Исследование биологической активности ампассе, кальциевой соли n-(5-гидроксиникотиноил)-l-глутаминовой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Киселев, Алексей Витальевич

• Киселев, Алексей Витальевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Киселев, Алексей Витальевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Цель и задачи

Научная новизна работы

Научно-практическая значимость

Апробация работы

Публикации

Объем и структура диссертации

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Факторы, участвующие в процессах памяти

Участие нейрогенеза в процессах долговременной памяти. CREB-опосредованный путь

Нейрональная пластичность, роль дендритных шипиков

Синаптогенез. Роль AMP А рецепторов в ДП

AMP А рецептор - как мишень в процессах памяти и нейропротекции

Пути нейропротекции при патологических состояниях мозга

Терапевтические стратегии нейропротекции:

Терапевтические стратегии нейропластичности:

Заключение

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучение нейропротективных и антиамнестических свойств веществ

1.1. Изучение эффективности ампассе на модели массивной кортикальной ишемии

1.2. Изучение эффективности ампассе на модели интрацеребралъной посттравматической гематомы (геморрагического инсульта)

1.3. Изучение эффективности ампассе на модели естественного старения

1.4. Изучение эффективности ампассе на модели холинергического дефицита у крыс

1.5. Изучение эффективности ампассе на модели ареколинового тремора

1.6. Изучение эффективности ампассе на модели моторного дефицита, вызванного этанолом

1. 7. Изучение эффективности ампассе на модели нарушения ориентировочно-

исследовательского поведения, вызванные этанолом

1.8. Модель гипобарической гипоксии

1.9. Модель гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме

1.10. Методика амнезии условной реакции пассивного избегания, вызванной скополамином

1.11. Методика амнезии условной реакции пассивного избегания, вызванной максимальным электрошоком

2. Методы исследования влияния веществ на обучение

2.1. Методика обучения условному питьевому рефлексу в Т-образном лабиринте

2.2. Методика обучения условной реакции пассивного избегания (УРПИ)

2.3. Методика обучения условной реакции активного избегания (УРАИ), в условиях модели «Шаттл - бокс»

3. Методы исследования неврологтческого статуса и двигательной активности животных

3.1. Методика приподнятого крестообразного лабиринта

3.2. Оценка ориентировочно - исследовательского поведения и двигательной активности животных. Методика открытого поля

3.3. Исследование неврологического дефицита по шкале Stroke-index McGrow

3.4. Исследование нарушения координации движений в тесте вращающегося стержня

3.5. Определение болевой чувствительности и агрессивности

4. Формирование синдрома отмены

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Исследование нейропротективных свойств ампассе на различных моделях нейродегенерации

1.1. Изучение эффектов ампассе на модели массивной кортикальной ишемии

1.1.1. Изучение влияния ампассе на площадь ишемического поражения коры на модели массивной кортикальной ишемии

1.1.2. Изучение влияния ампассе на обучение и память животных с массивной кортикальной ишемией

1.2. Изучение эффектов ампассе на модели геморрогического инсульта, вызванного посттравматической гематомой

1.2.1. Изучение влияния ампассе на гибель и неврологический дефицит крыс с ГИ

1.2.2.Изучение влияния ампассе на обучение и память животных с ГИ

1.3. Изучение эффектов ампассе на когнитивный и неврологический дефицит у крыс в условиях естественного старения

1.3.1 Изучение влияния ампассе на нарушения обучения и памяти у старых крыс (в возрасте 24 месяцев)

1.3.2. Изучение влияния ампассе на неврологический дефицит у старых крыс (в возрасте 24 месяцев)

1.4. Изучение эффектов ампассе на память и неврологический дефицит у крыс в условиях дефицита холинергической системы (на модели ускоренного старения)

1.4.1. Изучение влияния ампассе на обучение УРАИ крыс с холинергическим дефицитом

1.4.2. Изучение влияния ампассе на обучение УРПИ крыс с холинергическим дефицитом

1.4.3. Изучение влияния ампассе на ориентировочно-исследовательское поведение и эмоциональное статус крыс с холинергическим дефицитом

1.4.4. Изучение влияния ампассе на неврологические нарушения крыс с холинергическим дефицитом

1.5. Изучение эффектов ампассе на тремор, вызванный холиномиметиком ареколином

^ 1.6. Изучение эффектов ампассе на память и неврологический дефицит у крыс в

условиях острой алкогольной интоксикации

1.6.1. Изучение влияния ампассе на вызванный этанолом неврологический дефицит

1.6.2. Изучение влияния ампассе на нарушения двигательного и ориентировочно-исследовательского поведения, вызванные этанолом

1.6.3. Изучение влияния ампассе на обучение УРПИ, нарушенное этанолом

2. Исследование ноотропных и антиамнестических свойств ампассе у интактных крыс и на моделях различных амнезий

2.1. Изучение эффектов ампассе на модели гипобарической гипоксии и гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме

2.2. Изучение ноотропного эффекта ампассе в Т-образном лабиринте

2.3. Изучение антиамнестического эффекта ампассе на различных моделях амнезии

2.3.1. Изучение влияния ампассе на модели амнезии УРПИ, вызванной скополамином

2.3.2. Изучение влияния ампассе на модели амнезии УРПИ, вызванной МЭШ

3. Исследование возможных побочных эффектов ампассе при длительном применении и после его отмены у крыс

3.1. Изучение эффектов ампассе на поведение и память животных при хроническом и однократном введении

3.1.1. Изучение основного антиамнестического действия ампассе при хроническом введении

3.1.2. Изучение влияния длительного введения ампассе на поведение крыс в тесте открытого поля

3.1.3. Изучение влияния длительного введения Ампассе на болевую чувствительность и агрессивность крыс

3.1.4. Изучение влияния длительного введения ампассе на судорожную готовность крыс, вызванную коразолом

ч

3.2. Изучение влияния отмены хронического введения ампассе на поведение крыс

4

3.2.1. Изучение влияния ампассе на ориентировочно-исследовательское поведение у крыс после отмены хронического введения

3.2.2. Изучение влияния ампассе на эмоциональный статус крыс после отмены хронического введения

3.2.3. Изучение влияния отмены хронического введения ампассе на болевую чувствительность и агрессивность крыс

3.2.4. Изучение влияния отмены длительного введения ампассе на судорожную готовность крыс, вызванную коразолом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

АМРА (а-амино-З-гидрокси-5- метил-4-изоксазол пропионовая кислота

Arc - цитоскелет-связанный белок (семейство «ранних» генов)

Aß25-35 - бета амилойд

BDNF- нейротрофический фактор мозга

Bcl-xL и Вс1-2 - антиапоптотические белки

bFGF - фактором роста фибробластов основного

BrdU - 5-бромо-2дезоксиуридин

CaMKII - кальмодулинкиназа

СашКК2 - кальций/кальмодулиновый каскад

сАМР - циклический монофосфат протеинкиназа

CNTF - реснитчатым нейротрофическим фактором

CREB - цАМФ-зависимый белок, транскрипционный фактор

ERK - сигнал- регулируемая киназа

GAP-43 - маркер аксонального роста

GDNF - фактор роста глии

GluRl/GluR2 - субъединицы АМРА рецептора

GTPase - регуляторные сигнальные пути

G-белки - нуклеотид-связанные регуляторные белки

НРА - гипоталамо-гипофизарный путь

HD АС - ингибиторы гистондеацетилаз

HGF - фактор роста гепатоцитов

IdU - 5-йодо-2-дезоксиуридин

IGF-1 - инсулиновый фактор роста

IL-1 -интерлейкин 1, провоспалительный цитокин

IL-4 - интерлейкин 4, противовоспалительный цитокин

IL-6 - интерлейкин 6, провоспалительный цитокин

InsP3R - инозитол 1, 4, 5-трифосфатные рецепторы

JNK - терминальная киназа

LPS - липополисахарид-токсин

LTP - явление длительной синаптической потенциации МАР2 - мРНК microtubule-associated protein 2 MAPK/ERK - активированный протеинкиназный путь MEF2 - транскрипционным фактором миоцитов2

NeuN - нейрональный маркер

NF-kB - ядерный фактор каппа, транскрипционный фактор

NGF- nerve growth factor

NMD А - М-метил-Э-аспарагиновая кислота

PD98059 - ингибитор ERK-пути

PGE2 - простогландин Е2

PGs - простаглондины

PI3K - фосфотидил инозитод 3-киназы

Racl/Cdc42-PAK - регуляторный сигнальный путь, ответственный за цитоархитектуры шипика

RhoA-ROCK-LIMK-Cofilin - регуляторный сигнальный путь, ответственный за полимеризацию актина

