Полиамины и лизосомы как система опосредованной регуляции химическими веществами процессов клеточной пролиферации и опухолевого роста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, доктор биологических наук Сяткин, Сергей Павлович

• Сяткин, Сергей Павлович
• доктор биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации доктор биологических наук Сяткин, Сергей Павлович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Глава 1. ВВЕДЕНИЕ

Глава 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Роль полиаминов в процессах клеточной пролиферации

Деление и рост клеток в норме

Регенерирующая и эмбриональная ткани животных

Опухолевый рост

Механизм действия полиаминов

Взаимодействие с субклеточными структурами

Регуляция синтеза РНК

Влияние на синтез ДНК

Действие на синтез белка

Молекулярные механизмы регуляции обмена полиаминов

Биосинтез полиаминов

Орнитиндекарбоксилаза

Аденозилметиониндекарбоксилаза

Спермидин- и сперминсинтазы

Окислительное дезаминирование полиаминов

Диаминоксидаза

Спермидин/спермин-^-ацетилтрансфепаза. (ССАТ)

Полиаминоксидазы

Регуляция обмена полиаминов химическими реагентами

Канцерогены

Ингибиторы биосинтеза полиаминов

Дифторметилорнитин

Метилглиоксалъ-бис(гуанилгидразон)

Алифатические аналоги и гомологи спермидина и спермина

Участие лизосом в процессах клеточной пролиферации

Состояние лизосомных мембран

Ферменты лизосом

Активация ядерного хроматина

Ингибиторы биосинтеза ПА

Мембрано- и лизосомотропизм химических соединений

Действие ПА на мембраны

Механизм повреждающег одействия лизосомотропных агентов

Лизосомы опухолевых клеток

Показатели количественной оценки структурной целостности лизосом

Традиционные методы исследования лизосом

Осморезистентность изолированных лизосом

рН-чувствительность изолированных лизосом

Термотолерантность изолированных лизосом

Резюме

Глава 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Спектрофотометрические методы исследования лизосом

Опухолевая и регенерирующая ткани печени

Определение активности ДАО и ПАО

Количественное определение содержания ПА

Определение активности ОДК

Бесклеточные тест-системы

Культуры опухолевых клеток

Фибробласты мышей линии СЗН

Клетки карциномы яичника человека

Радиометрическая индикация цитотоксичности веществ

Показатель темпа роста культуры (ф)

Статистический анализ

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Разработка новых и модификация известных методов количественного анализа

Спектрофотометрический микрометод определения активности

ДАОиПАО

Быстрый спектрофотометрический метод определения орнитин-

декарбоксилазы

Количественный микрометод определения ПА

Флуорометрический микрометод определения орнитиндекарбок-

силазы

Определение белка в пробах с повышенным содержанием липо-

и гликопротеинов

Модифицированный спектрофотометрический метод определения активности кислой фосфатазы

Быстрый спектрофотометрический метод определения лизосом-

ных гликозидаз

Спектрофотометрический метод определения структурной целостности лизосом из тканей животных

Спектрофотометрический метод определения осморезистентно-

сти изолированных из тканей животных лизосом

Спектрофотометрический метод определения кислотоустойчи-

вости лизосом из тканей животных

Быстрый спектрофотометрический метод определения терморезистентности лизосом из тканей животных

Способ определения лизомотропности химических веществ

Бесклеточные тест-системы для оценки регуляторных свойств

антипролиферативных агентов

Регуляция структурной целостности изолированных лизосом

Осморезистентность изолированных из печени крыс лизосом

Чувствительность изолированных из печени крыс лизосом к

рН среды

Особенности термического воздействия на стабильность

лизосом печени крыс

Регуляция структурной целостности изолированных

лизосом ди- и полиаминами

Регуляция уровней ПА в тканях с высокой скоростью пролиферации

Регуляция уровней ПА в гепатомах с различной

скоростью роста

Динамика изменений основных показателей обмена

ПА в процессе гепатоканцерогенеза

Специфичность обмена ПА в регенерирующей печени

Регуляция активности ДАО в ткани опухоли

Резюме

Химическая регуляция процесса биосинтеза ПА в бесклеточных системах из быстро пролиферирующих тканей

Производные гидрированных инденопиридинов

Бесклеточные тест-системы из опухолевой и регенерирующей ткани печени

Алифатические амино- и оксипроизводные ПА

Скрининг химических соединений в бесклеточных тест-

системах из быстро пролиферирующих тканей печени

Культура ткани L-клеток

Производные ПА, модифицированные азотистыми основаниями

Скрининг тестируемых соединений в бесклеточных тест-

системах из опухолевой и регенерирующей ткани печени

Исследование биологических свойств модифицированных аналогов ПА в клеточной тест-системе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АМДК - аденозилметиониндекарбоксилаза ДАО - диаминоксидаза ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ДФМО - дифторметилорнитин ЛС - лизосомы

МГБГ - метилглиоксаль-бис(гуанилгидразон)

НДЭА - нитрозодиэтиламин

ОДК - орнитиндекарбоксилаза

ПА - полиамины

ПАО - полиаминоксидаза

Пут - путресцин

Сд - спермидин

См - спермин

ССАТ - спермидин/спермин-^-ацетилтрансфераза ЭДТА - этилендиаминтетраацетат СНО - Chinese hamster ovary DENSPM - N1 ,N] 1 -диэтилнорспермин

ГЛАВА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиамины и лизосомы как система опосредованной регуляции химическими веществами процессов клеточной пролиферации и опухолевого роста»

ВВЕДЕНИЕ

Проблема изучения и выработки подходов к направленному влиянию на механизмы регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки в настоящее время остается центральным вопросом фундаментальных и прикладных исследований биологии и медицины. Наиболее актуальным аспектом этой проблемы можно считать исследования роли низкомолекулярных эндогенных соединений таких, как 3',5'-цАМФ (С.Е.Северин, В.Н.Кулин-ский, 1976), простагландинов (И.С.Ажгихин, 1978), кейлонов {Х\У.Нагпз е1 а1., 1975) и других внутриклеточных медиаторов в регуляци клеточного метаболизма. Особое место в этом ряду биорегуляторов занимают полиамины (ПА), необходимые вещества для нормального течения процесса обновления полимерных молекул белка и нуклеиновых кислот (и.Вас1згас11 1973).

Молекулярные механизмы регуляции процесса клеточной пролиферации и роста исследуют с помощью самых различных подходов и очень интенсивно (Дж.Дингл, 1980; Н.К.Бердинских,С.П.Залеток, 1987; Т.А.Короленко, 1990; К.МзЫока, 1996). Тем не менее, на данный момент многое в этой ценральной проблеме современной биологии и медицины остается до конца не изученным. В частности, это касается возможности влиять на этот процесс опосредованно через лизосомную и полиаминовую системы. Поэтому разработка такого подхода стала целью настоящего исследования

В целом, данная работа базируется на концепциях, разрабатываемых академиками Т.Т.Березовым и В.А.Фроловым. Так, в течение последних двух десятилетий на кафедре патологической физиологии под руководст вом В.А.Фролова изучается роль лизосом в инициации процессов клеточной репарации, регенерации и гипертрофии тканей. Хорошо известны также представления, развиваемые Т.Т.Березовым, о биологическом значении

снижения или полной утрате клетками опухоли ряда ферментов азотистого обмена вообще и обмена аминокислот, в частности.

Выбор лизосом и полиаминов (ПА) в качестве объекта исследований был обусловлен также следующими обстоятельствами. Так, индукция ор-нитиндекарбоксилазы (ОДК) - ключевого фермента синтеза ПА, -одно из самых ранних молекулярных проявлений активированного метаболизма клеток, готовящихся к делению, росту и дифференцировке. Более того, окисленные до иминоальдегидов ПА ингибируют рост асцитного рака Эр-лиха, инактивировали вирус гриппа и вирус болезни Ыел^сазНа и БелсЫ, подавляя синтез белка и нуклеиновых кислот. Существует тесная взаимосвязь между синтезом ПА и процессами роста и дифференцировки злокачественных клеток, поскольку рост и пролиферация обеспечиваются высоким уровнем синтеза ПА, а переход клеток от пролиферации к дифференциации сопровождается снижением активности ОДК и внутриклеточной концентрации ПА. Общая направленность катаболизма азотистых веществ в сторону ослабления в пролиферирующих клетках (Т.Т.Березов, 1969) позволяет предположить, что в клетках опухолей два промежуточных процесса (усиленный синтез и ослабление катаболизма) направлены на поддержание высокой внутриклеточной концентрации ПА, которая необходима для быстрого роста и пролиферации опухолевых клеток (С.П.Сяткин, Т.Т.Березов, 1982). Однако молекулярные механизмы изменений активности и синтеза ферментов катаболизма ПА в опухолевых клетках, значение этих изменений для процессов пролиферации и дифференцировки в настоящее время полностью еще не раскрыты и нуждаются в дальнейшем изучении.

