Изучение цитостатических свойств и других биологических эффектов некоторых синтетических полиаминов в модельных системах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Сокуева, Наталья Александровна

• Сокуева, Наталья Александровна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сокуева, Наталья Александровна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Основные природные и синтетические полиамины, их свойства и роль в разработках некоторых биомедицинских проблем. (Обзор литературы).

1.1. Общие биохимические характеристики полиаминов

1.2. Общие представления о метаболизме полиаминов у человека и некоторых других млекопитающих

1.3. Главные функции полиаминов у человека и некоторых других млекопитающих; полиамины и рак.

1.3.1. Полиамины в регуляции биосинтеза белков.

1.3.2. Полиамины в функционировании некоторых ионных каналов и рецепторов

1.4. Полиамины при стрессе, старении и некоторых заболеваниях

1.4.1. Полиамины при стрессе

1.4.2. Полиамины при старении

1.4.3. Полиамины при онкологических и некоторых других заболеваниях

1.5. Синтетические полиамины и их некоторые биомедицинские приложения

1.6. Некоторые модели для определения биологической активности синтетических полиаминов.

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Биологические материалы и реактивы

2.1.1. Клеточные культуры

2.1.2. Образцы цельной крови

2.1.3. Образцы регенерирующей печени здоровых крыс

2.1.4. Пролиферирующая ткань гепатомы крыс линии Г

2.1.5. Химические соединения - аналоги полиаминов

2.1.6. Реактивы

2.2. Методы выращивания клеточных культур и методики определения пролиферативной активности.

2.3. Оценка пролиферативной активности и цитотоксичности тестируемых веществ «

2.3.1. Оценка цитотоксичности - ХУБТ-тест

2.3.2. Оценка цитотоксичности на флуоресцентном ридере Се11Яерог1ег™

2.4. Количественное определение содержания полиаминов

2.4.1. Экстракция свободных полиаминов

2.4.2. Разделение и количественное определение полиаминов методом ВЭЖХ

2.4.3. Количественное определение белка в бесклеточных тест-структурах

2.5. Цротеомные методы исследования. 2.5.1. Подготовка проб 2.5.2. Фракционирование белков двумерным электрофорезом по О'Фарреллу 2.5.2.1. Изоэлектрофокусирование в полиакриламидном геле с градиентом рН, сформированном амфолинами 2.5.2.2. ЗОБ-электрофорез в пластинах полиакриламидного геля 2.5.3. Детекция белков на гелевых пластинах. Денситометрия двумерных электро-фореграмм. Компьютерный анализ результатов. Хранение гелевых пластин 2.5.4. Масс-спектрометрическая идентификация белков 2.6. Методы получения ДНК и формирование ДНК-коллекций 2.7. Методы исследования ДНК-полиморфизма 2.7.1. Метод дискриминации аллелей с помощью ПЦР в реальном времени (ЯТ-РСЯ) 2.8. Статистическая обработка результатов.

Результаты исследований и их обсуждение

Глава 3. Биотест-системы на основе тканей и культивируемых клеток животных

Глава 4. Биотест-система на основе быстро пролиферирующих клеток человека.

Глава 5. Протеомный анализ клеток линии РС-3 и изучение биологических эффектов синтетических аналогов полиаминов

Глава 6. Изучение полиморфизма генов РАОХ, 8АТ1 и FMЛ7 в выборке пациентов с раком простаты и у здоровых россиян

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение цитостатических свойств и других биологических эффектов некоторых синтетических полиаминов в модельных системах»

Актуальность проблемы.

Природные полиамины (ПА) и их синтетические аналоги изучаются уже не одно десятилетие как биологически активные вещества, способные оказывать существенное влияние на рост и развитие самых разных организмов, регулируя пролиферацию различных клеток, причем последние могут принадлежать и микроорганизмам, и растениям, и животным, включая человека [Wallace Н.М., Niiranen К. 2007; Huang Y., et al. 2009; Carmo A.M., et al. 2011; Marco F.,et al 2011]. Установлено, что полиамины вовлечены в целый ряд важнейших внутриклеточных процессов, например, в обеспечение стресс-устойчивости, регуляцию определенных метаболических реакций, развитие апоптоза [Huang Y. et al. 2009; Marco F.,et al 2011; Minois N. et al. 2011]. При этом некоторые полиамины нарушают функционирование клеточных геномов на разных уровнях, в частности, отдельные соединения указанного ряда способны достаточно специфично изменять экспрессию генов и влиять на активность ферментов [Huang Y., et al. 2009; Wu Y. et al. 2012]. Естественно, большой интерес вызывают вопросы, связанные с изучением роли полиаминов в регуляции различных молекулярных процессов у человека и возможностей целенаправленного влияния на эти процессы синтетическими полиаминами [Wallace H.M., Niiranen К. 2007; Minois N. et al. 2011; Wu Y. et al. 2012]. В настоящее время практически ежегодно появляются сообщения о создании новых синтетических полиаминов и использовании различных подходов к определению проявлений их биологической активности [Ignatenko N.A. et al. 2009; Carta F. et al. 2010; Yoon Y.J. et al. 2011; Wu Y. et al. 2012]. Как следствие, возниI кают объективные потребности в стандартизации условий для определения и сравнительного анализа цитостатических и других функциональных свойств синтетических аналогов полиаминов в рамках доклинических испытаний.

За последние десятилетия появились убедительные данные, свидетельствующие о том, что природные полиамины и их синтетические аналоги способны целенаправленно влиять на определенные этапы биосинтеза белков. При этом в постгеномном периоде развития биомедицины был опубликован ряд статей, в которых эффективно использовались протеомные технологии для определения конкретных клеточных белков, подвергающихся различным изменениям после воздействий полиаминов [Yohannes Е. et al. 2005; Ignatenko N.A. et al. 2009; Kuo W.L. et al. 2009 и др.]. Таким образом, применение протеомного анализа открывает широкие возможности для получения новых сведений о молекулярных эффектах, которые способны вызывать различные синтетические аналоги полиаминов, а также о потенциальных белках - мишенях.

Наконец, важно отметить, что синтетические аналоги полиаминов могут найти применение как лекарственные средства или попадать в организм человека на стадии клинических испытаний, а также с пищевыми продуктами. При этом прямая экстраполяция в отношении человека данных доклинических исследований, полученных на лабораторных животных, сопряжена с определенными трудностями. Соответственно, представляется весьма актуальным проведение разработок стандартизированных биотест-систем на основе культивируемых клеток человека, что позволит оптимизировать программы доклинических исследований новых синтетических аналогов полиаминов и уменьшит риск возможных осложнений при последующем изучении.

Цель и задачи исследования.

Основной целью данной диссертационной работы стало изучение цитостатических свойств и других биологических эффектов некоторых синтетических полиаминов в различных модельных системах.

В соответствии с данной целью были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать в условиях модельной бесклеточной системы влияние ряда синтетических аналогов полиаминов (ДФМО, МГБГ и др.) на общий пул природных полиаминов и некоторые показатели их обмена.

2. Проанализировать цитостатическую активность у отдельных синтетических аналогов полиаминов с помощью модельной системы на культивируемых клетках лабораторных животных.

3. Разработать биотест-систему на основе быстро пролиферирующих, культивируемых клеток человека и с её помощью изучить биологические эффекты, ряда синтетических аналогов полиаминов

4. Провести сравнительный протеомный анализ белков в культивируемых клетках человека под действием отдельных синтетических аналогов полиаминов.

5. Исследовать возможность ассоциации отдельных полиморфных вариантов в двух генах, кодирующих ключевые ферменты метаболизма полиаминов, а также в гене одного из актин-связывающих белков с риском рака предстательной железы у этнических русских.'

