Экспериментальная оценка эмоциогенных и нейропротективных эффектов новых препаратов пептидной структуры тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Лавров, Никанор Васильевич

• Лавров, Никанор Васильевич
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лавров, Никанор Васильевич

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. ФАРМАКОЛОГИЯ ПЕПТИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Выбор животных

2.2. Вживление электродов в структуры мозга

2.3. Методы самораздражения мозга у крыс

2.4. Исследование поведения крыс в «открытом поле»

2.5. Исследование поведения в тесте Порсолта на депрессивность

2.6. Исследование поведения крыс в приподнятом лабиринте

2.7. Изучение агрессии в тесте «чужак-резидент»

2.8. Процедура алкоголизации крыс

2.9. Определение содержания моноаминов и их метаболитов в структурах мозга методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией

2.10. Фармакологические вещества, используемые для анализа двигательных и эмоциональных форм поведения

2.11. Статистическая обработка полученных материалов

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. ВЛИЯНИЕ ПЕПТИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ДВИГАТЕЛЬНЫЕ

И ЭМОЦИОНАЛЬНЫЕ ФОРМЫ ПОВЕДЕНИЯ КРЫС

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ПЕПТИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ДВИГАТЕЛЬНЫЕ И ЭМОЦИОНАЛЬНЫЕ ФОРМЫ ПОВЕДЕНИЯ КРЫС ПРИ ДЛИТЕЛЬНОЙ АЛКОГОЛИЗАЦИИ

Глава 5. ВЛИЯНИЕ КОРТЕКСИНА И КОРТАГЕНА НА СОДЕРЖАНИЕ МОНОАМИНОВ И PIX МЕТАБОЛИТОВ В МОЗГЕ ХРОНИЧЕСКИ

АЛКОГОЛИЗИРОВАННЫХ КРЫС

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

5-ОИУК - 5-гидроксииндолоуксусная кислота АКТГ - адренокортикотропный гормон ГАМК - гамма-аминомасляная кислота ГВК - гомованилиновая кислота ДА - дофамин

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДОФУК - диоксифенилуксусная кислота

ДЦП - детский церебральный паралич

МАО - моноаминоксидаза

МАО-B - моноаминоксидаза типа В

НАД - никотинамиддинуклеотид

НАДН - никотинамиддинуклеотид восстановленный

РНК - рибонуклеиновая кислота

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЦНС - центральная нервная система

ЧМТ - черепно-мозговая травма

ЭКГ - электрокардиография

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

DSIP - дельта-сон индуцирующий пептид

NMDA - Ы-метил-Б-аспартат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальная оценка эмоциогенных и нейропротективных эффектов новых препаратов пептидной структуры»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования При исследовании пептидных препаратов было установлено наличие у них нейропротективного действия (Шабанов П.Д., 2008, 2012). Данные, полученные при изучении физиологического значения нейрональных факторов роста (Одинак М.М., Цыган Н.В., 2005), способствовали формированию концепции нейропротекции. Эта концепция, весьма широко распространенная в неврологии, менее употребительна в фармакологии и менее понятна фармакологам, поскольку не определены критерии формирования нейропротекторов как класса (группы) лекарственных средств (Шабанов П.Д., 2008). В широком смысле термин «нейропротекция» обозначает сопротивляемость нервной ткани (мозга в первую очередь) той деструкции, которая провоцируется воздействием вредных факторов

у

внешней и внутренней среды (интоксикации, инфекции, травмы, ишемии и т.д.).

В качестве перспективных нейропротекторов могут рассматриваться метаболические активаторы мозга и пептидные препараты. Синтетические препараты метаболического типа действия прочно вошли в современную фармакологию. Часто они квалифицируются как антигипоксанты (гипоксен, бемитил, амтизол, этомерзол, тримин), антиоксиданты (мексидол, препараты янтарной кислоты), психоэнергизаторы (тонибрал, яктон, ладастен). Нейропептиды применяются в клинической фармакологии сравнительно недавно. Среди них следует выделить органопрепараты (церебролизин, кортексин), малые концентрации антител к биологически значимым эндогенным субстанциям (пропротен-100, тенотен) и синтетические пептиды (семакс, селанк, дельтаран, алаптид, аргинин-вазопрессин, ноопепт, кортаген). Сравнительное изучение пептидных препаратов в эксперименте и клинических условиях показало их высокую нейропротективную активность

(Шабанов П.Д., 2008, 2011). Пептиды оказались эффективными для устранения последствий длительной социальной изоляции, после активации систем стресса в раннем онтогенезе, при экспериментальной ишемии мозга (перевязка сонных артерий), после перенесенной черепно-мозговой травмы, при повышенной судорожной активности. В клинике кортексин, церебролизин, семакс и ноопепт были эффективны в постабстинентный период у больных алкоголизмом, у тяжелых соматических больных с астеническим синдромом, после перенесенных черепно-мозговых травм, у детей с судорожным синдромом, после отравления нейротропными ядами, для ускоренной акклиматизации при быстрых изменениях климатических условий среды (Востриков В.В. и др., 2006; Ганапольский В.П., 2008).

Степень разработанности темы исследования В отечественной медицине, в частности в неврологии, имеется определенный крен в сторону использования зарубежных органопрепаратов, в особенности, церебролизина, который получают из цельного мозга. Это происходит в силу сложившихся исторических традиций, поскольку до 1990-х гг. в России отсутствовали собственные препараты аналогичного действия. В настоящее время такие препараты созданы и начали активно применяться. Речь идет об органопрепарате кортексине, его действующем начале кортагене (А1а-01и-А8р-Рго), олигопептидах селанке, семаксе и дельтаране, воссозданных на основе природных аналогов, а также о синтетических пептидах ноопепте и дилепте (Шабанов П.Д. и др., 2006, 2011). Следует признать, что доказательных исследований об эффектах пептидных препаратов и их механизме действия до настоящего аремени явно недостаточно. Поэтому объективизированное исследование на животных всегда помогает разобраться, насколько эффективны препараты с фармакологической точки зрения, поскольку результаты исследования свидетельствуют о реальных последствиях применения препаратов.

Цель и задачи исследования

Целью исследования было сравнительное изучение эмоциогенных и нейропротективных эффектов 9 препаратов пептидной структуры (кортексин, церебролизин, дельтаран, кортаген, олеил-кортаген, семакс, селанк, ноопепт, дилепт) в экспериментальном исследовании на крысах.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности влияния препаратов пептидной структуры (кортексин, церебролизин, дельтаран, кортаген, олеил-кортаген, семакс, селанк, ноопепт, дилепт) на двигательное и эмоциональное поведение половозрелых крыс в экспериментах по методикам: «открытое поле», «чужак-резидент» (тест агрессивности), приподнятый крестообразный лабиринт (тест тревожности), тест Порсолта (оценка депрессивности), самостимуляция латерального гипоталамуса (тест эффекта подкрепления).

2. Выяснить характер влияния препаратов пептидной структуры (кортексин, церебролизин, дельтаран, кортаген, олеил-кортаген, семакс, селанк, ноопепт, дилепт) на двигательное и эмоциональное поведение крыс, подвергнутых продолжительной алкоголизации в течение 3 месяцев.

3. Исследовать особенности влияния препаратов пептидной структуры (кортексин, кортаген) на обмен моноаминов в головном мозге крыс, подвергнутых продолжительной алкоголизации в течение 6 месяцев.

Научная новизна

Выявлены и проанализированы особенности действия препаратов пептидной структуры (кортексин, церебролизин, дельтаран, кортаген, олеил-кортаген, семакс, селанк, ноопепт, дилепт) на двигательное и эмоциональное поведение крыс на основе данных, полученных в комплексе экспериментов по методикам: «открытое поле» (тест двигательной и исследовательской активности), «чужак-резидент» (тест агрессивности), приподнятый крестообразный лабиринт (тест тревожности), тест Порсолта (тест депрессивности), самостимуляция латерального гипоталамуса (тест эффекта

подкрепления). Психофармакологический анализ 9 пептидных препаратов в сравнении с действием пирацетама и мексидола показал, что выраженным активирующим действием на двигательные и исследовательские компоненты поведения в «открытом поле» обладают преимущественно церебролизин (1 мг/кг), олеил-кортаген (1 мг/кг) и пирацетам (200 мг/кг), при этом пирацетам и церебролизин повышают эмоциональность животных. Депримирующий тип действия выявлен у дилепта (1 мг/кг), снижавшего горизонтальную и вертикальную активность крыс. Антиагрессивное действие в тесте «чужак-резидент» выявлено только у селанка (0,1 мг/кг). Ряд исследованных пептидов (олеил-кортаген, дилепт и кортексин) проявляет антидепрессантные свойства, тогда как церебролизин (1 мг/кг), семакс (0,1 мг/кг), кортаген (1 мг/кг) и селанк (0,1 мг/кг), напротив, депрессантную активность в тесте Порсолта. Отмечено, что олеил-кортаген и кортексин активировали самостимуляцию латерального гипоталамуса. Следовательно, явные психоактивирующие свойства присущи церебролизину, олеил-кортагену, кортексину и пирацетаму, тогда как дилепт, селанк и в меньшей степени семакс, оказывают депримирующее воздействие на поведение крыс.

В условиях длительной алкоголизации (3 мес.) изменялся эффект воздействия пептидных препаратов и препаратов сравнения (пирацетам и мексидол) на поведение вплоть до извращения. Психоактивирующее действие пептидов изменилось на угнетающее, что прослежено в тесте «открытого поля», при этом нормализация индивидуального поведения и появление антидепрессантного эффекта у пептидных препаратов (кортексин, церебролизин, дельтаран, дилепт, мексидол) отмечено только у крыс, подвергнутых алкоголизации.

В биохимических исследованиях установлено, что хроническая полунасильственная алкоголизация умеренно замедляет обмен дофамина, но ускоряет обмен серотонина в структурах мезолимбической (прилежащее ядро, медиальная префронтальная кора) и нигростриатной (стриатум) систем

головного мозга крыс. Пептидные препараты кортексин и в меньшей степени кортаген при системном и внутрижелудочковом введении восстанавливали обмен дофамина в исследованных эмоциогенных дофаминергических структурах головного мозга крыс при их длительной алкоголизации. В то же время оба пептида усиливали действие алкоголизации на серотонинергическую систему. Следовательно, положительные эффекты пептидов на нарушения поведения, вызванные длительной алкоголизацией, связаны с их действием на обмен моноаминов в мезолимбической и нигростриатной системах головного мозга крыс.

Научно-практическая значимость Получены оригинальные данные об особенностях эмоциогенных и нейропротекторных свойств ряда новых отечественных препаратов пептидной структуры (ноопепт, дилепт, кортексин, кортаген, семакс, селанк, дельтаран, олеил-кортаген). Выявлены пептидные средства, наиболее активные в отношении защиты мозга от повреждающего действия длительной алкоголизации. Показано, что пептидные препараты восстанавливают индивидуальное поведение и общительность крыс, подвергнутых длительной алкоголизации, оказывают умеренное успокаивающее действие на животных, устраняют депрессивноподобное состояние, обусловленное длительным потреблением этанола. Сама хроническая полунасильственная алкоголизация умеренно замедляет обмен дофамина, но усиливает обмен серотонина в структурах мезолимбической (прилежащее ядро, медиальная префронтальная кора) и нигростриатной (стриатум) систем головного мозга крыс. На примере пептидных препаратов кортексина и кортагена показано, что они при системном и внутрижелудочковом введении ускоряют обмен дофамина в структурах мезолимбической и нигростриатной систем головного мозга крыс при их длительной алкоголизации, но усиливают действие алкоголизации на серотонинергическую систему. По-видимому, положительный эффект

пептидных препаратов на поведение крыс при хронической алкоголизации связан именно с нормализацией обмена моноаминов (прежде всего дофамина) в эмоциогенных структурах головного мозга. Указанные свойства предполагают вероятность использования пептидных препаратов при поведенческих расстройствах адаптации, связанных со злоупотреблением алкоголем. Конкретно, к таким препаратам отностятся ноопепт, дилепт, кортексин и селанк. Полученные данные позволяют рекомендовать отмеченные препараты пациентам с эмоциональными и когнитивными нарушениями, и прежде всего, тем, у кого выявлена пограничная психиатрическая патология.

Методология и методы исследования Методология исследования предусматривала изучение поведения крыс в батарее тестов на двигательную, исследовательскую активность и эмоциональность («открытое поле», приподнятый крестообразный лабиринт, «чужак-резидент», тест Порсолта), вживление электродов и канюль в структуры мозга и изучение подкрепляющих эффектов фармакологических агентов методом самостимиляции латерального гипоталамуса и биохимическое исследование обмена моноаминов (дофамин, норадреналин, серотонин) в эмоциогенных и двигательных структурах головного мозга. В качестве фармакологических агентов использовали девять пептидных препаратов в основном с ноотропным типом действия (кортексин, церебролизин, дельтаран, кортаген, олеил-кортаген, семакс, селанк, ноопепт) и два препарата сравнения (мексидол, пирацетам), которые вводили перед тестированием системно или в желудочки мозга. Исследования выполнены с соблюдением правил этического обращения с животными и принципов доказательной медицины.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) Большинство исследованных пептидных препаратов (кортексин, церебролизин, дельтаран, кортаген, олеил-кортаген, семакс, селанк, ноопепт), за исключением дилепта, обладает ноотропным (психоактивирующим) типом действия.

2) Длительная алкоголизация крыс меняет типичные ноотропные эффекты пептидных препаратов.

3) Влияние пептидных препаратов и препаратов сравнения (пирацетам и мексидол) на поведение в условиях длительной алкоголизации характеризуется извращением фармакологических эффектов. Психоактивирующее действия пептидов при алкоголизации меняется на депримирующее; под влиянием пептидов нормализуется индивидуальное поведение и общительность крыс, сниженные вследствие длительной алкоголизацией; в условиях алкоголизации отмечен не свойственный пептидным препаратам (кортексину, церебролизину, дельтарану, дилепту, мексидолу) антидепрессантный эффект.

4) При хронической алкоголизации крыс замедляется обмен дофамина и усиливается обмен серотонина в структурах нигростриатной и мезолимбической систем мозга.

5) Антидепрессантное и психоактивирующее действие пептидных препаратов кортексина и кортагена связано с нормализацией обмена дофамина, при этом не изменяются (или активизируются) обменные процессы серотонина в структурах нигростриатной и мезолимбической систем мозга.

Степень достоверности и апробация материалов исследования

Достоверность исследований определялась достаточным числом наблюдений, соблюдением правил доказательной медицины (выборка, рандомизация, наличие контролей) и корректной статистической обработкой полученных данных с помощью современных компьютерных программ.

Личный вклад автора Автором самостоятельно спланировано исследование, намечен алгоритм его выполнения, выполнены все экспериментальные исследования на животных, проведена их статистическая обработка. Самостоятельно написана диссертация, сформулированы выводы и научно-практические рекомендации, подготовлен и оформлен автореферат диссертации.

Реализация результатов работы Материалы исследования используются в лекционном курсе кафедры фармакологии и кафедры нормальной физиологии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова. Работа выполнена в соответствии с плановыми научно-исследовательскими разработками Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова. Материал диссертации вошел в грантовые разработки Российского фонда фундаментальных исследований при РАН (РФФИ №07-04-00549а и №10-04-00473а).

Апробация и публикация материалов исследования Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на Юбилейной Российской научной конференции, посвященной 175-летию С.П.Боткина (Санкт-Петербург, 2007), III съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007), V Всероссийской научной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 100-летию

B.Н.Черниговского (Санкт-Петербург, 2007). По теме диссертации опубликованы 6 статей (4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ) и 4 тезиса. Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедр фармакологии и нормальной физиологии Военно-медицинской академии им.

C.М.Кирова.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, основной части, включающую в себя обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты

собственных исследований, состоящие из 3 разделов, обсуждение полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 рисунками и 17 таблицами. Библиографический указатель содержит 204 наименования, в том числе 83 отечественных и 121 иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. ФАРМАКОЛОГИЯ ПЕПТИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) Препараты пептидной природы появились уже в середине XIX века, но применялись они эмпирически. В то время из-за граниченности научных знаний были не понятны механизмы их дейстия, однако проянилась перспективность лечебных методов, основанных на использовании «органопрепаратов», созданных органов животных и человека. Впервые масштабное производство таких препаратов было налажено в России благодаря русскому фармацевту и судебному химику А.В. Пелю. Производство «органопрепаратов» было прекращено в связи с началом I Мировой войны, но общая идея использования этих препаратов не была забыта: благодаря этому сейчас они активно производятся (ОагшапсЬик Ь.У. й а1., 2009; Шабанов П.Д., 2008; Шабанов П.Д., 2008; Шабанов П.Д., 2007; СИегап Ь.Е. ах а1., 2007).

Селанк — это регуляторный пептид, синтетический аналог короткого фрагмента тяжелой цепи иммуноглобулина О человека (тетрапептид тафтсин), удлиненный трипептидом Рго-С1у-Рго ноотропного действия. Селанк разработан в Институте молекулярной генетики РАН совместно с НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН. Селанк обладает устойчивым анксиолитическим и ноотропным эффектом и эффективен при лечении больных с генерализованными тревожными расстройствами (Зозуля А.А. и др., 2008; МевЬаукт У.К. ег а1., 2006; ЗагкгБОУа К.1и. ег а!., 2008; Зетепоуа Т.Р. е1 а1., 2009; 8етепоуа Т.Р. е1 а1., 2007). Селанк выгодно отличается от традиционных бензодиазепиновых транквилизаторов (реланиума, алпразолама, феназепама и др.) отсутствием привыкания и побочных эффектов (заторможенности, сонливости, нарушений концентрации внимания, памяти и координации движений) (Апарцин К.А. и др., 2006).

