевтические композиции ноотропного действия на основе воды и сахарного сиропа, включающие в себя димефосфон и соединения лития. Предложены лабораторные технологии изготовления новых лекарственных средств.

5. Впервые экспериментально при изучении когнитивно-мнестических функций крыс показано ноотропное действие разработанных лекарственных средств на основе соединений лития и димефосфона, сравнимых по когнитивно-мнестическим эффектам с пирацетамом.

Практическая значимость результатов исследования. Изучение оценки влияния препаратов комплексов димефосфона с ионами лития на когнитивно-мнестические функции, поведенческую активность и эмоциональное состояние крыс при одноразовом внутрижелудочном введении препарата, показало высокую ноотропную активность препаратов, не уступающую пирацетаму по фармакологическому действию. Препараты могут быть рекомендованы для клинических исследований и внедрения педиатрическую практику.

По результатам исследований разработаны методики качественного и количественного анализа компонентов в фармацевтической композиции и проект фармакопейной статьи предприятия на оптимальный препарат.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертация выполнялась в соответствии с тематикой научных исследований Проблемной комиссии «Фармация» ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ» (№ государственной регистрации 01200409406).

Внедрение результатов исследования. Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе при проведении практических занятий со студентами и клиническими интернами по темам «Анализ фосфорсодержащих лекарственных препаратов», «Исследование проницаемости лекарственных веществ в липидные и гидрофильные фрагменты биомембран на искусственных моделях», при проведении курсового проектирования по теме «Разработка проектов ФСП на лекарственные средства».

Апробация работы. Результаты работы были представлены на 8-ой Международной конференции "Фуллерены и атомные кластеры" (IWFAC'2007), г. Санкт-Петербург, 2007 г.; «Современные проблемы фармации», г. Самара, 2006 г., XII сессии молодых ученых (естественные науки), г. Н.Новгород, 2007 г., VI сессии молодых ученых «Современное решение актуальных научных проблем в медицине», г. Н.Новгород, 2007г., VII сессии молодых ученых «Современное решение актуальных научных проблем в медицине», г. Н.Новгород, 2008 г., российской научно-практической конференции «Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения» в рамках VI Международной выставки «Медицина и здоровье - 2008», г. Пермь, 2008 г., международной научно-практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании», г. Белгород, 2008 г.

По результатам исследований опубликовано 6 статей в ведущих российских и международных журналах (Аспирантский вестник Поволжья, 2006 г., Известия РАН, 2008г., Supramolecular chemistry, 2009 г., Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании, 2008 г., Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения, 2008 г., Кубанский научный медицинский вестник, 2009 г.), 4 тезисов научных конференций и 1 международный патент.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Потенциометрические, ИК- и УФ-спектральные, ВЭЖ хроматографические исследования свойств комплексов димефосфона и соединений лития в водной среде.

2. Выявление условий хранения на качество фармацевтической композиции.

3. Методики прогнозирования и анализа свойств комплексов димефосфона с соединениями лития на моделях фрагментов биосистем.

4. Обоснование разработанной лабораторной технологии и составов новых лекарственных средств.

5. Доклинические испытания разработанных составов препаратов и их влияние на когнитивно-мнестические функции в эксперименте на животных.

6. Создание нормативной документации на наилучший состав препарата, действие которого экспериментально обосновано.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, четырёх глав (литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов и проекта фармакопейной статьи), двух приложений, включающих отчёт доклинических испытаний и акт внедрения в учебный процесс, списка цитируемой литературы. Работа изложена на 190 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, 28 рисунков. Список цитируемой литературы включает 132 наименования.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Гуляев, Иван Валерьевич

выводы

1. Субстанция «Димефосфон» в присутствии следов воды и в водном растворе является многокомпонентной системой, содержащей кроме димефосфона продукты его гидролиза (данные УФ-, ИК-спектральные и потенциметрические исследования, а также результаты ВЭЖХ анализов). Показано, что на первой стадии взаимодействия димефосфона с водой образуются донорно-акцепторные комплексы по фосфорильной группе, с дальнейшим гидролизом и подкислением раствора. Снижение рН от 4,0 до 2,7 растворов с концентрацими 50 - 3% происходит наиболее интенсивно в первые 4 суток. В области концентраций 1,5 - 0,15% растворов димефосфона отмечена независимость рН растворов от разбавления. Полученные данные могут быть использованы при формулировании требований к условиям хранения новых разрабатываемых препаратов.