Гидролитические ферменты лизосом также вовлекаются в плейоти-пический механизм индукции и регуляции пролиферации клеток. В низких концентрациях эти ферменты играют роль митогенных факторов. Лизосо-

мотропные агенты, увеличивающие проницаемость лизосомных мембран способны стимулировать клеточную пролиферацию. При стабилизации лизосомных мембран тормозится синтез ДНК и митотическая активность. Лизосомотропные амины ингибируют процесс митогенеза, индуцированный факторами роста. Предполагают, что ПА служат модуляторами мембранной текучести. Включаясь в регуляцию плавления мембран, ПА влияют на процессы клеточного роста и деления. Уменьшение концентрации ПА в клетках, приостанавливает деление и приводит к накоплению большого количества вакуолей. При добавлении ПА в культуральную среду вакуоли исчезают и клетки возобновляют деление. Вероятно, существует взаимосвязь между плавлением мембран и содержанием ПА в клетке при стимуляции их деления. Таким образом, ПА и лизосомы вовлечены в процессы регуляции клеточной пролиферации и роста путем прямого или опосредованного влияния на скорость синтеза нуклеиновых кислот и белка. Однако взаимосвязь и характер взаимодействия между этими биогенными поликатионами и лизосомным аппаратом почти не изучены.

Не менее важным аспектом этой проблемы следует признать разработку методических подходов к химическому регулированию обмена ПА и состояния лизосом. Так, при применении индукторов дифференциации наблюдали снижение внутриклеточного содержания путресцина (Пут) и спе-рмидина (Сд). Дифференцировка в эритролейкозных клетках мышей, вызванная диметилсульфоксидом и гексаметиленбисацетамидом (индукторами этого процесса), развивается на фоне снижения внутриклеточной концентрации этих ПА при применении дифторметилорнитина (ДФМО).

Таким образом, ингибиторы биосинтеза ПА вызывают дифференци-ровку опухолевых клеток, а также подавляют рост и вызывают экспрессию дифференцированных функций (меланогенез) в растущих в культуре клетках меланомы мышей. Обработка культуры Ь 1210 аналогом Пут (2,5- ди-

амино-3-гексином) вызывает быстрый, морфологически определяемый эффект вакуолизации, который возможно связан с ингибированием клеточного роста. Очевидно, что методология поиска и подходов разработки новых перспективных химиотерапевтических средств, обладающих направленным действием с заранее заданными свойствами должна базироваться на фундаментальных исследованиях особенностей метаболизма опухолевой клетки, в частности, обмена ПА и состояния лизосомного аппарата. Это позволит корректировать синтез и осуществлять конструирование новых противоопухолевых агентов.

Таким образом, данная работа проводилась на стыке двух биологических дисциплин: биохимии и патологической физиологии. Это определило специфику экспериментальных методов и подходов. Главной задачей было правильно выбрать ключевые показатели структурной целостности лизо-сом и обмена ПА и разработать высокочувствительные, специфические, но вместе с тем доступные для технического исполнения методы количественного анализа этих показателей. Отсутствие таких методов сильно затрудняло и делало недоступным исследование в этом направлении.

Целью данной работы была разработка принципов и методических подходов химической регуляции процессов клеточной пролиферации и роста, опосредованной через полиаминовую и лизосомную систему.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать новые и модифицировать известные в литературе экспериментальные методы количественного анализа основных компонентов обмена ПА и показателей структурной целостности изолированных лизо-сом.

2. Изучить прямое влияние физико-химических факторов, лежащих в основе формирования ряда патологических состояний организма, на структурную целостность изолированных лизосом.

3. Исследовать механизмы регуляций обмена ПА в тканях с высокой скоростью пролиферации.

4. Провести скрининг химических соединений органического синтеза (аналогов ПА) в качестве потенциальных антипролиферативных агентов в модельных бесклеточных тест-системах из тканей с высоким митотичес-ким индексом.

Научную новизну определяют следующие результаты.

Разработаны модификации высокочувствительных и специфических микрометодов количественного анализа активности ди- и полиаминокси-даз, орнитиндекарбоксилазы (ОДК) (спектрофотометрический и флуороме-трический), кислой фосфатазы, лизосомных гликозидаз (общая, доступная, латентная и неседиментируемая формы активности), концентрации ПА (путресцина, спермидина и спермина), белка (в пробах с повышенным содержанием и гликопротеинов), структурной целостности изолированных лизосом: спектрофотометрический (осморезистентность, термотолерантность и кислотоустойчивость) и ферментативный (показатели целостности и лабилизации лизосомных мембран), а также модельные тест-системы для оценки прямого действия химических соединений на состояние изолированных лизосом и скорость обмена ПА (бесклеточные и клеточные системы).

Показана возможность прямого лабилизирующего действия на лизо-сомы физико-химических факторов внутриклеточной среды. Полученные результаты подтверждают предположение о роли лизосом как об одном из ключевых звеньев молекулярных механизмов формирования ряда патологических состояний организма человека и животных, в основе которых лежит генерализованная гипертермия (ожоговая болезнь, тепловое поражение) и гипотермия (консервация тканей, обморожение), а также изменение внутриклеточного рН (ишемия и реоксигенация органов, опухолевый рост) и осмотического давления (отравление лизосомотропными химическими

соединениями, перегрузка лизосом осмофильными веществами, химический канцерогенез).

Ди- и ПА тормозят лизис лизосом, вызванный сочетанным действием 1:о(50оС), рН7.0 и тс (0.75МПа) инкубационной среды, оказывая протекторное действие на мембраны лизосом.

Механизмы регуляции уровней ПА в тканях при нормальной и пато-гически ускоренной пролиферации различны. Повышение концентрации ПА и их аккумуляция при опухолевом росте обусловлено не столько повышением скорости биосинтеза, как это имеет место при регенерации в печени, сколько угнетением распада этих поликатионов. Снижение скорости окислительного дезаминирования ПА при гепатоканцерогенезе, вероятнее всего является первичным, в то время как повышение скорости декарбок-силирования можно рассматривать как результат дисдифференцировки трансформированных гепатоцитов. Ди- и полиаминоксидазы, регулируя уровни ПА в животном организме, могут оказывать прямое или опосредованное влияние на процесс усиленной клеточной пролиферации, в том числе на опухолевый рост. Активность же самих ферментов на ранних этапах печеночной малигнизации может регулироваться высокими концентрациями ПА (субстратное ингибирование) и недостатком витамина Вб (экстренный тип регуляции). В заключительную фазу злокачественного перерождения регуляция активности диаминоксидазы (ДАО) может осуществляться на генетическом уровне путем прекращения синтеза апофермента (хронический тип регуляции).

Выдвинуто преположение, что ПА способны оказывать прямое и опосредованное, в частности, через лизосомы, регуляторное влияние на процессы клеточной регенерации, пролиферации и роста.

Разработана система показателей структурного состояния лизосом и

обмена ПА для количественной оценки регуляторных, антипролифератив-ных свойств химических соединений. Исследованы 26 новых веществ органического синтеза и два известных ингибитора биосинтеза ПА [дифтор-метилорнитин и метилглиоксальбис(гуанилгидразон)]. Разработанные тест-системы проявили высокую степень чувствительности к действию этих ингибиторов так же, как и Ь-клетки. Воздействие тестируемых веществ на скорость синтеза Пут и ПА в системах из регенерирующей и опухолевой ткани различалось по эффективности и носило избирательный характер. Это указывает на расбалансированность в опухолевой ткани процесса поэтапного синтеза ПА и, вероятно, обусловлено изменениями в структуре и каталитических свойствах полиаминсинтезирующих ферментов. Высокая антипролиферативная активность тестируемых веществ была связана с такими особенностями их структуры, как наличие терминальной ОН-группы, длина алифатической цепи, присутствие остатков урацила.