SGZ - субгранулярная зона гиппокампа

SVZ - субвентрикулярная зона боковых желудочков

SYN - синаптофисин, маркер синаптогенеза

SZT - стрептозотоцин

TNFa - фактор некроза опухоли

VEGF - эндотелиальный фактор роста сосудов

БА - болезнь Альцгеймера

ГИ - геморрагический инсульт

ДП - долговременная потенциация

ИПГ - интрацеребральная посттравматическая гематома

Каспазы-3 - маркер апоптоза

МАРК - митоген активированная киназа

ММР-2 и ММР-9 - металопротеазы

МЭШ - максимальный электрошок

ПСУ - постсинаптического уплотнения

РКМ - протеинкиназа М

РКС - атипичная протеинкиназа С

УРАИ - условная реакция активного избегания

УРПИ - условная реакция пассивного избегания

ЦОГ-1, - 2 циклооксигеназа-1, -

ЧМТ - черепно-мозговая травма

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование биологической активности ампассе, кальциевой соли n-(5-гидроксиникотиноил)-l-глутаминовой кислоты»

Введение

Каждый год от болезней, сопровождающихся нейродегенерацией, таких как, болезнь Альцгеймера, Паркинсона, цереброваскулярные расстройства, погибают или становятся нетрудоспособными миллионы людей в мире. В частности, в ряде стран болезнь Альцгеймера занимает одно из первых мест среди других болезней в качестве причины смерти (Brookmeyer R., Johnson Е. et al., 2007). Инсульт занимает третье место среди болезней, вызывающих смерть пациентов, а травмы мозга являются наиболее частыми заболеваниями, приводящими к нетрудоспособности лиц в молодом возрасте (Скворцова В.И., 2001). Сосудистая патология мозга относится к тяжелым и социально значимым заболеваниям, что обусловлено высоким процентом смертности и инвалидизации населения. В России ежегодно инсультом заболевают 400^50 тыс. человек, из них на долю ишемических инсультов приходится более 80%. Показатели заболеваемости и смертности от инсульта среди лиц трудоспособного возраста в России увеличились за последние 10 лет более чем на 30% (смертность - 41 случай на 100 тыс. населения). Препараты с ноотропным действием, применяемые в настоящее время для лечения когнитивных расстройств не достаточно эффективны, а с нейропротективным действием часто направленны только на локализацию драматических последствий и имеют ряд отрицательных побочных эффектов, в том числе на мнестические функции. Поэтому фармакологическая коррекция нейродегенеративных расстройств, сопровождающихся развитием неврологического и когнитивного дефицитов, относится к одной из наиболее важных проблем фармакологии и неврологии.

Нейропротекторы трудно классифицировать: сотни препаратов имеют различное строение и неодинаковый механизм действия. Выделяют истинные ноотропы, ведущее свойство которых - улучшение когнитивных функций: внимания, памяти, способности к анализу ситуации, принятию решений, ориентации в пространстве и ноотропоподобные средства - препараты поливалентного комплексного нейропротективного действия (Воронина Т.А. и Середенин С.Б., 2007). Эффект ряда ноотропных средств опосредуется через нейромедиаторные системы мозга, среди которых наибольшее значение имеют моноаминергическая - пирацетам вызывает увеличение содержания в мозге дофамина и норадреналина, нооглютил облегчает секрецию дофамина при микродиализе стриатума крыс (Ковалев Г.И., 1993); холинергическая — нефирацитам и анирацетам потенцируют подтипы a4ß2 субтипы никотиновых рецепторов (Shors T.J., 2001); оксироцетам ускоряет

высвобождение ацетилхолина из срезов гиппокампа крыс (Marchi, 1992);

8

глутаматергическая — пирацетам способен проявлять свойства агониста ауторецепторов квисквалового подтипа (Ковалев Г.И., 1993; Григорьев В.В., 2003), пирацетам увеличивает места связывания для ЗН-глютамата и ЗН-АМРА (Copani, 1992), пирацетам, арирацетам, нооглютил увеличивают количество NMDA-рецепторов (Фирстова, 2008). Эффекты нейропротективных средств могут реализоваться за счет церебральной вазодилатации (ницерголин), антагонизма кальциевых каналов (нимодипин), антиоксидантного действия (мексидол), влияния на ГАМК-систему (пантогам), активации метаболизма (ацетил-Ь-карнитин), ингибирования микроглии (НПВС), активации нейрогенеза (ростовые факторы) и др. Эффективны подходы поиска нейропротекторов и когнитивных стимуляторов основанных на представлениях о важнейшей роли NMDA и АМРА типов глутаматных рецепторов в механизмах памяти и выживании нейрона. В настоящее время активно разрабатываются препараты для лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных процессов с глутаматергическим механизмом действия: мемантин, церестат, талампанел, Ro 25-6981, Ro 8-4304, ампалекс, LY379268, LY404187, LY503430, СХ614, S18986 (O'Neill M.J: et al., 2004; Yurkewicz L. et al., 2005; Yitao Liu et al., 2007; Erik B. Bloss, 2008; Jourdia H., et al., 2009). Вместе с тем, у ряда имеющихся лекарственных препаратов нейропротективные свойства выражены довольно слабо, и, кроме того, они обладают различными побочными эффектами (в частности, аллергенность, иммунотоксичность), ограничивающими возможности их длительного и широкого применения. А терапевтический эффект ноотропов наступает только через продолжительный срок применения и требует достаточно высоких доз. Данная работа посвящена исследованию препарата, по спектру фармакологической активности и эффективности в экспериментах на животных не уступающего известным ноотропным, противоишемическим и противоинсультным препаратам. А по ряду свойств имеющего преимущества. В частности, установлено, что препарат исследования не вызывает анафилактического шока, не проявляет аллергизирующего действия в реакции гиперчувствительности III типа, не влияет на гуморальный и клеточный иммунитет и, следовательно, не проявляет иммунотоксичности (Киселёв A.B. и др., 2012).

Очевидно, что оптимизация поиска и разработка новых лекарственных средств требуют накопления и систематизации знаний о физиологических основах адаптации, нейропластичности и нейропротекции. Фармакологическое усиление нейрогенеза и стимуляция нейрональной пластичности являются стратегией направленной на уменьшение когнитивного дефицита.

Цель и задачи

Целью работы является изучение нейропсихотропных свойств кальциевой соли 5-гидроксиникотиноил)-Ь-глутаминовой кислоты (ампассе) в качестве потенциального лекарственного средства.

Задачи исследования:

1. Изучение нейропротективных эффектов ампассе на модели массивной кортикальной ишемии на крысах.

2. Изучение нейропротективных эффектов ампассе на модели посттравматической интрацеребральной гематомы (геморрагический инсульт) на крысах.

3. Изучение эффектов ампассе у крыс на модели естественного старения.

4. Изучение эффектов ампассе на модели болезни Альцгеймера у крыс.

5. Изучение антиалкогольных свойств ампассе в условиях острого алкогольного отравления на крысах.

6. Изучение антиамнестического действия ампассе на моделях амнезии условного рефлекса пассивного избегания, вызванной скополамином и максимальным электрошоком.

7. Изучение влияния ампассе на процессы памяти на модели условнорефлекторного обучения крыс питьевому рефлексу в Т-образном лабиринте.

8. Изучение процессов толерантности при хроническом применении ампассе и синдрома отмены при отмене его длительного введения.

Научная новизна работы

В работе впервые выявлены нейропротективные, антиамнестические и антиалкогольные свойства нового оригинального соединения кальциевой соли N-(-5-гидроксиникотиноил)-Ь-глутаминовой кислоты. Показано, что ампассе при однократном и длительном введении способен корректировать когнитивные и неврологические нарушения, возникающие при различных моделях патологии (инсульты, ишемия мозга, экспериментальная болезнь Альцгеймера, изменения сопряженные с процессами естественного старения). Антиамнестические эффекты препарата исследования сопоставимы или превышают таковые у препарата сравнения пирацетама. При

длительном применении ампассе не возникает толерантности и синдром отмены после прекращения применения.

Научно-практическая значимость.

Экспериментальные результаты,- полученные в настоящем исследовании, позволяют рассматривать кальциевую соль К-(-5-гидроксиникотиноил)-Ь-глутаминовой кислоты в качестве перспективного соединения для создания безопасного эффективного лекарственного средства, обладающего нейропротекторными и ноотропными свойствами. Ампассе может быть использован для лечения ряда заболеваний и состояний (инсульты, абстинентный синдром, дисциркуляторная энцефалопатия, болезнь Альцгеймера и другие). Материалы диссертационной работы вошли в досье для регистрации препарата ампассе в Минздрав РФ.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы были представлены на теоретическом семинаре Института Химической Физики им. Н.Н.Семенова Российской академии наук. Отдельные аспекты работы представлялись на 11 -ом Региональном съезде ECNP (Санкт-Петербург, 2011); 14ом биеннале EBPS (Amsterdam, 2011); XXIII симпозиуме «Современная Химическая Физика» (Туапсе, 2011); Международном конгрессе «28th World CINP Congress of Neuropsychopharmacology» (Stockholm, 2012).