2. Соли лития и димефосфон в присутствии воды образуют донорно-акцепторные комплексы, структура которых подтверждена ИК-спектрами поглощения (сильный сдвиг в области валентных колебаний фосфорильной группы с 1244 до 1207 см"1 (LiCl), Av = 37 см"1, интенсивная вновь образующаяся полоса 1634 см"1 с плечом в области 1680 см"1 и широкая полоса ОН- групп в области 3450см"1).

3. Показана возможность использования ленгмюровских монослоев моно- и бис- нитроксидных малонатных метанофуллеренов на водной субфазе в качестве моделей исследования радикальных процессов на примере регуляторов радикальных процессов: 2,4,6-три-я7/?еш-бутилфенол, как ингибитора свободно-радикальных реакций, 2-метил-2-нитрозопропан, используемого в качестве акцептора свободных радикалов, и стабильного радикала - 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1 -оксила.

4. Изучено взаимодействие димефосфона и его комплекса с цитратом лития на модели монослоев бис- нитроксидных малонатных метанофуллеренов. Установлено резкое уменьшение поверхностного давления коллапса с 76 до 50 мН/м и, соответственно, увеличение межфазного натяжения на границе «субфаза - монослой» обусловленное комплексообразованием липофильного фуллерена и димефосфона или его комплексов с литием по типу «хозяин-гость».

5. На модели искусственного рецептора тетраметилсульфонаторезорцин[4]арена (III) установлено образование комплексов включения типа «хозяин-гость» каликсарена (III) с димефосфоном и цитратом лития. Показано, что молекулярная площадь А0 и поверхностное давление коллапса кс являются аналитическими показателями, определяющими характер взаимодействия.

6. Под действием димефосфона на модельную лецитиновую мембрану происходит интенсификация процессов структурирования, мицеллирования и как следствие усиление процессов пенетрации и проницаемости. Комплексное воздействие димефосфона и цитрата лития способствует стабилизации фосфолипидной мембраны.

7. Разработаны составы новых ноотропных композиций с димефосфоном в форме водных микстур и сахарных сиропов. Показано, что наиболее оптимально цитрат лития получать в процессе приготовления фармацевтической композиции из карбоната лития и лимонной кислоты. Состав водных растворов (в масс. %): димефосфон - 15,0-30,0; карбонат лития - 0,5-5,0; лимонная кислота - 3,0-4,0; вода деионизованная - до 100,0. Состав сахарных сиропов (в масс. %): димефосфон - 3,0-5,0; карбонат лития - 1,0-1,2; лимонная кислота - 4,0-5,0; 64% сахарный сироп - 89,092,0.

8. Сравнительное изучение влияния предложенных препаратов димефосфона на когнитивно-мнестические функции и поведение крыс показало, что 1) многократное введение препаратов оказывает дозозависимый эффект на процесс обучения и воспроизведения УРАИ; 2) при введении препаратов наблюдался положительный ноотропный эффект: введение препаратов оказывало положительное влияние, как на обучение, так и воспроизведение УРАИ у крыс; 3) когнитивно-мнестический эффект воздействия препаратов сравним с положительным эффектом пирацетама.

9. Разработан проект фармакопейной статьи предприятия на оптимальную фармацевтическую композицию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Гуляев, Иван Валерьевич, 2009 год

1. Аналитическая химия фосфора. М., 1970. - С. 157.

2. Андреев, Б.В. Ноотропные средства / Б.В. Андреев // Мир медицины. 1998. - №8. - С. 25-28.

3. Атанасова, Л. / Л. Атанасова, Б. Младенов // Современная медицина.- 1985. № 3. - С. 116-119.

4. Березкин, В.Г. Количественная тонкослойная хроматография / В.Г. Березкин, А. С. Бочков. -,М., 1980.

5. Бернтепн, И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И.Я. Бернтепн, Ю.Л. Кашинский. Л., 1986.

6. Блатун, A.A. Димефосфон новый отечественный препарат для местного лечения ран во второй фазе раневого процесса / A.A. Блатун, Л.Е. Зиганшина, И.А. Студенцова // VII съезд хирургов Молдовы: тез. докл.- Кишинев: Чисинау "Стиинта", 1991. - С.303-304.

7. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д. Хьюстон. М., 1991. - 385 с.

8. Буров, Ю.В. Обзор «Современные подходы лечения алкоголизма» / Ю.В. Буров. М.: Изд-во АМН СССР, 1985.

9. Варпаховская, И. Состояние производства и разработок ноотропных препаратов за рубежом и в России / И. Варпаховская // Ремедиум. -1997. №7. - С. 3-8.

10. Ю.Визель, A.A. Димефосфон в коррекции нарушений функций внешнего дыхания при туберкулезе легких / A.A. Визель // Советская медицина. 1991. - №9. - С.60-62.

11. П.Влияние димефосфона на клинико-иммунологические показатели у детей с хроническим гепатитом / И.В.Горбунова, Е.И.Шабунина, И.В.Маянская, И.А.Студенцова // Педиатрия. 1991. - №10. - С. 111112.

12. Влияние димефосфона на процессы эксудации и пролиферации / JI.E. Зиганшина, И.А. Студенцова, И.В. Заиконникова и др. // Фармакология и токсикология. 1990. - Т.53, №1. - С.57-59.

13. Воронина, Т.А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - №4. - С. 3-9.

14. ВФС 42-2270-93 «Димефосфон 1,0 г для инъекций».

15. Гилев, A.B. Профилактика лучевых повреждений / A.B. Гилев, Г.И. Володина // Казанский медицинский журнал. 1994. - T.LXXV, N5.-С.382-383.

16. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд. М.: Химия, 1976.-541с.

17. Данилов, В.И. Влияние димефосфона на динамику неврологического дефицита у больных с заболеваниями спинного мозга и его корешков / В.И. Данилов, К.П. Тавлуй // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ.

18. Вып. 3: тез. докл. Рос. конф., посвящ. 75-летию проф. И.В.Заиконниковой. Казань, 1996. - С.50.

19. Данилов, В.И. Влияние димефосфона на систему регуляции церебрального кровообращения у больных с опухолями головного мозга / В.И. Данилов, A.B. Горожанин // Вопросы нейрохирургии им.Н.Н.Бурденко. 1994. - №2. - С.23-26.

20. Димефосфон вазоактивное средство для нормализации функции нервной системы / Р.Х.Хафизьянова, И.А. Студенцова, В.И.Данилов и др.// Казанский медицинский журнал. - 1993. - Т.74, №1. - С.8-12.

21. Димефосфон новый эффективный препарат для наружного применения при различных поражениях кожи / И.А.Студенцова, Л.Е.Зиганшина, А.У.Зиганшин и др. // Первый Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство": тез. докл. - М., 1992. - С.482.

22. Димефосфон в профилактике и лечении стоматологических заболеваний: методич. рекомендации для субординаторов, врачей-интернов и слушателей ФПК / сост. И.И.Гиниятуллин; Казан, гос. мед. ун-т; кф. терапевт, стоматологии. Казань: Медицина, 1994. - 7 с.

23. Егорова С.Н. Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии лекарственных форм монофосфонатов : автореф. дисс. .докт. фарм. наук: 15.00.01 / С.Н. Егорова. М., 1998.-45 с.

24. Ершова, О.Б. Бисфосфонаты в терапии остеопороза. Акцент на алендронат / О.Б. Ершова // Русский медицинский журнал. 2008. -Т. 16, №24.

25. Зайцев, С.Ю. Полимерные монослои и липосомы на основе липидоподобных мономеров / С.Ю. Зайцев, В.П. Зубов '// Биологические мембраны.- 1988.'- Т.5,№3.- С. 252-257.

26. ЗО.Зиганшина, Л.Е. Влияние димефосфона на барьерно-защитную функцию кожи при длительном местном применении / Л.Е. Зиганшина, И.А. Студенцова, А.У. Зиганшин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. - №2. - С.60-62.

27. Зиганшина, Л.Е. Влияние димефосфона на воспалительную реакцию / Л.Е. Зиганшина, И.А. Студенцова, И.В. Заиконникова // Фармакология и токсикология. 1988. - №3. - С.58-60.

28. Зиганшина, Л.Е. Влияние димефосфона на гемолитическую стойкость мембран эритроцитов Л.Е. Зиганшина, И.А. Студенцова, Е.Е. Большакова // Казанский медицинский журнал 1988. -Т.ЬХУШ, №2. - С.125.