Селанк практически безвреден даже при дозах в 500 раз выше терапевтических (Иноземцева Л.С. и др., 2008; Козловская М.М. и др., 2005; Козловский И.И. и др., 2008; Наркевич В.Б. и др., 2008; Павлов Т.С. и др., 2007; Семенова Т.П. и др., 2007). Селанк (0,15% водный раствор) может успешно применяться для подавления чувства страха, тревоги у невротических больных, для стимуляции памяти и обучения у здоровых людей, нейтрализации стресс-эффектов, а также для профилактики психического утомления и астеноневротических расстройств разного генеза (Клодт П.М. и др., 2005; Соллертинская Т.Н. и др., 2008; исЬакта СШ. е1 а1., 2008).

Семакс (8етах) - синтетический пептид, созданный на основе АКТГ(4-7). Эффективный стимулятор памяти, защищенный от гидролизующего действия пептидаз; после клинических испытаний рекомендован для клинического и физиологического применения (Агапова Т.Ю. и др., 2007; Вьюнова Т.В. и др., 2006).

Ноотропный препарат семакс разработан в Институте молекулярной генетики Российской академии наук, где налажено его промышленное производство.

Состав (монокомпонентный): одна капля (0,05 т1) 0,1% водного раствора семакса содержит 50 мкг синтетического полипептида метионин-глутамин-гистидин-фенилаланин-пролил-глицин-пролин (Ме1-01и-Н18-РЬе-Рго-С1у-Рго). Общая формула Сз^зз^О^. Молекулярная масса 873,97.

Семакс - это белый гигроскопичный аморфный порошок с характерным запахом, хорошо растворимый в воде. Водный раствор семакса бесцветен, его рН от 4,0 до 5,5. Семакс получают синтетическим методом. Пептидная последовательность запатентована. Патент принадлежит Институту молекулярной генетики РАН. Препарат имеет ряд важных преимуществ перед другими аналогами: полное отсутствие токсических и побочных влияний, гормональной активности, увеличение продолжительности

действия более чем в 24 раза по сравнению с природным аналогом, возможность интраназального применения с реальным проникновением в мозг. При интраназальном применении семакс через 4 мин проникает через гематоэнцефалический барьер; период его полураспада в организме при однократном введении продолжается 20-24 ч (Шевченко К.В. и др., 2006).

Пролонгированное действия семакса связано с его последовательной деградацией, при которой большая часть нейропептида сохраняется у его фрагментов ЕНРРОР (ОЫ-Из-РИе-Рго-ау-Рго) и НРРОР (№з-РЬе-Рго-С1у-Рго), также являющихся стабильными нейропептидами, самостоятельно модулирующими холинергическую нейротрансмиссию и генерацию оксида азота (УПепвкн Э.А. й а1., 2007).

В экспериментах на культуре ткани продемонстрировано мощное трофотропное действие препарата на нейроны холинергической группы как в полной среде, так и в неблагоприятных условиях, обусловленных депривацией глюкозы и кислорода. При добавлении семакса в дозе 100 нмоль и 10 мкмоль выживаемость нейронов достоверно повышается примерно в 2 раза, что сопоставимо с аналогичным эффектом ЫОР (Опуепшкоу 1.А. ег а1., 2008).

Установлено, что влияние семакса на активность ацетилхолинэстеразы осуществляется за счет транскрипции гена, кодирующего одну из изоформ фермента (А§ароуа Т.1и. е1 а1., 2008).

При исследовании действия семакса на проводимость электротонического синапса между двумя идентифицированными нейронами показано, что через 14-30 мин после введения нейропептида в дозе 200 нмоль отмечается двукратное увеличение коэффициента передачи нервного импульса. Улучшение проводимости сохраняется в течение 5-6 ч.

В экспериментах на животных установлено, что даже в очень малых дозах (3-30 мкг/кг) семакс обладает ярко выраженным ноотропным эффектом, увеличивает адаптационные возможности мозга, повышая его

устойчивость к стрессорным повреждениям, гипоксии и ишемии (Голубева А.В. и др., 2006; Романова Г.А. и др., 2006). Более высокие дозы семакса (150-300 мкг/кг), не являясь токсичными и сохраняя ноотропные свойства малых доз, кроме того, оказывают выраженное антиоксидантное, антигипоксическое, ангиопротекторное и нейротрофическое действие (Левицкая Н.Г. и др., 2008; Сердюк А.Б. и др., 2007).

Клинические испытания подтвердили безопасность нейропептидного препарата семакса (АКТГ 4-10), отсутствие у него токсичности и гормональной активности (Себенцова Е.А. и др., 2005; Себенцова Е.А. и др., 2006; Гусев Е.И. и др. 2005).

Семакс оказывает сильное комплексное нейропротективное действие, основными компонентами которого являются иммуномодуляция, торможение глиальных реакций воспаления, улучшение трофического обеспечения мозга, торможение синтеза оксида азота и реакций оксидантного стресса (Сторожевых Т.П. и др., 2007). Индуцированные нейропептидом цепочки метаболических превращений усиливают и поддерживают друг друга, приводя к торможению большинства важных механизмов отсроченной смерти клеток.

Лечение семаксом наиболее эффективно при каротидном ишемическом инсульте, хотя положительные эффекты препарата проявляются и при вертебрально-базилярной локализации сосудистого поражения. При интраназальном применении в суточной дозе 12-18 мг препарат снижает 30-дневную летальность, улучшает клинический исход инсульта и повышает степень функционального восстановления, особенно в случаях раннего начала терапии, в первые 6 ч заболевания.

Положительное клиническое действие семакса коррелирует с его нормализующим влиянием на функциональную активность мозга, о котором свидетельствуют данные полимодального нейрофизиологического мониторирования.

Тактим образом семакс, представитель группы регуляторных нейропептидов, является действенным средством защиты мозга, что позволяет рекомендовать его в качестве вторичного нейропротектора к включению в комплекс интенсивной терапии ишемического инсульта (Гусев Е.И. и др., 2005; Silachev D.N. et al., 2008; Silachev D.N. et al., 2009).

При мозговом инсульте семакс значительно ограничивает повреждение мозга, если его применяют сразу же после инсульта. Семакс восстанавливает силы, способности и коммуникабельность пациентов, перенесших инсульт, и возвращает их к нормальной жизни. Семакс ускоряет реабилитационный процесс у пациентов в период после болезни, когда они переходят к обычной жизни.

Семакс способствует восстановлению:

- навыков самообслуживания;

- двигательных навыков;

- коммуникабельности и речи;

- познавательных способностей;

- способности к нормальной общественной жизни.

При болезни Паркинсона семакс замедляет развитие болезни на ранней стадии.

Семакс способствует:

- снижению мышечной неподвижности;

- снятию потери равновесия;

- снятию непроизвольных мышечных движений;

- улучшению речевой деятельности;

- восстановлению жевательных и глотательных навыков.

Семакс регулирует расстройства сознания: усиливает концентрацию памяти, повышает избирательное внимание в процессе усвоения информации. Он ослабляет психическую усталость, улучшает адаптацию к разрушительному воздействию ишемии мозга, вызванной церебрально-

васкулярными расстройствами, закрытыми травмами головы, болезнью Паркинсона, стрессом. При расстройствах нервной системы семакс улучшает моторные навыки. Механизм его действия основан на адаптивных изменениях клеточного метаболизма лимбической системы. Эти изменения приводят к увеличенной продукции цАМФ. Кроме того, семакс влияет на уровень моноаминов, ацетилхолинэстеразную активность и допаминовые рецепторы ЦНС (Iasnetsov V.V., Voronina Т.А., 2009, Ivanova D.M. et al., 2007). Как правило, семакс значительно улучшает все параметры функционирования пациента в повседневной жизни: активности, поведения, самообслуживания (Boyarshinova O.S. et al., 2008). Кроме того, семакс не имеет гормональной активности и побочных эффектов, не влияет на иммунную систему, не обладает аллергическими или иммунотоксическими эффектами, и не вызывает привыкания (Arushanian Е.В., Popov A.V., 2008; Arushanian Е.В., Popov A.V., 2009).

После введения семакса в организм путем закапывания в нос препарат всасывается слизистой оболочкой и через несколько минут поступает в головной мозг. Очень быстро семакс расщепляется в организме на аминокислоты. Выводится через почки так же, как и другие аминокислоты. Малые количества семакса остаются в мозге человека в течение 20 часов, и троекратный прием семакса в день обеспечивает максимально длительный лечебный эффект.

Однако, несмотря на то, что семакс уже более десяти лет используется в клинической практике, до настоящего времени недостаточно исследованы его нейротрофические и нейропротекторные свойства, не изучено влияние этого пептида на развивающийся мозг.

Заслуживают особого внимания короткие пептидные препараты, разработанные в НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН, - дилепт и ноопепт. Дилепт представляет собой дипептидный аналог нейротензина, сочетающий антипсихотическое действие с ноотропным и

нейропротективным эффектами (Архипенко Н.В. и др., 2009; Жердев В.П. и др., 2009; Ус К.С. и др., 2007; Ов^увкауа Я.и. & а1., 2005; Яейипзка1а М.У. ег а1., 2005; 8ЬиЬеп1па Е.В. е1 а1., 2008). Ноопепт является этиловым эфиром фенилацетил-Ь-пролилглицииа, синтезирован на основании оригинальной пептидергической гипотезы механизма действия пирацетама (Зимина И.А., 2005, Зимина И.А. и др., 2004; Островская Р.У., 2003; Островская Р.У. и др., 2002).

Ноопепт относится к ноотропным препаратам, обладающим ноотропными и нейропротективными свойствами. Улучшает способность к обучению, память, действуя на все фазы процессинга: начальную обработку информации, консолидацию, извлечение (Бельник А.П. и др., 2007, ВеГшк А.Р. а1., 2007; ВеГшк А.Р. е1 а1., 2007; ВеГшк А.Р. е1 а1., 2009). Препятствует развитию амнезии, вызванной электрошоком, блокадой центральных холинергических структур, глютаматергических рецепторных систем, лишением пародоксальной фазы сна. Нейропротективное (защитное) действие ноопепта проявляется в повышении устойчивости мозговой ткани к повреждающим воздействиям (травма, гипоксия, электросудорожное, токсическое) и ослаблении степени повреждения нейронов мозга (ВосЬкагеу У.К. е1 а1., 2008). Препарат уменьшает объем очага на. тромботической модели инсульта и предупреждает гибель нейронов в культуре ткани коры головного мозга и мозжечка, подвергнутых действию нейротоксических концентраций глютамата (Ус К.С. и др., 2006), свободно-радикального кислорода. Ноопепт оказывает антиоксидантное действие, антагонистическое влияние на эффекты избыточного кальция, улучшает реологические свойства крови, обладая антиагрегационными, фибринолитическими,

антикоагулянтными свойствами. Ноотропный эффект препарата связан с образованием циклопролилглицина, аналогичного по структуре эндогенному циклическому дипептиду, обладающему антиамнестической активностью (Радионова К.С. и др., 2008; ЯаШопоуа е1 а!., 2008), а также с наличием

холинопозитивного действия. Ноопепт увеличивает амплитуду транскалл озального ответа, облегчая ассоциативные связи между полушариями головного мозга на уровне кортикальных структур, он способствует восстановлению памяти и других когнитивных функций, нарушенных в результате повреждающих воздействий, - травма мозга, локальная и глобальная ишемия, пренатальные повреждения (алкоголь, гипоксия). Терапевтическое действие препарата у больных с органическими расстройствами центральной нервной системы проявляется, начиная с 5-7 дня лечения. Вначале реализуются имеющиеся в спектре активности ноопепта анксиолитический и легкий стимулирующий эффекты, проявляющиеся в уменьшении или исчезновении тревоги, повышенной раздражительности, аффективной лабильности, нарушений сна. После 14-20 дней терапии выявляется позитивное влияние препарата на когнитивные функции, параметры внимания и памяти (Чутко JI.C. и др., 2008; Zarubina I.V., Shabanov P.D., 2009). Ноопепт обладает вегетонормализующим действием, способствует уменьшению головных болей, ортостатических нарушений, тахикардии. Ноопепт не кумулируется в организме, не вызывает лекарственной зависимости. При отмене препарата не наблюдается синдрома отмены (Коваленко Л.П. и др., 2007). Ноопепт не оказывает повреждающего действия на внутренние органы, не приводит к изменению гематологических и биохимических показателей; не обладает иммунотоксическим (Kovalenko L.P. et al., 2007; Mordyk A.V. et al., 2009), тератогенным действием, не проявляет мутагенных свойств.

Ноопепт, абсорбируясь в желудочно-кишечном тракте, в неизмененном виде поступает в системный кровоток, проникает через гематоэнцефалический барьер, определяется в мозге в больших концентрациях, чем в крови. Время достижения максимальной концентрации в среднем составляет 15 мин. Период полувыведения из плазмы крови -0,38 ч. Препарат частично сохраняется в неизмененном виде, частично

метаболизируется с образованием фенилуксусной кислоты, фенилацетилпролина и циклопролилглицина. Обладает высокой относительной биодоступностью (99,7%).

Препарат показан при нарушениях памяти, внимания, способности к восприятию и оценке реальности, в том числе у больных пожилого возраста; при последствиях черепно-мозговой травмы; при сосудистой мозговой недостаточности, в том числе после нарушения мозгового кровообращения, с признаками снижения интеллекта, эмоционально-лабильными расстройствами (Лавров Н.В. и др., 2012; 1Ме2патоу С.О., Те1езЬоуа Е.Б, 2009; Озиоузкауа Я.и. е1 а1., 2008; Оз^оуэкауа Я.и. е1 а1., 2008).

Противопоказания: беременность, период лактации. Возраст до 18 лет. Индивидуальная непереносимость препарата. Выраженные нарушения функции печени и почек.

Ноопепт применяется внутрь, после еды. Лечение начинают с применения препарата в дозе 20 мг, распределенной по 10 мг на два приема в течение дня (утром и днем). При недостаточной эффективности терапии и при хорошей переносимости препарата дозу ноопепта повышают до 30 мг, распределенной по 10 мг на три приема в течение дня. Не следует принимать препарат позднее 18 часов. Длительность курсового лечения составляет 1,5 -3 месяца. Повторный курс лечения при необходимости может быть проведен через 1 месяц.

Побочные действия: возможны аллергические реакции. У больных с артериальной гипертензией, в основном тяжелой степени, на фоне приема препарата может наблюдаться подъем артериального давления.

В последние годы на фармацевтическом рынке весьма активно продвигаются полипептидные препараты церебролизин и кортексин, которые позиционируются как нейропротекторые средства.

Кортексин — это лиофилизат, полученный путем уксуснокислой экстракции из коры головного мозга крупного рогатого скота или свиней,

содержащий низкомолекулярные активные нейропептиды, молекулярный вес которых не превышает 10000 дальтон, достаточный для проникновения через гематоэнцефалический барьер. Препарат имеет церебропротекторный, ноотропный и противосудорожный эффекты (Shabanov P.D., 2008), способен уменьшать последствия токсического воздействия нейротропных веществ, стимулировать репаративные процессы (Шабалов Н.П., 2006; Шабанов П.Д. и др., 2007). Препарат ускоряет восстановление функций головного мозга после черепно-мозговых травм и стрессорных воздействий благодаря нейротрофическим и нейростимулирующим эффектами (Калинин В.В., 2008; Шабанов П.Д. и др., 2009; Boiko A.N. et al., 2006). Кортексин нормализует обмен нейромедиаторов в ткани мозга и обладает антиоксидантной активностью (Wang Н.Т. et al., 2007). Кортексин обладает тканеспецифическим многофункциональным действием на головной мозг (Chutko L.S. et al., 2006), что проявляется в метаболической регуляции, нейропротекции, функциональной нейромодуляции, нейротрофической активности (Nurguzhaev E.S. et al., 2009). Кортексин повышает эффективность энергетического метаболизма клеток мозга, улучшает внутриклеточный синтез белка. Кортексин регулирует процессы перекисного окисления липидов в клетках головного мозга, снижает образование свободных радикалов, блокирует процессы свободнорадикального окисления. Препарат устраняет дисбаланс тормозных и возбуждающих аминокислот, обладает умеренным ГАМК-ергическим действием. Препарат оказывает положительное действие при нарушении когнитивных функций, улучшает концентрацию внимания, кратковременную память, способность к обучению, ускоряет восстановление функций головного мозга после стрессорных воздействий, регулирует уровень серотонина и дофамина. Стимулирует процесс умственной деятельности, не оказывая избыточного активирующего влияния, восстанавливает биоэлектрическую активность головного мозга (Савченко А.Ю. и др., 2007; Реутов В.П. и др., 2009).

Кортексин стимулирует репаративные процессы в головном мозге (Иззати-Заде К.Ф. и др., 2006). Быстрые реабилитирующие возможности кортексина обеспечивают его высокую эффективность при лечении не только головного мозга, но и более отдалённых участков нервной системы (Лепилин A.B. и др., 2007). Так, препарат снижает воспалительные реакции при поясничных и крестцовых радикулитах и улучшает питание нервных волокон.

Кортексин применяют у больных при черепно-мозговой травме, нарушениях мозгового кровообращения, вирусных и бактериальных нейроинфекциях (Трунёва О.Ю., 2006), астенических состояниях, энцелофалопатиях различного генезиса, острых и хронических энцефалитах и энцефаломиелитах, эпилепсии, нарушении памяти, мышления, сниженной способности к обучению, надсегментарных вегетативных растройствах, различных формах детского церебрального паралича, задержке психомоторного и речевого развития у детей.

Сложный состав кортексина, состоящий из биологически активных нейропептидов, содержащих 20 аминокислот и обладающих суммарным многофункциональным действием, не позволяет произвести обычный фармакокинетический анализ отдельных компонентов.