Изменения в содержании ПА предшествовало моменту появления первичных гепатом при гепатоканцерогенезе, а также торможению скорости роста опухолевых Ь- и СаОу клеток в культуре ткани под действием ингибиторов синтеза ПА. Это подтверждает предположение о первичности изменений в обмене ПА в отношении процесса неопластической трансформации тканей.

Теоретическая значимость данной работы состоит в том,что сформулировано приоритетное направление по изучению направленного воздействия на состояние лизосом и обмен ПА с помощью химических соединений с целью регуляции процессов клеточной репарации, регенерации, пролиферации и роста.

Результаты скрининга химических соединений на разработанных модельных тест-системах для оценки их действия на состояние лизосом и обмен ПА могут служить теоретической базой для разработки критериев це-

ненаправленного синтеза веществ, обладающих противоопухолевой активностью.

Практическая значимость состоит в том, что по результатам работы получены 12 авторских свидетельств и два акта внедрения изобретений. Целесообразно применение полиаминоксидазы для энзимотерапии опухолей. Положительный эффект при этом будет обусловлен устранением эс-сенциальных факторов роста и образованием веществ с цитостатическим действием: иминоальдегиды и Н2О2. Определение активности ДАО и ПАО может иметь диагностическое значение при оценке степени неопластической трансформации ткани. ПА участвуют в реализации антипролиферати-вного действия ДФМО и МГБГ и могут служить биохимическими маркерами эффективности такого действия для новых канцеростатиков. Показано, что потенциальные индукторы дифференцировки и (или) ингибиторы роста опухолевых клеток должны быть одновременно наделены способностью существенно снижать как суммарное содержание ди- и полиаминов, так и отношение Сд/См и уровень Сд до критического уровня (70%). Из числа исследованных соединений этим требованиям в большей степени удовлетворяли вещества 769 и 1694 из группы инденопиридинов, I, IV и V из числа алифатических оксиамино-аналогов и бис(урацилил)-алкилдиами-ны (VII, VIII и IX). Последние три вещества были существенно эффективнее ДФМО. Это позволяет рекомендовать их для дальнейшего фармакологического исследования в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов.

Корреляционный анализ связи проявляемой активности тестируемых веществ в клеточной и бесклеточной тест-системах служит обоснованием возможности использования бесклеточных тест-систем вместо культуры ткани опухолевых клеток для первичного отбора и прогнозирования малотоксичных веществ с антипролиферативными свойствами. Это позволит

существенно съэкономить время, трудовые и материальные ресурсы и повысит производительность труда.

Таким образом, в планируемой работе решается важная научно-практическая задача - разработка методических подходов к процессу химической регуляции клеточной пролиферации и опухолего роста опосредованно через полиаминовую и лизосомную систему.

Полученные результаты и сделанные на их основании обобщения открывают новое перспективное направление исследований молекулярных механизмов химической регукляции процессов пролиферации и роста клеток.

Проработка библиографических сведений, теоретическое обоснование и экспериментальные результаты проведенных исследований позволили сформулировать следующие выносимые на защиту основные положения диссертации.

1. Разработано приоритетное направление по изучению принципов химической регуляци процессов клеточной пролиферации и роста опосредованно через лизосомную и полиаминовую системы с помощью оригинальных количественных показателей состояния лизосом и обмена ПА на фоне действия потенциальных канцеростатиков.

2. Исследования термотолерантности, осморезистентности и кислотоус-тойчивости суспензии изолированных лизосом показали возможность прямого регуляторного действия физико-химических факторов внутриклеточной среды 0;оС, % и рН) на структурную целостность лизосом и, следовательно, возможность влияния на патогенез заболеваний, у которых реализация действия патогенетических факторов связана с участием лизосомного аппарата, в частности, при опухолевом росте и химическом канцерогенезе.

3. ПА в диапазоне физиологических значений концентраций оказывают регуляторное действие на структурное состояние лизосом и, вероятно, мо-

гут служить центральным звеном в реализации регуляторных воздействий опосредованно через лизосомы в тканях с усиленной клеточной пролиферацией (регенерирующей, малигнизирующей, опухолевой), в которых уровни ПА специфически повышены.

4. Регуляция уровней ПА в тканях с контролируемым процессом клеточной пролиферации (репарация, регенерация) осуществляется за счет по-лиамин-синтезирующих ферментов, а в тканях с бесконтрольным клеточным делением и ростом (опухолевые) за счет ферментов окислительного дезаминирования (ДАО и ПАО).

5. Разработанные модельные тест-системы проявили достаточную чувствительность для проведения количественной оценки регуляторных свойств химических соединений и позволили выявить из числа исследованных веществ соединения с сильными свойствами как активатров, так и ингибиторов процесса клеточной пролиферации. В частности, бис(урацил-ил)-алкилдиамины действовали как потенциальные индукторы дифферен-цировки и ингибиторы роста опухолевых клеток и превосходили по эффективности известные канцеростатики: дифторметилорнитин (ДФМО) и ме-тилглиоксаль-бис(гуанилгидразон)(МГБГ).

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Сяткин, Сергей Павлович

ВЫВОДЫ

1. Выбраны основные параметры структурной целостности изолированных лизосом и обмена полиаминов (ПА) и разработаны специфические, оригинальные микрометоды количественного анализа этих показателей, защищенные авторскими свидетельствами.

2. Зависимости, характеризующие термотолерантность, осморезис-тентность и кислотоустойчивость, выявили значения 1;°С > 37°С, осмотического давления <0.75 МПа и рН (меньше 3 и больше 7) инкубационной среды, вызывающие разрушения лизосом до 50% и более.

3. Путресцин, кадаверин, спермидин и спермин, в частности, при концентрации 10 мМ в пробе тормозили лизис изолированных лизосом, моделируемый сочетанным действием 1;°С=50°С, рН=7 и 71=0.75 МПа инкубационной среды, на 13, 14, 84 и 97%, соответственно. Протекторное действие ПА в диапазоне физиологических значений концентраций оказалось более выраженным, чем у диаминов.

4. Механизмы регуляции содержания ПА в тканях с контролируемой и бесконтрольной скоростью пролиферации различны. В исследованных опухолях и малигнизирующей печени полная или почти полная утрата тканью ди- и полиаминоксидазной активности обусловливает повышение уровней ПА в большей степени, чем умеренная активация ОДК. Напротив, в регенерирующей ткани печени ведущую роль в повышении концентрации ПА играет резкое увеличение скорости синтеза этих соединений при незначительном понижении интенсивности процессов окислительного распада путресцина и ПА.

5. Опережающие изменения в обмене ПА при гепатоканцерогенезе до момента появления первичных гепатом, а также при торможении скорости роста опухолевых Ь- и СаОу клеток в культуре ткани под действием ингибиторов синтеза ПА, указывают на первичность изменений в обмене ПА по отношению к процессу неопластической трансформации клеток.

6. Различная эффективность и избирательность характера действия тестируемых веществ на скорость образования путресцина и ПА в системах из регенерирующей и опухолевой ткани указывают на расбалансиро-ванность в опулевой ткани процесса поэтапного синтеза ПА и на изменения в структуре и каталитических свойствах полиамин-синтезирующих ферментов.

7. Из числа исследованных соединений свойства потенциальных индукторов дифференцировки и (или) ингибиторов роста опухолевых клеток проявляют вешества из группы бис(урацилил)-алкилдиаминов: 1,3-бис-(урацилил-5-метилен)триметилендиамин (VII), 1,3-бис(урацилил-5-мети-лен)тетраметилендиамин (VIII) и 1,3-бис(урацилил-5-метилен)гексамети-лендиамин (IX).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Получены относительно протые и достаточно информативные зависимости, характеризующие осморезистентность, кислотоустойчивость и термотолерантность изолированных интактных лизосом, которые можно использовать в качестве динамических показателей для количественной оценки структурного состояния этих органелл при различных физико-химических воздействиях в экспериментах in vivo и in vitro, в частности, для оценки такого важного свойства химических соединений, как мембрано- и лизосомотропизм. Варьируя условия инкубирования проб, можно оценивать эффективность как лабилизирующего, так и стабилизирующего действия лизосомотропных веществ.