Научная новизна.

Получены новые данные о влиянии ряда синтетических аналогов полиаминов (ДФМО, МГБГ, О-замещенных гидроксиламинов и алифатических гомологов природных полиаминов) на общий пул природных полиаминов, а также на соотношение спермидин / спермин и синтез полиаминов в условиях бесклеточной системы.

Для обеспечения определения цитостатической биологической активности синтетических полиаминов разработана клеточная биотест-система, использующая в качестве тестируемого объекта быстро пролиферирующие культивируемые клетки рака простаты человека (РС-3 и LNCaP).

С помощью этой биотест-системы охарактеризованы четыре новых синтетических аналога полиаминов дифенил-содержащих амина (ДФСА-1 - ДФСА-4) по их способности подавлять рост опухолевых клеток человека.

По результатам протеомного анализа в клетках линии РС-3 определены шесть белков, количественно изменяющихся под действием ДФСА-1 и 2. При этом впервые установлено присутствие в этих клетках двух «безымянных белков» - белка, который зарегистрирован в базе данных Protein NCBI под №193783699 (по данным анализа кДНК из ткани матки, локус BAG53610 в Genbank) и считается родственным аспартат аминотрансфе-разам, а также белка, идентифицированного как «безымянный белок» из семейства РНК-связывающих белков с RBD доменом (№16552153 в Protein NCBI).

Впервые установлено, что у этнических русских по результатам изучения полиморфизма (однонуклеотидных замен) сайты rs61748925 SAT1 и rsl 139915 РА ОХ являются мо-номорфными и они не пригодны для изучения ассоциаций с РП; в отличие от этого для сайта rsl 1072170 в гене FMN1 удалось выявить достаточно выраженный полиморфизм со следующими характеристиками: 19.4 % анализируемых образцов были гомозиготны по аллелю G, 27.8% - по аллелю А, и 52.8% - являлись гетерозиготными. Таким образом, можно считать, что полиморфизм rsl 1072170 в гене FMN1 является перспективным для дальнейшего изучения возможных ассоциаций его аллелей с РП. I

Научно-практическая значимость.

Апробировано несколько модельных систем для определения биологической активности синтетических аналогов природных полиаминов и разработана биотест-система, позволяющая оценивать цитостатические (цитотоксические) свойства указанных соединений (на клетках LNCaP и РС-3; метод тестирования - витальная система регистрации количества клеток).

Изучены показатели биологической активности 15-ти синтетических аналогов природных полиаминов, включая антипролиферативные свойства у 6-ти соединений на разработанной биотест-системе, использующей быстро пролиферирующие клетки рака простаты.

При протеомном анализе белков из клеток РС-3 проведена масс-спектрометрическая идентификация 52 белковых фракций, в результате чего расширен информационный модуль в отечественной базе данных «Протеомика рака простаты» (версия 2012 г.), которая предназначена для оптимизации поисков белковых биомаркеров этого заболевания и размещена для свободного доступа в Интернете на странице Института биохимии им. А.Н. Баха.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Из 13 новых синтетических аналогов полиаминов три соединения (1-аминоокси-З-аминопропан, S-(5дезоксиаденозил)-S-метил-(3-тиоэтилгидроксиламин, этилендиамин) обладают наибольшими биоэффектами в бесклеточной тест-системе.

2. В модельных условиях (на культивируемых L-клетках) 1-аминоокси-З-аминопропан и 5'-дезоксиаденозил-5'-метилтиоэтил-гидроксиламин показали себя как антипролифера-тивные агенты.

3. С помощью биотест-системы на основе быстро пролиферирующих клеток человека определены биологические эффекты ДФМО и МГБГ, а также 4-х новых синтетических ди-фенил-содержащих аминов (ДФСА 1-4).

4. Показано, что ДФСА-1 является наиболее перспективным цитотоксическим агентом, поскольку для него выявлено наиболее выраженное антипролиферативное действие.

5. Протеомный анализа белков клеток РС-3 выявил два новых («безымянных») белка человека и позволил расширить информационный модуль «Белки РС-3» в базе данных «Протеомика рака простаты».

6. Показано, что у этнических русских сайт в гене SAT1 (rs61748925) и сайт в гене РАОХ (rsl 139915) являются мономорфными, т.е. они не пригодны для изучения ассоциаций с РП; а для сайта rsl 1072170 в гене FMN1 существует полиморфизм со следующими характеристиками: 19.4 % образцов были гомозиготны по аллелю G, 27.8% - по аллелю А, и 52.8% - являлись гетерозиготными, что позволяет считать его перспективным для изучения возможных ассоциаций его аллелей с РП.

Апробация работы.

Материалы данной работы докладывались на международных, российских конференциях, а также на научных съездах и конгрессах, в том числе: XVIII Межд. конф. «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии», 2010. Украина, Крым, Ялта-Гурзуф; International polyamine conference, 2010, Gotemba, Japan; i Межд. научно-практической конф. «Экология и медицина: современное состояние, проблемы и перспективы», 2010, Москва; International Congress on Polyamines, Istanbul, Turkey, September, 2012 Публикации.

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, среди которых 3 статьи в рецензируемых профильных журналах, рекомендованных ВАК РФ, а также 14 тезисов докладов на отечественных и международных научных конференциях.

Структура и объем диссертации. I

Диссертация изложена на 128 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов, списка цитируемой литературы (289 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов). Работа содержит 10 таблиц и 39 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Сокуева, Наталья Александровна

ВЫВОДЫ

1. Изучено влияние на общий пул природных полиаминов, на соотношение спермидина к спермину и синтез полиаминов в условиях бесклеточной системы у ряда синтетических аналогов полиаминов: ДФМО, МГБГ, о-замещенных гидроксиламинов и алифатических гомологов природных полиаминов. Показано, что соединения 1-аминоокси-З-аминопропан, 8-(5'-дезоксиаденозил)-8-метил-Р-тиоэтилгидроксиламин и этилендиамин обладают максимальным эффектом по изучавшимся критериям.

2. В модельных условиях (на культивируемых Ь-клетках) О-замещенные производные гидроксиламины (1-аминоокси-З-аминопропан и 5'-дезоксиаденозил-5'-метилтиоэтил-гидроксиламин) показали себя как антипролиферативные агенты.

3. Разработана биотест-система на основе быстро пролиферирующих, культивируемых клеток человека (биотест-объекты - клетки ЬЫСаР и РС-3; метод тестирования - витальная система регистрации количества клеток). С её помощью определены биологические эффекты, вызываемые двумя известными синтетическими полиаминами (ДФМО и МГБГ) и четырьмя новыми синтетическими дифенил-содержащими аминами (ДФСА 1-4).

4. Наиболее выраженное антипролиферативное действие выявлено у ДФСА-1 (80% инги-бирование роста клеток при 10 мкМ концентрации), тогда как ДФМО (в диапазоне концентраций 10-400 мкМ) не проявлял функциональной активности, а у МГБГ был зарегистрирован цитотоксический эффект только в концентрациях 200-400 мкМ, что позволяет рассматривать ДФСА-1 как наиболее перспективный цитотоксический агент.

5. По результатам протеомного анализа белков клеток РС-3: а) выявлено два новых («безымянных») белка человека; б) определены шесть белков, индуцируемых действием ДФСА-1 и 2; в) расширен информационный модуль в отечественной базе данных «Протеомика рака простаты».