Механизм действия кортексина обусловлен модуляцией экспрессии генов, активацией собственных пептидов мозга и нейротрофических факторов; нормализацией метаболизма возбуждающих и тормозных аминокислот, дофамина, серотонина; ГАМК-ергическим воздействием, предотвращением образования свободных радикалов; снижением концентрации продуктов перекисного окисления липидов, аутоиммунной агрессии к структурным элементам нервной ткани, уровня пароксизмальной активности мозга и судорожной готовности; способностью восстанавливать нормальную биоэлектрическую активность головного мозга (Павлова Т.В. и др., 2008).

Церебролизин представляет собой гидролизат белковой вытяжки из головного мозга молодых свиней, содержащий 85% аминокислот и 15% пептидов; 1 мл раствора церебролизина получают из 1 г вещества мозга животных. Активной фракцией препарата являются мозго-специфичные пептиды; аминокислоты, входящие в состав церебролизина, свободны и находятся в постоянной естественной связи друг с другом. Молекулярная масса пептидов церебролизина не превышает 10000 Da, что исключает возможность развития анафилактических реакций, а также обусловливает легкое проникновение пептидов через гематоэнцефалический барьер и активное их включение в метаболизм нейронов головного мозга.

Основными механизмами действия активной пептидной фракции церебролизина являются регуляция энергетического метаболизма мозга, собственное нейротрофическое влияние и модуляция активности эндогенных факторов роста, взаимодействие с системами нейропептидов и нейромедиаторов (Chen Н. et al., 2007). Экспериментально показано, что церебролизин, с одной стороны, уменьшает потребность мозга в кислороде, формируя его повышенную резистентность к факторам ишемии-гипоксии, а с другой - усиливает аэробный метаболизм, достоверно снижая уровень лактата в нервной ткани (Baran Н., Kepplinger В., 2009; Dopier E.et al., 2008). Стимуляция энергетического метаболизма церебролизином отличается особой гибкостью: всегда обеспечивает оптимальный уровень АТФ в нейронах, гарантирует их от гиперпродукции макроэргических связей, что позволяет клеткам адекватно реагировать на энергозависимые задачи, такие как синтез белков и нейротрансмиттеров, функционирование ионных каналов и др.

Установлены антиоксидантные свойства препарата, обусловленные торможением процессов свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов, а также положительным влиянием на гомеостаз микроэлементов (магния, калия, селена, марганца, ванадия), обладающих

антиоксидантными свойствами (Страикова H.JI., Ларикова Т.И., 2005; Таранушенко Т.Е. и др., 2006; Шабанов П.Д. и др., 2007; Guzman D.C. et al., 2009).

В 1970-х годах было продемонстрировано достоверное действие церебролизина на постнатальное развитие головного мозга, связанное со значительным усилением синтеза белков и полипептидов, активацией митохондрий в нейронах, модуляцией соотношения ДНК/РНК. Под влиянием препарата происходит ускорение дифференциации отдельных слоев мозговой ткани, усиление роста и образования капиллярной сети (Ren J. Et al., 2007). Изучение механизмов действия церебролизина показало, что каждый из пептидов препарата выполняет специфические трофическую и модуляторную функции: одни пептиды обладают самостоятельными нейротрофическими свойствами, другие индуцируют синтез эндогенного фактора роста нервов в астроцитах (Rockenstein Е. Et al., 2006; Rockenstein Е. Et al., 2007; Tamakawa Y. Et al., 2006; Ubhi K. Et al., 2009). Наряду с этим пептиды церебролизина активно взаимодействуют с нейротрансмиттерными системами, повышая функциональное взаимодействие нейронов и клеток глии, улучшая синаптическую передачу и пластичность ткани мозга (Громова О.А. и др., 2005; Золотарев Ю.А. и др., 2006). Нейротрофические эффекты препарата обусловливают повышенную выживаемость клеток мозга в условиях прекращения их нейротрофической поддержки со стороны клеток-мишеней и недостаточности кислорода и глюкозы (Гаврилова С.И. и др., 2005; Hong Z. Et al., 2009; Maksimova M.Iu. et al., 2009; Muresanu D.F. et al., 2008).

Установлена способность церебролизина повышать экспрессию гена транспортера глюкозы (GLUT-1) через гематоэнцефалический барьер и, таким образом, увеличивать ее транспорт к головному мозгу в условиях экспериментальной ишемии. Показано, что нейротрофические свойства церебролизина связаны с защитой цитоскелета нейронов вследствие

ингибирования кальций-зависимых протеаз, в том числе кальпаина, и увеличения экспрессии микротубулярного кислого протеина 2 (МАР2). Наряду с этим церебролизин увеличивает аффинность связывания нейротрофического фактора мозга с его рецепторами. Влияние препарата на trk-B рецепторы нейротрофинов может свидетельствовать о вовлечении его в регуляцию естественных факторов роста.

В экспериментальных исследованиях выявлена способность церебролизина предотвращать гиперактивацию микроглии и снижать продукцию интерлейкин-1бета и других провоспалительных цитокинов, что отражает влияние препарата на выраженность местной воспалительной реакции и процессов оксидантного стресса в ишемизированной зоне мозга (Рощина И.Ф. и др., 2005; Серкина Е.В. и др., 2008; Alvarez Х.А. et al., 2006; Wei Z.H. et al., 2007).

Установлено преобладающее действие церебролизина на состояние холинергических нейронов, сопровождающееся достоверным изменением уровня ацетилхолинэстеразы, что, по-видимому, является одним из механизмов ноотропного эффекта препарата. Доказано, что церебролизин стимулирует комплексное образование гормонов в аденогипофизе, оказывая модулирующее действие на молекулярные механизмы "включения" стресс-реализующей системы (Plosker G.L., Gauthier S. et al., 2009).

Показано отсутствие токсичности препарата и крайне редкое возникновение его побочных эффектов, главным образом при быстром инфузионном введении (снижение порога судорожной готовности мозга). После введения больших доз церебролизина (30-50 мл) может появиться быстро проходящая головная боль и чувство жара. Установлены ограничения к назначению препарата: судорожные припадки, почечная недостаточность, первый триместр беременности.

Ноотропная эффективность церебролизина успешно используется при лечении больных с хроническими формами ишемической болезни мозга

(Медведев М.И. и др., 2009). При дисциркуляторной энцефалопатии церебролизин повышает эффективность ассоциативных процессов в мозге, улучшает умственную активность, мнестическую деятельность, внимание, стабилизирует эмоциональный фон (Alvarez Х.А. et al., 2008; Alvarez Х.А. et al, 2009).

У больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения церебролизин начали применять с середины 70-х годов, однако использовали преимущественно ноотропные эффекты малых (1-2 мл) доз препарата. Церебролизин назначали по окончании острейшего периода инсульта и было отмечено лишь уменьшение выраженности апатии и депрессии на фоне лечения препаратом. При попытках примененить малые дозы церебролизина в позднем восстановительном периоде инсульта также не наблюдалось значимой положительной клинической динамики.

В конце 1980-х годов была обоснована целесообразность применения высоких доз церебролизина (более 10 мл) для реализации заложенных в препарате нейропротективных свойств. Мета-аналитические исследования церебролизина на больных с ишемическим инсультом, позволили сделать вывод о необходимости максимально раннего назначения препарата, так как установлена обратная зависимость его эффективности от времени, прошедшего после развития инсульта до первого введения. Показано, что в остром периоде заболевания суточная доза церебролизина может достигать 50 мл (внутривенно капельно 1 раз в день на протяжении 2-3 нед), на стадии реабилитации - 30 мл (внутривенно капельно однократно 3-4 нед). Продемонстрировано преимущества суточной дозы 30-50 мл по сравнению с 10-30 мл. При применении 30-50 мл препарата отмечается более полный регресс неврологических симптомов к концу острого периода заболевания и достоверное улучшение функционального восстановления и навыков самообслуживания больных в отдаленном периоде (Новикова Л.Б. и др., 2008; Penionzhkevich D.Iu., Gorbunov F.E., 2009).

Церебролизин показан при цереброваскулярной недостаточности (дисциркуляторная энцефалопатия), ишемическом инсульте (острая фаза и в стадии реабилитации), состоянии после геморрагического инсульта, травматическом повреждении мозга (сотрясение мозга, ЧМТ, состояние после хирургического вмешательства на мозге), задержке умственного развития у детей, снижении способности к концентрации внимания у детей, синдроме деменции различного генеза (пресенильная - болезнь Альцгеймера, сенильная альцгеймеровского типа, сосудистая - мультиинфарктная форма, смешанные формы), эндогенной депрессии, резистентной к антидепрессантам (Wong G.K. et al., 2005).

Побочные действия: аллергические реакции, гипертермия (на фоне быстрой в/в инфузии), болезненность в месте введения.

Способ применения: в/м или в/в капельно. При острых состояниях (ишемический инсульт, ЧМТ, осложнения после нейрохирургических операций) - в/в капельно, в течение 60-90 мин, по 10-60 мл в 100-250 мл 0.9% раствора NaCl; продолжительность курса - 10-25 дней. В резидуальном периоде инсульта и травматического повреждения мозга - в/в, по 5-10 мл в течение 20-30 дней. При психоорганическом синдроме и депрессии - в/в, по 5-10 мл в течение 20-25 дней (деменция) или 10-15 дней (депрессия). В нейропедиатрической практике - в/м, по 1-2 мл (до 1 мл на 10 кг массы тела) в течение 1 мес, с повторением курса 2-3 раза в год. При болезни Альцгеймера, деменции сосудистого и сочетанного генеза - в/в капельно, 2030 мл в 100-200 мл 0.9% раствора NaCl. Курс лечения - 20 инфузий.

Одним из активных ингредиентов кортексина и церебролизина является тетрапептид кортаген. Кортаген - лекарственный препарат, полученный методом целенаправленного конструирования на основании анализа аминокислотного состава органопрепарата, выделенного из коры головного мозга здоровых особей животных. Синтезирован в Санкт-Петербургском Институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Кортаген обладает тканеспецифическим действием на кору головного мозга, способствует восстановлению нейронов и глии коры. Он активизирует кору головного мозга, обладает антитоксическим и антиоксидантным действием по отношению к нейротропным веществам. Препарат оказывает противосудорожное действие при эписиндроме, улучшает память и восстанавливает биоэлектрическую активность головного мозга. Кортаген является аминокислотным аналогом кортексина (Шабанов П.Д., 2012).

Препарат рекомендуется к клиническому изучению у больных с черепно-мозговыми травмами; нарушением мозгового кровообращения; после инсульта, с нейроинфекциями; различными типами энцефалопатии; эпилепсией; ухудшением памяти и интеллекта; сниженной способностью к обучению; задержкой умственного развития у детей; с астенией и детским церебральным параличом.

Кортаген выпускают в виде стерильного раствора в ампулах по 1,0 мл с содержанием препарата по 10 мкг. Препарат вводят внутримышечно в руку и ягодицу по 1 мл ежедневно в течение 10 дней. Рекомендуются повторные курсы через 1-3 месяца. Инъекции кортагена безболезненные. Интраназальное введение кортагена с вилоном и эпиталоном (с добавлением артговита на кончике иглы) восстанавливает нейроны мозга при травмах и снижении мозгового кровообращения. Нужна правка черепа, освобождающая отверстия для входа-выхода сосудов и нервов.

Побочных действий, непереносимости кортагена и привыкания не выявлено.

Дельтаран - нейропротектор с мощным антиоксидантным, стресс-протекторным и антидепрессивным действием. Препарат используется для коррекции нарушений при алкоголизме и наркомании; средство для лечения абстинентного синдрома. Применяется в наркологической практике (купирование алкогольного абстинентного синдрома, первичного патологического влечения к алкоголю); при интоксикациях (в т.ч.

алкогольной, наркотической); при патологиях центральной и периферической нервной системы. Дельтаран представляет собой смесь синтетического эндогенного нонапептида, называемого дельта-сон индуцирующим пептидом, (1 весовая часть) и аминокислоты глицина (10 весовых частей). Дельта-сон индуцирующий пептид имеет следующую аминокислотную последовательность: триптофанил-аланил-глицил-глицил-аспартил-аланил-серил-глицил-глутаминовая кислота. Дельтаран

выпускается в виде ампул с лиофилизированным порошком или пористой массой белого цвета без запаха, хорошо растворим в воде. В ампуле содержится 0,3 мг дельта-сон индуцирующего пептида и 3 мг глицина. Препарат предназначен для интраназального применения. Дельтаран перед употреблением разводится кипячёной водой комнатной температуры в количестве 1 мл, а затем закапывается по одной-две капли в среднюю часть носа, в зону разветвления окончаний обонятельного нерва, как известно, не имеющего синапсов на пути в ЦНС, с интервалом 10-20 минут. После интраназального введения препарат достигает таламических ядер через 1,5-2 минуты. Стабилизирующий эффект развивается, в зависимости от уровня эндогенных пептидов, в течение от 3 минут до 1,5 часов.

История возникновения препарата, имеющего фармакологическое название «дельтаран», началась в 1977 году, когда группе швейцарских учёных, исследовавших одно из наиболее загадочных явлений человеческой психики - сон, в опытах с перекрестным кровообращением кроликов удалось выделить биоактивный субстрат, влиявший на формирование дельта-фазы сна. Но исторические корни этой находки восходят к 40-вым годам нашего столетия, а точнее, к 1941 году, когда впервые Croxatto H.R. et Croxatto R. был зафиксирован совершенно новый класс биологически активных субстратов. Неожиданно, в разрез с бытовавшими тогда представлениями, в опытах in vitro оказалось, что фрагменты крупных биоактивных белковых молекул с изученными свойствами обладают совершенно самостоятельными

эффектами. Этот факт в то время никак не мог быть интерпретирован. Но открытие повлекло за собой волну исследовательских работ. Многие и многие годы исследовательской и экспериментальной работы учёных разных стран по изучению биологической активности пептидов и их фрагментов привели к совершенно новому осмыслению регуляции систем поддержания гомеостаза в организме. Было установлено, что биоактивные пептиды являются медиаторами большинства регуляторных систем. Несколько тысяч веществ, участвующих в передаче сигнала в нервной, иммунной, эндокринной, параэндокринной и других жизненно важных системах, были выделены и охарактеризованы. Как оказалось, многие из этих веществ получаются в организме вследствие действия трипсиноподобных энзимов и затем секретируются клеткой. Большинство из них в дальнейшем реагирует со специфическими рецепторами клетки-мишени, вызывая каскад реакций внутри клетки. Биологическая функция этой группы веществ была изучена и в последующем описана в целом ряде обзоров и монографий.

Исходя из гипотезы, что инициация, глубина и продолжительность стадий сна могут быть объяснены только наличием адекватного по сложности механизма, группа Шоненберг-Монье предприняла в 60-е годы серию системных исследований для определения фактора сна. В опытах по перекрёстному кровообращению на кроликах они обнаружили, что при низкочастотной электростимуляции интраламинарных ядер таламуса донора увеличивается общая продолжительность дельта-волн на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) как у донора, так и у реципиента, а высокочастотная стимуляция вызывает аналогичное уменьшение продолжительности дельта-волн. Авторы предположили, что существует некое вещество сна, а в 1977 году этой группой был выделен и охарактеризован нонапептид Трп-Ала-Гли-Гли-Асп-Ала-Сер-Гли-Глу, который был назван дельта-сон индуцирующим протеином (081Р) . Интенсивное изучение этого вещества, предпринятое в последующие годы

различными исследовательскими группами, показало, что В81Р в свободном и связанном виде присутствует в ряде структур ЦНС, а также в различных периферических органах, тканях и жидких средах организма. ОБГР способен уменьшать локомоторную активность, влияет на процессы терморегуляции, циркадные ритмы, на нейрональные электрофизиологические реакции в разных отделах мозга. Он вызывает налоксон-зависимую анальгезию, уменьшает клинические проявления алкогольной и опиатной зависимостей, существенно повышает сопротивляемость различным видам стресса. Показано его влияние на освобождение питуитарных гормонов, а также мощный стимулирующий налоксон-зависимый эффект на высвобождение метионин-энкефалинов в мозге. Одной из наиболее впечатляющих черт его мультифункционального физиологического действия является ярко выраженная стресспротективная и адаптогенная активность. Так, введённый в дозе 100-200 мг/кг в периферическую кровь в эксперименте он существенно увеличивает выживаемость животных при остром стрессе и предупреждает кардиоваскулярные расстройства, влияя на транспорт ионов Са в саркоплазматическом ретикулуме. Также отмечены его явные антиметастатические, онкопротекторные свойства, способность уменьшать тяжесть побочных эффектов при химио- и радиотерапии. Большой клинический интерес представляет его антиэпилептическая активность, наряду со способностью уменьшать тяжесть и длительность абстинентного синдрома разной этиологии, снижать проявления "тяги" при лечении алкогольной и наркотической зависимостей, нивелировать проявления депрессии различного генеза.

В Институте биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН ИБХ РАН) в течение многих лет под руководством академика РАН В.Т. Иванова проводится изучение химии и биологии эндогенного нейрорегуляторного пептида, называемого пептидом дельта-сна. Сотрудниками лаборатории химии пептидов ИБХ РАН (И.И. Михалева, И.А.