29. ЗЗ.Зиганшина, J1.E. Возможности лекарственной регуляции воспаления / JI.E. Зиганшина, А.У. Зиганшин // Казанский медицинский журнал. 1996.-T.LXXVII, №3. С.212-216.

30. Зиганшина, J1.E. Доказательства эффективности местного применения димефосфона при экспериментальных поражениях кожи / JI.E. Зиганшина, И.А. Студенцова, А.У. Зиганшин // Вестник дерматологии и венерологии. 1992.-№11-12.- С. 15-19.

31. Зиганшина, JI.E. Оценка кожно-резорбтивного действия димефосфона при длительном местном применении / JI.E. Зиганшина, И.А. Студенцова, А.У. Зиганшин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. - №3. - С.57-59.

32. Иванов, A.JI. / A.JI. Иванов, Г.Г. Иванова, A.JI. Кашин // ЖАХ. -1996.-Vol. 51.-С. 616.

33. Игнатова, М.С. Нефротический синдром у детей: традиционные и изменяющиеся представления о патогенезе и лечении / М.С. Игнатова // Педиатрия. 1991. - №7. -С.8-12.

34. Изучение антиацидотической активности димефосфона / PI. А. Студенцова, И.В. Заиконникова, А.О. Визель, P.C. Гараев // Казан, мед. журн. 1989.- Т.70, №2. - С. 118-120.

35. ИК-спектральное исследование комплексообразования димефосфона с хлоридом кальция / Я.Я. Шагидуллин, И.И. Вандюкова, А.О. Визель и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т.38, №10.-С. 48.

36. Кинъябулатов, А.У. Мембранопротекторные и антиоксидантные свойства димефосфона / А.У. Кинъябулатов, Х.М. Насыров, И.А. Студенцова // III Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (г. Москва, 16-20 апреля 1996 г.): тез. докл. М., 1996. - С.269.

37. Ковалев, Г.В. Ноотропные средства / Г.В. Ковалев. Волгоград: Ниж.-Волж. кн. изд-во, 1990. -368 с.

38. Косматый. Е.С. Методы анализа остатков пестицидов / Е.С. Косматый. М., 1968.

39. Крамаренко, В.Ф. Анализ ядохимикатов / В.Ф. Крамаренко, Б.М. Туркевич. М., 1978. - С. 30.

40. Краткая Медицинская Энциклопедия. 2-е изд-е / гл. ред. академик Б.В.Петровский. -М.: Сов. энциклопедия, 1989.

41. Лазарева, Д.Н. Стимуляторы иммунитет / Д.Н. Лазарева, Е.К. Алехин.-М., 1985,- С. 198-199.

42. Ласлоне, Г. Пестициды / Г.Ласлоне. М., 1976.

43. Лейкопении / В. А. Алмазов, Б. В. Афанасьев, А. Ю. Зарицкий, А. Л. Шишков-Л., 1981.

44. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии / Ю.Ю. Лурье. -М.: Химия, 1989.-253с.

45. Маленкова, Т.С. Применение димефосфона у больных с облитерирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей в послеоперационном периоде / Т.С. Маленкова, М.И. Неймарк, Н.Б. Сидоренкова // Анестезиология и реаниматология. 1994. - №3. -С.47-50.

46. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский -М., 1984.-Ч. 1.-С. 104-106.

47. Мельник, В.А. Достижения в использовании солей лития в клинической педиатрии и дальнейшие перспективы в этой области / В.А. Мельник, А.И. Мельник // Педиатрия. 1998. - №12. - С. 76-79.

48. Мельникова, Н.Б. Взаимодействие доксорубицина и ионов меди (II) с моделями биомембранных структур / Н.Б. Мельникова, А.А. Волков, И.В. Гуляев // Известия ВУЗов. Сер. «Химия и химическая технология». 2004. - Т. 47, №9. - С. 22.

49. Мембранодестабилизирующие процессы как универсальная основа воспаления / В.Е.Цветцих, В.Е.Родоман, В.А.Жмуров и др. // Урология и нефрология. 1994. - №2. - С. 16-19.

50. Методы анализа пестицидов. М., 1970.

51. Методы количественного органического элементного анализа. М., 1987. - С 146.

52. Механизм действия димефосфона / Л.Е. Зиганшина, И!А. Студенцова, А.У. Зиганшин, И.Х. Валеева // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992.- №2.- С.43-45.