6. По результатам изучения полиморфизма (однонуклеотидных замен) установлено, что у этнических русских сайты гэб 1748925 БАТ! и гв 1139915 РА ОХ являются мономорфными и они не пригодны для изучения ассоциаций с РП; в отличие от этого для сайта 1072170 в гене FM7W удалось выявить достаточно выраженный полиморфизм со следующими характеристиками: 19.4 % анализируемых образцов были гомозиготны по аллелю в, 27.8% -по аллелю А, и 52.8% - являлись гетерозиготными, что позволяет считать его перспективным для изучения возможных ассоциаций его аллелей с РП.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сокуева, Наталья Александровна, 2012 год

1. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ. Подход с использованием ЭВМ. М.: Мир, 1982,- С. 488.

2. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биохимия. Из-во Медицина, Москва, 1998. С.431-446.

3. Берлинских Н.К., Залеток С.П. Полиамины и опухолевый рост 1987. Твердый переплет. 140 с

4. Говорун В.М., Арчаков А.И. Протеомные технологии в современной биомедицинской науке. // Биохимия. 2002. № 67. С. 1341-1359.

5. Гмурман В. Е. Руководство к решению задач по теории вероятностей и математи-; ческой статистике. М.: Высш. школа, 1979. - С. 400.

6. Крахмалева И.Н., Липатова Н.А., Шишкин С.С., Шаховская Н.И. Структура дис-трофинового гена у больных миодистрофией Дюшена. // Журнал неврологии и психиатрии. 1999.- № 99. - С. 41-43.

7. Сяткин С.П. Модифицированный метод определения белка в пробах с повышенным содержанием липо- и гликопротеидов // Вопр. мед. химии. 1981. - Т. 27. - № 1.-С. 136-138.

8. Хомутов А.Р., Хомутов P.M. Синтез аминооксианалогов путресцина и спермиди-на // Биоорг. Химии. 1989. - Т. 15. - №5. - С.698-703.

9. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). //М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России, 2011. С. 260.

10. Швембергер И.Н. Перевиваемый штамм гепатомы крысы Г-27 // Цитология. 1970. -Т. 12. - С.1057-1059.

11. Alhonen L, Uimari A, Pietilà M, Hyvônen MT, Pirinen E, Keinànen TA. Transgenic an-i imals modelling polyamine metabolism-related diseases. // Essays Biochem. 2009. - V.4.-No. 46. P.125-144.

12. Andrews RC. The side effects of antimalarial drugs indicates a polyamine involvement in both schizophrenia and depression. // Med Hypotheses. 1985. - V.15. - No.l. - P.11-18.

13. Auvinen M, Paasinen A, Andersson LC, Holttá E. Ornithine decarboxylase activity is 1 critical for cell transformation. // Nature. 1992. - V.360. - P.355-358.

14. Bachrach U. The early history of polyamine research. // Plant Physiol Biochem. 2010. -V.48. - No.7. - P.490-495.

15. Bale S, Ealick SE. Structural biology of S-adenosylmethionine decarboxylase. // Amino Acids. 2010. - V.38. - No.2. - P.451-460.

16. Basu, H. S., Smirnov, I. V., Peng, H. F., Tiffany, K., and Jackson, V. (1997) Effects of spermine and its cytotoxic analogs on nucleosome formation on topologically stressed DNA in vitro. // Eur. J. Biochem. 1997. - V.243. - P.247-258.

17. Basuroy U.K., Gerner E.W. Emerging concepts in targeting the polyamine metabolic pathway in epithelial cancer chemoprevention and chemotherapy. // J Biochem. 2006. -V.139. - No. 1. -P.:27-33.

18. Becker M, Misselwitz R, Damaschun H, Damaschun G, Zirwer D. Spermine-DNA complexes build up metastable structures. Small-angle X-ray scattering and circular dichroism studies. // Nucleic Acids Res. 1979. - V. 7. - No.5. - P. 1297-1309.

19. Beninati S, Folk JE. Covalent polyamine-protein conjugates: analysis and distribution. // ' Adv Exp Med Biol. 1988. - V.;250. - P.411-22.

20. Berdinskikh NK, Lialiushko NM. Polyamine concentrations in the liver and kidney tissues of rats of different ages. // Ukr Biokhim Zh. 1979. - V.51. - No.l. - P.73-75.

21. Bergeron RJ, Feng Y, Weimar WR, McManis JS, Dimova H, Porter C, Raisler B, Phanstiel O. A comparison of structure-activity relationships between spermidine and spermine analogue antineoplastics. // J Med Chem. 1997. - V.40. - No. 10. - P. 14751494.

22. Bergeron RJ, Neims AH, McManis JS, Hawthorne TR, Vinson JR, Bortell R, Ingeno MJ. Synthetic polyamine analogues as antineoplastics. // J Med Chem. 1988. - V.31. - No.6. - P.l 183-1190.

23. Bergeron R.J., Wiegand J., Fannin T.L. Control of irritable bowel syndrome with polyamine analogs: a structure-activity study. // Dig Dis Sci. 2001. - V.46. - No. 12. -P.2615-2623.

24. Bhattacharya S, Ray RM, Johnson LR. Role of polyamines in p53-dependent apoptosis of intestinal epithelial cells. // Cell Signal. 2009. - V.4. - P.509-522.

25. Blum H., Beir H., Cross H.G. Improved silver staining of plant proteins, RNA and DNA in polyacrylamide gels. // Electrophoresis. 1987. - V. 8. - P.126-129.

26. Brunton V.G., Grant M.H., Wallace H.M. Mechanisms of spermine toxicity in babyhamster kidney (BHK) cells. The role of amine oxidases and oxidative stress. // Biochem. J. 1991.-V.280.-P. 193-198.

27. Buga G.M., Wei L.H., Bauer P.M., Fukuto J.M., Ignarro L.J. NG-hydroxy-L-arginine and nitric oxide inhibit Caco-2 tumor cell proliferation by distinct mechanisms. // Am J Physiol. 1998. - V.275. - P. 1256-1264.

28. Cai J, Mao Z, Hwang JJ, Lu SC. Differential expression of methionine adenosyltransferase genes influences the rate of growth of human hepatocellular carcinoma cells. // Cancer Res. 1998. - V.7. - No.58. - P. 1444-1450.

29. Canellakis ES, Viceps-Madore D, Kyriakidis DA, Heller JS. The regulation and function of ornithine decarboxylase and of the polyamines. // Curr Top Cell Regul. 1979. - V.15. - P.155-202.

30. Canellakis ZN, Marsh LL, Bondy PK. Polyamines and their derivatives as modulators in growth and differentiation. // Yale J Biol Med. 1989. - V. 62. - No.5. - P.481-491.

31. Carew JS, Nawrocki ST, Reddy VK, Bush D, Rehg JE, Goodwin A, Houghton JA, Casero RA Jr, Marton LJ, Cleveland JL. The novel polyamine analogue CGC-11093 enhances the antimyeloma activity of bortezomib. // Cancer Res. 2008. - V.68. - No.12. -P.4783-4790.

32. Carta F, Temperini C, Innocenti A, Scozzafava A, Kaila K, Supuran CT. Polyamines inhibit carbonic anhydrases by anchoring to the zinc-coordinated water molecule. // J Med Chem. 2010. -V. 53. No.15. - P.5511-5522.

33. Casero RA Jr, Marton LJ. Targeting polyamine metabolism and function in cancer and other hyperproliferative diseases. // Nat Rev Drug Discov. 2007. - V.6. - No.5. - P.373-390.

34. Casero RA, Pegg AE. Polyamine catabolism and disease. // Biochem J. 2009. - V.421. -No.3. -P.323-338.

35. Casero RA Jr, Woster PM. Recent advances in the development of polyamine analogues as antitumor agents. // J Med Chem. 2009. - V.52. - No.15. - P.4551-4573.