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 7 печатных работах. Статей в ■ рецензируемых журналах - 4; публикаций в трудах конференций и съездов - 3.

Объем и структура диссертации

Диссертация содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и обсуждение, заключение, выводы, приложение и список литературы. Работа изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц и 3 рисунка. Библиографический указатель включает 145 отечественных и иностранных источников.

Обзор литературы

Факторы, участвующие в процессах памяти

Структурный процесс синаптической пластичности связан с процессом формирования новых нейронов, нейрогенезом (Leuner and Gould, 2010). Нейрогенез -(греч. vsijpo (нерв) + лат. genesis (рождение, возникновение, происхождение) — комплексный процесс, который начинается с пролиферации клеток-предшественниц, миграции, дифференцировки новообразованных клеток и кончается образованием нового функционирующего и интегрированного в нейрональную сеть нейрона. По теории С. Мак Гира и Р. Девиса следует различать формирование нейронов долговременной памяти височной коры и нейронов гиппокампа, которые являются более короткоживущими, но также участвуют в формировании долговременной памяти. Авторы постулируют о том, что нейрогенез в зубчатой фасции гиппокампа (SGZ) призван служить «очищению» гиппокампа от более ранних следов памяти после консолидации ее в коре. Работая на мутантных мышах, у которых отсутствует влияние «обогащенной среды» на гиппокампальный нейрогенез, они обнаружили у этих животных устойчивую память на выработанную реакцию страха (McGuire S.E., Davis R.L. 2001). В эксперименте на животных сообщается, что повреждение гиппокампа не коррелирует с относительно сохраненным приобретенным опытом, так как для реконсолидации памяти требуется реактивация связей цингулярной коры. Это находит подтверждение в исследованиях, где рядом авторов показано, что в консолидации памяти основная роль отводится коре, а реактивация гиппокамп-зависимой памяти требует ремоделирование кортикальных связей цингулярной коры (Gisella Veterea et al., 2011). Сразу после обучения происходит увеличение плотности (количество) дендритных шипиков в пирамидных нейронах цингулярной коры. Об этом говорит тот факт, что если подавить синаптогенез транскрипционным фактором миоцитов2 (MEF2) в первую неделю после обучения в тесте fear-conditioning, то нарушается консолидация памяти. Транскрипционный фактор миоцитов2 (MEF2) негативно регулирует синаптогенез в дозозависимой манере. Увеличение этого фактора уменьшает число дендритовых шипиков и количество возбуждающих синапсов in vitro (Flavell SW, et al. 2006). Таким образом, ингибирование синаптогенеза нарушает консолидацию памяти.

В здоровом мозге нейрогенез ограничивается несколькими анатомическими

местами, в которых стволовые клетки пролиферируются и дифференцируются в нейроны

и мигрируют к месту назначения: субвентрикулярная зона боковых желудочков (SVZ),

12

вновь образованные нейроны ' которых мигрируют в обонятельные луковицы и субгранулярная зона гиппокампа (SGZ), новые нейроны которой мигрируют во всю зубчатую фасцию. Хотя, есть работы подтверждающие наличие собственного пула стволовых и прогениторных клеток в сердцевине обонятельной луковицы (olfactory bulb core) (Liu Z et al., 2003).

Обсуждается роль микроглии в нейрогенезе. Так, если в эксперименте не внести клетки микроглии в культуру клеток SVZ, то клетки через некоторое время теряют способность к пролиферации и дифференциации (Walton et al., 2006). Еще одно подтверждение связи микроглии и нейрогенеза показывает работа, где ингибиторы ЦОГ-2 супрессируют на 40 - 90 % число пролиферирующих нейрональных клеток в SGZ и SVZ (Goncalves et al., 2010). Кроме того, ингибиторы ЦОГ нарушают пространственную память. Так, например, повышение эндогенного BDNF, индуцированное моторными упражнениями у грызунов, обращает вспять ибупрофен индуцированное повреждение пространственной памяти. (Raz Yirmiya, Inbal Goshen, 2011).

Хотя большинство работ демонстрируют ингибирующее действие провоспалительных цитокинов на нейрогенез, есть данные, что фактор некроза опухоли (TNFa) в дозо-зависимой манере усиливает пролиферацию предшественников нейрональных клеток, но не влияет на их дифференциацию (Wu et al., 2000). В клинических испытаниях ингибирование TNFa при рассеянном склерозе привело к ухудшению течения заболевания (The Lenercept, 1999).

Вектор трансформации стволовых клеток зависит от специфических сигнальных путей. Выделяют 4 подсемейства, которые осуществляют эти пути: 1 -трансформирующий ростовой фактор (TGF-betal) и костный морфогенный белок. (BMP); 2 - тромбоцитарный и эпидермальный ростовой фактор (PDGF/EGF); 3 - интерлейкин-6, ингибирующий фактор лейкемии, реснитчатый нейротрофический фактор (IL-6, LIF, CNTF); 4 - экстрацеллюлярные лиганды Notch-delta. Обработка клеток костного мозга фактором роста фибробластов основного (bFGF) и реснитчатым нейротрофическим фактором (CNTF) ведет к пролиферации клеток, экспрессирующих маркеры нейрональных клеток. Дифференцировка прогениторных клеток гиппокампа в возбуждающие и тормозные нейроны активизируется нейтрофинами и ростовыми факторами BDNF и NT-3 и прекращается при внесении в культуру клеток митогенного фактора (FGF2- фактор роста фибробластов 2).

Нейротрофины и факторы роста, такие как BDNF, NGF, VEGF, 1GF-1 и GDNF, и их

рецепторы на нейронах, астроцитах, микроглии, имунных клетках (Т-клетки, макрофаги)

13

принимают участие в нейрогенезе необходимом для процессов памяти. Например, BDNF, секретируемый активированной микроглией, промотирует пролиферацию микроглии. Секреция BDNF астроцитами заметно увеличивает концентрацию цитокина IL-4, необходимого для обучения и памяти. В эксперименте, у животных с дефицитом IL-4 не наблюдается возрастание содержания BDNF после водного лабиринта Морриса, что коррелирует с нарушением обучения.

CNTFa (реснитчатый нейротрофический фактор), экспрессирующий в прогениторных нейронах гиппокампа, мотонейронах коры и мозжечка, как и его синтезированные аналоги, стимулирует нейротрофию и нейрогенез, способствуя выживанию и созреванию новых нейронов. Известно, что CNTFa регулирует экспрессию mRNA белка c-fos и белка FOS. Изменение экспрессии белка c-fos используется как индикатор нейрональной активности.

При взаимодействии моноаминергических нейротрансмиттеров (особенно серотонина) с нервной клеткой и активации ее генома вторичными мессенджерами активируются ген фактора роста нервов (англ. nerve growth factor - NGF), а также при посредничестве цАМФ-элементсвязывающего белка CREB - ген мозгового нейротрофического фактора (англ. brain derived neurotrophic factor - BDNF). В исследованиях было установлено, что влияние BDNF на формирование долговременной памяти сопряжено с запуском ERK1/2 сигнального пути и фосфорилирования цАМФ-зависимого белка CREB (Alonso et al., 2002).

Активация BDNF и NGF ведет к реорганизации и образованию новых синапсов, удлинению и разрастанию (sprouting) дендритов и аксонов и даже к образованию новых нервных элементов из так называемых стволовых клеток. Кроме того, BDNF усиливает экспрессию гена основного цитопротективного белка bcl-2, подавляющего апоптоз в гиппокампе и височной коре, что также способствует восстановлению и выживанию нейронов. Фактор роста нервов NGF регулирует исследовательскую активность у старых мышей, а инъекция его в гиппокамп значительно улучшает консолидацию памяти. Эти эффекты сопровождались снижением уровня Са2+ в синаптосомах и увеличением синтеза белка в нейронах. Препараты, потенцирующие эндогенный синтез NGF, например PG-9 и введение NGF в энториальную кору улучшают показатели долговременной памяти, облегчая запоминание. Но, высокие дозы NGF в гиппокампе блокируют кратковременную память (Walz et al., 2005).

Нейротрофический фактор мозга BDNF влияет на регуляцию стабилизации

взаимодействия нейронов, синаптической пластичности и консолидации долговременной

14

памяти. Экспрессия мРНК этого фактора в клетках гиппокампа в условиях обучения крыс сопряжено с активностью NMDA глутаматных рецепторов. Эффект BDNF блокируется антагонистом NMDA рецепторов, препаратом Мк-801, что свидетельствует о синергизме нейротрофических и ионотропных механизмов синаптической пластичности в глутаматергических синапсах (Yin Y et al., 2002). Снижение способности к обучению у старых животных коррелирует с изменениями уровней BDNF и NGF во фронтальной коре и гиппокампе. Так, однократная инъекция в гиппокапм BDNF вызывала значительное улучшение реакций пространственной ориентации и памяти в тесте Морриса (Cirulli et al., 2004).