53. Михельсон, М.Я. Химия и применение фосфороорганических соединений / М.Я. Михельсон // Труды первой конференции. М., 1957. -С.285.

54. Мороз, Т.Б. Результаты применения димефосфона у детей с обострением хронического холецистита / Т.Б. Мороз // Казанский медицинский журнал. 1990.- Т.71, №4. - С.263-264.

55. Мхитарян, В. Г. / В. Г. Мхитарян, Л. Н. Ерицян // Журнал экспериментальной и клинической медицины.-1981.-№ 2.- С. 121125.

56. Новые данные по фармакологии и клиническому применению солей лития / под ред. Б. И. Любимова.- М., 1984.

57. Опыт применения димефосфона в комплексной терапии пневмонии у новорожденных детей / О.И.Пикуза, И.В.Заиконникова, И.А.Студенцова, Л.Я.Александрова // Педиатрия. 1989. - №3 - С.39-41.

58. Оценка эффективности радиопротекторных соединений при лучевой терапии рака гортани / Т.Г.Гилева, А.В.Лукин, А.А.Нюшкин и др. // Казанский медицинский журнал. 1994. - T.LXXV, №5. - С.374-375.

59. Парфенов, В.Е. Эффективность димефосфона у больных с первичными и вторичными нарушениями мозгового кровообращения / В.Е. Парфенов // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ.

60. Вып. 3: тез.докл. Рос. конф., посвящ. 75-летию проф. И.В.i

61. Заиконниковой. Казань, 1996. - С.98.

62. Пиотровский, Л.Б. Фуллерены в биологии / Л.Б. Пиотровский, О.И. Киселёв. СПб, 2006. - С. 47-49.

63. Побочные действия лекарственных средств: пер. с англ. / под ред. М. Н Дюкса. М., 1983. - С. 41-47.

64. Поворознюк, В.В. Бисфосфонаты: роль ибандроновой кислоты в лечении постменопаузального остеопороза / В.В. Поворознюк // Медицинская газета «Здоровье Украины». 2007. - №5. - С.57-58.

65. Прозоровскрш, В.Б. Неантихолинэстеразные механизмы действия антихолпнэстеразных средств / В.Б. Прозоровский, Н.В. Саватеев. -Л.: Медицина, 1976. 160с.

66. РЛС-Энциклопедия лекарств / гл. ред. Ю.Ф. Крылов. М.: "РЛС-2001", 2000. - 1504с.

67. Родина, В. И. Новый метод оценки тревожно-фобических состояний у крыс / В. И. Родина // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1992. - №6. - С. 11-13.

68. Розанцев, Э.Г. Органическая химия свободных радикалов / Э.Г. Розанцев, В.Д. Шолле. М.: Химия, 1979. - 343 с.

69. Роль нейтральных дефектов в структурной химии жидкой воды / Г.А. Домрачеев, Д.А. Селивановский, Е.Г. Домрачева и др. // Журнал структурной химии. 2004. - Т. 45, № 4. - С. 670-677.

70. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева М: Медицина, 2005.- 832 с.

71. Сватко, Л.Г. Клинико-экспериментальное обоснование применения димефосфона при местной комплексной терапии гнойногогайморита / Л.Г. Сватко, И.А. Студенцова, В.Н. Красножен // Российская ринология. 1994. - №2. - С.52-53.

72. Скоромец, A.A. Нормализация работы мозга: комплексный подход / A.A. Скоромец, O.A. Громова, A.B. Андреев // Фармацевтический вестник.-2007. -№14(461).

73. Торолцова, Н. В. Остеопороз: клинические рекомендации / Н. В. Торопцова, Л. И. Беневоленская, О. А Никитинская // Лечащий врач. -2006.- №10.

74. Тютюнников, Б.Н. Химия жиров / Б.Н. Тютюнников. М.: Пищевая промышленность, 1974 г.- 456 с.

75. Уильям, У.Д. Определение анионов / У.Д. Уильям. М.,1982.

76. Участие димефосфона в регуляции активности перекисного окисления липидов и превращений глутатиона / Л.Е.Зиганшина, А.У.Зиганшин, И.А.Студенцова, Н.Н.Демакова // Создание лекарственных средств: тез. докл. Рос. науч.конф. М., 1992. - С.88-89.