36. Casero RA Jr, Woster PM. Terminally alkylated polyamine analogues as chemotherapeu-tic agents. // J Med Chem. 2001. - V.44. - No.l. - P. 1-26.

37. Cechetto JD, Sadacharan SK, Berk PD, Gupta RS. Immunogold localization of mitochondrial aspartate aminotransferase in mitochondria and on the cell surface in normal rat tissues. // Histol Histopathol. 2002. - V.17. - No.2. - P.353-364.

38. Chamaillard L, Catros-Quemener V, Delcros JG, Bansard JY, Havouis R, Desury D, Commeurec A, Genetet N, Moulinoux JP. Polyamine deprivation prevents the development of tumour-induced immune suppression. // Br J Cancer. 1997. - V.76. - No.3. -P.365-370.

39. Chang HL, Cheng YJ, Su CK, Chen MC, Chang FH, Lin FG, Liu LF, Yuan SS, Chou MC, Huang CF, Yang CC. Association of estrogen receptor a gene PvuII and Xbal polymorphisms with non-small cell lung cancer. // Oncol Lett. 2012. - V.3. - No.2. - P.462-468.

40. Chattopadhyay, M. K., Tabor, C. W., and Tabor, H. (2003) Polyamines protect Escherichia coli cells from the toxic effect of oxygen. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2003. - V.100.- P.2261-2265.

41. Chen B, Calvert AE, Cui H, Nelin LD. Hypoxia promotes human pulmonary artery smooth muscle cell proliferation through induction of arginase. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009. - V.297(6). - P.l 151-9.

42. Chen KY, Chang ZF. Age dependency of the metabolic conversion of polyamines into amino acids in IMR-90 human embryonic lung diploid fibroblasts. // J Cell Physiol. -1986. V.128(l). - P.27-32.

43. Childs A.C., Mehta D.J., Gerner E.W. Polyamine-dependent gene expression.// Cell. Mol. Life Sci. 2003. - V.60. - P. 1394-1406

44. Christianson DW. Arginase: structure, mechanism, and physiological role in male and female sexual arousal. // Acc Chem Res. 2005. - V.38(3). - P.191-201.

45. Chrzanowska A, Gajewska B, Baranczyk-Kuzma A. Arginase isoenzymes in human cirrhotic liver. // Acta Biochim Pol. 2009. - V.56(3). - P.465-9.

46. Cipolla BG, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamine reduced diet (PRD) nutrition therapy in hormone refractory prostate cancer patients. // Biomed Pharmacother. 2010. -V.64(5). - P.363-368.

47. Cohn U. S., Tabor S. W., Tabor H. Isolation and characterization of Saccharomyces cerevisiae mutants deficient in S-adenosylmethionine decarboxylase, spermidine, and spermine.// J. Bacterid. 1978. - V.134. - P.208-212.

48. Conroy PD, Simms DM, Pointon JJ. Occurrence of ornithine decarboxylase and polyamines in cartilage. // Biochem J. 1977. - V. 162(2). - P.347-50.

49. Cooper KD, Shukla JB, Rennert OM. Polyamine compartmentalization in various human disease states. // Clin Chim Acta. 1978. - V.82. - No. 1-2. - P. 1-7.

50. Das I, Ramchand CN, Gliddon A, Hirsch SR. Nitric oxide, free radicals and polyamines may have a role in the membrane pathology of schizophrenia. // Neuropsychobiology.1998. V.37. - No.2. - P.65-67.

51. Davidson NE, Hahm HA, McCloskey DE, Woster PM, Casero RA Jr. Clinical aspects of cell death in breast cancer: the polyamine pathway as a new target for treatment. // Endocr Relat Cancer. 1999. - V.6. - No.l. - P.69-73.

52. Di Costanzo L, Pique ME, Christianson DW. Crystal structure of human arginase I complexed with thiosemicarbazide reveals an unusual thiocarbonyl mu-sulfide ligand in the binuclear manganese cluster. // J Am Chem Soc. 2007. - V.129(20). - P.6388-9.

53. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. The glutamate receptor ion channels. // Pharmacol Rev. 1999. - V.51. - No.l. - P.7-61.

54. Ducros V., Ruffieux D., Belva-Besnet H., de Fraipont F. Framois Berger c, Alain Favier. Determination of dansylated polyamines in red blood cells by liquid chromatography-tandem mass spectrometry.// Analytical Biochemistry. 2009. V.390. - P. 46-51.

55. Dudley H.W., Rosenheim O., Starling W.W. The Constitution and Synthesis of Spermidine, a Newly Discovered Base Isolated from Animal Tissues. // Biochem J. -1927. -V.21. No.l. -P.97-103.

56. Durante W., Johnson F.K., Johnson R.A. Arginase: a critical regulator of nitric oxide synthesis and vascular function. // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007. V.34. - P.906-911.

57. Durie BG, Salmon SE, Russell DH. Polyamines as markers of response and disease activity in cancer chemotherapy. // Cancer Res. 1977. - V.37. - No.l. - P.214-221.

58. Dvorak HF, Weaver VM, Tlsty TD, Bergers G. Tumor microenvironment and progression. // J Surg Oncol. 2011. - V. 103. - No.6. - P.468-474.

59. Edwards ML, Prakash NJ, Stemerick DM, Sunkara SP, Bitonti AJ, Davis GF, Dumont JA, Bey P. Polyamine analogues with antitumor activity. // J Med Chem. 1990. - V.33. -No.5. - P.1369-1375.

60. Eloranta T.O., Khomutov A.R., Khomutov R.M., Hyvönen T. Aminooxy analogues of spermidine as inhibitors of spermine synthase and substrates of hepatic polyamine acety-lating activity. // J Biochem. 1990. - V.108. - No.4. - P.593-598.

61. Fairbanks G., Steck T.L., Wallach D.F.H. Electrophoretic analysis of the major peptides ot the erythrocyte membrane. // Biochemystry. 1971. - V. 10. - P.2607-2617.

62. Federico M, Bagella L. Histone deacetylase inhibitors in the treatment of hematological malignancies and solid tumors. // J Biomed Biotechnol. 2011. - P.475641.

63. Feuerstein BG, Deen DF, Marton LJ. Effects of dicyclohexylamine sulfate, a spermidine synthase inhibitor, in 9L rat brain tumor cells. // Cancer Res. 1985. - V.45. - No. 10. -P.4950-4954.

64. Fiori LM, Turecki G. Implication of the polyamine system in mental disorders. // J Psychiatry Neurosci. 2008. - V.33. - No.2. - P.102-10.

65. Fiori LM, Wanner B, Jomphe V, Croteau J, Vitaro F, Tremblay RE, Bureau A, Turecki G. Association of polyaminergic loci with anxiety, mood disorders, and attempted suicide. // PLoS One. 2010. - V.5. - No.l 1. - P.15146.

66. Fredlund JO, Oredsson SM. Normal Gl/S transition and prolonged S phase within one cell cycle after seeding cells in the presence of an ornithine decarboxylase inhibitor. // Cell Prolif. 1996. - V.8. - P.457-66.

67. Freedlander B.L. French F.A. Carcinostatic action of polycarbonyl compounds and their derivatives. II. Glyoxal bis (guanylhydrazone) and derivatives. // Cancer Res. 1958. -V.3. - P.360-3.

68. Gerner EW, Mamont PS. Restoration of the polyamine contents in rat hepatoma tissue-culture cells after inhibition of polyamine biosynthesis. Relationship with cell proliferation // Eur J Biochem. 1986. - V.156. - No.l. - P.31-5.