Прудченко) совместно с исследователями из различных медицинских и биологических учреждений были выполнены широкие исследования в направлении изучения структурно-функциональных особенностей и биологических свойств этого пептида. В ходе проведенных работ были выявлены ярко выраженные стресс-протективные свойства этого природного фактора и изучены биохимические механизмы их реализации (Ганнушкина И.В. и др., 2006; Ким Т.К. и др., 2007). Исследования биологической активности и механизма действия стали основой понимания широты фармакологического потенциала пептида и перспективности его применения в медицине (Конорова И.Л, и др., 2006; Коплик Е.В. и др., 2007). Разработка лекарственного препарата дельтаран на основе пептида первоначально как антиалкогольного средства была начата ИБХ РАН около 20 лет тому назад совместно с Институтом фармакологии РАМН и продвигалась медленно из-за острых финансовых проблем. После проведения экспериментальных и клинических исследований препарат дельтаран был зарегистрирован Минздравом РФ в июле 1998 года. Препарат получил Регистрационное удостоверение 98/207/6 и название ДЕЛЬТАРАН. Дальнейшие усилия по разработке дельтарана, его клиническому изучению, изучению механизма действия, расширению спектра медицинских показаний к его применению и созданию производства проводились ИБХ РАН совместно с ООО "Исследовательский центр Комкон". Исследовательская группа была объединена в ИЦ "КОМКОН", который обладает исключительными правами на производство и распространение препарата Дельтаран.

Несмотря на то, что 081Р был открыт именно как пептид, вызывающий у кроликов дельта-сон, его первичная сомногенная функция долго оставалась под сомнением, так как полученные в эксперименте результаты оказались весьма противоречивы. При этом ни системное введение пептида, ни непосредственное его введение в желудочки мозга не показали его влияния на продолжительность и фазы сна. Однако дальнейшие исследования, как его

распределения, так и функции в организме, позволили предположить, что введённый извне эндогенный субстрат очень быстро разрушается эндогенными пептидазами. Оказалось, что выявленный короткий период его полужизни в организме, не превышающий нескольких минут, обусловлен воздействием специфической аминопептидазы. Лишь создание модифицированных молекул 081Р повышает их устойчивость к аминопептидазам и в эксперименте даёт выраженный сомногенный эффект, зависящий как от способа введения, так и от способа защиты концевых молекул. Эффект длится на протяжении первых 8 часов введения в эксперименте. Эти результаты позволили предположить, что при введении модифицированного и эндогенного 081Р возможны три варианта событий: 1) реализация сомногенного действия; 2) агрегация/образование комплекса с защитным белком-носителем; 3) деградация под влиянием протеаз. Так как для частично защищённых аналогов возможно разрушение под действием карбоксипептидаз, то их деградация всё же наступает, но существенно позднее, что и обуславливает появление выраженного сомногенного эффекта в эксперименте. Природа влияния 081Р на сон полностью пока не изучена. Имеются данные о воздействии Б81Р на серотонинергическую и ГАМК-ергическую передачи в головном мозге. Кроме того, было показано участие эндогенного Э81Р в регуляции целого ряда пептидных гормонов: подавлении выброса тиреотропина, кортикотропина, соматолиберина, стимуляции лютеинизирующего гормона, соматолиберина и гормона роста. Известно, что ГАМК является "медиатором медленного сна" (Рот£гей С.Т е1 а1., 2009; 81апо]ктс О. е1 а1., 2007; 81апо]1оук О. е1 а1., 2006). Соматолиберин обладает способностью увеличивать парадоксальный и отчасти медленный сон. Таким образом, метаболически устойчивые аналоги Э81Р могут осуществлять своё действие путём модуляции выброса вышеперечисленных медиаторов и гормонов, имитируя модуляторную и рилизинговую/ингибирующую функцию эндогенного 081Р. Применение препарата дельтаран показало

полную справедливость экспериментальных данных. Абсолютно во всех работах по клиническому использованию препарата дельтаран первым ярким и устойчивым эффектом являлся его сомногенный эффект (Левшин Р.Н. и др., 2008). Как уже было сказано, у людей, страдающих бессонницей и иными нарушениями ритма и продолжительности сна, уровень собственного DSIP резко снижен, поэтому введение экзогенного аналога вызывает нормализацию процесса (Терехина О.Л., 2006; Aivazian L.M. et al., 2008; Шабанов П.Д. и др., 2007). При этом, как и всегда, нормализующий эффект проявляется лишь на фоне нарушений и яркость его тем больше, чем выше исходный уровень патологических сдвигов. У людей без нарушений сна дельтаран не влияет на нормальный ритм труда и отдыха, лишь повышая выносливость и работоспособность при необходимости бодрствования в стандартное для сна время. Сомногенный эффект проявляется на 1-2 сутки интраназального применения в дозе 3-6 мг в сутки.

В наркологической практике дельтаран применяется в качестве средства купирования алкогольного абстинентного синдрома и первичного патологического влечения к алкоголю (дельтаран наиболее эффективен при наличии в структуре алкогольного абстинентного синдрома вегетативных и аффективных проявлений (субдепрессивных и дисфорических); дельтаран положительно влияет на отдельные проявления алкогольного абстинентного синдрома в виде аффективных нарушений с преобладанием повышенной утомляемости и астении;

- при интоксикациях (алкогольной, наркотической, ятрогенной, в том числе и вследствие высокодозной химиотерапии злокачественных новообразований);

- при патологиях центральной и периферической нервной системы: менингиты, энцефалиты любого генеза, невриты, радикулиты, парезы, инсульты, рассеянный склероз, эпилепсии, черепно-мозговые травмы, ДЦП,

ММД у детей (Gimble J.M. et al., 2009; Hrncic D. et al., 2006; Stanojlovic O. et al., 2008; Stanojlovic O. et al., 2007; Левшин P.H. и др., 2008);

- в нейрологической и геронтологической практике дельтаран применяется для купирования синдромов дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротического генеза: при головных болях, тяжести и шуме в голове, раздражительности, эмоциональной неустойчивости, дисфории и нарушениях сна (Войтенков В.Б. и др., 2008);

- в нейрологической практике дельтаран применяется при снижении памяти, умственной работоспособности и других интеллектуально-мнестических нарушениях (Koplik E.V. et al., 2008);

при болезнях сердечно-сосудистой системы: атеросклероз, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, стенокардия, различные аритмии, миокардиты (Менджерицкий A.M. и др., 2007);

при неотложном состоянии: шок любого генеза, в т.ч. травматический, токсический, дыхательная недостаточность, нарушения кардиоритма (Nurbakov A.A. et al., 2009).

Способ применения: дельтаран перед употреблением разводится кипячёной водой комнатной температуры в количестве 1 мл, а затем закапывается по одной-две капли в среднюю часть носа в зону разветвления окончаний обонятельного нерва, как известно, не имеющего синапсов на пути в ЦНС, с интервалом 10-20 минут (по 0.5 мл в сутки в каждый носовой ход). Продолжительность лечения дельтараном составляет 5-10 дней. При необходимости курс лечения дельтараном повторяют.

Противопоказания: беременность, период лактации; индивидуальная непереносимость (в т.ч. гиперчувствительность в анамнезе) компонентов препарата дельтаран.

Нейропротекторными свойствами обладают не только пептидные препараты. Популярными нейропротекторами остаются мексидол, метапрот, цитохром С, гипоксен, реамберин, цитофлавин и другие антигипоксанты.

Мексидол (техус!о1) - соль эмоксипина и янтарной кислоты. Препарат тормозит перекисное окисление липидов и свободнорадикальные процессы, увеличивает концентрацию восстановленной формы глутатиона, активирует эндогенную антиоксидантную систему супероксиддисмутазы и церулоплазмин, предупреждает снижение активности глутатион-зависимых ферментов (глутатион-пероксидазы, глутатион-редуктазы), в результате чего достоверно уменьшается выраженность процессов оксидантного стресса (Бульон В.В. и др., 2005; Шабанов П.Д. и др., 2007; Оеу1а1кта Т.А. е1 а1., 2007). Выявлено также позитивное влияние мексидола на состояние мембранных структур клеток: уменьшение вязкости липидного бислоя мембраны и увеличение ее текучести, - модуляция активности мембраносвязанных ферментов, ионных каналов, рецепторных комплексов, в том числе бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового; улучшение синаптической передачи и пластичности мозга (Шабанов П.Д. и др., 2002). Препарат стимулирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетке, повышая таким образом устойчивость ткани мозга к гипоксии и ишемии.

Мексидол относится к группе антигипоксантов с ноотропными и анксиолитическими свойствами и антиоксид антным действием. При изучении особенностей биотрансформации мексидола у крыс было выделено и идентифицировано 5 метаболитов, представленных деалкилированными и коньюгированными продуктами превращения: 2,6-диметил-З-оксипиридин, 6-метил-З-оксипиридин, фосфатный коньюгат 2-этил,6-метил-Зоксипиридин, глюкуроноконьюгат 2-этил-6-метил-3-оксипиридин, фосфатно-

глюкуроновый коньюгат 2-этил-6-метил-3-оксипиридин. Препарат имеет широкий спектр фармакологической активности: является антигипоксическим, стресспротективным, ноотропным, противосудорожным и анксиолитическим препаратом, ингибирующим свободнорадикальные процессы окисления липидов (ОетсЬепко Е.1и. е1 а1., 2008). Препарат

повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов, к кислородозависимым патологическим состояниям (шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация алкоголем и антипсихотическими средствами (нейролептиками)). Мексидол улучшает мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), предотвращая гемолиз. Обладает гиполипидемическим действием, снижая содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Уменьшает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром воспалении. Мексидол обладает противовоспалительным и бактерицидным действием, ингибирует протеазы, усиливает дренажную функцию лимфатической системы, усиливает микроциркуляцию, стимулирует репаративно-регенеративные процессы. Мексидол оказывает протективное действие при повреждениях печени в условиях острого иммобилизационного стресса у крыс (нормализует содержание билирубина, дезинтоксикационную функцию печени), улучшает состояние печени в условиях гипоксии и эндотоксемии, при ишемическом поражении гепатоцитов (ОеУ1а1кта е1 а1., 2007; Кайкоуа 0.1и., 2009).

Механизм действия мексидола определяется его антигипоксическим, антиоксидантным действием, ключевыми звеньями которого являются:

1. Улучшение энергетического обмена клетки, активация энергосинтезирующих функции митохондрий, влияние на содержание биогенных аминов и улучшение синаптической передачи. Кроме того, сукцинат, входящий в его состав, сам включается в работу дыхательной цепи, повышая ее эффективность;

2. Ингибирует свободнорадикальное окисление липидов мембран, связывая перекисные радикалы липидов;

3. Повышает активность антиоксидантных ферментов, ответственных за образование и расходование активных форм кислорода, в частности, су перокси ддисмутазы;

4. Ингибирует синтез тромбаксана А, лейкотриенов и усиливает синтез простациклина;

5. Осуществляет гиполипидемическое действие, а именно: уменьшает уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, снижает соотношение холестерин/фосфолипиды;

6. Модулирует рецепторные комплексы мембран мозга, в частности, бензодиазепиновый, ГАМК-ергический, ацетилхолиновый рецепторы, усиливая их способность к связыванию;

7. Стабилизирует биологические мембраны, в частности, мембраны эритроцитов и тромбоцитов.

Таким образом, благодаря своему механизму действия и широкому спектру фармакологических эффектов (церебропротективный, противогипоксический, транквилизирующий, антистрессорный, ноотропный, вегетотропный, противосудорожный; улучшение и стабилизация мозгового метаболизма и кровоснабжения головного мозга; коррекция расстройств в регуляторной и микроциркулярной системах; улучшение реологических свойств крови, подавление агрегации тромбоцитов; активация иммунной системы), мексидол оказывает влияние на основные звенья патогенеза различных заболеваний, связанных с процессами свободно-радикального окисления и кислородозависимыми патологическими состояниями. Кроме того, этот механизм действия объясняет его чрезвычайно малые побочные эффекты и способность потенцировать действие других центрально действующих веществ. Свои фармакологические эффекты мексидол реализует, по крайней мере, на трех уровнях - нейрональном, сосудистом и метаболическом. Препарат стимулирует прямое окисление глюкозы по пентозо-фосфатному шунту, повышает уровень пула восстановленных

нуклеотидов (НАДФН), тем самым усиливая антиоксидантную защиту клетки, стабилизируя уровень эндогенных антиоксидантов. Терапевтические эффекты мексидола выявляются в диапазоне от 10 до ЗООмг/кг. Мексидол повышает резистентность организма к действию различных экстремальных повреждающих факторов, таких как нарушение сна, конфликтные ситуации, стресс, травмы головного мозга, электрошок, физические нагрузки, гипоксия, ишемия, различные интоксикации, в том числе этанолом. Мексидол обладает выраженным транквилизирующим и антистрессорным действием, способностью устранять тревогу, страх, напряжение, беспокойство. При парэнтеральном введении он имеет сходный эффект с диазепамом (седуксеном) и алпразоламом (ксанакс). Антистрессорное действие мексидола выражается в нормализации постстрессового поведения (Мо1оёаукт в-М. е1 а1., 2007; Роёзеуа1кт УХ}. ег а1., 2008), сомато-вегетативных показателей, восстановлении циклов сон - бодрствование и нарушенных процессов обучения и памяти, уменьшении язв желудка, снижении дистрофических, морфологических изменений, возникающих после стресса в различных структурах мозга и в миокарде. Мексидол обладает отчетливым противосудорожным действием, оказывая влияние как на первично-генерализованные судороги, вызванные прежде всего введением ГАМК-ергических веществ, так и на эпилептиформную активность мозга с хроническим эпилептогенным очагом. Ноотропные свойства мексидола выражаются в способности улучшать обучение и память, способствовать сохранению памятного следа и противодействовать процессу угасания привитых навыков и рефлексов. Мексидол оказывает выраженное антиамнестическое действие, устраняя нарушения памяти, вызванные различными воздействиями (электрошок, травма головного мозга, депривация сна, введение скополамина, этанола, бензодиазепинов и др.). Мексидол оказывает отчетливое антигипоксическое и противоишемическое действие. По антигипоксической активности он значительно превосходит

пиритинол и пирацетам. Кроме того, препарат оказывает выраженное антигнпоксическое действие на миокард. По механизму реализации этих эффектов мексидол является антигипоксантом прямого энергизирующего действия, эффект которого связан с влиянием на эндогенное дыхание митохондрий, с активацией энергосинтезирующей функции митохондрий. Антигипоксическое действие препарата обусловлено также наличием в его формуле сукцината, который в условиях гипоксии, поступая во внутриклеточное пространство, способен окисляться дыхательной цепью. Мексидол обладает выраженным антиалкогольным действием. Он устраняет неврологические и нейротоксические проявления острой алкогольной интоксикации, вызванной однократным введением высоких доз этанола, а также восстанавливает нарушения поведения, вегетативного и эмоционального статуса, ухудшение когнитивных функций, процессов обучения и памяти, вызванные длительным (5 месяцев) введением этанола и его отменой, препятствует накоплению липофусцина в мозговой ткани. Мексидол обладает выраженным геропротекторным действием, оказывает отчетливое корригирующее влияние на нарушенные при старении процессы обучения и памяти, улучшая процесс фиксации, сохранения и воспроизведения информации, способствует восстановлению эмоционального и вегетативного статуса, уменьшает проявления неврологического дефицита, снижает уровень в мозге и крови маркеров старения - липофусцина, малонового альдегида, холестерина. Механизм геропротективного действия мексидола связан с его антиоксидантными свойствами, способностью ингибировать процессы перекисного окисления липидов, с его прямым мембранотропным действием, способностью восстанавливать ультраструктурные изменения гранулярной эндоплазматической сети и митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов. Мексидол обладает антиатерогенным действием. Препарат тормозит гуморальные проявления атероартериосклероза: снижает

гиперлипидемию, препятствует активации перекисного окисления липидов, повышает активность антиоксидантной системы и оказывает защитное влияние на локальные сосудистые механизмы атерогенеза, предотвращает развитие патологических изменений в сосудистой стенке и уменьшает степень поражения аорты. Мексидол снижает содержание атерогенных липопротеидов и триглицеридов, повышает уровень липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови, предупреждает дефицит высоконенасыщенных фосфолипидов. Мексидол не только вызывает регрессию атеросклеротических изменений в магистральных артериях и восстанавливает липидный гомеостаз, но и корригирует нарушения в регулятивной и микроциркуляторных системах, что выражается в том, что отсутствует констрикция артериол и прекапилляров, а их диаметр мало отличается от контроля, в венулах отмечаются лишь очаговые агрегаты, а также наблюдается полное устранение спазма приносящих микрососудов. Кроме того, производные 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, к которым относится мексидол, подавляют агрегацию тромбоцитов, вызываемую коллагеном, тромбином, аденозиндифосфатом и арахидоновой кислотой, ингибируют фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов тромбоцитов, а также защищают клетки крови при механической травме. В частности, наблюдается стабилизационная устойчивость мембран эритроцитов к гемолизу и ускоряется процесс кроветворения (восстановление количества эритроцитов) после острой кровопотери или химическом гемолизе. В условиях поражения печени четыреххлористым углеродом мексидол уменьшает зоны некроза ткани печени и объем жировой дистрофии гепатоцитов, нормализует энергетический баланс гепатоцитов (Уо1сЬе§ог8кп 1.А. е1 а1., 2009), оказывает защитный эффект на ядерный и цитоплазматический пул нуклеиновых кислот (Masiagina ЕЛЧ. ег а1., 2008). При алкогольном поражении печени эффект препарата выражается в уменьшении количества гепатоцитов с лизисом ядер и хроматина, ускорении

восстановления суммарного генома гепатоцитов и увеличении содержания нуклеиновых кислот в ткани печени и ядрах гепатоцитов. Мексидол обладает выраженной способностью оказывать потенцирующее действие на эффекты других нейропсихотропных препаратов. Под его влиянием усиливается действие транквилизирующих, нейролептических, антидепрессивных, снотворных, противосудорожных и анальгезирующих средств, что позволяет снизить их дозы и таким образом уменьшить побочные эффекты. В частности, при комбинации мексидола с карбамазепином дозу антиконвульсанта можно уменьшить в 2 раза без снижения его терапевтического эффекта. Комбинированное применение мексидола с карбамазепином позволяет осуществлять адекватную патогенетическую терапию парциальной эпилепсии, уменьшить побочное действие карбамазепина при длительном применении, не снижая его терапевтической эффективности и тем самым оптимизировать лечение больных эпилепсией.