Не менее эффективным образом проявили себя такие параметры обмена ПА , как суммарные уровни ПА и Пут, активности ДАО, ПАО и ОДК. Как те, так и другие позволяют оценивать в динамике изменения, происходящие в состоянии лизосомной и полиаминовой системах при воздействии внешних факторов, в частности, химических соединений. Это их главное и наиболее ценное свойство, поскольку в совокупности они позволяют довольно точно оценивать характер и эффективность действия химических веществ на процессы клеточного роста и пролиферации, определяя их про-моторные или антипролиферативные свойства.

Другим не менее важным итогом данной работы можно считать разработку и апробацию трех экспериментальных моделей. «Лизосомная» позволяет оцевать такие свойства химических соединений как мембрано- и лизосомотропизм. В совокупности с двумя другими: «регенерирующей» и «опухолевой», - они вероятно, будут полезны при исследовании специфики процесса деления и роста клеток в условиях контролируемой и бесконтрольной пролиферации на фоне действия потенциальных канцеростатиков.

Высокий коэффициент корреляции между степенью ингибирования исследованными соединениями скорости образования полиаминов в бесклеточных тест-системах из тканей с высоким митотическим индексом и уровнем торможения роста Ь- и СаОу клеток в культуре ткани этими же веществами показывает на наличие тесной положительной связи между процессами биоснтеза ПА и пролиферации опухолевых клеток. Такое хо-рошое совпадение результатов действия химических соединений в клеточной и безклеточной системах делает возможным использовать последнюю как более простую, но не менее эффективную, вместо культуры ткани опухолевых клеток для первичного доклинического тестирования антипроли-феративных свойств новых химических соединений. В результате этого возможна существенная экономия времени, трудовых и материальных ресурсов, повышение производительности труда.

Другие результаты данной работы, имеющие самостоятельное познавательное значение и ценность, сформулированы в виде выводов.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Сяткин, Сергей Павлович, 1998 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ажгихин И.С. Простагландиныю. - М.: Медицина, 1978. - 416 с.

2. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ. Подход с использованием ЭВМ. - М.: Мир. - 1982. - 488 с.

3. Балицкая О.В. Полиамины и некоторые ферменты их обмена при нефробластоме и злокачественных лимфомах у детей: Автореф. дис. канд-та мед. наук. - Киев, 1992. - 20с.

4. Баранова Ф.С., Казакова О.В., Локшина Л.А., Попова Л.К. Влияние катепсина Д на интенсивность трансформации лимфоцитов периферической крови человека in vitro // Сруктура и функции лизосом. - Новосибирск, 1980.-С.24-25.

5. Бердинских Н.К. Белоксинтезируюгций аппарат клеток при опухолевом росте. - Киев: Наук. Думкаю - 1983. - 178 с.

6. Бердинских Н.К., Залеток С.П. Полиамины и опухолевый рост,-Киев.: Наукова думка. - 1987. - 140 с.

7. Бердинких Н.К., Лялюшко Н.М., Матвейчук Я.Д. Содержание полиаминов в печени, почках и опухолях крыс при канцерогенезе молочных желез, индуцированном 7,12-диметилбенз[а]антраценом // Укр. биохим. журн. - 1980. - Т. 52. - С.727-731.

8. Бердинских Н.К., Хоменко А.К., Слинчак С.М. Касьяненко И.В., Евтушенко A.B., Ерусалимский Е.Л., Залеток С.Т. Экскреция полиаминов у больных злокачественными новообразованиями //Вопр. онкологии. -1976. - Т.22. - № 7. - С.3-6.

9. Березов Т.Т. Обмен аминокислот нормальных тканей и злокачественных опухолей. - М.: Медицина. - 1969. - 224 с.

10. Березов Т.Т., Сяткин С.П. Флюорометрический метод определения активности орнитиндекарбоксилазы из тканей животных // Бюлл. экс-перим. биологии и медицины. - 1986. - Т.CII, № 7. - С. 119-122.

11. Борбо Л.И., Яхимович Л.В., Черный В.А., Некрасов П.Я., Дорф-ман В.М. Выявление биогенных аминов в опухолях с диагностической целью // Ар- хив патологии. - 1976. - Т.38. - № 9. - С.33-38.

12. Быкорез А.И., Пинчук В.Г. Экспериментальные опухоли печени. - Киев: Наукова думкаю - 1976. - 280 с.

13. Гелыптейн В.И. Прогрессия трансплантируемых опухолей мышей//Ци- тологияю. - 1971. -Т.13. -С.3-14.

14. Горбунова В.А. Новая система предклинического скрининга новых противоопухолевых препаратов в США: Обзор // Вестн. Всесоюз. Он-кол. Науч. Центра АМН СССР. - 1991. - № 2. - С.45-46.

15. Дин Р. Процессы распада в клетке. М.: Мир, 1981. - 120 с.

16. Добрынин Я.В., Монатова Г.И., КондратьеваН.А. Радиометрический метод оценки цитотоксического эффекта в клеочных культурах // Набор. дело. - 1974. - № 3. - С143-146.

17. Закревский В.И. Определение активности орнитиндекарбоксила-зы у микроорганизмов с помощью 2,4-динитро-1-фторбензола // Сборник научных работ Волгоградского медицинского института. - Волгоград. -1973. - Т.26. - С.375-377.

18. Исанин Н.Ф., Яковлев А.Ю. Участие лизосомного аппарата клеток в регуляции клеточной пролиферации // Цитология. - 1977. - Т. 19. - № 6. -С.575-585.

19. Казакова О.В., Орехович В.Н. Катепсины Д из нормальных органов и некоторых опухолей человека // Биохимия. - 1979. - Т.44. - № 10. -С.1762-1767.

20. Короленко Т.А. Биохимические аспекты лизосомотропизма. -Новосибирск.: Наука, Сиб. отд-ние, 1983. - 120 с.

21. Короленко Т.А. Катаболизм белка в лизоомах. - Новосибирск.: СОНау-ка, 1990.- 187 с.

22. Лидак М.Ю. Нуклеозиды и рак // Целенаправленное изыскание физиологически активных веществ: Докл. VII Всесоюз. симпоз. 26-29 янв. 1987 г. - Рига: Зинатне, 1989. - С.79-94.

23. Лизосомы. Методы исследования / Под ред. Дж. Дингла. - М.: Мир, 1980. - 344 с.

24. Лулле И.Ж., Каган Г.И., Паэгле P.A., Лидак М.Ю. Синтез N-[cd-(ураци- лил-1)алкил]-полиметилендиаминов // ХГС. - 1983. - № 11. - С. 1540-1544.

25. Николаева Т.Г. Исследование биологической активности нуклео-зидов индола и изатина в клеточной системе: Дис. ... канд. биол. наук. -М., 1979.- 183 с.

26. Орехович В.Н., Абакумова О.Ю., Казакова О.В., Лерман М.И. Протеиназы и химиотерапия злокачественных опухолей человека // Вестник АМН СССР. - 1977. - № 10. - С.24-30.

27. Панин Л.Е., Маянская Н.М. Лизосомы: роль в адаптации и восстановлении. - Новосибирск.: Наука, 1987. - 197 с.

28. Покровский A.A., Тутельян В.А. Лизосомы. - М.: Наука, 1976. -

382 с.

29. Сепетилев Д. Статистические методы в научных медицинских исследованиях. - М.: Медицина, 1968. - 419 с.

30. Сидорова В.Ф., Рябинина З.А., Лейкина Е.М. Регенерация печени у млекопитающих. - Л.: Медицина, 1966. - 123 с.

31. Сысолятина H.A., Сапожников A.B. Возможности внешней регу-ляци структуры и функции лизосом. Фармакологические влияния на проницаемость лизосомных мембан ишемизированного миокарда // Фармакология и токсикологияю - 1985. - Т.48. - № 2. - С.121-123.

32. Сяткин С.П. Микрометод флуорометрического определения полиаминов и путресцина тканей животных тонкослойной хроматографией

на пластинках Силуфола УВ-254 // Вопр. мед. химии. - 1981. - Т. 27, № 6. -С. 848-851.

33. Сяткин С.П. Модифицированный метод определения белка в пробах с повышенным содержанием липо- и гликопротеидов // Вопр. мед. химии. - 1981. - Т. 27, № 1. - С. 136-138.

34. Сяткин С.П., Березов Т.Т. Окислительное дезаминирование полиаминов в гепатомах с различной скоростью роста // Вопр. мед. химии. -1979.-Т. 25, №5.-С. 611-617.