69. Gerner EW, Meyskens FL Jr. Polyamines and cancer: old molecules, new understanding. Nat Rev Cancer. 2004. - V.10. - P.781-92.

70. Glatz JF, Luiken JJ, Bonen A. Membrane fatty acid transporters as regulators of lipid metabolism: implications for metabolic disease. // Physiol Rev. 2010. - V.90. - No.l. -P.367-417.

71. Glikman P, Manni A, Demers L, Bartholomew M. Polyamine involvement in the growth of hormone-responsive and -resistant human breast cancer cells in culture. // Cancer Res. 1989 Mar 15;49(6):1371-6.

72. Gomes-Trolin C, Nygren I, Aquilonius SM, Askmark H. Increased red blood cell poly-amines in ALS and Parkinson's disease. // Exp Neurol. 2002. - V.177. - No.2. - P.515-20.

73. Gosslau A, Jao DL, Butler R, Liu AY, Chen KY. Thermal killing of human colon cancer cells is associated with the loss of eukaryotic initiation factor 5A. // J Cell Physiol. -2009. V.219. - No.2. - P.485-93.

74. Guo X, Harada C, Namekata K, Kimura A, Mitamura Y, Yoshida H, Matsumoto Y, Harada T. Spermidine alleviates severity of murine experimental autoimmune encephalomyelitis. // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011. - V.12. - P.767-772.

75. Guo D, Lu Z. Interaction mechanisms between polyamines and IRK1 inward rectifier K+ channels. // J Gen Physiol. 2003. - V.122. - No.5. - P.485-500.

76. Ha HC, Woster PM, Casero RA Jr. Unsymmetrically substituted polyamine analogue induces caspase-independent programmed cell death in Bcl-2-overexpressing cells. // Cancer Res. 1998. - V.58(13). - P.2711-4.

77. Ha HC, Woster PM, Casero RA Jr. Unsymmetrically substituted polyamine analogue induces caspase-independent programmed cell death in Bcl-2-overexpressing cells. // Cancer Res. 1998. - V.58(13). - P.2711-4.

78. Ha HC, Woster PM, Yager JD, Casero RA Jr. The role of polyamine catabolism in polyamine analogue-induced programmed cell death. Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Oct 14;94(21):11557-62.

79. Hahm HA, Ettinger DS, Bowling K, Hoker B, Chen TL, Zabelina Y, Casero RA Jr. Phase I study of N(1),N(1 l)-diethylnorspermine in patients with non-small cell lung cancer. // Clin Cancer Res. 2002. - V.3. - P.684-90.

80. Harik SI, Sutton CH. Putrescine as a biochemical marker of malignant brain tumors. // Cancer Res. 1979. - V.12. - P.5010-5.

81. He Y, Shimogori T, Kashiwagi K, Shirahata A, Igarashi K. Inhibition of cell growth by combination of alpha-difluoromethylornithine and an inhibitor of spermine synthase. // J Biochem. 1995. - V.4. - P.824-9.

82. Heby O. DNA methylation and polyamines in embryonic development and cancer. // Int J Dev Biol. 1995. - V.39. - No.5. - P.737-57.

83. Herr HW, Kleinert EL, Conti PS, Burchenal JH, Whitmore WF Jr. Effects of alpha-difluoromethylornithine and methylglyoxal bis(guanylhydrazone) on the growth of experimental renal adenocarcinoma in mice. // Cancer Res. 1984. - V.44 . - No. 10,-P.4382-5.

84. Hibshoosh H, Johnson M, Weinstein IB. Effects of overexpression of ornithine decarboxylase (ODC) on growth control and oncogene-induced cell transformation. // Oncogene. 1991. - V.6.-P.739-43.

85. Higgins G.M., Anderson R.M. Experimantal pathology of liver: restoration of liver of white rat following partial surgical removal // Arch. Path. -1931.-V. 12.-P. 186-202.

86. Huang Y, Keen JC, Hager E, Smith R, Hacker A, Frydman B, Valasinas AL, Reddy VK, Marton LJ, Casero RA Jr, Davidson NE. Regulation of polyamine analogue cytotoxicity by c-Jun in human MDA-MB-435 cancer cells. // Mol Cancer Res. 2004. - V.2. - P.81-8.

87. Huang Y., Marton L.J., Woster P.M., Casero R.A. Polyamine analogues targeting epige-netic gene regulation.// Essays Biochem. 2009. - V.4. - No.46. - P.95-110.

88. Herr HW, Kleinert EL, Conti PS, Burchenal JH, Whitmore WF Jr. Effects of alpha-difluoromethylornithine and methylglyoxal bis(guanylhydrazone) on the growth of experimental renal adenocarcinoma in mice. // Cancer Res. 1984. - V.44. - P.4382-5.

89. Jack DL, Paulsen IT, Saier MH. The amino acid/polyamine/organocation (APC) super-family of transporters specific for amino acids, polyamines and organocations. // Microbiology. -2000. V.146. - P.1797-814.

90. Janne J, Alhonen L, Pietila M, Keinanen TA. Genetic approaches to the cellular functions of polyamines in mammals. // Eur J Biochem. 2004. - V.71. - No.5. - P.877-94.

91. Jemal A., Siegel R., Ward E., Murray T., Xu J., Smigal C., Thun M.J. Cancer statistics, 2007. // CA Cancer J. Clin. 2007. - V.57. - P.43-.66.

92. Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E., Forman D. Global cancer statistics. // CA Cancer J. Clin. 2011. - V.61. - P.69-90.

93. Jin HT, Raty S, Minkkinen M, Jarvinen S, Sand J, Alhonen L, Nordback I. Changes in blood polyamine levels in human acute pancreatitis. // Scand J Gastroenterol. 2009. -V.44.-P. 1004-11

94. Jung YS, Kim SJ, Kwon do Y, Kim YC. Metabolomic analysis of sulfur-containing substances and polyamines in regenerating rat liver.//Amino Acids.-2012/ -V.42.-P.2095-02.

95. Kaasinen SK, Oksman M, Alhonen L, Tanila H, Janne J. Spermidine/spermine N1-acetyltransferase overexpression in mice induces hypoactivity and spatial learning impairment. // Pharmacol Biochem Behav. 2004. - V.78. - P.35-45.

96. Kaul D, Wu CL, Adkins CB, Jordan KW, Defeo EM, Habbel P, Peterson RT, McDougal WS, Pohl U, Cheng LL. Assessing prostate cancer growth with mRNA of spermine metabolic enzymes. // Cancer Biol Ther.- 2010. V.9. - P.736-42.

97. Kauppinen RA, Alhonen LI. Transgenic animals as models in the study of the neurobio-logical role of polyamines. // Prog Neurobiol. 1995. - V.47. - No.6. - P.545-63.

98. Kawakita M, Hiramatsu K. Diacetylated derivatives of spermine and spermidine as novel promising tumor markers. // J Biochem. 2006. - V.139. - No.3. - P.315-22.137.138.139.140.141.142.143.144,145146147148149150151152

99. Kingsnorth AN. The chemotherapeutic potential of polyamine antimetabolites. Ann R // Coll Surg Engl. 1986. - V.68. - No.2. - P.76-81.

100. Koike C, Chao D.T., Zetter B.R. Sensitivity to polyamine-induced growth arrest correlates with antizyme induction in prostate carcinoma cells. // Cancer Res. 1999. - V.59. -P.6109-12.

101. Kotb M., Kredich N.M. S-Adenosylmethionine synthetase from human lymphocytes. Purification and characterization. // J Biol Chem. 1985. - V.10. - P.3923-30.