При внутримышечном введении препарат определяется в плазме крови на протяжении 4 часов после введения. Время достижения максимальной концентрации составляет 0,45-0,50 часа. Максимальная концентрация при дозах 400-500 мг составляет 3,5-4,0 мкг/мл. Мексидол быстро переходит из кровеносного русла в органы и ткани и быстро элиминируется из организма. Время удержания (MRT) препарата в организме составляет 0,7-1,3 часа. Препарат выводится из организма с мочой в основном в глюкуроноконъюгированной форме и в незначительных количествах в неизмененном виде. При пероральном введении мексидол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта с полупериодом абсорбции (Т]/2 abs) 0,08-0,10 часа. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) в плазме крови составляет 0,46-0,50 часа; Величина максимальной концентрации препарата в плазме крови (Стах) находится в диапазоне от 50 до 100 нг/мл. Период полуэлиминации (Ti/2 el) мексидола и среднее время удержания (MRT) препарата в организме составляют соответственно 4,7-5,0

часа и 4,9-5,2 часа. Мексидол в организме человека интенсивно метаболизируется с образованием его глюкуроноконъюгированного продукта; в среднем за 12 часов с мочой экскретируется 0,3% неизмененного препарата и 50% в виде глюкуроноконъюгата от введенной дозы. Наиболее интенсивно препарат и его глюкуроноконъюгат экскретируется в течение первых 4 часов после приема. Показатели экскреции с мочой мексидола и его конъюгированного метаболита имеют значительную индивидуальную вариабельность.

Противопоказания: применение мексидола противопоказано при острых нарушениях функции печени и почек. Повышенная чувствительность или непереносимость препарата.

Побочные действия могут отмечаться со стороны пищеварительной системы: редко возникает тошнота, сухость во рту. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности, в период лактации (грудного вскармливания) и у детей не проводилось.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами не установлено. Препарат сочетается практически со всеми лекарственными средствами, используемыми в комплексной терапии по указанным нозологиям. Мексидол потенцирует действие противосудорожных средств, транквилизаторов, противопаркинсонических средств, анальгетиков. Препарат уменьшает токсические эффекты этилового спирта.

В связи с низкой токсичностью передозировка мало вероятна и до настоящего времени о таких случаях не сообщалось. Теоретически в случае передозировки возможно возникновение сонливости и седации.

Пирацетам (лат. Pyracetamum, англ. Piracetam) — ноотропное лекарственное средство, является производным гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и принадлежит к классу рацетамов. Белый или почти белый кристаллический порошок, легко растворим в воде, растворим в спирте, pH

водных растворов 5,0—7,0. Используется для улучшения обменных процессов, происходящих в коре головного мозга. Препарат применятся в неврологической, психиатрической и наркологической практике. Пирацетам также применяется здоровыми людьми как биологически активная добавка для улучшения умственных способностей, памяти, замедления процесса старения мозга. В результате действия препарата, повышается концентрация АТФ в мозговой ткани, усиливается биосинтез рибонуклеиновой кислоты и фосфолипидов, стимулируются гликолитические процессы. Пирацетам эффективен при восстановлении после инсульта, способствует улучшению при таких состояниях как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, деменция и дислексия, но все-таки он уступает в эффективности ноопепту по выраженности нормализующего действия на когнитивные функции (Романова Г.А. и др., 2006).

Пирацетам является основным представителем группы ноотропных препаратов (Martini Е. et al., 2009). В настоящее время синтезирован целый ряд его непосредственных аналогов и гомологов (этирацетам, оксирацетам и др.), сходных с ним по действию, однако пирацетам продолжает оставаться основным препаратом этой группы.

Пирацетам хорошо всасывается при приёме внутрь. При введении в организм проникает в разные органы и ткани, в том числе в ткани мозга (Михеев В.В., Шабанов П.Д., 2007). Практически не метаболизируется. Выводится почками.

Пирацетам оказывает положительное влияние на обменные процессы и кровообращение мозга. Стимулирует окислительно-восстановительные процессы, усиливает утилизацию глюкозы, улучшает регионарный кровоток в ишемизированных участках мозга. Препарат увеличивает энергетический потенциал организма за счёт ускорения оборота аденозинтрифосфата, повышения активности аденилатциклазы и ингибирования нуклеотидфосфатазы. Улучшение энергетических процессов под влиянием

пирацетама приводит к повышению устойчивости тканей мозга при гипоксии и токсических воздействиях (Azam М. et al., 2008; Rehni А.К. et al., 2007). Имеются данные об усилении под влиянием пирацетама синтеза ядерной РНК в головном мозге (Karakurt S.E. et al., 2009).

Применяют пирацетам у взрослых и детей при разных заболеваниях нервной системы, особенно связанных с сосудистыми нарушениями и патологией обменных процессов мозга (Akhondzadeh S. et al., 2008; Fesenko U.A., 2009), в том числе у людей пожилого и старческого возраста.

В неврологической практике назначают при атеросклерозе головного мозга, сосудистом паркинсонизме и при других заболеваниях с явлениями хронической церебрально-сосудистой недостаточности, проявляющейся в нарушениях памяти, внимания, речи, головокружениях и др., а также при изменениях мозгового кровообращения, при коматозных и субкоматозных состояниях после травм головного мозга и интоксикаций (Zadavenko N.N., Gusilova L.S., 2009; Hoshino A. et al., 2009), а также в период восстановительной терапии после таких состояний (Не Z. et al., 2008; Ince Gunal D. et al., 2008). Применяют также пирацетам при заболеваниях нервной системы, сопровождающихся снижением интеллектуальномнестических функций и нарушениями эмоционально-волевой сферы.

В психиатрической практике пирацетам используют у больных с невротическими и астеноадинамическими депрессивными состояниями различного генеза с преобладанием в клинической картине признаков адинамии, астенических и сенесто-ипохондрических нарушений, явлений идеаторной заторможености, а также при вялоапатических дефектных состояниях у больных шизофренией (Libov I. et al., 2007), при психоорганических синдромах различной этиологии, сенильных и атрофических процессах, в комплексной терапии различных психических заболеваний. Пирацетам можно также применять в качестве вспомогательного средства при лечении больных с депрессивными

состояниями, резистентных к антидепрессантам, а также при плохой переносимости нейролептиков и других психотропных средств с целью устранения или предотвращения вызываемых ими соматовегетативных, неврологических и психических осложнений.

В связи с улучшением функций мозга (интегративных, когнитивных и др.) пирацетам нашёл широкое применение в геронтологической практике. Может применяться в комплексной терапии старческих деменций (в том числе болезни Альцгеймера).

Имеются данные о положительном действии пирацетама у больных ишемической болезнью сердца в пожилом и старческом возрасте. Отмечены усиление действия антиангинальных препаратов, снижение потребности в нитроглицерине, регрессия признаков сердечной недостаточности (НоПпбЫ 8. ег а1., 2008).

Препарат применяют также в педиатрической практике при различных церебростенических, энцефалопатических нарушениях, расстройствах памяти, интеллектуальной недостаточности и др.

Имеются данные о целесообразности применения пирацетама для уменьшения явлений гипоксии и ишемии мозга при острых вирусных нейроинфекциях.

Пирацетам используют также для купирования абстинентных, пре- и делириозных состояний при алкоголизме и наркоманиях, а также в случаях острого отравления алкоголем, морфином, барбитуратами и др.

Применение пирацетама в комплексе средств купирования острых явлений алкогольной абстиненции снижает выраженность церебральных сосудистых расстройств, уменьшает головные боли, головокружение, чувство апатии, сонливость. При хроническом алкоголизме пирацетам назначают для уменьшения явлений астении, интеллектуально-мнестических и других нарушений психической деятельности.

По экспериментальным данным пирацетам усиливает действие антидепрессантов и при комбинированном применении может повысить их эффективность.

В связи с антигипоксическим действием рекомендуется применение пирацетама в комплексном лечении больных с инфарктом миокарда.

Показания к применению многочисленны:

- психоорганические расстройства, хроническая цереброваскулярная недостаточность (атеросклероз, гипертоническая болезнь, сосудистый паркинсонизм), сопровождающаяся нарушением памяти, внимания, речи, головокружением и головной болью;

- деменция (сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера, сенильная деменция);

- ишемический инсульт и его последствия, черепно-мозговая травма (Огкап 8. е1 а1., 2008; \\П1еЬ1е Р.С. е1 а1., 2008), интоксикация (коматозное и субкоматозное состояние, восстановительный период);

- острая вирусная нейроинфекция;

- заболевания нервной системы, сопровождающиеся снижением интеллектуально-мнестических функций, уровня бодрствования, нарушением эмоционально-волевой сферы и поведения;

- вестибулярный нистагм, головокружение, кортикальная миоклония, афазия;

- эпилепсия (в качестве вспомогательного средства);

- невротическая депрессия с преобладанием в клинической картине адинамии, астенических и сенесто-ипохондрических нарушений, явлений идеомоторной заторможенности;

- вяло-апатическое состояние;

- сенильные и атрофические процессы;

- депрессивные состояния, резистентные к антидепрессантам;

устранение или предотвращение соматовегетативных, неврологических или психических осложнений терапии нейролептиками и другими психотропными средствами;

- купирование абстинентных, пре- и делириозных состояний при алкоголизме и наркомании, острая интоксикация этанолом, морфином, барбитуратами, амфетамином;

- психоорганический синдром при хроническом алкоголизме;

- у детей — последствия перинатального поражения ЦНС, детский церебральный паралич, низкая обучаемость при психоорганическом синдроме, задержка умственного развития, олигофрения, расстройство речи, нарушение памяти, интеллектуальная недостаточность, церебрастения;

- серповидно-клеточная анемия (комплексная терапия).

Противопоказания: гиперчувствительность к пирацетаму и

производным пирролидона; геморрагический инсульт, выраженная почечная недостаточность (С1 креатинина менее 20 мл/мин), ажитированная депрессия, болезнь Хантингтона, беременность, кормление грудью, детский возраст до 1 года.

Ограничения к применению: нарушение гемостаза, тяжелое кровотечение, при больших хирургических операциях; гипертиреоз; эпилепсия. Не следует принимать препарат лицам с выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга, т.к. увеличения метаболизма в нервной ткани, под воздействием препарата, может привести к усилению проявлений симптомов деменции и необратимому ухудшению когнитивных функций. Данное состояние возникает из-за неспособности сосудов головного мозга обеспечить достаточный приток метаболитов. Лица, склонные к невротическим реакциям, должны учитывать, что препарат при длительном применении вызывает повышения уровня тревожности, что может привести к нарушениям сна (главным образом бессоннице) и опосредованному снижению интеллектуальных функций из-за ухудшения

концентрации внимания. Применение при беременности и кормлении грудью: противопоказано при беременности, на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия: со стороны нервной системы и органов чувств: гиперкинезия (>1 %), повышенная раздражительность (>1 %), сонливость (<1%), депрессия (<1%), астения (<1%), возбуждение, агрессивное поведение, расстройство сна, головокружение, головная боль, повышение сексуальности, тремор. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): артериальная гипо- или гипертензия, обострение коронарной недостаточности. Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе. Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела (>1 %). Со стороны кожных покровов: кожные реакции гиперчувствительности.

Пирацетам усиливает эффект психостимуляторов, непрямых антикоагулянтов, центральные эффекты гормонов щитовидной железы (тремор, беспокойство, раздражительность, нарушение сна, спутанность сознания). В сочетании с нейролептиками уменьшает выраженность экстрапирамидных расстройств.

Пирацетам применяют как перорально, так внутривенно или внутримышечно. Средняя суточная доза 30-320 мг/кг, начальная доза 1,2-2,4 г/сут, при остром нарушении мозгового кровообращения, коматозном состоянии, абстинентном синдроме при алкоголизме — 9-12 г/сут; поддерживающая — 1,2-4,8 г/сут в 2-4 приема. Курс лечения от 2-3 нед до 26 мес, отмена постепенная. Детям: 30-50 мг/кг/сут, до 5 лет — 0,6-0,8 г/сут, 516 лет — 1,2-1,8 г/сут, 8-13 лет (при пониженной обучаемости) — до 3,3 г/сут. При кортикальной миоклонии начальная доза 7,2 г/сут, увеличение дозы на 4,8 г/сут каждые 3-4 дня до максимальной дозы 24 г в сутки; отмена постепенная. При серповидно-клеточной анемии: 160 мг/кг/сут в 4 приема. У больных с почечной недостаточностью необходимо уменьшение дозы: при С1

креатинина 50-79 мл/мин — до 2/3 обычной дозы, 30-49 мл/мин — в 3 раза, 20-29 мл/мин — в 6 раз. При нарушении функции печени коррекция дозы не требуется. Меры предосторожности: с осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания. Особые указания: проникает через фильтрующие мембраны аппаратов для гемодиализа. Больным с нарушением функции почек необходим постоянный контроль за уровнем остаточного азота и креатинина в крови. Гериатрическим больным необходимо исследование функции почек до назначения пирацетама. Пирацетам снижает порог судорожной готовности при эпилепсии, что требует коррекции дозы антиконвульсантов. При лечении кортикальной миоклониии резкая отмена пирацетама может вызвать возобновление приступов.

Таким образом, целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение эмоциогенных и нейропротективных эффектов 9 препаратов пептидной структуры (кортексин, церебролизин, дельтаран, кортаген, олеил-кортаген, семакс, селанк, ноопепт, дилепт) в сравнении с ноотропами пирацетамом и мексидолом у крыс.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Лавров, Никанор Васильевич

ВЫВОДЫ

1. Психофармакологический профиль 9 пептидных препаратов (кортексин, церебролизин, дельтаран, кортаген, олеил-кортаген, семакс, селанк, ноопепт, дилепт) при сопоставлении с ноотропами пирацетамом и мексидолом характеризуется выраженным активирующим действием церебролизина, олеил-кортагена, кортексина и пирацетама на двигательные и исследовательские компоненты поведения, а также антидепрессантным воздействием олеил-кортагена, дилепта и кортексина. Пептидные препараты селанк, ноопепт и кортаген не имеют определенного направленного влияния на двигательное и эмоциональное поведение крыс.

2. Олеил-кортаген и кортексин обладают подкрепляющими свойствами и относятся к препаратам психоактивирующего типа действия.

3. Дилепт оказывает антиагрессивное влияние и классифицируется в качестве препарата депримирующего типа действия.

4. Психоактивирующая направленность действия исследованных пептидных препаратов изменяется на депримирующую под воздействием длительной алкоголизации.

5. Экспериментальная алкоголизация способствовует определению антидепрессантной активности пептидных препаратов: кортексина, церебролизина, дельтарана, дилепта и препарата сравнения мексидола. У интактных животных антидепрессантное действие пептидов не выявляется.

6. Исследованные пептидные препараты оказывают нормализующее влияние на индивидуальное поведение и общительность крыс, пострадавших вследствие длительной алкоголизации.

7. Хроническая алкоголизация в течение 6 месяцев снижает уровень обмена дофамина и активизирует обмен серотонина в структурах мезолимбической (прилежащее ядро, медиальная префронтальная кора) и нигростриатной (стриатум) систем головного мозга крыс.

8. Кортексин и в меньшей степени кортаген при системном и внутрижелудочковом введении активизируют обмен дофамина в структурах мезолимбической и нигростриатной систем головного мозга крыс в условиях длительной алкоголизации. Под влиянием обоих пептидов усугубляется действие алкоголизации на серотонинергическую систему. Можно полагать, что в условиях алкоголизации поведенческий и эмоциогенный эффект пептидов объясняется активизацией обмена дофамина в структурах мезолимбической и нигростриатной систем головного мозга на фоне вызванных алкоголизацией изменений в обмене серотонина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Модель полунасильственной алкоголизации у крыс следует рассматривать как адекватную модель для изучения психопатологических расстройств, в генезе которых ведущую роль играют депрессивноподобные нарушения поведения (аналоги тревожно-депрессивного и астено-депрессивного состояний).

При оценке психофармакологического действия пептидных препаратов на поведение у лиц, злоупотребляющих алкоголем, необходимо учитывать вероятность трансформации их фармакологического эффекта, в основе которого лежит разнонаправленное действие на обмен дофамина и серотонина в головном мозге.

При назначении пептидных препаратов лицам, злоупотребляющим алкоголем, необходимо помнить, что пептиды могут оказывать не психоактивирующий (ноотропный) эффект, а угнетающее действие на психику и двигательную активность. Вместе с тем, антидепрессивный эффект пептидных препаратов у таких лиц может усиливаться.

Пептидные препараты показаны лицам с нарушениями социальной адаптации, в генезе расстройств которых ведущее место занимает злоупотребление алкоголем.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лавров, Никанор Васильевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агапова Т.Ю. Изменение экспрессии генов внутриклеточных сигнальных путей в гиппокампе крыс под действием пептида семакс / Т.Ю. Агапова, Я.В. Агниуллин, Д.Н. Силачев и др. // Докл. Акад. наук. -2007. - Т. 417, № 4. - С. 550-552.

2. Апарцин К.А. Возможности применения препарата селанк для медикаментозной коррекции постспленэктомического иммунодефицита / К.А. Апарцин, Л.В. Зарицкая, С.Е. Григорьев, С.А. Лепехова // Аллергол. и иммунология. - 2006. - Т. 7, № 3. - С. 429.

3. Архипенко Н.В. Разработка методов хроматомасс-спектрометрического определения нового оригинального антипсихотика дилепта / Н.В. Архипенко, С.А. Апполонова, Т.Г. Соболевский и др. // Хим.-фарм. журн. - 2009. - Т. 43, № 5. - С. 53-56.