BDNF-индуцированный сигнальный каскад, активируемый в течении обучения.

После связывания со специфическими рецепторами TrkB, BDNF инициирует комплекс сигнальных путей, которые изменяют синаптическую структуру и функции. Активация CREB приводит к экспрессии генов, способствующих формированию и удлинению дендритовых шипиков, что имеет центральное значение для BDNF-опосредованных эффектов. BDNF связавшись с TrkB рецепторами индуцирует высвобождение кальция через инозитол 1, 4, 5-трифосфатные рецепторы (InsP3R) и стимулирует кальций-зависимую протеинкиназу в гиппокампальных нейронах, которые ответственны за формирование долговременной памяти. BDNF- индуцированное ремодулирование в гиппокампе требует функциональных рианодиновых рецепторов RyR, которые регулируют кальциевые каналы. Существенная роль кальциевых сигналов в формировании памяти хорошо известна. Высвобождение кальция, регулируемое через RyR и InsP3R, приводит к повышению кальциевой активности и синаптической активности гиппокампа. Внутригиппокампальная инъекция BDNF увеличивает экспрессию RyR2 и RyR3 белков и протеинкиназы М (РКМ) в гиппокампальных клетках.

Кроме BDNF в формировании памяти участвуют и другие сигнальные молекулы, такие как протеинкиназа М (РКМ), атипичная протеинкиназа С (РКС) (Tatiana Adasmea et al., 2011).

У пациентов с болезнью Хантингтона (на бессимптомных носителях), так же как и

на модельных мышах этой мутации наблюдается дефицит обучения и памяти, что

соотносится с низким уровнем BDNF в мозге, как у пациентов, так и у животных.

Использование самого BDNF сопряжено с трудностями его прохождения через ГЭБ и

побочными эффектами при увеличении концентрации. Альтернативным подходом служит

увеличение накопления эндогенного нейротрофина BDNF. С развитием исследований

позитивных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов (ампакинов) стало

15

известно, что ведение ампакинов увеличивает уровень BDNF в мозге. В экспериментальном исследовании при 4-х дневном введении ампакина обнаруживается 50-100% увеличение содержание BDNF в неокортексе и гиппокампе. (Gary Lynch, 2008).

Нейрональная пластичность взаимодействует с гипоталамо-гипофизарным путем (HPА), особенно в когнитивных задачах тесно связанных с эмоциональными нагрузками, например публичные выступления у людей или поведенческие парадигмы у грызунов, что ассоциированно с продуцированием нейромедиаторов NE (норадреналин), DA (дофамин) and 5-НТ (серотонин), цитокинов (особенно IL-1) и глюкокортикоидов. (Labrousse et al., 2009; Steptoe et al., 2007) Выделение NE in vivo приводит к микроглиальной активации и, как следствие, к секреции цитокина IL-1. (McNamee et al., 2010а,b) Цитокины способствуют секреции глюкокортикоидов — кортикостерона. В эксперименте, если ввести i.v.c. IL-lb у животных улучшается выработка УРПИ, но этот эффект можно заблокировать ингибитором кортикостерона — RU486. Положительное влияние кортикостерона на обучение и память зависит от его концентрации в мозге, с чрезмерным повышением уровня которого можно получить нарушение когнитивных процессов и нейрогенеза. Например, при возрастании концентрации кортикостерона в гиппокампе в 2 раза от базального (физиологического) уровня усиливается нейрогенез, тогда как введение LPS (липополисахарид-токсин бактериальной клеточной стенки), вызывающий увеличение уровня кортикостерона в 5 раз, угнетает нейрогенез (Wolf et al., 2009b). LPS вызывает чрезмерное продуцирование IL-1 микроглией и гиппокампом и, как следствие, повреждение обучения и памяти. Это нарушение памяти реверсируется ингибитором каспазы-1.

Астроцит-нейрон коммуникации играют ключевую роль в нейрональной

пластичности. Накоплено множество данных, где интерлейкины принимают участие в

формировании памяти. В физиологических условиях уровень IL-lb в мозге остается очень

низким и индуцируется только в течение обучения и консолидации памяти. В тесте

contextual fear conditioning экспрессия mRNA IL-lb запускается только через 24 часа

после обучения, но не через 1,5 или 4 часа. Это нашло подтверждение в другом

исследовании, когда при выработки УРПИ отмечалась экспрессия генов IL-1а в

гиппокампе через 4 часа после обучения УРПИ, а экспрессия генов IL-lb и IL-1га в этой

временной точке не обнаруживалась. У мышей с генетической делецией Р2Х7 АТР

рецепторов отсутствие эксперссии IL-lb клетками глии гиппокампа коррелирует с

нарушением памяти и уменьшением нейрональной активации в пространственных задачах

на обучение (Song et al., 2003). А у мышей, нокаутных по гену IL-lbeta, наблюдаются

16

нарушения пострецепторных сигнальных процессов в тестах обучения, (Yirmiya et al., 2002) и не происходит ремиелинизации на модели рассеянного склероза, при этом, у таких животных значительно снижена экспрессия инсулиноподобного ростового фактора 1 (IGF 1) в нервной ткани (Mason J., et al., 2001). При введении IL-lbeta в желудочки мозга (i.v.c.) значительно улучшаются показатели поведенческой и когнитивной активности крыс при выработки пассивного (УРПИ) и активного (УРАИ) избегания, облегчая формирование навыка. Кроме того, цитокин IL-1 способствует обратному захвату глюкозы астроцитами, нарушение которого коррелирует с когнитивными расстройствами при обучении в пространственных задачах.

У цитокина IL-6 также найдена взаимосвязь между его уровнем содержания и когнитивными способностями у пациентов с системной красной волчанкой и после хирургического вмешательства. В исследование стресса, вызванного хирургическим вмешательством, на иммунитет и когнитивные способности пациентов обнаружили, что высокий уровень IL-6 обратно пропорционально влияет на когнитивные расстройства. Аналогичным образом коррелирует уровень IL-6 и когнитивные расстройства у пациентов с красной волчанкой. (Shapira-Lichter et al., 2008)

В исследованиях, в культуре клеток и на срезах гиппокампа, фактор некроза опухоли (TNFa), селективно секретированный астроцитами, улучшал синаптическую активность за счет увеличения экспрессии АМРА рецепторов. Но, следует отметить, что вновь секретируемые АМРА рецепторы имеют мутантную стехиометрию, не содержат субъединицы GluR2. Из-за чего эти рецепторы становятся проницаемы для ионов Са, что может способствовать развитию нейротоксичных эффектов (Stellwagen et al., 2005). Несмотря на противоречивые данные в литературе, было установлено, что TNFa, продуцированный исключительно астроцитами, необходим для синаптогенеза в нейрональной пластичности (Stellwagen и Malenka, 2006). TNFa, веденный внутрибрюшинно мышам за 24 часа до обучения УРАИ (условной реакции активного избегания), увеличивает число реакций избеганий (до подачи тока на условный сигнал) и реакций избавлений (на ток), таким образом, ускоряя процесс обучения (Brennan et al., 2004). Также, инъекция TNFa увеличила пролифферацию нейрональных прогениторных клеток в субвентрикулярной зоне желудочков (SVZ) (Wu et al., 2000).

Каспаза-3, сигнальный протеолитический белок, регулирующий не только

апоптотическую гибель клетки, но и длительную NMDA -зависимую потенциацию клетки

(ДП). Так как, каспаза-3 расщепляет калпастатин, ингибитора Са2+ -зависимой протеазы,

калпаина, необходимого для реализации ДП, то можно предположить, что каспаза-3

17

регулирует каскад молекулярных событий для ДП. Кроме того, каспаза-3 активирует Са2+ -зависимую фосфолипазу А, ингибирование которой делает невозможным развитие ДП. Это подтверждается в эксперименте инкубирования срезов гиппокапма с ингибитором активности каспазы-3, Z-DEVD FMK, при котором снижается ДП, вплоть до полного блокирования потенциации. (Кудряшов И.Е. и др., 2003) О не-апоптотической роли каспазы-3 говорят исследования гибернационного цикла сусликов. Активность каспазы-3 в мозге сусликов закономерно изменяется в течение гибернационного цикла. В большинстве исследованных отделов мозга максимальная активность каспазы-3 наблюдается в период гибернации или при вхождении в спячку. Поскольку не описано апоптотической гибели нейронов в мозге сусликов в период гибернации, предполагается, что каспаза-3 выполняет не-апоптотическую функцию, связанную с пластическими перестройками клеток мозга при гибернации. В частности, показано что интрацеребровентрикулярное введение необратимого ингибитора каспазы-3, Z-DEVD FMK, вызывает ухудшение выработки УРАИ у крыс, не оказывая влияние на рабочую память. (Юрасов В.В., 2007) Кроме влияния на пластические перестройки клеток мозга, каспаза-3 регулирует клеточный цикл, пролиферацию и дифференциацию клеток.