102. Kovalyov L.I., Shishkin S.S., Efimochkin A.S., Kovalyova M.A., Ershova E.S., Egorov T.A., Musalyamov A.K. The major protein expression profile and two-dimensional protein database of human heart. // Electrophoresis. 1995. - V.16. - P.1160-9

103. Kramer D, Mett H, Evans A, Regenass U, Diegelman P, Porter CW. Stable amplification of the S-adenosylmethionine decarboxylase gene in Chinese hamster ovary cells. // J Biol Chem. 1995. - V.270. - No.5. - P.2124-32.

104. Kusano T, Berberich T, Tateda C, Takahashi Y. Polyamines: essential factors for growth and survival. // Planta. 2008. - V.228. - No.3. - P.367-81.

105. Kuramoto N, Ogita K, Yoneda Y. Gene transcription through Myc family members in eukaryotic cells. // Jpn J Pharmacol. 1999. - V.80. - No.2. - P. 103-9.

106. Li L., Liu L., Rao J.N., Esmaili A., Strauch E.D., Bass B.L., Wang J.Y. JunD stabilization results in inhibition of normal intestinal epithelial cell growth through P21 after polyamine depletion. Gastroenterology. 2002. - V.123. - No.3. - P.764-79.

107. Li J, Doyle KM, Tatlisumak T. Polyamines in the brain: distribution, biological interactions, and their potential therapeutic role in brain ischaemia. // Curr Med Chem. 2007. -V.14. - No.17. - P.1807-13.

108. Linsalata M, Caruso MG, Leo S, Guerra V, D'Attoma B, Di Leo A: Prognostic value of tissue polyamine levels in human colorectal carcinoma. // Anticancer Res. 2002. - V. 22. - P.2465-2469.

109. Levillain O, Havouis R, Moulinoux JP. Polyamines are unevenly distributed within the rat and rabbit kidney. // Amino Acids. 2000. - V.18. - No.2. - P. 129-37.

110. Lowry O.K., Rosebrough N.J., Fair A.L., Randall R.J. Protein measurement with Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. 1951. - V. 193. - P.265-275.

111. Lu SC, Mato JM. S-Adenosylmethionine in cell growth, apoptosis and liver cancer. // J Gastroenterol Hepatol. 2008. - V.23. - No.l. - P.73-7.

112. Luk GD, Abeloff MD, Griffin CA, Baylin SB. Successful treatment with DL-alpha-difluoromethylornithine in established human small cell variant lung carcinoma implants in athymic mice. // Cancer Res. 1983. - V.43. - No.9. - P.4239-43.

113. Luqman S. Ornithine decarboxylase: a promising and exploratory candidate target for natural products in cancer chemoprevention. // Asian Pac J Cancer Prev. 2012. - V.13. -No.5. - P.2425-7.

114. Makitie LT, Kanerva K, Andersson LC. Ornithine decarboxylase regulates the activity and localization of rhoA via polyamination. // Exp Cell Res. 2009. - V.315. - No.6. -P.1008-14.

115. Mao Y. FORMIN a link between kinetochores and microtubule ends. // Trends Cell Biol. 2011. - V.21. - No.l 1. - P.625-9.

116. Marco F., Alcazar R., Tiburcio A.F., Carrasco P. Interactions between polyamines and . abiotic stress pathway responses unraveled by transcriptome analysis of polyamine overproducers.// OMICS. 2011. - V. 15. - No. 11. - P.775-781.

117. Mato JM, Corrales FJ, Lu SC, Avila MA. S-Adenosylmethionine: a control switch that regulates liver function. // FASEB J. 2002. - V. 16. - No.l. - P. 15-26.

118. Matters G.L., Manni A., Bond J.S. Inhibitors of polyamine biosynthesis decrease the expression of the metalloproteases meprin alpha and MMP-7 in hormone-independent human breast cancer cells. // Clin Exp Metastasis. 2005. - V.22. - No.4. - P.331-9.

119. Matthews H.R. Polyamines, chromatin structure and transcription. // Bioessays. 1993. -V.15. - No.8. - P.561-6.

120. McCloskey D.E., Pegg A.E. Properties of the spermidine/spermine Nl-acetyltransferase mutant L156F that decreases cellular sensitivity to the polyamine analogue N1, N11bis(ethyl)norspermine. // J Biol Chem. 2003. - V.278. - No.16. - P.13881-7.

121. McCloskey DE, Yang J, Woster PM, Davidson NE, Casero RA Jr. Polyamine analogue induction of programmed cell death in human lung tumor cells. // Clin Cancer Res. -1996. V.2. - No.3. - P.441-6.

122. McGrath AP, Hilmer KM, Collyer CA, Shepard EM, Elmore BO, Brown DE, Dooley DM, Guss JM. Structure and inhibition of human diamine oxidase. // Biochemistry. -2009. V.48. - No.41. - P.9810-22.

123. Mechulam A., Chernov K.G., Mucher E., Hamon L., Curmi P.A., Pastre D. Polyamine sharingbetween tubulin dimers favours microtubule nucleation and elongation via facilitated diffusion. // PLoS Comput Biol. 2009. - V.5. - No.l. - P.375-381.

124. Merali S, Clarkson AB Jr. Polyamine content of Pneumocystis carinii and response to the ornithine decarboxylase inhibitor DL-alpha-difluoromethylornithine. // Antimicrob Agents Chemother. 1996. - V.40. - No.4. - P.973-8.

125. Mibu N., Yokomizo K., Uchida W., Takemura S., Zhou J., Aki H., Miyata T., Sumoto K. Molecular symmetry and biological activities of new symmetrical tris(2-aminoethyl)amine derivatives. // Chem Pharm Bull. 2012. - V.60. - No.3. - P.408-14.

126. Minois N., Carmona-Gutierrez D., Madeo F. Polyamines in aging and disease. // Aging. -2011. V.3. - No.8. - P.716-732.

127. Mohapatra S, Cherry S, Minocha R, Majumdar R, Thangavel P, Long S, Minocha SC. The response of high and low polyamine-producing cell lines to aluminum and calcium stress. // Plant Physiol Biochem. 2010. - V.48. - No.7. - P.612-20.

128. Monti MG, Ghiaroni S, Pernecco L, Barbieri D, Marverti G, Franceschi C. Polyamine depletion protects HL-60 cells from 2-deoxy-D-ribose-induced apoptosis. // Life Sci. -1998. V.62. - No.9. - P.799-806.

129. Morris S.M. Arginine metabolism: boundaries of our knowledge. // J Nutr. 2007. -V.137. - No.6. - P.1602S-1609S.

130. Nilsson J, Koskiniemi S, Persson K, Grahn B, Holm I. Polyamines regulate both transcription and translation of the gene encoding ornithine decarboxylase antizyme in mouse. // Eur J Biochem. 1997. - V.250. - No.2. - P.223-31.

131. Nishikawa Y, Kar S, Wiest L, Pegg AE, Carr BI. Inhibition of spermidine synthase gene expression by transforming growth factor-beta 1 in hepatoma cells. // Biochem J. 1997. - V.321. -P.537-43.

132. Nishimura K, Lee SB, Park JH, Park MH. Essential role of eIF5A-l and deoxyhypusine synthase in mouse embryonic development. // Amino Acids. 2012. - V.42. - P.703-10.

133. Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. // J Biochem. 2006. - V.139. - No.l. - P.81-90.

134. North ML, Khanna N, Marsden PA, Grasemann H, Scott JA. Functionally important role for arginase 1 in the airway hyperresponsiveness of asthma. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009. - V.296. - No.6. - P.911-20.