4. Белъник А.П. Дипептидный препарат ноопепт устраняет вызванный скополамином дефицит пространственной памяти у мышей BALB/c / А.П. Белъник, Р.У. Островская, И.И. Полетаева // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2007. - Т. 143, № 4. - С. 407-410.

5. Бульон В.В. Нейропротективный эффект цитофлавина при компрессионной травме спинного мозга / В.В. Бульон, H.H. Кузнецова, E.H. Селина и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2005. - Т. 139, № 4. - С. 383-386.

6. Войтенков В.Б. Влияние пептида дельта-сна на свободно-радикальные процессы в головном мозгу и печени мышей при различных световых режимах / В.Б. Войтенков, И.Г. Попович, A.B. Арутюнян и др. // Усп. геронтологии. - 2008. - Т. 21, № 1. - С. 53-55.

7. Востриков В.В., Бушкова Н.В., Кузембаева Л.Б. и др. Коррекция постабстинентных расстройств у больных алкоголизмом с помощью препаратов метаболического типа действия / В.В. Востриков, Н.В. Бушкова,

JI.Б. Кузембаева и др. // Психофармакол. и биол. наркол. - 2006. - Т. 6. № 1-2. -С. 1226-1231.

8. Востриков В.В. Применение кортексина у больных с алкогольной зависимостью / В.В. Востриков, Г.З. Шишляников, М.В. Востриков, П.Д. Шабанов // Естествознание и гуманизм. Современный мир, природа и человек. Сб. науч. тр. - Томск. - 2006. - Т. 3, № 4. - С. 68-69.

9. Вьюнова Т.В. Изучение особенностей связывания нейропептида семакс, меченного по концевому остатку пролина, с плазматическими мембранами мозга крыс / Т.В. Вьюнова, К.В. Шевченко, В.П. Шевченко и др. // Нейрохимия. - 2006. - Т. 23, № 1. - С. 57-62.

10. Гаврилова С.И. АроЕ генотип и эффективность нейротрофической и холинергической терапии при болезни Альцгеймера / С.И. Гаврилова, И.В. Колыхалов, Г.И. Коровайцева и др. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2005. - Т. 105, № 4. - С. 27-34.

11. Ганапольский В.П. Разработка и изучение новых метеоадаптогенов: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - СПб.: ВМедА, 2008. - 47 с.

12. Ганнушкина И.В. Коррекция церебральной ишемии у низкорезистентных к ней животных антистрессорным препаратом "Дельтаран" / И.В. Ганнушкина, И.Л. Конорова, Е.В. Котик, А.Л. Антелава // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2006. - Т. 141, № 3. - С. 259-262.

13. Голубева A.B. Защитное действие пептида семакс в острую стадию инфаркта миокарда крыс / A.B. Голубева, С.А. Гаврилова, Т.В. Липина и др. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2006. - Т. 92, № 6. - С. 732-745.

14. Громова Е.А. Память и ее резервы. - М.: Знание, 1983. - 64 с.

15. Громова O.A. Протективная роль церебролизин-индуцированной экспрессии генов металлотионеина-1 и металлотионеина-Н при церебральной очаговой ишемии у крыс / O.A. Громова, Н.Ю. Сотникова, С.И. Катаев и др. // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 42-46.

16. Гусев Е.И. Семакс в профилактике прогрессирования и развития обострений у больных с дисциркуляторной энцефалопатией / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, Е.И. Чуканова // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2005. - Т. 105, № 2. - С. 35-40.

17. Гусев М.В. Разработка методик анализа и стандартизация субстанции дилепта / М.В. Гусев, JI.H. Грушевская, Н.И. Авдюнина и др. // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. - 2009. - № 2. - С. 38-41.

18. Елисеева А.П. Значение серотонинергической системы для формирования подкрепляющих механизмов мозга в онтогенезе у крыс: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - СПб.: ВМедА, 2005. - 24 с.

19. Жердев В.П. Экспериментальная фармакокинетика препарата дилепт / В.П. Жердев, С.С. Бойко, Н.В. Месонжник и др. // Эксперим. и клин, фармакол. - 2009. - Т. 72, №3,-С. 16-21.

20. Зимина И.А. Разработка составов и технологии лекарственных форм ноопепта: Автореф. дис. ... канд. фарм. / И.А.Зимина. - М.: РУДН, 2005,- 19 с.

21. Зимина И.А. Разработка инъекционной лекарственной формы препарата ноопепт и оценка его нейропротективной активности / И.А. Зимина, С.Н. Суслина, К.В. Алексеев и др. // Вестник Рос. ун-та дружбы народов. Серия: Медицина. - 2004. -№ 4. - С. 192-196.

22. Зозуля A.A. Эффективность и возможные механизмы действия нового пептидного анксиолитика селанка при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении / A.A. Зозуля, Г.Г. Незнамов, Т.С. Сюняков и др. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. -Т. 108, №4.-С. 38-48.

23. Золотарев Ю.А. Равномерно меченные тритием пептиды в исследованиях по их биодеградации in vivo и in vitro / Ю.А. Золотарев, A.K. Дадаян, O.B. Долотов и др. // Биоорганич. химия. - 2006. - Т. 32, № 2. -С. 183-191.

24. Иззати-Заде К.Ф. Ургентное и превентивное лечение мигрени кортексином / К.Ф. Иззати-Заде, J1.H. Лодочникова, A.A. Шутов // Боль. -2006.-№4.-С. 17-20.

25. Иноземцева Л.С. Пептид селанк регулирует экспрессию BDNF в гиппокампе крысы in vivo при интраназальном введении / Л.С. Иноземцева, Е.А. Карпенко, О.В. Долотов и др. // Докл. Акад. наук. - 2008. - Т. 421, № 6. -С. 842-844.

26. Калинин В.В. Отечественный препарат Кортексин в терапии органических поражений головного мозга / В.В. Калинин // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2008. - Т. 10, № 4. - С. 32-35.

27. Ким Т.К. Влияние дельтарана на медиаторный баланс мозга молодых и старых крыс с леволате-ральным профилем в условиях окклюзии сонных артерий / Т.К. Ким, Г.В. Карантыш, A.M. Менджерицкий, Г.А. Рыжак // Усп. геронтологии. - 2007. - Т. 20, № 2. - С. 138-142.

28. Клодт П.М. Изучение эффектов гептапептида селанка на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс Вистар / П.М. Клодт, B.C. Кудрин, В.Б. Наркевич и др. // Психофармакол. биол. наркол. - 2005. - Т.5, № 3. - С. 984-988.

29. Коваленко Л.П. Иммунофармакологические свойства ноопепта / Л.П. Коваленко, Е.В. Шипаева, C.B. Алексеева и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2007. - Т. 144, № 7. - С. 54-57.

30. Козловская М.М. Влияние гептапептида селанка на депрессию поведения высоко- и низкотревожных мышей Balb/c и С57В1/6 и крыс с наследуемой депрессивностью поведения WAG/Rij / М.М. Козловская, К.Ю. Саркисова, И.И. Козловский // Психофармакол. и биол. наркол. - 2005. -Т.5, №2.-С. 939-945.

31. Козловский И.И. О компенсаторных свойствах селанка при мнестических нарушениях функций, вызванных нейротоксическим воздействием на норадренергическую систему мозга крыс / И.И. Козловский,

Ю.Ф. Белозерцев, Т.П. Семенова и др. // Эксперим. и клин, фармакол. - 2008. -Т. 71, №2.-С. 3-7.

32. Конорова И.Л. Профилактика препаратом "Дельтаран" негативных последствий перенесенного эмоциональногостресса при последующей церебральной ишемии у низкорезистентных животных / И.Л. Конорова, ИВ. Ганнушкина, Е.В. Коплик, А.Л. Антелава // Бюл. эксперим. биол. и мед. -2006.-Т. 141, №5.-С. 499-502.

33. Коплик Е.В. Дельта-сон индуцирующий пептид и препарат дельтаран: потенциальные пути антистрессовой протекции / Е.В. Коплик, П.Е. Умрюхин, И.Л. Конорова и др. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 107, № 12. - С. 50-55.

34. Кортексин в нейропедиатрии: Методические рекомендации / Под ред. Н. П. Шабалова. - СПб., 2006 . - 64 с.

35. Лавров Н.В. Особенности действия пептидных препаратов на поведение крыс при длительной алкоголизации /Н.В.Лавров, В.П.Стеценко, П.Д.Шабанов // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии. - 2012. - Т. 10, №4. - С.47-52

36. Левицкая Н.Г. Исследование спектра физиологической активности аналога актг4-10 гептапептида семакс / Н.Г.Левицкая, Н.Ю.Глазова, Е.А. Себенцова и др. // Нейрохимия. - 2008. - Т. 25, № 1. - С. 111-118.

37. Левшин Р.Н. Клиническая эффективность комплексной терапии псориаза с применением дельтарана / Р.Н. Левшин, И.И. Бобынцев, Л.В. Силина // Курский науч.-практ. вестник «Человек и его здоровье». -2008,- № 1. - С. 75-79.

38. Левшин Р.Н. Влияние дельтарана на эффективность комплексной терапии псориаза и акцентуированные свойства темперамента больных / Р.Н. Левшин, И.И. Бобынцев, Л.В. Силина // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2008. - № 4. - С. 67-72.

39. Лепилин A.B. Перспективы применения нейропротектора кортексин в пародонтологии / A.B. Лепилин, И.И. Шоломов, В.Д. Ноздрина // Рос. стоматол. журн. - 2007. - № 4. - С. 40-43.

40. Медведев М.И. Эффективность препарата Церебролизин при лечении перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей / М.И. Медведев, С.О. Рогаткин, A.B. Горбунов и др. // Вопр. практич. педиатрии. - 2009. - Т. 4, № 1. - С. 82-85.

41. Менджерицкий A.M. Адаптогенный эффект дельтарана в модели окклюзии сонных артерий / A.M. Менджерицкий, Г.В. Карантыш, C.B. Демьяненко и др. // Нейрохимия. - 2007. - Т. 24, № 2. - С. 166-171.

42. Михеев В.В. Фармакологическая асимметрия мозга / В.В. Михеев, П.Д. Шабанов. - СПб.: Элби-СПб, 2007. - 384 с.

43. Наркевич В.Б. Влияние гептапептида селанка на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга мышей линий BALB/C и C57BL/6: сравнительное изучение / В.Б. Наркевич, B.C. Кудрин, П.М. Клодт и др. // Эксперим. и клин, фармакол. - 2008. - Т. 71, № 5. - С. 8-12.

44. Новикова Л.Б. Лечение церебрального инсульта с применением нейропротекции на догоспитальном этапе / Л.Б. Новикова, Э.И. Сайфуллина, Г.Г. Валитова // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2008. - № 2. - С. 51-56.

45. Одинак М.М. Факторы роста нервной ткани в центральной нервной системе / Одинак М.М., Цыган Н.В. - СПб.: СпецЛит, 2005. - 157 с.

46. Островская Р.У. Эволюция проблемы нейропротекции / Р.У. Островская // Эксперим. и клин, фармакол. - 2003. - Т.66, №2. - С.32-37.

47. Островская Р.У. Оригинальный ноотропный и нейропротекторный препарат ноопепт / Р.У. Островская, Т.А. Гудашева, Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Эксперим. и клин, фармакол. - 2002. - Т.65, №5. - С.66-72.

48. Павлов Т.С. Селанк и его метаболиты поддерживают гомеостаз слизистой оболочки желудка / Т.С. Павлов, Т.Е. Самонина, З.В. Бакаева и др. //Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2007. - Т. 143, № 1.-С. 57-59.

49. Павлова T.B. Нейропротекторные эффекты кортексина у крыс с различной устойчивостью к гипоксии при хронической ишемии головного мозга / Т.В. Павлова, И.В. Зарубина, М.В. Лукк, П.Д. Шабанов // Психофармакол. и биол. наркол. - 2008. - Т.8, №1-2. - С.2248-2254.

50. Радионова К.С. Оригинальный ноотропный препарат "Ноопепт" устраняет дефицит памяти, вызванный блокадой М- и Н-холинорецепторов у крыс / К.С. Радионова, А.П. Бельник, Р.У. Островская // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2008. - Т. 146, № 7. - С. 65-68.

51. Реутов В.П. Кортексин и нитрит в сочетании с кортексином уменьшают отек и разрушение нейронов мозжечка при геморрагическом инсульте / В.П. Реутов, Н.В. Самосудова, H.A. Филиппова и др. // Докл. Акад. наук. - 2009. - Т. 426, № 3. - С. 410-413.

52. Роик P.O. Поведенческие эффекты антидепрессантов при социальной изоляции и хронической алкоголизации у крыс: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб.: ВМедА, 2005. - 24 с.

53. Романова Г.А. Нейропротективное и антиамнестическое действие семакса при экспериментальном ишемическом инфаркте коры головного мозга / Г.А. Романова, Д.Н. Силачев, Ф.М. Шакова и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2006. - Т. 142, № 12.-С. 618-621.

54. Рощина И.Ф. Нейропсихологическая оценка результатов длительной терапии болезни Альцгеймера с использованием разных доз церебролизина / И.Ф. Рощина, С.И. Гаврилова, Г.А. Жариков и др. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2005. - Т. 105, № 1. - С. 52-55.

55. Савченко А.Ю. Кортексин в комплексном лечении больных с глиомами височной доли головного мозга, страдающих эпилепсией / А.Ю. Савченко, И.Н. Степанов, Н.С. Захарова // Terra med. - 2004. - № 4. - С. 42-44.

56. Себенцова Е.А. Отставленные поведенческие эффекты хронического неонатального введения аналога АКТГ (4-10) семакса

детенышам белых крыс / Е.А. Себенцова, A.B. Денисенко, Н.Г. Левицкая и др. // Журн. высш. нервн. деят. им. И.П. Павлова. - 2005. - Т. 55, № 2. - С. 213-220.

57. Себенцова Е.А. Эффекты семакса на фоне блокады дофаминергических рецепторов галоперидолом / Е.А. Себенцова, Н.Т. Левицкая, Л.А. Андреева и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2006. - Т. 141, №2.-С. 128-132.

58. Семенова Т.П. Влияние селанка на когнитивные процессы при повреждении катехоламинергической системы мозга животных в ранние сроки онтогенетического развития / Т.П. Семенова, М.М. Когювская, Н.М. Захарова и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2007. - Т. 144, № 11.-С. 531-534.

59. Сердюк А.Б. Изучение денервационно-реиннервационного процесса при болезни двигательного нейрона на фоне лечения препаратом семакс / А.Б. Сердюк, Г.Н. Левицкий, Н.Ф. Мясоедов, В.И. Скворцова // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 107, № 4. - С. 29-39.

60. Серкина Е.В. Церебролизин облегчает состояние больных с перинатальными поражениями ЦНС через модуляцию аутоиммунитета и антиоксидантную защиту / Е.В. Серкина, O.A. Громова, И.Ю. Торшин и др. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - Т. 108, № 11. - С. 62-66.

61. Соллертинская Т.Н. Компенсаторные и антиамнестические эффекты гептапептида селанк у обезьян / Т.Н. Соллертинская, М.В. Шорохов, М.М. Козловская и др. // Журн. эвол. биохим. и физиол. -2008. - Т. 44, № 3. - С. 284-291.

62. Старикова Н.Л. Церебролизин при лечении абузусной головной боли / Н.Л. Старикова, Т.И. Ларикова // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2005. - № 2. - С. 42-43.

63. Сторожевых Т.П. Влияние семакса и его фрагмента Pro-Gly-Pro на кальциевый гомеостаз нейронов и их выживаемость в условиях глутаматной токсичности / Т.П. Сторожевых, Г.Р. Тухбатова, Я.Е. Сеншова и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2007. - Т. 143, № 5. - С. 538-541.

64. Таранушенко Т.Е. Динамика нейросонографических изменений у новорожденных детей при тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии в зависимости от лечения / Т.Е. Таранушенко, A.B. Устинова, И.М. Демьянова // Сиб. мед. журн. - 2006. - Т. 62, № 4. - С. 57-60.

65. Терехина O.JT. Сравнительное исследование действия пептида дельта-сна и препарата дельтаран на нейроны головного мозга у крыс / O.JT. Терехина // Вестник Рос. гос. мед. ун-та. - 2006. - № 2. - С. 426-427.

66. Трунёва О.Ю. Применение препарата кортексина при частичной атрофии зрительных нервов сифилитической этиологии / О.Ю. Трунёва // Сиб. мед. обозрение. - 2006. - Т. 39, № 2. - С. 52-55.

67. Ус К.С. Снижение высвобождения глутамата - возможный механизм нейропротекторного действия оригинального антипсихотического средства дилепта / К.С. Ус, П.М. Клодт, B.C. Кудрин и др. // Эксперим. и клин, фармакол. - 2007. - Т. 70, № 3. - С. 3-5.

68. Ус К.С. Влияние дипептидного нейропротекторного препарата ноопепт на высвобождение глутамата срезами коры головного мозга крыс / К.С. Ус, П.М. Клодт, B.C. Кудрин и др. // Нейрохимия. - 2006. - Т. 23, № 2. -С. 122-126.

69. Чутко JI.C. Предварительные результаты применения препарата ноопепт при неврастении / JI.C. Чутко, С.Ю. Сурушкина, И.С. Никишена и др. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - Т. 108, № 12. -С. 51-53.

70.Шабанов П.Д. Пептидные нейропротекторы / П.Д. Шабанов // Психофармакол. и биол. наркол. - 2007. - Т.7, Спецвып. 4.2. - С.2009.

71. Шабанов П.Д. Фармакология пептидных препаратов // П.Д. Шабанов // Мед. акад. журн. - 2008. - Т.8, №4. - С.3-23.

72. Шабанов П.Д. Кортексин и метаболические активаторы в лечении постабстинентного синдрома / П.Д. Шабанов, В.В. Востриков, Н.В. Бушкова и др. // Воен.-мед. журн. - 2007. - Т. 328, № 2. - С. 38-43.