Важное значение в нейрональной пластичности имеет базальный уровень простагландинов (PGs). Синтез простагландинов в организме осуществляется главным образом из арахидоновой кислоты при участии фермента циклооксигеназы (ЦОГ) (D. Hamish Wright et al., 2001) Концентрация ЦОГ-2 (циклооксигеназа-2) аномально повышается во время развития патологических состояний головного мозга, например инсульта, и обуславливает нейротоксичность. Хотя ингибиторы ЦОГ-2 могут оказывать определённое терапевтическое воздействие при патологии мозга, они также имеют выраженные побочные эффекты со стороны нейрональной пластичности. Простагландины продуцируемые ЦОГ-2 могут встречаться в постсинаптических дендритовых шипиках. (Kaufmann et al., 1996) Ингибирование ЦОГ ибупрофеном приводит к повреждению гиппокампального LTP. Ингибирование ЦОГ-2 (но не ЦОГ-1) снижает возбудимость постсинаптической мембраны и индукцию LTP в зубчатой фасции гиппокампа. Это, в дальнейшем, нарушает запуск сигнальных механизмов нейрональной пластичности - ERK фосфориляцию и экспрессию c-FOS, и может быть устранено экзогенным введением PGE2 (простогландин Е2) (Chen et al., 2002; Cowley et al., 2008) Эти данные показывают, что базальный уровень PGE2 зависящий от ингибирование ЦОГ-2, но не от ЦОГ-1 является критичным в осуществлении гиппокампальной нейропластичности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Киселев, Алексей Витальевич, 2014 год

Список литературы

1. Алиев О.И., Плотникова Т.М., Воронина Т.А., Плотников М.Б. Влияние

нооглютила на локальный мозговой кровоток и ЭЭГ крыс в условиях ишемии мозга // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, приложение 1, с. 12-15, 1999

2.Багрова Д. И., Плеснева С. А., Журавин И. А.. Активность ацетил-бутилхолинестеразы в плазме крови при когнитивных нарушениях // Материалы конференции «Структурные и функциональные основы эволюции функций, физиология экстремальных состояний», Санкт-Петербург, 2008

3.Бурд, С. Г. Особенности идиопатической генерализованной эпилепсии у подростков // Автореферат, Москва, 2002

4. Буров Ю.В., Робакидзе Т.Н., Кадышева А.Е. Изучение антиамнестической

активности амиридина на модели амнестического синдрома// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т. 111, № 6, с. 614 - 617, 1991

5. Воронина Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения

ноотропных средств // Вестник российской академии медицинских наук. Т. 9, с. 27 - 33, 2000

6. Воронина Т.А. Новые ноотропные препараты с нейропротективной

активностью // Психофармакологияи биологическая наркология. Т.2, № 3-4, с. 375, 2002

7. Воронина Т.А. Роль синаптической передачи в процессах памяти, нейро-

дегенирации и механизме действия нейротропных препаратов // Эксперим. и клин, фармакол.Т. 66, №2.-С. 10-14, 2003

8. Воронина Т.А., Борлинова Г.Г., Гарибова Т.Д. Влияние нооглютила на

бензодиазепиновый синдром отмены и связывания ЗН-спиперона с Т)2-рецепторами в стриатуме крыс // Бюлл. эксперим. биол. и медицины.Т.134, №11.-С.522-524, 2002

9. Воронина Т.А., Гарибова Т.Д., Хромова И.В. и др. Новое вещество с

ноотропной активностью М-5-(оксиникотиноил-Ь-глутаминовая кислота) // Фармакол. и токсикол., № 4, с. 13 - 16, 1990

10. Воронина Т.А., Глозман О.М., Мещерякова JI.M. и др. Синтез и ноотроиная активность N-ацильных производных 4-фенилпирролидона // Хим. - фарм. журнал, № 12, с. 34 - 37, 1985

11. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ //В книге: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва, с. 153 - 158, 2000

12. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные и нейропротективные средства // Экспер. и клин, фармакол. Т. 70(4), с. 44-58, 2007

13.Ганнушкина И.В. Патофизиологические механизмы нарушений мозгового кровообращения и новые направления в их профилактике и лечении // Ж. невропатол. и психиатр., № 1, с. 14 - 18, 1996

14.Ганнушкина И.В., Функциональная ангиоархитектоника головного мозга // Медицина, Москва, с. 224, 1977

15.Гарибова T.JI., Галаева И.П., Воронина Т.А. Крайнева В.А. Эффект нооглютила у крыс с интрацеребральной посттравматической гематомой (геморрагическим инсультом) // Эксперим. и клин, фармакол.Т.66, №3.-С.13-16, 2003

16.Григорьев В.В., Драный O.A., Бачурин С.О. Сравнительное исследование механизма действия препаратов димебона и мемантина на АМРА- и NMDA-подтипы глутаматных рецепторов нейронов головного мозга крыс // БЭБ и мед. Т. 136, № 11, С. 535-538, 2003

17. Киселев A.B., Стовбун C.B., Танирбергенов Т.Б., Арзамасцев Е.В., Малиновская К.И. Изучение аллергенности и иммунотоксичности кальциевой соли Н-(5-гидроксиникотиноил)- L-глутаминовой кислоты // Токсикологический вестник, №2, С. 5-8, 2012

18. Ковалев Г.И. // Автореф. дис. док. наук, Москва, 1993

19. Комиссаров И.В. Синаптические ионотропные рецепторы и познавательная деятельность // Донецк.: изд. Донецк, мед. универ. С. 99 - 110, 2001

20.Кудряшов И.Е., Яковлев A.A., Кудряшова И.В., Гуляева Н.В. Ингибирование каспазы-3 блокирует длительную потенциацию в срезах гиппокампа // Ж/Л Высшей Нервной Деятельности, том 53, № 5, с 537-548, 2003

21. Лелевич С. В., Лелевич В. В., Дорошенко Е. М. Нейромедиаторные нарушения в головном мозге крыс при острой алкогольной интоксикации // Нейрохимия, том 27, № 2, с. 159-163, 2010

22. Макаренко А.Н. и др. Способ моделирования геморрагического инсульта // Авт. свид. № 1767518 от 03.11.1990

23. Одинак М.М., Холин A.B., Литвиненко И.В. Особенности формирования нейродеструктивных процессов и нейропротективная терапия при заболеваниях нервной системы // Журн. неврол. и психиатр., №11.-С.64-68, 2001

24. Раевский К.С., Башкатова В.Г., Ванин А.Ф. Роль оксида азота в глута-матергической патологии мозга // Вестник РАМН.№4.-С.11-15, 2000

25.Рогачевский В.Ю. Морфологические корреляты долговременной потенциации синаптической передачи в гиппокампе крыс // Диссертация, Институт Биофизики клетки РАН, Пущино, 2007

26. Рыбникова Е. А. Нейропротективные эффекты и механизмы гипоксического прекондиционирования // Автореферат, Москва, 2010

27. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы // Неврол. журн.№ 3. С. 4-9. 2001

28. Трофимов С.С., Островская Р.У., Фирова Ф.А. Стойкое последствие амнестического эффекта скополамина у крыс и его коррекция пирацетамом // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, № 4, с. 372 - 374, 1995

29. Трофимов С.С., Островская Р.У., Смольникова Н.М., и др. Коррекция нооглютилом нарушений функций- центральной нервной системы, вызванных пренатальной алкоголизацией у крыс // Эксперим. и клин, фармакол., 55. К 1, 18-21. 1992

30. Фирсов A.A., Портной Ю.А., Довженко С.А., Кобрин М.Б., Киселев A.B., Стовбун C.B. Фармако кинетические свойства кальциевой соли N-(5-оксиникотиноил)-Ь-глутаминовой кислоты при внутривенном введении

крысам и кроликам: межвидовая экстраполяция // Экспериментальная и клиническая фармакология, №12, С 31-35. 2010

31.Юрасов В.В., Грудень М.А., Сторожева З.И., Яковлева Н.Е., Маркина Е.В., Шаров В.И., Шерстнев В.В. Эффекты ингибиторов каспазы-3 на биохимические показатели апоптоза в зрелом мозге при его центральном введении // Нейрохимия, том 24, №4, с. 304-311. 2007

32. Abrous D.N., Koehl М., Le Moal М., 2005. Adult neurogenesis: from precursors to network and physiology // Physiol. Rev. 85, 523-569, 2001