135. Palavan-Unsal N, Aloglu-Senturk SM, Arsan D. The function of poliamine metabolism in prostate cancer. // Exp Oncol. 2006. - V.28. - No.3. - P. 178-86.

136. Park MH. The post-translational synthesis of a polyamine-derived amino acid, hypusine, in the eukaryotic translation initiation factor 5A (eIF5A). // J Biochem. 2006. - V.139. -No.2. -P.161-9.

137. Pegg AE. Polyamine metabolism and its importance in neoplastic growth and as a target forchemotherapy. // Cancer Res. 1988. - V.48. - P.759-774.

138. Pegg AE. Mammalian polyamine metabolism and function. // IUBMB Life. 2009. -V.61. -No.9. -P.880-94.

139. Pegg AE. Spermidine/spermine-N(l)-acetyltransferase: a key metabolic regulator. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008. - V.294. - No.6. - P.E995-1010.

140. Pegg A.E. Mammalian polyamine metabolism and function. // IUBMB Life. 2009. -V.61.-No.9.-P.880-94.

141. Pegg AE, Casero RA Jr. Current status of the polyamine research field. // Methods Mol Biol. -2011. -V.720. -P.3-35.

142. Pegg AE, Feith DJ, Fong LY, Coleman CS, O'Brien TG, Shantz LM. Transgenic mouse models for studies of the role of polyamines in normal, hypertrophic and neoplastic growth. // Biochem Soc Trans. 2003. - V.31. - No.2. - P.356-60.

143. Pegg AE, Michael AJ. Spermine synthase.// Cell Mol Life Sci. 2010. - V.67. - No.l. -P.113-21.

144. Peralta Soler A, Gilliard G, Megosh L, George K, O'Brien TG. Polyamines regulate expression of the neoplastic phenotype in mouse skin. // Cancer Res. 1998. - V.15. - No.8.- P.1654-9.

145. Perez-Leal O, Merali S. Regulation of polyamine metabolism by translational control. // Amino Acids. 2012. - V.42. - P.611-7.

146. Persson L. Polyamine homoeostasis. // Essays Biochem. 2009. - V.46. - P. 11-24.

147. Pollack PF, Koldovsky O, Nishioka K. Polyamines in human and rat milk and in infant formulas.// Am J Clin Nutr. 1992. - V.56. - No.2. - P.371-5.

148. Porter CW, Berger FG, Pegg AE, Ganis B, Bergeron RJ. Regulation of ornithine decarboxylase activity by spermidine and the spermidine analogue N1N8-bis(ethyl)spermidine. // Biochem J. 1987. - V.242. - No.2. - P.433-40.

149. Porter CW, Sufrin JR. Interference with polyamine biosynthesis and/or function by analogs of polyamines or methionine as a potential anticancer chemotherapeutic strategy. // Anticancer Res. 1986. - V.6. - No.4. - P.525-42.

150. Puntambekar SS, Davis DS, Hawel L 3rd, Crane J, Byus CV, Carson MJ. LPS-induced CCL2 expression and macrophage influx into the murine central nervous system is poly-amine-dependent. // Brain Behav Immun. 2011. - V.4. - P.629-39.

151. Ramot Y, Tiede S, Biro T, Abu Bakar MH, Sugawara K, Philpott MP, Harrison W, Pietila M, Paus R. Spermidine promotes human hair growth and is a novel modulator of human epithelial stem cell functions. // PLoS One. 2011. - V.6. - No.7. - P.22564.

152. Ray RM, Bhattacharya S, Johnson LR. EGFR plays a pivotal role in the regulation of polyamine-dependent apoptosis in intestinal epithelial cells. // Cell Signal. 2007. - V.19.- No.12. P.2519-27.

153. Ray RM, McCormack SA, Johnson LR. Polyamine depletion arrests growth of IEC-6 and Caco-2 cells by different mechanisms. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001.- V.281. No.l. - P.G37-43.

154. Reddy VK, Valasinas A, Sarkar A, Basu HS, Marton LJ, Frydman B. Conformationally restricted analogues of lN,12N-bisethylspermine: synthesis and growth inhibitory effects on human tumor cell lines. // J Med Chem. 1998. - V.41. - No.24. - P.4723-32.

155. Rogers MS, Yim SF, Li KC, Wang CC, Arumanayagam M. Cervical intraepithelial neoplasia is associated with increased polyamine oxidase and diamine oxidase concentrations in cervical mucus. // Gynecol Oncol. 2002. - V.84. - No.3. - P.383-7.

156. Ruhayel RA, Zgani I, Berners-Price SJ, Farrell NP. Solution studies of dinuclear polyam-ine-linked platinum-based antitumour complexes. // Dalton Trans. 2011. - V.40. -No.16. - P.4147-54.

157. Rukunga G.M., Waterman P.G. New macrocyclic spermine (budmunchiamine) alkaloids from Albizia gummifera: with some observations on the structure—activity relationships of the budmunchiamines. // J Nat Prod. 1996. - V.59. - No.9. - P.850-3.

158. Scalabrino G, Ferioli ME. Polyamines in mammalian ageing: an oncological problem, too? A review. // Mech Ageing Dev. 1984. - V.26. - P. 149-64.

159. Schipper RG, Romijn JC, Cuijpers VM, Verhofstad AA. Polyamines and prostatic cancer. // Biochem Soc Trans. 2003. - V.31. - No.2. - P.375-80.

160. Seiler N. Thirty years of polyamine-related approaches to cancer therapy. Retrospect and prospect. Part 1. Selective enzyme inhibitors. // Curr Drug Targets. 2003. - V.4. - No.7.- P.537-64.

161. Seiler N, Raul F. Polyamines and apoptosis. // J Cell Mol Med. 2005. - V.9. - P.623-42.

162. Senanayake MD, Amunugama H, Boncher TD, Casero RA, Woster PM. Design of poly-amine-based therapeutic agents: new targets and new directions. // Essays Biochem. -2009. V.46. - P.77-94.

163. Shah, N., Thomas, T. J., Lewis, J. S., et al. (2001) Regulation of estrogenic and nuclear factor kappa B functions by polyamines and their role in polyamine analog-induced apoptosis of breast cancer cells. // Oncogene. 2011. - V.20. - P. 1715-1729.

164. Shi C, Welsh PA, Sass-Kuhn S, Wang X, McCloskey DE, Pegg AE, Feith DJ. Characterization of transgenic mice with overexpression of spermidine synthase. // Amino Acids. 2012. V.42. - No.2-3. - P.495-505.

165. Shin J, Shen F, Huguenard J. PKC and polyamine modulation of GluR2-deficient AMPA receptors in immature neocortical pyramidal neurons of the rat. // J Physiol. 2007. -V.581. - P.679-91.

166. Siegel R., Ward E., Brawley O., Jemal A. Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. // CA Cancer J Clin. 2011. - V.61. - P.212-236.

167. Soda K. The mechanisms by which polyamines accelerate tumor spread. // J Exp Clin Cancer Res. 2011. - P. 107-115.

168. Soda K. Polyamine intake, dietary pattern, and cardiovascular disease. Med Hypotheses. 2010 Sep;75(3):299-301.

169. Soto D, Coombs ID, Kelly L, Farrant M, Cull-Candy SG. Stargazin attenuates intracellular polyamine block of calcium-permeable AMPA receptors. // Nat Neurosci. 2007. -V.10.-No.10.-P.1260-7.

170. Smith, R. C., Litwin, M. S., Lu, Y., and Zetter, B. R. Identification of an endogenous inhibitor of prostatic carcinoma cell growth. // Nat. Med. 1995. - V.l. - P.1040-1045.