77. Фармакокинетика димефосфона / А.О. Визель, И.А. Студенцова,

78. B.Ш. Исмагилов, Л.И. Щукина // Тез. докл. IV съезда фармацевтов Литовской ССР (г.Каунас, 1-2 окт. 1987г.). Вильнюс, 1987.- С.132-133.

79. Фармакотоксикологическая характеристика димефосфона / И.А.Студенцова, Р.С.Гараев, И.С.Мокринская и др. // Экологические проблемы фармакологии и токсикологии: тез. докл. науч. конф. -Казань, 1990.-С. 101-102.

80. Фатеева, О.Ф. Ядохимикаты и их определение / О.Ф. Фатеева, Ж.Л. Лукпанов, Т.А. Байде. Алма-Ата, 1970. - С. 28.

81. Федин, А.И. Ноотропил. Новое об известном препарате / А.И. Федин И АиБ. 1996. - №2. - С. 44-49.

82. Филов, В.А. Определение ядохимикатов в биологических субстратах / В.А. Филов. М.; Л., 1967.

83. Фосфор в окружающей среде. М., 1977.

84. Ю5.Фритц, Д.Ж. Ионная хроматография / Д.Ж. Фритц, Д. Гьерде, К. Поланд. М., 1984.

85. ФС 42-2966-93 «Раствор димефосфона 15%». 82

86. ФС 42-2993-93 «Димефосфон».

87. Фуллерены: учеб. пособие / Л.Н. Сидоров, М.А. Юровская и др. -М.: Издательство «Экзамен», 2005.- 688 с.

88. Хайвер, K.M. Высокоэффективная газовая хроматография / K.M. Хайвер. М„ 1993. - С. 138, С. 268.

89. Хемилюминесценция первичного очага гнойной инфекции и изолированных нейтрофилов при воздействии димефосфона / Л.Е.Зиганшина, Е.С.Диковская, С.М.Белоцкий и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1992. - №2.1. C.54-57.

90. Царегородцев, А.Д. Терапевтическая эффективность димефосфона у детей раннего возраста, больных ОРВИ с бронхообструктивным синдромом / А.Д. Царегородцев, A.M. Николаев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1994. - Т.39, №6. - С.34.

91. Цибулькина, В.Н. Антигистаминный эффект димефосфона как фактор его лечебного действия при крапивнице / В.Н. Цибулькина // Новые методы диагностики и лечения: материалы респ. науч,-практ.конф. (г.Нижнекамск, 3 июня 1994 г.). Казань, 1994. - С.90.

92. Чупин, В.В. Полимерные липидные мембраны: получение, свойства и использование / В.В. Чупин, А.В.Аникин, Г.А. Серебренникова // Биологические мембраны.- 1993.- Т. 10, №3.-С.229-251.

93. Нб.Шатц, В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография / В.Д. Шатц, О.В. Сахарнова. Рига, 1988. - С. 51, 36, 211.

94. Шпигуй, O.A. Ионная хроматография и ее применение в анализе вод / O.A. Шпигуй, Ю.А. Золотое. М., 1990.

95. Энгельгардт. X. Жидкостная хроматография при высоких давлениях / X. Энгельгардт. М., 1980. - С. 118, 200.

96. Юрьев, Ю.К. Практические работы по органической химии / Ю.К. Юрьев. Вып. I, II. - М.: Изд-во Московского ун-та, 1961.- 419 с.

97. Пир1г, JI.A. Ефектившсть лшування хворих на гломерулонефрит з гематуричним компонентом (лжарська справа) / JI.A. Пир1г, I.O. Дудар, М.О. Колесник // Врачебное дело. 1992. - №3. - С.3-6 (укр.).

98. Calixarenes / ed. Z. Asfan, V. Bohmer, J. Harrowfield, J. Viecents. -Dordrecht Kluwer Academic Publishers, 2001. 683 p.

99. Cataldo, F. Medicinal Chemistry and Pharmacological Potential of Fullerenes and Carbon Nanotubes / F. Cataldo, T. Da Ros. N.Y., 2008.- 408 p.

100. Chemical communication / H.M. Patel, J.M. Didymus, K.K.W. Wong et al. 1996. - P. 611.

101. Devaux, P. F. Protein involvement in transmembrane lipid asymmetry / P. F. Devaux // Ann. Rev. Biophys. Biomol. Struct. — 1992. — Vol. 21.1. P.417 —439.