35. Сяткин С.П., Березов Т.Т. Быстрый спектрофотометрический метод определения орнитиндекарбоксилазы с помощью 2,4-динитрофторбен-зола // Вопр. мед. химии. - 1980. - Т. 26, № 4. - С. 561-564.

36. Сяткин С.П., Березов Т.Т. Метаболизм полиаминов в опухолевых тканях // Вестник Академии медицинских наук СССР. - 1982. - Т.З. - С. 1021.

37. Сяткин С.П., Березов Т.Т., Гридина Н.Я. и др. Полиамины как биохимические маркеры антипролиферативного действия ингибиторов ферментов биосинтеза полиаминов и путресцина в культуре L-клеток // Вопр. мед. химии. - 1991. - Т.37, № 6. - С. 77-81.

38. Сяткин С.П., Галаев Ф.В. Окисление путнесцина, спермидина и спермина диаминоксидазой печени мышей // Биохимия. - 1977. - Т.42. -С.1010-1013.

39. Сяткин С.П., Фролов В.А. Быстрый спектрофотометрический метод определения терморезистентности лизосом из тканей животных // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 1986. - Т.CII, № 9. - С. 379-381.

40. Сяткин С.П., Фролов В.А. Спектрофотометрический метод определения осморезистентности изолированных из тканей животных лизосом // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 1987. - Т. CIV, № 11. - С. 564567.

41. Сяткин С.П., Фролов В.А. Спектрофотометрический метод определения стабильности лизосом из тканей животных в зависимости от концентрации йонов водорода // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. -1989. -№ 2.-С. 184-186.

42. Ульяненко С.Е., Суринов Б.П. Влияние локального терморадио-воздействия на ферментативную активность гидролаз опухоле- вой ткани // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1984. - № 7. - С.39-41.

43. Фролов В.А. О возможной роли лизосом в процессе репродукции митохондрий миокарда // Архив патологии. - 1973. - № 10. - С.22-27.

44. Фролов В.А., Сяткин С.П. Спектрофотометрическое исследование физико-химических свойств изолированных из печени крыс лизосом // Вопр. мед. химии. - 1990. - Т. 36, № 6. - С. 36-39.

45. Хоменко А.К. Особенности систем ферментов, участвующих в обмене полиаминов при злокачественном ростею // Опухоль и организмю -Киев, 1973. - С.300-301.

46. Хоменко А.К., Залеток С.Т., Суслик Д.Р. Повышение экскреции полиаминов при химическом канцерогенезе // Онкология. - Киев. - 1976. -№ 6. - С.27-31.

47. Хомутов P.M., Денисова Г.Ф., Хомутов А.Р., Белостоцкая K.M., Шлосман Р.Б., Артамонова Е.Ю. Аминооксипропиламин - эффективный ингибитор орнитиндекарбоксилазы in vitro и in vivo // Биоорганическая химия. - 1985. - Т.П. - С.1574-1576.

48. Хомутов А.Р., Хомутов P.M. Синтез аминооксианалогов путрес-цина и спермидина // Биоорг. Химии. - 1989. - Т. 15. - №5. - С.698-703.

49. Циклические нуклеотиды / Под ред. С.Е.Северина, В.И.Кулинс-кого. - Красноярск, 1976. - 169 с.

50. Шапот B.C. Биохимические аспекты опухолевого роста. - М.: Медици- на, 1975. - 304 с.

51. Швембергер И.Н. Морфология и гистогенез опухолей, индуцированных у крыс нитрозоаминами. 1. Опухоли печени // Клеточная наследственность и злокачественный рост. - Л.:Медицина. - 1966. - С.154-168.

52. Швембергер И.Н. Перевиваемый штамм гепатомы крысы Г-27 // Цитология. - 1970. - Т.12. - С.1057-1059.

53. Aarsen P.N., Kemp A. Rapid spectrophotometric micromethod for determination of hitaminase activity //Nature. - 1964. - V.204. - P.l 195.

54. Abraham A.J. Studies on DNA-dependent RNA polymerase from Escherichia coli. I. The mechanism of polyamine induced stimulation of enzyme activity // Eur.J.Biochem. - 1968. - V.5. - P.143-146.

55. Agah R., Shau H., Mazumder A. Lysosome rich cells contain the lytic activity of lymphokine-activated killer cell populations // Cancer Immunol Im-munother. - 1987. - V.24. - P.247-252.

56. Agostinelli E., Riccio P., Mucigrosso J., Turini P., Mondovi B. Amine oxidases as biological regulators // Perspectives in polyamine research / Ed. A. Perin, G.Scalabrino, A.Sessa, M.E.Ferioli. - Milano, Italy: Wichting Editore, 1988. - P.11-14.

57. Alhonen-Hongisto L., Leinonen P., Laine R., Janne J. Human myeloma cells acquire resistance to difluoromethylornithine without overproducing ornithine decarboxylase // Biochem.Biophys.Res.Commun. - 1987. - V.114. -P.132-137.

58. Allison A.C., Mallucci L. Lysosomes in dividing cells, with special reference to lymphocytes // Lancet. - 1964. - V.2. -№ 7374. - P.1371-1373.

59. Anderson G., Heby O. Polyamine and nucleic acid concentration in Ehrlich ascites carcinoma cells and liver of tumor-bearing mice at various stages of tumor growth // J.Natl.Cancer Inst. - 1972. - V.48. - P. 165-172.

60. Andersson G., Osterberg S., Heby O. Accumulation of spermidine in Ehrlich ascites tumor cells during plateau phase growth. A function of an inc-

reased fraction of G 2 phase cells and polyploid eels // Int.J.Biochem. - 1978. -V.9. - P.263-267.

61. Ando A., Ando I., Hiraki t., Yamada n., Hisada K. Determination of lysosomal role in tumor accumulation of 67Ga by dual-tracer studies // Int. J. Rad. Appl. Instrum. - 1989. - V.40. -P.521-524.

62. Argento-Ceru M.P., Sartori C., Autuori F. Association of diamine oxidase with microsomal membranes in rabbit liver // Life Sci. - 1974. - V. 15. - № 11. - P.1909-1915.

63. Autelli R., Holm I., Heby O., Persson L. Feedback regulation of ornithine de- carboxylase expression. Studies using a polysomal run-off system // FEBS Let- ters. - 1990. - V.260. -P.39-41.

64. Bachrach U. Metabolism and function of spermine and related polya-mines // Ann.Rev.Microbiol. - 1970. - V.24. - P.109-134.

65. Bachrach U. Antiviral Action of oxidized polyamines // Virus-cell interactions and viral antimetabolites / Ed. D.Shugar. - New York: Acad.Press, 1972.-P.149-162.

66. Bachrach U. Function of naturally occurring polyamines. - New York: Acad. Press, 1973. - 175 p.

67. Bachrach U., Abzug S., Bekierkunst A. Cytotoxic effect of oxidized spermine on Erlich ascites cells // Biochim. Biophys.Acta. - 1967. - V.134. -P.174-181.

68. Bachrach U., Ben-Joseph M. Studies on ornithine decarboxylase activity in normal and T2-infected Escherichia coli // FEBS Lett. - 1971. - V.15. -P.75-77.

69. Bachrach U., Don S., Wiener H. Polyamines and tumor cells: effect of transformation of chick embryofibroblasts by rous sarcoma irus on polyamine leves //Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1973. - V.55. -P.1035-1041.

70. Bachrach U., Don S., Wiener H. Polyamine in normal and in virus-

transformed chick embryo fibroblasts // Cancer Res. - 1974. - V.34. - P. 15771580.

71. Bachrach U., PerskyS. Interaction of oxidized polyamines with DNA. V.Inhibitionof nucleic aid synthesis //Biochim. Biophys. Acta. - 1969. - V.179. -P.484-493.

72. Badenoch-Jones P., Baum H. Progesterone-induced lysis of rat kidney lysosomes as studied by changes in light absorbance // Biochem. J. - 1974. -V.142. -P.1-6.

73. Bardsley W.G., Childs R.E., Crabbe M. Inhibition of enzymes by em-tal ion-chelating reagents. The action of copper-chelating reagents on diamine oxidase // Biochem. J. - 1974. - V.137. - № 1. - P.61-66.