33. Adam D.Bachstetter, JoshM.Morganti , JenniferJernberg , AndreaSchlunk, Staten H.Mitchell, KaelinW.Brewster, CharlesE.Hudsonc, Michael J. Cole, JeffreyK.Harrison, PaulaC.Bickford, CarmelinaGemma. Fractalkine andCX3CRl regulatehippocampalneurogenesisinadult and agedrats // Neurobiology of Aging, 32, 2030-2044, 2011

34. Amanda Sierra, Juan M. Encinas, Juan J.P. Deudero, Jessica H. Chancey, Grigori Enikolopov, Linda S. Overstreet-Wadiche, Stella E. Tsirka, and Mirjana Maletic-Savatic. Microglia Shape Adult Hippocampal Neurogenesis through Apoptosis-Coupled Phagocytosis // Cell Stem Cell 7, 483-495, 2010

35.Arai A.C. Xia Y.F., Rogers G., Lynch G., Kessler M., Benzamide-type AMPA receptor modulators form two subfamilies with distinct modes of action // J. Pharmacol. Exp. Ther. 303, p. 1075 - 1085, 2002

36. Auberson, Y.P. Competitive AMPA antagonism: a novel mechanism for antiepileptice drugs // Drugs of the Future, 26, 463-471, 2001

37.Baosong Liu, Mingxia Liao, John G. Mielke et al. Ischemic Insults Direct Glutamate Receptor Subunit 2-Lacking AMPA Receptors to Synaptic Sites // The Journal of Neuroscience, 26(20): 5309 -5319. 2006

38.Biebl, M., Cooper, C.M., Winkler, J., and Kuhn, H.G. Analysis of neurogenesis and programmed cell death reveals a self-renewing capacity in the adult rat brain // Neurosci. Lett. 291, 17-20, 2000

39. Bleakman, D., Ballyk, B.A., Schoepp, D.D., Palmer, A.J., Bath, C.P., Sharpe, E.F., Woolley, M.L., Bufton, H.R., Kamboj, R.K., Tarnawa, I., Lodge, D. Activity of 2,3-benzodiazepines at native rat and recombinant human glutamate receptors in

vitro: stereospecificity and selectivity profiles // Neuropharmacology 35, 16891702, 1996

40. Bowie, D, and Mayer, M. L. Inward rectification of both AMPA and kainite subtype glutamate receptors generated by polyamine-mediated ion channel block. // Neuron, 15(2), 453-62, 1995

41.Brennan, F.X., Beck, K.D., Servatius, R.J., 2004. Proinflammatory cytokines differentially affect leverpress avoidance acquisition in rats // Behav. Brain Res. 153,351-355, 1996

42. Brookmeyer R, Johnson E, Ziegler-Graham K, Arrighi HM. Forecasting the global burden of Alzheimer's disease // Alzheimers Dement. Jul;3(3): 186-91, 2007

43.Buckmaster P.S., Zhang G.F., Yamawaki R. // Axon sprouting in a model of temporal lobe epilepsy creates a predominantly excitatory feedback circuit // J Neurosci. V. 22. № 15. P. 6650-8. 2002

44. Calabrese B., Wilson M., Halpain S. Development and regulation of dendritic spine synapses // Physiology. V. 21. P. 38-47, 2006

45.Carloni, S., Perrone, S., Buonocore, G., Longini, M., Proietti, F., & Balduini, W. Melatonin protects from the long-term consequences of a neonatal hypoxic-ischemic brain injury in rats // J Pineal Res, 44(2), 157-164. 2008

46. Carty, M. L., Wixey, J. A., Colditz, P. B., & Buller, K. M. Post-insult minocycline treatment attenuates hypoxia-ischemia-induced neuroinflammation and white matter injury in the neonatal rat: A comparison of two different dose regimens // Int J Dev Neurosci, 26(5), 477-485. 2008

47. Chanpreet Singha, Lifei Liua, Jun Ming Wangb, et al. Allopregnanolone restores hippocampal-dependent learning and memory and neural progenitor survival in aging 3xTgAD and nonTg mice // Neurobiology of Aging, 2011

48. Chapman A.G., Glutamate receptors in epilepsy // Prog. Brain Res., 116, 371-383, 1998

49. Chen PS, Wang CC, Bortner CD, Peng GS, Wu X, Pang H, Lu RB, Gean PW,Chuang DM, Hong JS. Valproic acid and other histone deacetylase inhibitors induce microglial apoptosis and attenuate //Neuroscience. 2007, 12;149(1):203-12

50. Chen C., Magee J.C., Bazan N.G., 2002. Cyclooxygenase-2 regulates prostaglandin E2 signaling in hippocampal long-term synaptic plasticity. J. Neurophysiol. 87, 2851-2857

51. Chen S.T., Hsu C.Y., Hogan E.L, et al. A model of focal ischemic stroke in the rat: reproducible extensive cortical infarction // Stroke. 1986. - 17. - P. 738-745.

52. Chunfang Li, Wenli Gou, Yunping Sun, Huang Pu. Effect of behavior training on learning, memory and the expression of NR2B, GluRl in hippocampus of rats offspring with fetal growth restriction // Journal of Nanjing Medical University, 2008, 22(5):290-294.

53. Cowley T.R., Fahey, B„ O'Mara S.M., 2008. COX-2, but not COX-1, activity is necessary for the induction of perforant path long-term potentiation and spatial learning in vivo // Eur. J. Neurosci. 27, 2999-3008.

54. Dalla C, Papachristos EB, Whetstone AS, Shors TJ. Female rats learn trace memories better than male rats and consequently retain a greater proportion of new neurons in their hippocampi // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2009;106:2927-32.

55. Daniel P. Stefankoa, Ruth M. Barretta, Alexandra R. Lya, Gustavo K. Reolona and Marcelo A. Wooda. Modulation of long-term memory for object recognition via HDAC inhibition // PNAS, 2009, vol. 106, no. 23, 9447-9452

56. Deisseroth Singla S, Toda H, Monje M., Palmer TD, Malenka RC. Exitation-neurogenesis coupling in adult neural stem/progenitor cells // Neuron, 2004;42 (4): 535-552

57. Derkach V.A., Oh M.C., Guire E.S., Soderling T.R., 2007. Regulatory mechanisms of AMPA receptors in synaptic plasticity // Nat. Rev. Neurosci. 8, 101-113

58. Drapeau E, Nora Abrous D. Stem cell review series: role of neurogenesis in age-related memory disorders // Aging Cell, 2008;7(4):569-89.

59.Dreixler JC and Leonard JP Effects of external calcium on zinc modulation of AMPA receptors. // Brain Res 752: 170-174 (1997)

60. Erdo F., Berzsenyi P., Andrasi F., 2005. The AMPA-antagonist talampanel is neuroprotective in rodent models of focal cerebral ischemia // Brain Res. Bull. 66, 43-49

61. Erik B. Bloss, Richard G. Hunter, Elizabeth M. Waters, Carmen Munoz, Katie Bernard, Bruce S. McEwen. Behavioral and biological effects of chronic S18986, a positive AMPA receptor modulator, during aging // Experimental Neurology 210 (2008), 109-117

62. Fei Li, Yuan-Yuan Zhangb, Xin-Ming Jing, Cong-Huai Yanb, Xiao-Ming Shen. Memory impairment in early sensorimotor deprived rats is associated with suppressed hippocampal neurogenesis and altered CREB signaling // Behavioural Brain Research 207 (2010), 458-465

63. Fjell AM, Walhovd KB, Structural brain changes in aging: courses, causes and cognitive consequences // Rev Neurosci. 2010;21(3):187-221.

64.Flavell SW, et al. Activity-dependent regulation of MEF2 transcription factors suppresses excitatory synapse number. Science (2006) 311:1008-1012.

65. Fukazawa Y., Saitoh Y., et al. Hippocampal LTP is accompanied by enhanced F-actin content within the dendritic spine that is essential for late LTP maintenance in vivo //Neuron. 2003. V. 38. № 3. P. 447-60

66. Gabor Szenasi, Miklos Vegh, Geza Szabo et. all, 3-Benzodiazepine-type AMPA receptor antagonists and their neuroprotective effects // Neurochemistry International 52 (2008), 166-183

67. Gary Lynch, Christopher S. Rex, Lulu Y. Chen, Christine M. Gall. The substrates of memory: Defects, treatments, and enhancement // European Journal of Pharmacology 585 (2008) 2-13

68. Ghashghaei H.T., Lai C., Anton E.S., 2007. Neuronal migration in the adult brain: are we there yet // Nat. Rev. Neurosci. 8,141-151

69. Gisella Veterea, Leonardo Restivoa, Christina J. et al. Spine growth in the anterior cingulate cortex is necessary for the consolidation of contextual fear memory // PNAS, 2011, vol. 108, no. 20, 8456-8460.