73. Шабанов П.Д. Изучение метеоадаптогенных свойств пептидных препаратов у здоровых добровольцев / П.Д. Шабанов, В.П. Ганапольский, П.В. Александров // Эксперим. и клин, фармакол. - 2007. - Т. 70, № 6. - С. 41-47.

74. Шабанов П.Д. Сравнительное изучение метеоадаптогенных свойств пептидных и непептидных препаратов у добровольцев / П.Д. Шабанов,

B.П. Ганапольский, A.A. Елистратов // Мед. акад. журн. - 2007. - Т. 7, № 2. -

C. 42-48.

75. Шабанов П.Д. Психофармакологический профиль ноотропоподобных пептидов / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев, В.А. Корнилов и др. // Психофармакол. и биол. наркол. - 2009. - Т.9, №1. - С.2517-2523.

76. Шабанов П.Д. Дофамин и подкрепляющие системы мозга / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев, Ш.К. Мещеров. - СПб.: Лань, 2002. - 208 с.

77. Шабанов П.Д. Сравнительное изучение поведенческих эффектов кортексина и церебролизина при их введении в желудочки мозга и внутрибрюшинно / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев, В.П. Павленко,

B.П. Ганапольский // Эксперим. и клин, фармакол. - 2007. - Т.70, №3. -

C.13-19.

78. Шабанов П.Д. Сопоставление поведенческих эффектов кортексина и церебролизина при их введении в желудочки мозга / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев, В.П. Стеценко, Н.В. Лавров // Бюл. эксперим. биол. и мед. -2007. - Т. 143, № 4. - С. 414-418.

79. Шабанов П.Д. Влияние ноопепта и кортексина на поведение половозрелых крыс после введения кортиколиберина или белков теплового

шока 70 кДа в раннем постнатальном периоде / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, В.П. Стеценко, Н.В. Лавров и др. // Эксперим. и клин, фармакол. - 2007. - Т. 70, № 1.-С. 6-10.

80. Шабанов П.Д. Активируют ли антидепрессанты подкрепляющие системы мозга? / П.Д. Шабанов, P.O. Роик, В.Ф. Стрельцов // Наркология. -2005. - ТА, №6. - С.27-30.

81. Шабанов П.Д. Психофармакология / П.Д. Шабанов. - СПб: Элби-СПб, 2008.-416 с.

82.Шабанов П.Д. Наркология / П.Д. Шабанов. Изд. 2-е, перераб. и доп. - М.: Гэотар-медиа, 2012. - 832 с.

83. Шевченко К.В. Кинетика проникновения семакса в мозг и кровь крыс при интраназальном введении / К.В. Шевченко, И.Ю. Нагаев, Л.Ю. Алфеева и др. // Биоорганич. химия. - 2006. - Т. 32, № 1. - С. 64-70.

84. Abel E.L. Alarm substance emitted by rats in the forced-swim test is a low volatile pheromone / E.L. Abel // Physiol. Behav. - 1991. - V.50. - P.723-727.

85. Agapova T.Iu. Effect of semax on the temporary dynamics of brain-derived neurotrophic factor and nerve growth factor gene expression in the rat hippocampus and frontal cortex / T.Iu. Agapova, Ia.V. Agniullin, D.N. Silachev et al. // Mol. Gen. Mikrobiol. Virusol. - 2008. - №3. - P. 28-32.

86. ATvazian L.M. Shift in the content of immune cytokines in heart of mice under acoustic stress conditions and delta-sleep inducing peptide application / L.M. ATvazian, G.V. Zakharian, M.M. Melkonian // Georgian Med. News. - 2008. -V. 158.-P. 45-48.

87. Akhondzadeh S. A double-blind placebo controlled trial of piracetam added to risperidone in patients with autistic disorder / S. Akhondzadeh, H. Tajdar, M.R. Mohammadi et al. // Child Psychiatry Hum. Dev. - 2008. - V. 39, №3. -P. 237-245.

88., Al Hajeri A.A., Fedorowicz Z., Omran A., Tadmouri G.O. // Cochrane Database Syst Rev. - 2007. - V. 2. - P. CD006111.

89. Alvarez X.A. A 24-week, double-blind, placebo-controlled study of three dosages of Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer's disease / X.A. Alvarez, R. Cacabelos, M. Laredo et al. // Eur. J. Neurol. 2006. -V.13,№l.-P. 43-54.

90. Alvarez X.A. Reductions in qEEG slowing over 1 year and after treatment with Cerebrolysin in patients with moderate-severe traumatic brain injury / X.A. Alvarez, C. Sampedro, J. Figueroa et al. // J. Neural. Transm. - 2008. -V. 115, №5.-P. 683-692.

91. Anton Alvarez X. Reduced TNF-alpha and increased IGF-I levels in the serum of Alzheimer's disease patients treated with the neurotrophic agent Cerebrolysin / X. Anton Alvarez, C. Sampedro, R. Cacabelos et al. // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2009. - V. 17. - P. 1 -6.

92. Armario A. Forced swimming test in rats: effect of desipramine administration and the period of exposure to the test on struggling behavior, swimming, immobility and defecation rate / A. Armario, A. Gavalda, O. Marti // Eur. J. Pharmacol. - 1988.-V. 158.-P. 207-212.

93. Arushanian E.B. Chronotropic activity of semax / E.B. Arushanian, A.V. Popov // Eksp. Klin. Farmakol. - 2008. - V. 71, №2. - P. 14-16.

94. Arushanian E.B. Effect of semax on heart rate variability in various daytime periods / E.B. Arushanian, A.V. Popov // Eksp. Klin. Farmakol. - 2009. -V. 72, №2.-P. 32-34.

95. Azam M. Piracetam in severe breath holding spells / M. Azam, N. Bhatti, N. Shahab // Int. J. Psychiatry Med. - 2008. - V. 38, №2. - P. 195-201.

96. Baran H. Cerebrolysin lowers kynurenic acid formation - an in vitro study / H. Baran, B. Kepplinger // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2009. - V. 19, №3. - P. 161-168.

97. Bel'nik A.P. Behavior of mice from different strains: modifications produced by noopept / A.P. Bel'nik, R.U. Ostrovskaia, I.I. Poletaeva // Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. Im. I.P. Pavlova. - 2007. - V. 57, №5. - P. 613-617.

98. Bel'nik A.P. Genotype-dependent characteristics of behavior in mice in cognitive tests. The effects of Noopept / A.P. Bel'nik, R.U. Ostrovskaya, I.I. Poletaeva // Neurosci. Behav. Physiol. - 2009. - V. 39, №1. - P. 81-86.

99. Bel'nik A.P. Genotype-dependent mice behavior in cognitive tasks. Effect of noopept / A.P. Bel'nik, R.U. Ostrovskaia, I.I. Poletaeva // Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. Im. I.P. Pavlova. - 2007. - V. 57, №6. - P. 721-728.

100. Bochkarev V.K. Clinical and electroencephalographic characteristic of noopept in patients with mild cognitive impairment of posttraumatic and vascular origin / V.K. Bochkarev, E.S. Teleshova, S.A. Siuniakov et al. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. - 2008. - V. 108, №11. - P. 47-54.

101. Boiko A.N. Use of cortexin in neurological practice for treatment of out-patients with chronic cerebrovascular disturbances / A.N. Boiko, T.T. Batysheva, Y.Y. Vinetskii et al. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. - 2006. - V. 106, №5. - P. 25-30.

102. Borsini F. Stimulation of dopamine D2 but not D1 receptors reduces immobility time of rats in the forced swimming test: implication for antidepressant activity / F. Borsini, A. Lecci, A. Mancinelli et al. // Eur. J. Pharmacol. - 1988. -V.148.-P. 301-307.

103. Boyarshinova O.S. Audiogenic epilepsy in young mice of different strains after neonatal semax treatment / O.S. Boyarshinova, O.V. Perepelkina, N.V. Markina, I.I. Poletaeva // Bull. Exp. Biol. Med. - 2008. - V. 146, №1. -P. 86-88.

104. Brundin L. Reduced orexin levels in the cerebrospinal fluid of suicidal patients with major depressive disorder / L. Brundin, M. Bjorkqvist, A. Petersen, L. Traskman-Bendz // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2007. - V. 17, №9. - P. 573-579.

105. Cervo L. Evidence that dopamine mechanisms in the nucleus accumbens are selectively involved in the effect of desipramine in the forced swimming test / L. Cervo, R. Samanin // Neuropharmacology. - 1987. - V.26. - P. 1469-1472.

106. Chen H. Trophic factors counteract elevated FGF-2-induced inhibition of adult neurogenesis / H. Chen, Y.C. Tung, B. Li et al. // Neurobiol. Aging. -2007. - V. 28, №8. - P. 1148-1162.

107. Cheran L.E. Label-free detection of neuron-drug interactions using acoustic and Kelvin vibrational fields / L.E. Cheran, S. Cheung, A. AI Chawaf et al. // Analyst. - 2007. - V. 132, №3. - P. 242-255.

108. Chutko L.S. Use of cortexin in adolescence neurasthenia / L.S. Chutko, Iu.D. Kropotov, S.Iu. Surushkina et al. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. - 2006. - V. 106, №2. - P. 50-51.

109.De Pablo J.M. Learned immobility explains the behavior of rats in the forced swimming test / J.M. De Pablo, A. Parra, S. Segovia et al. // Physiol. Behav. - 1989.-V.46.-P. 229-237.

110. Demchenko E.Iu. Metabolic effects of mexidol in complex treatment of chronic brain ischemia / E.Iu. Demchenko, N.V. Kulakova, T.A. Semiglazova et al. // Eksp. Klin. Farmakol. - 2008. - V. 71, №6. - P. 13-15.

111. Deviatkina T.A. The regulatory effect of mexidol on the hemoglobin level under acute stress conditions / T.A. Deviatkina, E.M. Vazhnichaia, N.A. Olelnik // Eksp. Klin. Farmakol. - 2007. - V. 70, №5. - P. 24-26.

112. Doppler E. Neurotrophic effects of Cerebrolysin in the Mecp2 (308/Y) transgenic model of Rett syndrome / E. Doppler, E. Rockenstein, K. Ubhi et al. // Acta Neuropathol. - 2008. - V. 116, №4. - P. 425-437.

113.Fesenko U.A. Piracetam for reducing the incidence of painful sickle cell disease crises. Piracetam improves children's memory after general anaesthesia / U.A. Fesenko // Anestezjol. Intens. Ter. - 2009. - V. 41, №1. - P. 16-21.

114. Garmanchuk L.V. Cytoprotective effect of neuropeptides on immunocompetent cells (in vitro study) / L.V. Garmanchuk, E.M. Perepelitsyna, M. Sidorenko et al. // Eksp. Klin. Farmakol. - 2009. - V. 72, №4. - P. 28-32.

115. Gil M. Inhibition of catecholamine synthesis depresses behavior of rats in the holeboard and forced swim tests: influence of previous chronic stress / M. Gil, J. Marti, A. Armario // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1992. - V.43. - P. 597-601.

116. Gimble J.M. Delta sleep-inducing peptide and glucocorticoid-induced leucine zipper: potential links between circadian mechanisms and obesity / J.M. Gimble, A.A. Ptitsyn, B.C. Goh et al. // Obes Rev. - 2009. - V. 10, Suppl. 2. -P. 46-51.

117. Grivennikov I.A. Effects of behaviorally active ACTH (4-10) analogue - Semax on rat basal forebrain cholinergic neurons / I.A. Grivennikov, O.V. Dolotov, Y.A. Zolotarev et al. // Restor. Neurol. Neurosci. - 2008. - V. 26, №1.-P. 35-43.

118. Guzman D.C. Cerebrolysin and morphine decrease glutathione and 5-hydroxyindole acetic acid levels in fasted rat brain / D.C. Guzman, N.O. Brizuela, R.G. Alvarez et al. // Biomed. Pharmacother. - 2009. - V. 63, №7. - P. 517-521.

119. Hasey G. The cholinergic-adrenergic hypothesis of depression reexamined using Clonidine, metoprolol, and physostigmine in an animal model / G. Hasey, I. Hanin// Biol. Psychiatry. - 1991,- V.29. - P. 127-138.

120. Hawkins J. Swimming rats and human depression / J. Hawkins, R.A. Hicks, N. Phillips et al. // Nature. - 1978. - P. 274-512.

121. Hawkins J. Emotionality and REMD: a at swimming model / J. Hawkins, N. Phillips, J.D. Moore et al. // Physiol. Behav. 1980. - V.25. - P. 167-171.

122. He Z. Piracetam improves cognitive deficits caused by chronic cerebral hypoperfusion in rats / Z. He, Y. Liao, M. Zheng et al. // Cell. Mol. Neurobiol. -2008. - V. 28, №4. - P. 613-627.

123. Holinski S. Cerebroprotective effect of piracetam in patients undergoing coronary bypass burgery / S. Holinski, B. Claus, N. Alaaraj et al. // Med. Sei. Monit. -2008. - V. 14, №11.-P. PI53-157.

124. Hong Z. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial to evaluate the safety and efficacy of Cerebrolysin in patients with acute ischaemic stroke in Asia - CASTA // Z. Hong, H. Moessler, N. Bornstein et al. // Int. J. Stroke. - 2009. - V. 4, №5. - P. 406-412.

125.Hoshino A. Effects of piracetam therapy in a case of Lance-Adams syndrome / A. Hoshino, S. Kumada, F. Yokochi et al. // No To Hattatsu. - 2009. -V. 41, №5. -P. 357-360.

126. Hrncic D. Delta-sleep-inducing peptide potentiates anticonvulsive activity of valproate against metaphit-provoked audiogenic seizure in rats / D. Hrncic, J. Stanojlovic, D. Zivanovic, V. Susie // Pharmacology. - 2006. - V. 77, №2. - P. 78-84.

127. Iasnetsov V.V. Effect of semax and mexidol on brain ischemia models in rats / V.V. Iasnetsov, T.A. Voronina // Eksp. Klin. Farmakol. - 2009. - V. 72, №1.-P. 68-70.

128. Ince Gunal D. The effect of piracetam on ataxia: clinical observations in a group of autosomal dominant cerebellar ataxia patients / D. Ince Gunal, K. Agan, N. Afsar et al. // J. Clin. Pharm. Ther. - 2008. - V. 33, №2. - P. 175-178.

129. Ivanova D.M. Comparative study of analgesic potency of ACTH (4-10) fragment and its analog semax / D.M. Ivanova, N.G. Levitskaya, L.A. Andreeva et al. // Bull. Exp. Biol. Med. - 2007. - V. 143, №1. - P. 5-8.

130. Karakurt S.E. Combined treatment supported by piracetam and/or acyclovir in idiopathic sudden sensorineural hearing loss: experience with 81 cases / S.E. Karakurt, M.D. Ozkul, I. Cukurova et al. // Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. -2009.-V. 19, №1.-P. 22-27.

131.Katikova O.Iu. The influence of mexidol on the liver functions, structure, and parameters of lipid peroxidation under long-term hypodynamia

conditions / O.Iu. Katikova // Eksp. Klin. Farmakol. - 2009. - V. 72, №2. - P. 5154.

132. Kim T.K. Effect of deltaran on the mediatory balance in the brain of young and old rats with left-side laterality profile in case of carotid arteries occlusion / T.K. Kim, G.V. Karantysh, A.M. Mendzheritskii, G.A. Ryzhak // Adv. Gerontol. - 2007. - V. 20, №2. - P. 138-142.

133. Kitada Y. The significance of b-adrenoceptor down regulation in the desipramine action in the forced swimming test / Y. Kitada, T. Miyauchi, T. Kosasa et al. // Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1986. - V.333. - P. 31-35.

134. Kitada Y. Effects of antidepressants in the rat forced swimming test / Y. Kitada, T. Miyauchi, A. Satoh et al. // Eur. J. Pharmacol. - 1981. - N.12. - P. 145-152.

135. König K.P. A stereotaxic atlas of the forebrain and lower parts of the brain stem / K.P. König, A.A. Klippel. - Baltimore, 1963. - 214 P.

136. Koplik E.V. Delta sleep-inducing peptide and Deltaran: potential approaches to antistress protection / E.V. Koplik, P.E. Umryukhin, I.L. Konorova et al. // Neurosci. Behav. Physiol. - 2008. - V. 38, №9. - P. 953-957.

137. Koplik E.V. Delta-sleep inducing peptide and the drug deltaran: possible approaches to antistress protection / E.V. Koplik, P.E. Umriukhin, I.L. Konorova et al. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. - 2007. - V. 107, №12.-P. 50-54.

138. Kovalenko L.P. Immunopharmacological properties of noopept / L.P. Kovalenko, E.V. Shipaeva, S.V. Alekseeva et al. // Bull. Exp. Biol. Med. -

2007,-V. 144, №1.-P. 49-52.

139. Kozlovskii I.I. Compensatory effect of selank on the mnestic functions disturbed by neurotoxic damage of the noradrenergic system of the rat brain / I.I. Kozlovskii, Iu.F. Belozertsev, N.P. Semenova et al. // Eksp. Klin. Farmakol. -

2008,-V. 71, №2.-P. 3-7.

140. Kushikata T. Sleep and anesthesia. Part 1. Recent findings in research / T. Kushikata, H. Yoshida, T. Yasuda et al. // Masui. - 2007. - V. 56, №9. - P. 1047-1052.

141. Libov I. Efficacy of piracetam in the treatment of tardive dyskinesia in schizophrenic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover study / I. Libov, C. Miodownik, Y. Bersudsky et al. // J. Clin. Psychiatry. - 2007. -V. 68, №7.-P. 1031-1037.