74. Barros C., Giudice G. Effect of polyamines on ribosomal RNA synthesis during Sea Urchin development // Exp. Cell. Res. - 1968. - V.50. - P. 671-674.

75. Basu H.S., Feuerstein B.G., Deen D.F., Lubich W.P., Bergeron R.J., Samejima K., Marton L.J. Correlation betwen the effects of polyamine analogues on DNA conformation and cell growth // Cancer Res. - 1989. - V.49. -P.5591-5597.

76. Basu H.S., Pellarin M., Feuerstein B.G., Deen D.F., Marton L.J. Effect of N1,N14-bis(ethyl)homospermine on the growth of U87MG and SF-126 human brain tumor cells // Cancer Res. - 1990. - V.50. - P.3137-3140.

77. Basu H.S., Pellarin M., Feuerstein B.G.,Shirahata A., Samejima K. Deen D. F., Marton L.J. Interaction of a polyamine analogue, l,19-bis-(ethyla-mino)-5,10, 15-triazanonadecane (BE-4-4-4-4), with DNA and effect on growth survival and polyamine levels in seven human brain tumor cell lines // Cancer Res. - 1993. - V.53. - P.3948-3955.

78. Basu H.S., Wright W.D., Deen D.F., Roti-Roti J., Marton L.J. Treatment with a polyamine analog alters DNA-matrix association in HeLa cell nuc-

lei. A modi- fied halo assay // Biochemistry. - 1993. - V.32. - P.4073-4076.

79. Beaven M.A., Shaff R.E. Study of the relationship of histominase and diamine oxidase activities in various rat tissues and plasma by sensitive isotopic assay procedures // Biochem. Pharmacol. - 1975. - V.24. - № 9. - P.979-984.

80. Becker F.F. Acute glycogenolysis: a major stimulus of autophagocytic activity in rat hepatocytes // Proc. Soc. Exper. Biol. Med. - 1972. - V.140. -P.1170-1172.

81. Berdinskih N.K., Homenko A.K., Zaletok S.P. Diagnostic value of determination of polyamine excretion in patients with malignant tumours //Tenth international congress of biochemistry.: Abstracts. - 1976. -P.599.

82. Berdinskih N.K., Homenko A.K., Zaletok S.P. Study of excretion of polyamines in mammary carcinoma // Seventh international symposium on the biological characterisation of human tumours.: Abstracts. - 1977. - P. 141.

83. Bergeron R.J., Hawthorine T.R., Vinson J.R.T., Beack D.E., Ingeno M.J. The role of the methylene back bone in the antiproliferative activity of polyamine analogues // Canser Res. - 1989. - V.49. - P.2959-2964.

84. Bitonti A.J, Dumont J.A., Bush T.L., Stemerick D.M., Edwards M.L., McCann P.P. Bis(benzyl) polyamine analohs as novel substrates for polyamine oxidase // J. Biol. Chem. - 1990. - V.265. - P.382-388.

85. Blaschko H. The natural history of amino oxidase // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. - 1974. - V.70. - P.83-148.

86. Bolkenius F.N., Bey P., Seiler N. Specific inhibition of polyamine oxidase in vivo is a method for the elucidation of its physiological role // Bio-chim. etbiophys. acta. - 1985. - V.838. -№ 1. -P.69-71.

87. Boyle S.M., Cohen P.S. Putrescine-mediated degradation of ribonucleic acid in chloramphenicol-treated Escherichia coli // J. Bacteriol. - 1968. -V.95. - P.1266-1272.

88. Brewer E.N., Rusch H.P. Control of DNA replication: effect of spermine on DNA polymerase activity in nuclei isolated from Physarun Palycepha-lum // Bio- chem. Biophys. Res. Commun. - V.25. - P.579-584.

89. Briggs M.H. Vitamin and coenzyme conyeny of hepatomas induced by butter yellow // Nature. - 1960. - V.187. - P.249.

90. Byers T.L., Bitonti A.J., McCann P.P. Bis(benzyl)polyamine analogues are substrates for a mammalian cell-transport system which is distinct from the polyamine transport system // Biochem. J. - 1990. - V.269. - P.39-40.

91. Caldarera C.M., Barbiroli B., Moruzzi G. Polyamines and nucleic acids during development of the chick embryo // Biochem. J. - V.97. - P.84-98.

92. Caldarera C.M., Moruzzi G. Polyamines and nucleic acid metabolism in the chick embryo //Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1970. - V.171. - P.709-722.

93. Caldarera C.M., Moruzzi G., Rossoni C., Barbiroli B. Polyamines and nucleic acid metabolism during development of chick embryo brain // J. Neuro-chem. - 1969. - V.16. -P.309-316.

94. Campbell R., Morris D. Et al. Advances in polyamine research. - New York : Acad. Press, 1978. - 377 p.

95. Carper S.W., Tome M.E., Fuller D.J., Chen J.-R., Harari P.M., Gerner E.W. Polyamine catabolism in rodent and hnman cells in culture // Biochem. J. -1991. - V.280. - P.289-294.

96. Casero R.A., Bergeron R.J., Porter C.W. Treatment with a-difluoro-methylornithine plus a spermidine analog leads to spermine depletion and growth inhibition in cultured L1210 Leukemia cells // J. Cell. Physiol. - 1984. -V.121.-P. 476-482.

97. Casero R.A.Jr., Erwin S.J., Celano P., Baylin S.B., Bergeron R.J. Differential response to treatment with the bis(ethyl)polyamine analogues between human small cell lung carcinoma and undifferentiated large cell lung carcinoma in culture // Cancer Res. - 1989. - V.46. - P.639-643.

98. Cavia E., Webb T.E. The polyamines and nucleic acid in growing rat hepatomas // Biochem. J. - 1972. - V.129. - P.223-224.

99. Caunders N.A., Kett K.F., Minohin R.F. Uptake, efflux and metabolism of the polyamines and putrescine in rabbit lung slices // Biochim. Biophys. Acta.: Mol. Cell. Res. - 1987. - V.927. -№ 2. -P.170-176.

100. Charcot J.M., Robin C.P. Observation de leucocythemic // C. R. Soc. Biol.- 1853. - V.5-P.44-50.

101. Chen K.J., Presepe V., Parhen N., Lin A J. Changes of ODC activity and polyamines content upon differentiation mouse NB-15 neuroblastoma cell // J. Cell. Physiol. - 1982. - V.110. -P.285-290.

102. Chen Y.Q. Mechanism of cell damage by hematoporphyrin derivative (HPD) plus light. III. Effect of HPD plus light on lysosomes of liver and hepatoma cell // Chung Hua Chung Liu Tsa Chih. - 1989. - V. 11. - P.22-24.

103. Cohen S.S. The polyamine content of bacterial t-RNA // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1970. - V.171. -P.869-881.

104. Cohen S.S. Introduction to the polyamines // New Jersey: Prentice Hall, Inc.- 1971.- 179 p.

105. Cohen S.S., O'Malley B.W., Stastny M. Estrogenic indaction of ornithine decarboxylase in vivo and in vitro // Science. -1970.-V.170.-P.336-338.

106. Cohen S.S., Raina A. Some interrelations of natural polyamines and nucleic acids in growing and virus-infected sacteria // Organizational Biosynthesis. / Ed. H.J. Vogel, J.O.Lampen and V.Bryson. - New York: Acad. Press. -1967. -P.157-184.

107. Claverie N., Mamont P.S. Comparative antitumor properties in rodents of irreversible inhibitors of L-Ornithinedecarboxylase, used or as prodrugs // Cancer Res. - 1989. - V.49. - P.4466-4471.

108. Crabbe M., Childs R.E., Bardsley W.G. Time-independent inhibition of diamine oxidase by carbonyl-group reagents and urea // Eur. J. Biochem. -1975. - V.60. - № 2. - P.325-333.

109. Danzin C., Casara P., Claverie N, Metcalf B.W., Fung M.J. (2R,5R)-6-heptyne-2,5-diamine and extremely potent inhibitor of mammalian ornithine decarboxylase // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1983. - V.116. - P.237-243.

110. Darzynkiewier Z., Arnason B.G. Suppression of RNA synthesis in lymphocytes by inhibitors of proteolytic enzymes // Exp. Cell. Res. - 1974. -V.85. - P.95-104.

111. Davidson N.E., Anderson N.G. Chromosome coiling: abnormaleties induced by polyamines // Exp. Cell. Res. - 1960. - V.20. - P.610-613.