70. Goncalves M.B., Williams E.J., Yip P., Yanez-Munoz R.J., Williams G., Doherty P., 2010. The COX-2 inhibitors, meloxicam and nimesulide, suppress neurogenesis in the adult mouse brain. Br. J. Pharmacol. 159, 1118-1125

71.Jourdi H., Hamo L., Oka Т., Seegan A., Baudry M. BDNF mediates the neuroprotective effects of positive AMPA receptor modulators against MPP]> induced toxicity in cultured hippocampal and mesencephalic slices // Neuropharmacology 56 (2009), 876-885

72.Hagberg H., Wilson M. A., Matsushita H., Zhu C., Lange M., Gustavsson M., et al. PARP-1 gene disruption in mice preferentially protects males from perinatal brain injury // J Neurochem, 2004, 90(5), 1068-1075.

73.Hamish Wright, D. Prostanoid receptors: ontogeny and implications in vascular physiology. [Текст] / D. Hamish Wright, Daniel Abran, Mousumi Bhattacharya, Xin Hou et al. // Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol. - 2001. - v. 281: p.1343-1360.

74.Hampson R.E., Rogers G., Lynch G., Deadwyler S.A. Facilitative effects of the ampakine CX516 on short-term memory in rats: correlation with hippocampal neuronal activity // Neurosci. v. 18, p. 2748 - 2763, (1998).

75.Hao Y, Creson T, Zhang L, Li P, Du F, Yuan P, Gould TD, Manji HK . Mood stabilizer valproate promotes ERK pathway-dependent cortical neuronal growth and neurogenesis // Neurosci. 2004; 24(29): 6590-9.

76. Huang L, He Z, Guo L, Wang H (2008) Improvement of cognitive deficit and neuronal damage in rats with chronic cerebral ischemia via relative long-term inhibition of rho-kinase // Cell Mol Neurobiol 28:757-768

77. Huentelman MJ, Stephan DA, Talboom J, Corneveaux JJ, Reiman DM, Gerber JD, Barnes CA, Alexander GE, Reiman EM, Bimonte Nelson HA (2009) Peripheral delivery of a ROCK inhibitor improves learning and working memory // Behav Neurosci 123:218-223

78.Ivanov A., Esclapez M., Pellegrino C., Shirao Т., Ferhat L. // Drebrin A regulates dendritic spine plasticity and synaptic function in mature cultured hippocampal neurons // J. Cell Sci. 2009. V. 122. P. 524-534.

79.Jawerka M, Colak D, Dimou L, Spiller C, Lagger S, Montgomery RL, Olson EN, Wurst W, Göttlicher M, Götz M . The specific role of histone deacetylase 2 in adult neurogenesis // Neuron Glia Biol. 2010; 6(2):93-107

80. Karim Naderl and Szu-Han Wang Fading in 2006. 13: 530-535

81. Kaufmann W E, Worley P F, Pegg J, Bremer M, Isakson P (1996) COX-2, a synaptically induced enzyme, is expressed by excitatory neurons at postsynaptic sites in rat cerebral cortex. Proc Natl Acad Sei USA 93:2317-2321.

82.Kawamura M., Nakajima W., Ishida A., Ohmura A., Miura S., & Takada G. Calpain inhibitor MDL 28170 protects hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats by inhibition of both apoptosis and necrosis //Brain Res, 2005, 1037(1-2), 59-69.

83.Khodosevich K., Seeburg P.H., Monyer H., 2009. Major signaling pathways in migrating neuroblasts // Front. Mol. Neurosci. 2, 7

84. Kim HJ, Rowe M, Ren M, Hong JS, Chen PS, Chuang DM. Histone deacetylase inhibitors exhibit anti-infammatory and neuroprotective effects in a rat permanent ischemic model stroke:multiple mechanisms action // J Pharmacol Exp Ter. 2007 Jun;321(3):892-90

85. Kim JJ, Clark RE, Thompson RF (1995) Hippocampectomy impairs the memory of recently, but not remotely, acquired trace eyeblink conditioned responses. Behav Neurosci 109:195-203

86.Krucker T., Siggins G.R., Halpain S. Dynamic actin filaments are required for stable long-term potentiation (LTP) in area CA1 of the hippocampus // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 2000, V. 97. P. 6856-6861.

87.Labrousse V.F., Costes L., Aubert A., Darnaudery M., Ferreira G., Amedee T., Laye S. Impaired interleukin-lbeta and c-Fos expression in the hippocampus is associated with a spatial memory deficit in P2X(7) receptor-deficient mice. // PLoS One 4, 2009

88. Lee S, Lee SK Review Crucial roles of histone-modifying enzymes in mediating neural cell-type specification // Curr Opin Neurobiol. 2010 Feb; 20(l):29-36.

89.Leuner B., Gould E., 2010. Structural plasticity and hippocampal function // Annu. Rev. Psychol. 61 (111-140), 111-113

90. Liu C, Wu J, Xu K, Cai F, Gu J, Ma L, Chen J. Neuroprotection by baicalein in ischemic brain injury involves PTEN/AKT pathway // J Neurochem. 2010; 112(6): 1500-1512

91.Lopez-Mascaraque, L., & Price, J. L. (1997). Protein synthesis inhibitors delay transneuronal death in the piriform cortex of young adult rats // Neuroscience, 79, 463-475

92. Lubke J., Frotscher M., Spruston N. // Specialized electrophysiological properties of anatomically identified neurons in the hilar region of the rat fascia dentata // J Neurophysiol, 1998. V. 79. № 3. P. 1518-34.

93. Manning S., Talos D., Zhou C., et al. NMDA receptor blockade with memantine attenuates white matter injury in a rat model of periventricular leukomalacia // J Neurosci, 2008, 28(26), 6670-6678

94. Manns JR, Hopkins RO, Squire LR. Semantic memory and the human hippocampus // Neuron, 2003 Apr 10; 38(1): 127-33.

95.Marchi M., Raiteri M. Two different subtypes of M2 muscarinic receptors present onto rat hippocampus nerve endings modulate acetylcholine and glutamic acid release // Pharmacol.Res.Commun. -1988. v.20,Suppl.№l. -P.53.

96. Maria Kreuzberg, Evgeny Kanov, Oleg Timofeev, Markus Schwaninger, Hannah Monyer, Konstantin Khodosevich. Increased subventricular zone-derived cortical neurogenesis after ischemic lesion // Experimental Neurology, 226 (2010), 90-99

97. Mariana Graciarena, Amaicha M. Depino, Fernando J. Pitossi. Prenatal inflammation impairs adult neurogenesis and memory related behavior through persistent hippocampal TGFbl downregulation // Brain, Behavior and Immunity 24 (2010) 1301-1309

98. Marwa O. Elgendy, Sadia A. Tayel, Mohamed E. Abdelrahim, et al. Role of piracetam in treatment of cerebral palsy disease // Behav Health 2012;l(l):53-58

99. Mason J., Suzuki K., Chaplin D. // J. Neurosci. 2001. V. 21. P. 7046-7052

100. McGuire S.E., Davis R.L.Presenilin-1 and memories of the forebrain // Neuron. 2001. V. 32. P. 763-765.

101. Monti B, Berteotti C, Contestabile A. Subchronic rolipram delivery activates hippocampal CREB and arc, enhances retention and slows down extinction of conditioned fear // Neuropsychopharmacology 2006;31:278-86

102. Shioda N., Han F., Morioka M. and Fukunaga K. Bis (l-oxy-2-pyridinnethiola to oxovanadiumliv) enhances neurogenesis via phosphatidylinositol 3-kinase/Akt and extracellular signal regulated kinase activation in the hippocampal subgranular zone after mouse focal cerebral ischemia // Neuroscience 155 (2008) 876-887

103. Nakazawa K, Mikawa S, Hashikawa T and Ito M Transient and persistent phosphorylation of AMPA-type glutamate receptor subunits in cerebellar purkinje cells // Neuron, V. 15, P. 697-70 (1995).

104. Nalivaeva N.N., Fisk L.R, Belyaev N.D., Turner A.J. Amyloid-degrading enzymes as therapeutic targets in Alzheimer's disease // Curr. Alzheimer Res. 2008. V. 5. P. 212-224

105. O'Neill MJ, Murray TK, Whalley K et al. Neurotrophic actions of the novel AMPA receptor potentiator, LY404187, in rodent models of Parkinson's disease // Eur J Pharmacol., V. 486(2), P. 163-74 (2004).

106. Ostman A, Bohmer FD. Regulation of receptor tyrosine kinase signaling by protein tyrosine phosphatases // Trends Cell Biol 11:258-266 (2001)

107. Pellow S, Chopin P, Pile S., Briley M. Validation of open: closed arm entries in elevated plus-maze as a nuasure of anxiety in the rat // Neurosci. Meth J, № 14, p. 149 - 167 (1985).

108. Pepe J. Hernandez, Ted Abel. The role of protein synthesis in memory consolidation: Progress amid decades of debate // Neurobiology of Learning and Memory 89 (2008) 293-311

109. Quirk JC, Nisenbaum ES. LY404187: A novel positive allosteric modulator of AMPA Receptors. CNS Drug Rev; 8: 255-82 (2002).