171. Stanfield PR, Sutcliffe MJ. Spermine is fit to block inward rectifier (Kir) channels. // J Gen Physiol. 2003. - V.122. - No.5. - P.481-4.

172. Stanley BA, Pegg AE. Amino acid residues necessary for putrescine stimulation of human S-adenosylmethionine decarboxylase proenzyme processing and catalytic activity. // // J Biol Chem. 1991. - V.266. - No.28. - P.18502-6.

173. Stefanelli C, Bonavita F, Stanic' I, Pignatti C, Flamigni F, Guarnieri C, Caldarera CM. Spermine triggers the activation of caspase-3 in a cell-free model of apoptosis. // FEBS Lett. 1999. - V.451. - No.2. - P.95-8.

174. Stoscheck CM, Erwin BG, Florini JR, Richman RA, Pegg AE. Effects of inhibitors of ornithine and S-adenosylmethionine decarboxylases on L6 myoblast proliferation. // J Cell Physiol. 1982. - V.l 10. - No.2. - P.161-8.

175. Streiff RR, Bender JF. Phase 1 study of Nl-Nl 1 -diethylnorspermine (DENSPM) administered TID for 6 days in patients with advanced malignancies. // Invest New Drugs. -2001.-V.19.-No.L-P.29-39.

176. Svinarev V.I. Serum spermidine levels of schizophrenic patients. // Zh Nevropatol Psikhiatr ImSS Korsakova. 1987. - V.87. - No.5. - P.732-4.

177. Szumilak M, Szulawska-Mroczek A, Koprowska K, Stasiak M, Lewgowd W, Stanczak A, Czyz M. Synthesis and in vitro biological evaluation of new polyamine conjugates as potential anticancer drugs. // Eur J Med Chem. 2010. - V.45. - No.12. - P.5744-51.

178. Tabor C.W. and Tabor H. Polyamines. // Annu. Rev. Biochem. 1984. - V.53. - P.749-790.

179. Tabor C.W., Tabor H. Polyamines in microorganisms. // Microbiol. Rev. 1985. - V.49. -P.81-99.

180. Tamura H., Horiike K., Fukuda H., Watanabe T. Kinetic studies on the inhibition mechanism of diamine oxidase from porcine kidney by aminoguanidine. // J Biochem. 1989. -V.105. - No.2. - P.299-306.

181. Thomas T., Kiang D.T. A twenty-two-fold increase in the relative affinity of estrogen receptor to poly (dA-dC).poly (dG-dT) in the presence of polyamines. // Nucleic Acids Res. 1988. - V.16. - P.4705^1720.

182. Thomas, T., Thomas, T. J. (2001) Polyamines in cell growth and cell death: molecular mechanisms and therapeutic applications. // Cell. Mol. Life Sci. V. 58. - P.244-258.

183. Tsujinaka S., Soda K., Kano Y., Konishi F. Spermine accelerates hypoxia-initiated cancer cell migration. // Int J Oncol. 2011. - V.38. - No.2. - P.305-12.

184. Vaidya RJ, Ray RM, Johnson LR. MEK1 restores migration of polyamine-depleted cells by retention and activation of Racl in the cytoplasm. // Am J Physiol Cell Physiol. -2005. V.288. - No.2. - P.C350-9.

185. Vijayanathan, V., Thomas, T., and Thomas, T. J.DNA nanoparticles and development of DNA delivery vehicles for gene therapy. // Biochemistry. 2002. -V.41. - P. 14,085-94.

186. Vivó M, de Vera N, Cortés R, Mengod G, Camón L, Martínez E. Polyamines in the basal ganglia of human brain. Influence of aging and degenerative movement disorders. // Neurosci Lett. 2001. - V.304. - No. 1-2. - P. 107-11.

187. Wallace HM. Polyamines in human health. // Proc Nutr Soc. 1996. - V.55. - P.419-31.

188. Wallace HM, Fraser AV, Hughes A. A perspective of polyamine metabolism. // Biochem J. 2003.-V.376.-P.l-14.

189. Wallace H.M., Niiranen K. Polyamine analogues an update. // Amino Acids. - 2007. -V.33. - No.2. - P.261-265.

190. Wallon UM, Shassetz LR, Cress AE, Bowden GT, Gerner EW. Polyamine-dependent expression of the matrix metalloproteinase matrilysin in a human colon cancer-derived cell line. // Mol Carcinog. 1994. - V.l 1. - No.3. - P.138-44.

191. Wang J., Sun P.P., Chen C.L., Wang Y., Fu X.Z., Liu J.H. An arginine decarboxylase gene PtADC from Poncirus trifoliata confers abiotic stress tolerance and promotes primary root growth in Arabidopsis. // J Exp Bot. 2011. - V.62. - No.8. - P.2899-914.

192. Webber M. M., Chaproniere-Rickenberg D. Spermine oxidation products are selectively toxic to fibroblasts in culture of normal human prostatic epithelium. // Cell. Biol. Int. Rep. 1980. - V.4.-P.185-193.

193. Weiss T.S., Bernhardt G., Buschauer A., Thasler W.E., Dolgner D., Zirngibl H., Jauch K.W.: Polyamine levels of human colorectal adenocarcinomas are correlated with tumor stage and grade. // Int J Colorectal Dis. 2002. - V.17. - P.381-387.

194. Wilding G., King D., Tutsch K., Pomplun M., Feierabend C., Alberti D, Arzoomanian R. Phase I trial of the polyamine analog Nl,N14-diethylhomospermine (DEHSPM) in patients with advanced solid tumors. // Invest New Drugs. 2004. - V.22 - No.2 - P.131-8.

195. Williams K. Interactions of polyamines with ion channels. // Biochem J. 1997. - V.325. - P.289-97.

196. Wolff EC, Lee SB, Park MH. Assay of deoxyhypusine synthase activity. // Methods Mol Biol. 2011. - V.720. - P. 195-205.

197. Wu H, Min J, Ikeguchi Y, Zeng H, Dong A, Loppnau P, Pegg AE, Plotnikov AN. Structure and mechanism of spermidine synthases. // Biochemistry. 2007. - V.46. - No.28. -P.8331-9.

198. Xia M., Chen Y., Wang L.C., Zandi E., Yang H., Bemanian S., Martinez-Chantar M.L., Mato J.M., Lu S.C. Novel function and intracellular localization of methionine adenosyltransferase 2beta splicing variants. // J Biol Chem. 2010. - V.285. - P.20015-21.

199. Xiong H., Stanley B.A., Pegg A.E. Role of cysteine-82 in the catalytic mechanism of human S-adenosylmethionine decarboxylase. // Biochemistry. 1999. - V.38. - No.8. -P.2462-70.

200. Yan X, Takahara M, Xie L, Gondo C, Setsu N, Oda Y, Takeuchi S, Tu Y, Moroi Y, Furue M. Arginine metabolism in soft tissue sarcoma. // J Dermatol Sci. 2011. - V.61. -No.3.-P.211-5.

201. Yang H, Li TW, Peng J, Mato JM, Lu SC. Insulin-like growth factor 1 activates methionine adenosyltransferase 2A transcription by multiple pathways in human colon cancer cells.//Biochem J. -2011. -V.436. -No.2. -P.507-16.

202. Yohannes E, Thurber AE, Wilks JC, Tate DP, Slonczewski JL. Polyamine stress at high pH in Escherichia coli K-12. // BMC Microbiol. 2005. - V.5. - P.59.

203. Yoshinaga K, Ishizuka J, Evers BM, Townsend CM Jr, Thompson JC. Age-related changes in polyamine biosynthesis after fasting and refeeding. // Exp Gerontol. 1993. -V.28. - No.6. - P.565-72.