142. Maksimova M.Iu. Effectiveness of cerebrolysin in hypertensive supratentorial intracranial hemorrhages: results of a randomized triple blind placebo-controled study / M.Iu. Maksimova, V.V. Briukhov, S.L. Timerbaeva et al. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. - 2009. - V. 109, №1. - P. 20-26.

143. Martini E. Design, synthesis and nootropic activity of new analogues of sunifiram and sapunifiram, two potent cognition-enhancers / E. Martini,

F. Salvicchi, C. Ghelardini et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - V. 17, №21. - P. 7606-7614.

144. Masiagina E.N. The efficacy of the ultrashort-term action insulin-lispro preparation "humalog" and the antioxidant mexidol in the complex treatment of type I diabetes in infants and adolescents / E.N. Masiagina, L.A. Balykova, L.Iu. Mukhina, I.A. Markelova // Eksp. Klin. Farmakol. - 2008. - V. 71, №1. - P. 3942.

145. Meshavkin V.K. Naloxone-blocked depriming effect of anxiolytic selank on apomorphine-induced behavioral manifestations of hyperfunction of dopamine system / V.K. Meshavkin, N.V. Kost, O.Y. Sokolov et al. // Bull. Exp. Biol. Med. - 2006. - V. 142, №5. - P. 598-600.

146. Molodavkin G.M. Combined action of mexidol and non-narcotic analgesics on pain thresholds and emotional stress behavior in animals /

G.M. Molodavkin, T.A. Voronina, L.I. Larentsova et al. // Eksp. Klin. Farmakol. -2007.-V. 70, №2.-P. 16-19.

147. Mordyk A.V. Prevention of neuro- and cardiotoxic side effects of tuberculosis chemotherapy with noopept / A.V. Mordyk, A.V. Lysov, A.V. Kondria et al. // Klin. Med. - 2009. - V. 87, №5. - P. 59-62.

148. Muresanu D.F. A pilot study to evaluate the effects of Cerebrolysin on cognition and qEEG in vascular dementia: cognitive improvement correlates with qEEG acceleration // D.F. Muresanu, X.A. Alvarez, H. Moessler et al. // J. Neurol. Sei. - 2008. - V. 267, №1-2. - P. 112-119.

149. Murua V.S. An opiate mechanism involved in conditioned analgesia influences forced swim-induced immobility / V.S. Murua, V.A. Molina // Physiol. Behav. - 1990. - V.48. - P. 641-645.

150. Narkevich V.B. Effects of heptapeptide selank on the content of monoamines and their metabolites in the brain of BALB/C and C57B1/6 mice: a comparative study / V.B. Narkevich, V.S. Kudrin, P.M. Klodt et al. // Eksp. Klin. Farmakol. - 2008. - V. 71, №5. - P. 8-12.

151. Neznamov G.G. Comparative studies of Noopept and piracetam in the treatment of patients with mild cognitive disorders in organic brain diseases of vascular and traumatic origin / G.G. Neznamov, E.S. Teleshova // Neurosci. Behav. Physiol. - 2009. - V. 39, №3. - P. 311 -321.

152. Nurbakov A.A. Effect of delta-sleep-inducing peptide on expression of heat shock protein 70 kDa in K562 cells / A.A. Nurbakov, 1.1. Mikhaleva, A.M. Sapozhnikov // Bull. Exp. Biol. Med. - 2009. - V. 147, №1. - P. 39-41.

153. Nurguzhaev E.S. Use of cortexin in the early rehabilitation period of ischemic stroke of moderate severity / E.S. Nurguzhaev, D.A. Mitrokhin, A.S. Izbasarova et al. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. - 2009. - V. 109, №7.-P. 66-69.

154. Ostrovskaya R.U. Cholinopositive effect of dilept (neurotensin peptidomimetic) as the basis of its mnemotropic effect / R.U. Ostrovskaya, M.V. Retyunskaya, N.A. Bondarenko et al. // Bull. Exp. Biol. Med. - 2005. - V. 139, №3,-P. 340-344.

155. Ostrovskaya R.U. Noopept efficiency in experimental Alzheimer disease (cognitive deficiency caused by beta-amyloid25-35 injection into Meynert basal nuclei of rats) / R.U. Ostrovskaya, A.P. Belnik, Z.I. Storozheva // Bull. Exp. Biol. Med. - 2008. - V. 146, №1,-P. 77-80.

156. Ostrovskaya R.U. Noopept stimulates the expression of NGF and BDNF in rat hippocampus / R.U. Ostrovskaya, N.A. Gudasheva, A.P. Zaplina et al. // Bull. Exp. Biol. Med. - 2008. - V. 146, №3. - P. 334-337.

157. Ozkan S. The effect of piracetam on brain damage and serum nitric oxide levels in dogs submitted to hemorrhagic shock / S. Ozkan, I. Ikizceli, E.M. SozUer et al. // Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. - 2008. - V. 14, №4. - P. 277-283.

158. Pavlov T.S. Selank and its metabolites maintain homeostasis in the gastric mucosa / T.S. Pavlov, G.E. Samonina, Z.V. Bakaeva et al. // Bull. Exp. Biol. Med.-2007.-V. 143, №1,-P. 51-53.

159. Penionzhkevich D.Iu. New technologies of neurometabolic therapy of cerebrovascular diseases / D.Iu. Penionzhkevich, F.E. Gorbunov // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. - 2009. - V. 109, №7. - P. 19-22.

160. Plaznik A. Mesolimbic noradrenaline but not dopamine is responsible for organization of rat behavior in the forced swim test and an anti-immobilizing effect of desipramine / A. Plaznik, W. Danysz, W. Kostowski // Pol. J. Pharmacol. Pharm. - 1985. - V.37. - P. 347-357.

161.Plosker G.L. Cerebrolysin: a review of its use in dementia / G.L. Plosker, S. Gauthier // Drugs Aging. - 2009. - V. 26, №11. - P. 893-915.

162. Podsevatkin V.G. Dynamics of the behavioral response and cortisole level caused by the combined action of mexidole, diazepam, thymogen, and hyperbaric oxygenation in mice under immobilization stress conditions / V.G. Podsevatkin, S.V. Kiriukhina, D.V. Podsevatkin et al. // Eksp. Klin. Farmakol. - 2008. - V. 71, №1,-P. 22-25.

163.Pomfrett C.J. Delta sleep-inducing peptide alters bispectral index, the electroencephalogram and heart rate variability when used as an adjunct to isoflurane anaesthesia / C.J. Pomfrett, S. Dolling, N.R. Anders et al. // Eur. J. Anaesthesiol. - 2009. - V. 26, №2. - P. 128-134.

164. Porsolt R.D. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments / R.D. Porsolt, G. Anton, N. Blavet // Eur. J. Pharmacol.

- 1978.-V.47.-P. 379-391.

165. Porsolt R.D. Immobility induced by forced swimming in rats: effects of agents which modify central catecholamine and serotonin activity / R.D. Porsolt, A. Bertin, N. Blavet et al. // Eur. J. Pharmacol. - 1979. - V.57. - P. 201-210.

166. Radionova K.S. Original nootropic drug noopept prevents memory deficit in rats with muscarinic and nicotinic receptor blockade /K.S. Radionova, A.P.Belnik, R.U.Ostrovskaya// Bull.Exp.Biol.Med.- 2008.- V.146, №1,- P. 59-62.

167. Rehni A.K. Role of ATP-sensitive potassium channels in the piracetam induced blockade of opioid effects / A.K. Rehni, N. Singh, S. Jindal // Indian J. Exp. Biol. - 2007. -V. 45, №12. - P. 1050-1054.

168. Ren J. Cerebrolysin enhances functional recovery following focal cerebral infarction in rats / J. Ren, D. Sietsma, S. Qiu et al. // Restor. Neurol. Neurosci. - 2007. - V. 25, № 1. - P. 25-31.

169. Retiunskaia M.V. The new tripeptoid neurotensin analog dilept selectively affects dopamine turnover in nucleus accumbens and hypothalamus / M.V. Retiunskaia, V.S. Kudrin, P.M. Klodt et al. // Eksp. Klin. Farmakol. - 2005.

- V. 68, №6.-P. 15-18.

170. Reutov V.P. Cortexin and combination of nitrite with cortexin decrease swelling and destruction of cerebellar neurons in hemorrhagic stroke / V.P. Reutov, N.V. Samosudova, N.A. Filippova et al. // Dokl. Biol. Sci. - 2009. -V. 426.-P. 201-204.

171. Richelson E. Blockade by antidepressants and related compounds of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes: most antidepressants

selectively block norepinephrine uptake / E. Richelson, M. Pfenning // Eur. J. Pharmacol. - 1984. - V.4. - P. 277-286.

172. Rockenstein E. Cerebrolysin decreases amyloid-beta production by regulating amyloid protein precursor maturation in a transgenic model of Alzheimer's disease / E. Rockenstein, M. Torrance, M. Mante et al. // J. Neurosci. Res. -2006. - V. 83, №7.-P. 1252-1261.

173. Rockenstein E. Effects of Cerebrolysin on neurogenesis in an APP transgenic model of Alzheimer's disease / E. Rockenstein, M. Mante, A. Adame et al. // Acta Neuropathol. - 2007. - V. 113, №3. - P. 265-275.

174. Sarkisova K.Iu. Effects of heptapeptide selank on genetically-based and situation-provoked symptoms of depression in behavior in WAG/Rij and Wistar rats, and in BALB/c mice / K.lu. Sarkisova, I.I. Kozlovskiï, M.M. Kozlovskaia // Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. Im. I.P. Pavlova. - 2008. - V. 58, №2. - P. 226-237.

175. Satoh H. Effect of zimelidine, a new antidepressant, on the forced swimming test in rats / H. Satoh, J. Mori, K. Shimomura et al. // Jpn. J. Pharmacol. - 1984.-V.35.-P. 471-473.

176. Semenova T.P. Comparison of the effects of selank and tuftsin on the metabolism of serotonin in the brain of rats pretreated with PCPA / T.P. Semenova, I.I. Kozlovskiï, N.M. Zakharova, M.M. Kozlovskaia // Eksp. Klin. Farmakol. - 2009. - V. 72, №4. - P. 6-8.

177. Semenova T.P. Effect of selank on cognitive processes after damage inflicted to the cerebral catecholamine system during early ontogeny / T.P. Semenova, M.M. Kozlovskaya, N.M. Zakharova, I.I. Kozlovskii, A.V. Zuikov // Bull. Exp. Biol. Med. - 2007. - V. 144, №5. - P. 689-691.

178. Shabanov P.D. The extended amygdala CRF receptors regulate the reinforcing effect of self-stimulation / P.D. Shabanov // Int. J. Addiction Res. -2008. - V. 1, №1. - P.200-204.

179. Shabanov P.D. Comparison of behavioral effects of cortexin and cerebrolysin injected into cerebral ventriculi / P.D.Shabanov, A.A.Lebedev, V.P.Stetsenko, N.V.Lavrov // Bull. Exp. Biol. Med. 2007. V.143. P.437-441.

180. Shubenina E.B. Interstrain differences in the content of excitatory and inhibitory amino acids in the brain of DBA/2J, Balb/c and C57BL/6 mice: characteristics of the effect of a dipeptide antipsychotic drug dilept / E.B. Shubenina, V.S. Kudrin, P.M. Klodt et al. // Eksp. Klin. Farmakol. - 2008. -V. 71, №4.-P. 7-10.

181.Silachev D.N. Formation of spatial memory in rats with ischemic lesions to the prefrontal cortex; effects of a synthetic analog of ACTH (4-7) / D.N. Silachev, S.I. Shram, F.M. Shakova et al. // Neurosci. Behav. Physiol. -2009. - V. 39, №8. - P. 749-756.

182. Silachev D.N. Formation of the spatial memory in rats with ischemic injury in prefrontal areas of the cortex—effects of a sinthetic analogue of ACTH (47) / D.N. Silachev, S.I. Shram, F.M. Shakova et al. // Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. Im. I.P. Pavlova. - 2008. - V. 58, №4. - P. 458-466.

183. Sollertinskaya T.N. Compensatory and antiamnestic effects of heptapeptide Selank in monkeys / T.N. Sollertinskaya // Zh. Evol. Biokhim. Fiziol.

- 2008. - V. 44, №3. - P. 284-290.

184. Stanojlovic O. Delta sleep-inducing peptide and its analogues alleviate the severity of metaphit-induced audiogenic seizures in rats / O. Stanojlovic, D. Hrncic, D. Turjacanin et al. // Med Pregl. - 2007. - V. 60, №9-10. - P. 436-440.

185. Stanojlovic O. Endogenous anticonvulsants: neuropeptide Y and delta sleep inducing peptide / O. Stanojlovic, D. Hrncic, T. Radosavljevic // Med. Pregl.

- 2008. - V. 61, №5-6. - P. 252-255.

186. Stanojlovic O. Interaction of Delta sleep-inducing peptide and valproate on metaphit audiogenic seizure model in rats / O. Stanojlovic, D. Hrncic, A. Rasic et al. // Cell. Mol. Neurobiol. - 2007. - V. 27, №7. - P. 923-932.

187. Stanojlovic O. Valproate and delta-sleep peptide display high efficacy against metaphit-induced audiogenic seizure in rats / O. Stanojlovic, D. Hrncic, D. Zivanovic et al. // Acta Physiol. Hung. - 2006. - V. 93, №4. - P. 303-314.

188. Sulser F. New perspectives on the mode of action of antidepressant Drugs / F. Sulser // Trends. Pharmacol. Sci. - 1979. - V. 1. - P. 92-94.

189. Tamakawa Y. A quartet neural system model orchestrating sleep and wakefulness mechanisms / Y. Tamakawa, A. Karashima, Y. Koyama et al. // J. Neurophysiol. - 2006. - V. 95, №4. - P. 2055-2069.

190. Ubhi K. Neurofibrillary and neurodegenerative pathology in APP-transgenic mice injected with AAV2-mutant TAU: neuroprotective effects of Cerebrolysin / K. Ubhi, E. Rockenstein, E. Doppler et al. // Acta Neuropathol. -2009. - V. 117, №6. - P. 699-712.

191.Uchakina O.N. Immunomodulatory effects of selank in patients with anxiety-asthenic disorders / O.N. Uchakina, P.N. Uchakin, N.F. Miasoedov et al. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. - 2008. - V. 108, №5. - P. 71-75.

192. Us K.S. Decrease in the glutamate release may contribute to the neuroprotective action of the novel neuroleptic drug dilept / K.S. Us, P.M. Klodt, V.S. Kudrin et al. // Eksp. Klin. Farmakol. - 2007. - V. 70, №3. - P. 3-5.

193. Vilenskiî D.A. Effects of chronic Semax administration on exploratory activity and emotional reaction in white rats / D.A. Vilenskiî, N.G. Levitskaia, L.A.Andreeva et al. // Ross. Fiziol. Zh. Im. I.M. Sechenova. - 2007. - V.93, №6. -P. 661-669.

194. Vetulani J. A possible mechanism of action of antidepressant treatments / J. Vetulani, R.J. Stawarz, J.V.Dingell et al. // Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1976. - V.293. - P. 109-114.

195. Voïtenkov V.B. Effect of delta-sleep inducing peptide on free-radical processes in the brain and liver of mice during various light regimens / V.B. Voïtenkov, I.G. Popovich, A.V. Arutiunian et al. // Adv. Gerontol. - 2008. -V. 21, №1.-P. 53-55.

196. Volchegorskii I.A. Antidepressant action of emoxipin and mexidol in mice with alloxan diabetes / I.A. Volchegorskii, L.M. Rassokhina, I.Iu. Miroshnichenko // Eksp. Klin. Farmakol. - 2009. - V. 72, №2. - P. 11-15.

197. Wang H.T. In silico-initiated cloning and molecular characterization of cortexin 3, a novel human gene specifically expressed in the kidney and brain, and well conserved in vertebrates / H.T. Wang, J.W. Chang, Z. Guo, B.G. Li // Int. J. Mol. Med. - 2007. - V. 20, №4. - P. P.501-510.

198. Wei Z.H. Meta-analysis: the efficacy of nootropic agent Cerebrolysin in the treatment of Alzheimer's disease / Z.H. Wei, Q.B. He, H. Wang et al. // J. Neural. Transm. - 2007. - V. 114, №5. - P. 629-634.

199. Weiss J.M. Behavioral depression produced by an uncontrollable stressor: relationship to norepinephrine, dopamine, and serotonin levels in various regions of the rat brain / J.M. Weiss, P.A. Goodman, B.G. Losito et al. // Brain Res. - 1981.-V.3.-P. 167-205.

200. Wheble P.C. A systematic review and meta-analysis of the efficacy of piracetam and piracetam-like compounds in experimental stroke / P.C. Wheble, E.S. Sena, M.R. Macleod // Cerebrovasc. Dis. - 2008. - V. 25, №1-2. - P. 5-11.

201. Wong G.K. Beneficial effect of cerebrolysin on moderate and severe head injury patients: result of a cohort study / G.K. Wong, X.L. Zhu, W.S. Poon // Acta Neurochir. Suppl. - 2005. - V. 95. - P. 59-60.

202. Zarubina I.V. Noopept reduces the postischemic functional and metabolic disorders in the brain of rats with different sensitivity to hypoxia / I.V.Zarubina, P.D.Shabanov// Bull.Exp.Biol.Med.- 2009.-V147, №3,- P. 339-344.

203. Zavadenko N.N. Sequelae of closed craniocerebral trauma and the efficacy of piracetam in its treatment in adolescents / N.N. Zavadenko, L.S. Guzilova // Neurosci. Behav. Physiol. - 2009. - V. 39, №4. - P. 323-328.

204. Zherdev V.P. Experimental pharmacokinetics of the new neurotensine-derived antipsychotic drug dilept / V.P. Zherdev, S.S. Boiko, N.V. Mesonzhnik et al. // Eksp. Klin. Farmakol. - 2009. - V. 72, №3. - P. 16-21.