112. Davidson N.E., Mank A., Prestigiacomo L.J., Bergeron R.J., Casero R.A. Growth inhibition of hormoneresponsive abd -resistant human breast can-

1 -I ^

cer cells in culture by N ,N -bis(ethyl)spermine // Cancer Res. - 1993. - V.53. -P.2071-2075.

113. Davison A.N. Pyrodoxal phosphate as coenzyme of diamine oxidase // Biochem. J. - 1956. V.64. -P.546-548.

114. Dawson M., Dryden W.F. The toxicity of spermine and spermidine to cells in culture // Biochem. Pharmacol. - 1960. - V.18. - P.1307-1313.

115. De Duve C., de Barsy T., Pool B. e. a. Lysosomotropic agents // Biochem. Pharmacol. - 2974. - V.23. -P.2495-2531.

116. Delcros J.-G., Sturkenboom M.C.M., Basu H.S., Feuerstein B.G., Stafer R.H., Marton L.J. Differential effects of spermine and its analogues on the structures of polynucleotides complexed with ethidium bromide // Biochem. J. - 1993. - V.291. - P.269-274.

117. Dion A.S., Herbst E.J. Polyamine changes during development of Drosophila Melanogaster // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1970. - V.171. - P.713-734.

118. Don S., Bachrach U. Polyamine metabolism in normal and in virus-transformed chick embryo fibroblasts // Cancer Res. - 1975. - V.35. - P.3618-3622.

119. Don S., Wiener H., Bachrach U. Specific increase in polyamine levels in chick embryo cells transformed by Rous sarcoma vifus // Cancer Res. -1975. - V.35. -№ 1. - P. 194-198.

120. Dubin D.T.., Rosenthal S.M. Polyamine-glutathione conjugates in E.coli // Fed. Proc. - 1960. - V. 19. - P. 1.

121. Duffy P.E., Defendini R., Kremzner L.T. Regulation of meningioma cell growth in vitro by polyamines // J. Neuropathol. Exp. Nneurol. - 1971. -V.30. -P.698-713.

122. Edwards M.L., Prakash N.J., Stemerich D.M., Sunkara S.P., Bitonti A.J., Davis G.F., Dumont J.A., Bey P. Polyamine analogues with antitumor activity // J. Med. Chem. - 1990. - V.33. - P.1369-1375.

123. Eichberg J., Zetusky W., Bell M.E., Cavanagn E. Effects of polyamines on calcium dependent rat brain phosphatidylinositol-phosphodiesterase // J. Neurochem. - 1981. - V.36. -P.1868-1871.

124. Eloranta T.O., Khomutov A.R., Khomutov R.M., Hyrvonen T. Ami-nooxy analogs of spermidine as inhibitors of spermine synthase and substrates of hepatic polyamine acetylating activity // J. Biochem. 1990. - V.108 - P.593-598.

125. Eloranta T.O., Maenpaa P.H., Raina A.M. Synthesis of hepatic polyamines. Ribonucleic acid and S-adenosylmethionine in normal and oestrogen-tricated chicks // Biochem. J. - V.154. - P.95-103.

126. Ericsson J.L.E. Studies on induced cellular autophagy. I. Electron microscopy of cells will in vivo labelled lysosomes // Exper. Cell. Res.. - 1969. - V.55. - P.95-106.

127. Feuerstein B.G., Williams L.D., Basu H.S., Morton L.J. Implications and concepts of polyamine-nucleic acid interactions // J. Cell. Biochem. - 1991.

- V.46. - P.37-47.

128. Firestone R.A., Pisano J., Bonney R.J. Lysosomotropic agents. 1.Synthesis and cytotoxis action of lysosomotropic detergents // J. Med. Chem. -1979. - V.22. -P.1130-1133.

129. Fogel W.A. Amine oxidases in mammalian gastrointestinal tract // Ital. J. Biochem. - 1992. - V.41. - № 1. - P.61A-62A.

130. Francis G.E., Pinsky C.M. Growth and differentiation control // Cancer Che mother. Biol. Response. Modif. Annu. - Amsterdam, 1988. - P. 507544.

131. Fuller O.J., Carper S.W., Clay L., Chen J.-R., Gerner E.W. Polyami-ne regulation of heat-shock-induced spermidine N1 -acetyltransferase activity // Biochem. J. - 1990. - V.267. - P.601-605.

132. Gazdar A.F., Stull H.B., Kilton L.J., Bachrach U. Increased ornithine decarboxylase activity in murine sarcoma virus infected cells // Nature. - 1976.

- V.262. - P.696-698.

133. Ghoda L., Basu H.S., Porter C.W., Marton L.J., Coffino P. The role of ornithine decarboxelase suppressionand polyamine depletion in the antiproliferative activity of polyamine analogs // Mol. Pharmacol. - 1992. - V.42. -P.302-306.

134. Giorgi P.P. Polyamine and amino acid incorporation in vitro into microsomes of rat cerebral cortex. // Biochem. J. - 1970. - P.643-651.

135. Goldstein J.The effect of spermine on the accumulation of nucleic acid and protein in mammalian cells // Exp. Cell. Res. - 1965. - V.37. - P.494-497.

136. Gordon L., Rothstein J. Evidence for increased lysosomal activity in

endothelian cells and keratocytes during corneal wound repair // IRCS Med. Sci

- Biochem. Cell and Membrane; The Eye; Pathol. Surg, and Transplantation. -1981. - V.9. -P.525-526.

137. Gumport R.I. Effects of spermidine on the RNA polymerase reaction //Ann. N. Y.Acad. Sci. - 1970. - V.171. - P.915-938.

138. Goldstein J.M., Weissmann G. Inracellular digestion: lysosomes and cellular injury // Handbook of physiology / Ed. D.H.K. Lee. - Amer. Physiol. Soc. Bethesda, 1977. - P.603-613.

139. Gray W.R., Hartley B.S. A fluerescent eng-group resgent for proteins and peptides // Biochem. J. - 1963. - V.89. - P.59.

140. Haddox M.K., Russell D.H. Nuclear transglutaminase activity and nuclear conjugation of polyamines exhibit parallel increases in regenerating rat liver //Eur. J. Cell. Biol. - 1980. - V.22. -P.112-117.

141. Haddox M.K., Russell D.H. Increased nuclear conjugated polyamines and transglutaminase during liver regeneration // Proc. Nat. Acad. Sci. USA, Biol. Sci. - 1981. - V.78. - P.1712-1716.

142. Halline A.G., Dudeja P.K., Brasitus T.A. 1,2-dimethylhydrasineindu-ced alterations in N-acetylspermidine levels in rat distal colonic mucosa: effects of a-difluoromethylornithine // Cancer Res. - 1989. - V.49. - P.633-638.

143. Ham R.G. Clonal growth of mammalian cells in a chemically defiend synthetic medium // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1965. - V.53. - P.288-293.

144. Hansson R., Thysell H. Heparin-induced increase of diamine oxidase in lymph and blood plasma of rat, guinea-pig and rabbit // Acta Physiol. Scand.

- 1971. - V.81. -P.208-214.

145. Harada J.J., Porter C.W., Morris D.K. Induction of polyamine limitation in Chinese hamster cells by a-methylornithine // J. Cell. Physiol.- 1981. -V.107. -P.413-426.

146. Harris J.W., Wong J.P., Kehe C.R. The role of adenosine triphosphate, chalones and specific proteins in controlling tumor growth fraction // Cancer Res. - 1975. - V.35. -P.3181-3186.

147. Heby O., Agrell I. Observations on the affinity between polyamine and nucleic acids // Hoppe Seylers Z Physiol Chem. - 1971. - V.352. - P.29-38.

148. Heby O., Janne J. Polyamine antimetabolites: biochemistry, specificity and biological effects of inhibitors of polyamine synthesis // Polyamine in biology and medicine / Ed. D.K. Morris, L J. Marton, M. Dekker. - New York, Basel: Acad. Press, 1981. - P.244-310.

149. Heby O., Lewan L. Putrescine and polyamines in relation to nucleic acids in mouse liver after partial hepatectomy // Vizehows Arch. - 1971. - V.8. -P.58-66.

150. Heby O., Marton L.J., Wilson C.B. Polyamine metabolism in a rat brain tumor cell line: its relationship to the growyh rate // J. Cell. Physiol. -1975.-V.86.-P.511-522.