110. Racca C., Stephenson F.A, Streit P, Roberts J.D, Somogyi P. NMD A receptor content of synapses in stratum radiatum of the hippocampal CA1 area // J. Neurosci. 2000. V. 20. P. 2512-2522

111. Racz B, Weinberg RJ. Organization of the Arp2/3 Complex in Hippocampal Spines // J. Neurosci. 2008. V. 28. P. 5654-5659.

112. Rao MS, Shetty AK. Efficacy of doublecortin as a marker to analyse the absolute number and dendritic growth of newly generated neurons in the adult dentate gyrus // European Journal of Neuroscience 2004;19:234-46.

113. Raphael Lamprecht, Joseph LeDoux Structural plasticity and memory // Nature Neuroscience 5, (2004), 45-54

114. Raz Yirmiya, Inbal Goshen. Immune modulation of learning, memory, neural plasticity and neurogenesis Yirmiya) // Brain, Behavior and Immunity 25 (2011) 181-213

115. Restivo L, Vetere G, Bontempi B, Ammassari-Teule M (2009) The formation of recent and remote memory is associated with time-dependent formation of dendritic spines in the hippocampus and anterior cingulate cortex // J Neurosci 29:8206-8214.

116. Rex C.S, Chen L.Y., Sharma A, Liu J, Babayan A.H, Gall C.M, Lynch G. Different Rho GTPase-dependent signaling pathways initiate sequential steps in the consolidation of long-term potentiation // J. Cell. Biol. 2009. V. 186. P. 85-97.

117. Rocca D.L, Martin S, Jenkins E.L, Hanley J.G. // Inhibition of Arp2/3-mediated actin polymerization by PICK1 regulates neuronal morphology and AMPA receptor endocytosis // Nat. Cell. Biol. 2008. V. 10. P. 259-271.

118. Ross K.C, Coleman J.R. Developmental and genetic audiogenic seizure models: behavior and biological substrates // Neurosci. Biobehav. Rev. Vol. 24, P. 639—653 (2000).

119. Schulz T.W, Nakagawa T, et al. Actin/alpha-actinin-dependent transport of AMPA receptors in dendritic spines: role of the PDZ-LIM protein RIL // J Neurosci. 2004. V. 24. № 39. P. 8584-94.

120. Shapira-Lichter I, Beilin B, Ofek K, Bessler H, Gruberger M, Shavit Y, Seror D, Grinevich G, Posner E, Reichenberg A, Soreq H, Yirmiya R, 2008. Cytokines and cholinergic signals co-modulate surgical stress-induced changes in mood and memory // Brain, Behavior and Immunity 22, 388-398

121. Shirao T, Sekino Y. Clustering and anchoring mechanisms of molecular constituents of postsynaptic scaffolds in dendritic spines // Neurosci Res. 2001. V. 40. № 1. P. 1-7

122. Shors TJ, Miesegaes G, Beylin A, Zhao M, Rydel T, Gould E. Neurogenesis in the adult is involved in the formation of trace memories // Nature 410:372-376 (2001)

123. Song C., Phillips A.G., Leonard B., 2003. Interleukin 1 beta enhances conditioned fear memory in rats: possible involvement of glucocorticoids // Eur. J. Neurosci. 18, 1739-1743

124. Stellwagen D., Beattie E.C., Seo J.Y., Malenka R.C., 2005. Differential regulation of AMPA receptor and GABA receptor trafficking by tumor necrosis factor-alpha // J. Neurosci. 25, 3219-3228

125. Stellwagen D., Malenka R.C., 2006. Synaptic scaling mediated by glial TNF-alpha // Nature 440, 1054-1059

126. Steptoe A., Hamer M., Chida Y., 2007. The effects of acute psychological stress on circulating inflammatory factors in humans: a review and meta-analysis // Brain, Behavior and Immunity 21, 901-912

127. Sung SM, Jung DS, Kwon CH, Park JY, Kang SK, Kim YK. Hypoxia/reoxygenation stimulates proliferation through PKC-dependent activation of ERK and Akt in mouse neural progenitor cells // Neurochem Res 32:1932-1939 (2007)

128. Kaufmann W E, Worley P F, Pegg J, Bremer M, Isakson P (1996) COX-2, a synaptically induced enzyme, is expressed by excitatory neurons at postsynaptic sites in rat cerebral cortex. Proc Natl Acad Sci USA 93:2317-2321.

129. Tan SE, Wenthold RJ and Soderling TR Phosphorylation of AMPA-type glutamate receptors by calcium/calmodulin-dependent protein kinase II and protein kinase C in cultured hippocampal neurons // J Neurosci. V. 14, P. 1123-1129 (1994).

130. Tarnawa I., Vizi E.S., 2,3-Benzodiazepine AMPA antagonists // Restor. Neurol. Neurosci., 1998, 13, 41-57

131. Tatiana Adasmea, Paola Haegera, Andrea C. Paula-Limaa, Italo Espinozaa, M. Mercedes Casas-Alarcóna, M. Angélica Carrascoa, and Cecilia Hidalgo. Involvement of ryanodine receptors in neurotrophininduced hippocampal synaptic

plasticity and spatial memory formation // PNAS vol. 108, no. 7 (2011), P. 30293034

132. Rupprecht R., Rammes G., Eser D. The Lenercept. Multiple Sclerosis Study Group, The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology. 1999. V. 53. P. 457^165

133. Thored P., Wood J., Arvidsson A., Cammenga J., Kokaia Z., Lindvall O., 2007. Longterm neuroblast migration along blood vessels in an area with transient angiogenesis and increased vascularization after stroke // Stroke 38, 3032-3039

134. Traynelis SF, Hartley M and Heinemann SF Control of proton sensitivity of the NMDA receptor by RNA splicing and polyamines // Science (Wash DC). V. 268, P. 873-876(1995).

135. Umka J, Mustafa S, ElBeltagy M, Thorpe A, Latif L, Bennett G, Wigmore PM . Valproic acid reduces spatial working memory and cell proliferation in the hippocampus. //Neuroscience. 2010; 166(1): 15-22

136. Walton N.M., Sutter B.M., Laywell E.D., Levkoff L.H., Kearns S.M., Marshall 2nd, G.P., Scheffler B., Steindler D.A., 2006. Microglia instruct subventricular zone neurogenesis // Glia 54, 815-825

137. Wei Wang, Song Li, Hui-ping Dong, Shen Lv, Yi-yuan Tang. Differential impairment of spatial and nonspatial cognition in a mouse model of brain aging // Life Sciences 85 P. 127-135, 2009.

138. Wolf S.A., Steiner B., Wengner A., Lipp M., Kammertoens T., Kempermann G., 2009. Adaptive peripheral immune response increases proliferation of neural precursor cells in the adult hippocampus // FASEB J. 23, 3121-3128.

139. Wu XF, Chen PS, Dallas S, Wilson B, Block ML, Wang CC, Kinyamu H, Lu N, Gao X, Leng Y, Chuang D-M, Zhang WQ, Lu RB and Hong J-S. Histone deacetylase inhibitors up-regulate astrocyte GDNF and BDNF gene transcription and protect dopaminergic neurons // Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11, 1123-1134

140. Wu J.P., Kuo J.S., Liu Y.L., Tzeng S.F., 2000. Tumor necrosis factor-alpha modulates the proliferation of neural progenitors in the subventricular/ventricular zone of adult rat brain // Neurosci. Lett. 292, 203-206

141. Xia Z, Dickens M., Raingeaud J, Davis R. J, & Greenberg, M. E. (1995). Opposing effects of ERK and JNK-p38 MAP kinases on apoptosis // Science, 270, 1326-1331

142. Hou Y, Zhou L, Yang Q, Du X, LI M, Yuan M. and Zhou Z. Changes in hippocampal synapses and learning-memory abilities in a streptozotocin-treated rat model and intervention by using fasudil hydrochloride // Neuroscience (2011)

143. Ying SW, Futter M, Rosenblum K, Webber MJ, Hunt SP, Bliss TV, et al. Brainderived neurotrophic factor induces long-term potentiation in intact adult hippocampus: requirement for ERK activation coupled to CREB and upregulation of Arc synthesis // J Neurosci 2002; 22:1532-40

144. Yirmiya R, Winocur G, Goshen I, 2002. Brain interleukin-1 is involved in spatial memory and passive avoidance conditioning // Neurobiol. Learn. Mem. 78, 379- 389

145. Yusuf Sadiq, Adelaiye B Alexander, Agunu Abdulkarim. Effect of Ziziphus mauritiania (L.) seed extracts on spatial recognition memory of rats as measured by the Y-maze test // Journal of Natural Products, Vol. 2, P. 31-39, 2009.