102. Franco, L. Название / L. Franco, M. Mazzoni, C. Corvaja // Chemical Communication. 2005. - №16. - P. 2128-2130.

103. Lvov, Yu. Protein Architecture: Interfacing Molecular Assemblies and Immobilization Biotechnology / Y. Lvov, H.Mohwald. N.Y.: Marcel Dekker Inc., 1999.-416 p.

104. Pavelev, A.B. Название / A.B. Pavelev, I.N. Kurochkin, S.F. Chernov // Membr. Cell. Biol. 1998. - Vol.12, N3.-P. 427-434.

105. Photoinduced electron transfer processes of fullerene (C60) with amine donors: excited triplet route vs excited singlet route / A.S.D. Sandanayaka, Y. Araki, C. Luo et al. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2004. -Vol. 77. - P. 1313-1322.

106. Schroit, A. J. Transbilayer movement of phospholipids in red cell and platelet membrane / A. J. Schroit, R. F. A. Zwaal // Biochem. Biophys. Acta. — 1991. —Vol. 1071. —P. 313—329.

107. Stowell, J. С. / J.C. Stowell // J. Org. Chem. 1971. - Vol. 36. - P. 3055.

108. Van Acker, S.A. Название / S.A. Van Acker, M.J. de Groof, D. van den Berg // J. Chem. Res. Toxicol. 1996. - № 9. - P. 1305.

109. Zhan, W. A modular photocurrent generation system based on photosholipid-assembled fullerenes / W. Zhan, K. Jiang // Langmuir. -2008.1. СПИСОК ПЕЧАТНЫХ ТРУДОВ

110. Лекарственные средства, обладающие ноотропной активностью: пат. Рос. Федерация: МПК7 / Мельникова Н.Б., Гуляев И.В., Раснецов Л.Д. и др. № 2006124117; опубл. 20.04.2008, Бюл. №11.

111. Гуляев, И.В. Влияние димефосфона и ионов лития на свойства липидных мембран / И.В. Гуляев // Тр. межвузов, конф. молодых ученых «Аспирантские чтения 2006»: прилож. к межвузов, журн. «Аспирантский вестник Поволжья». - Самара, 2006. - С. 234-239.

112. Структура поверхностных пленок малонатных моно- идинитроксильных метанофуллеренов / Н.Б. Мельникова, И.В. Гуляев, А.А. Волков и др. // Известия РАН. Серия химическая.-2008. -№ 9. - С. 1920-1931.

113. Langmiur monolayers and thin films of the complexes of tetrasulfonatoresorcin4.arens with cerulloplasmin / N. B. Melnikova, 1. V. Gulyaev, A. A. Volkov et al. // Supramolecular chemistry. 2009. -№1. - P. 1-8.

114. Гуляев, И.В. Изучение действия комплексов димефосфона с солями лития на моделях биосистем и в эксперименте / И.В. Гуляев, Н.Б. Мельникова. Белгород, 2008. - С. 220-223.

115. Гуляев, И.В. Исследование ноотропного действия препаратов на основе димефосфона / И.В. Гуляев, Н.Б. Мельникова. Пермь, 2008. - С. 158-161.

116. Гуляев, И.В. Прогнозирование свойств лекарственных веществ на моделях биомембран / И.В. Гуляев // Тез. докл. XII сес. молодых ученых (естественные науки). Н.Новгород, 2007. - С. 27-28.

117. Структура поверхностных пленок малонатных моно- и динитроксильных метанофуллеренов / Н.Б. Мельникова, И.В. Гуляев, A.A. Волков и др. // Тез. докл. 8-ой Междунар. конф. "Фуллерены и атомные кластеры" (IWFAC'2007). СПб., 2007. -С.217.

118. Ю.Гуляев, И.В. Димефосфон. Фармакологические композиции ноотропного действия на его основе / И.В. Гуляев // Тез. докл. VII сес. молодых ученых «Современное решение актуальных научных проблем в медицине». Н.Новгород, 2008. - С. 154-155.

119. Действие водного раствора комплексов димефосфона с соединениями лития на когнитивно-мнестические функции крыс / Н.Б. Мельникова, И.В. Гуляев, A.A. Волков и др. // Кубанский научный медицинский вестник. 2009. - № 3(108). - С. 85-89.