151. Heby O., Persson L. Molecular genetics of polyamine synthesis in eukaryotic cells // Trends Biochem. Sci. - 1990. - V.172. - P.153-158.

152. Heby O., Russel D.M. Depressio of polyamine synthesis in L1210 leukemic mice during treatment with apotent antileukemic agent 5-azacytidine //Cancer Res. - 1973. - V.53. -P.159-165.

153. Heby O., Russel D.M. Effects of methylglyoxalbis(guanylhydrazone) on polyamine metabolism in spleens of mice with disseminated L1210 lymphoid leukemia // Cancer Res. - 1974. - V.34. - P.886-892.

154. Herbst E.J., Bachrach U. Metabolism and biological functions of polyamines //Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1970. - V.171. - P.691-1009.

155. Hershko A., Amoz S., Mager J. Effect of polyamines and divalent metals on in vitro incorporation of amin acids into ribonucleoprotein particles // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1961. - V.5. - P.46-51.

156. Hibasami H., Tsukada T., Shirakawa S., Narita T., Inagaki M., Naka-shima K. Dioxopiperazine derivative potentiaties antitumor effect of methylgly-oxal bis- (cyclopentylamidinohydrasone) on human and mouse leukemia cells // Anticancer Res. - 1994. - V.14. - P.561-565.

157. Higgins G.M., Anderson R.M. Experimantal pathology of liver: restoration of liver of white rat following partial surgical removal // Arch. Path. -1931.-V. 12. - P. 186-202.

158. Hirsch J.G. The essential participation of an enzyme in the inhibition of growth of tubercle bacilli by spermine // J. Ep. Med. - 1953. - V.97. - P.327-344.

159. Hirschhorn R., Grossman J., Troll W., Wiessmann G. The effect of 8-aminocaproic acid and other inhibitors of proteolysis upon the responses in human peripheral blood lymphocytes to PHA // J. Clin. Investig. - 1971. - V.50. -P.1206-1217.

160. Hogan B.L.M. Effect of growth conditions on the ornithine decarboxylase ac- tivity of rat hepatoma cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1971. - V.45. -P.301-307.

161. Hogan B.L.M., Murden S., Slachledge A. The effect of growth conditions on the synthesis and degradation of ornithine decarboxylase in cultured hepatoma cells // Poly amines in normal and neoplastic growth / Ed. D.H.Russell. - New York: Raven Press. - 1973. -P.239-248.

162. Holm I., Persson Lo., Pegg A.E., Hebby O. Effects of S-adenosyl-l,8-diamino-3-thio-octane and S-methyl-5'-methylthio adenosine on polyamine synthesis in Ehrlich ascites tumor cells // Biochem. J. - 1989. - V.261. - P.205-210.

163. Holtta E.Oxidation of spermidine and spermine in rat liver: purification and properties of polyamine oxidase // Biochemistry. - 1977. - V.16. - № 1. - P.91-100.

164. Holtta E., Pulkkinen P., eleving K., Janne J. Oxidation of polyamines by diamine oxidase from human seminal plasma // Biochem. J. - 1975. - P.373-378.

165. Holtta E., Sinervirta R., Janne J. Synthesis and accumulation of polyamines in rat liver regenerating after treatment With carbon tetrachloride // Biochem and Biophys. Res. Communs. - 1973. V.54. - P.350-357.

166. Homewood C.A., Warhurst D.C., Peters W., Baggaley V.C. Lysoso-mes, pH and anti-malarial action of chloroquine // Nature. - 1975. - V.235. -P.50-52.

167. Igarashi K., Tabeda Y. Polyamines and protein synthesis. VI. Role of spermine aminoacyl-t-RNA formation // Biochim. Biophys. Acta. - 1970. -V.213. -№ 1. -P.240-243.

168. Inhibition of polyamine metabolism. Biological significance and basis for new therapies / Ed. McCann P.P., Pegg A.E., Sjoerdsma A. - Orlando, FL: Academic Press, 1987. - 364 p.

169. Inouye M., Pardee A.B. Reguirement of polyamines for bacterial division//J. Bacteriol. - 1970. - V.101. -№ 3. -P.770-776.

170. Israel M., Rosenfield J.S., Modest E.J. Analogs of spermine and spermidine. I. Synthesis of polymethylenepolyamines by reduction of cyanoc-thylated alphaomega-alkylene-diamines // J. Med. Chem. -1964. - V.7. - P.710-716.

171. Israel M., Zoll E.C., Muhammad N., Modest E.J. Synthesis and antitumor evaluation of the presumed cytotoxicmetabolites of spermine and NJM1-bis(3-aminopropyl)nonane-l,9-diamine // J. Med. Chem. - 1973. - V.16. - P.l-5.

172. Janne J. Studies on the biosynthetic pathway of polyamines in rat liver//Acta Physiol. Scand. - 1967. - V.300. -P.70-71.

173. Janne J., Alhoneu-Hopgisto L., Kapyako K., Seppanen P. Experime-

ntal approaches to the systemic and topical use of polyamine antimetabolites as antiproliferative agents // Advances in polyamine research. - New York: Raven Press, 1983.-P. 17-32.

174. Janne J., Poso H., Raina A. Polyamines in rapid growth and cancer // Biochim. Biophys. Acta. - 1978. - V.473. -P.241-293.

175. Janne J., Raina A. On the stimulation of ornithine decarboxylase and RNA polymerase activity in rat liver after treatment with growth hormone // Biochim. Biophys. Acta. - 1969. - V.174. -P.769-772.

176. Janne J., Williams-Ashman H.G. On the purification of L-ornithine decarboxylase from rat prostate and effects of thiol compounds on the enzyme // J. Biol. Chem. - 1971. - V.245. - P.1725-1732.

177. Kalistratos G., Pfau A., Timmermann A. Untersuchungen uber mali-gnolipin // Z Krabsforsch. - 1970. - V.73. - P.387-396.

178. Kaluzewski B. Influence of prednisolone on mitotix index of synchronized lymphocytes culture // Hormone Metabol. Res. - 1975. - V.7. - P. 196197.

179. Kalwinsky D., Lindquist R.R. Lymphocyte and phosphatase isoenzyme alteration during phytohemagglutinin stimulation // Transplantation. -1973. - V.15. -P.422-425.

180. Kapeller-Adler R. Amine oxidases and methods for their study. -New York: Wiley-interscience. -1970.-319p.

181. Kaye A.M., Icekson I., Linder H.R. Stimulation dy estrogens of ornithine and S-adenosylmethionine decarboxylase in the immature rat uyerus // Biochim. Biophys. Acta. - 1971. - V.252. -P.150-159.

182. Khawhja J.A. Graduel release of spermine and RNA from rat-liver microso- mes treated with EDTA // FEBS Lett. - 1972. - V.21. - P.49-52.

183. Khawhja J.A., Raina A. Possible role of spermine and Mg in the attachment of ribosomes to the endoplasmic reticulum membranes // 7-th

Meeting FEBS: Abstracts. - 1971. -P.153.

184. Khomutov A.R., Eloranta T.O., Persson L., Porter C.W., Dzavakhia V.G., Khonutov R.M. Chemical regulation of polyamine biosynthesis in cell cultures by polyfiinctional O-substituted hydroxylamines // Enzymes dependent on pyridoxal phosphate and other carbonyl compounds as cofactors / Ed. T. Fukui, H. Kagamiyama, K. Soda, H. Wada. - Osaca: Pergamon Press, 1990. - P.567-572.

185. Kimes B.W., Morris D.R. Inhibition of nucleic acid and protein synthesis in Escherichia coli by oxidized polyamines and acrolein // Biochim. Bio-phys. Acta. - 1971. - V.288. -P.235-244.

186. King A., Hernaez-Dvis L., Cantrecasas P. Lysosomotropic amines inhibi mitogenesis induced by growth factors // PNAS USA. - 1981. - V.78. -P.717.

187. Kobayashi Y. Plasma diamino oxidase titres of normal and pregnant rate //Nature. - 1964. - V.203. -P.146-147.

188. Koenig H., Goldstone A.D., Lu C.Y. P-adrenergic stimulation of Ca -fluxes, endocytosis, hexose transport and amino acid transport in mouse kidney cortex is mediated by polyamine synthesis // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1983. - V.80. - P.7210-7215.

189. Kojima T., Tanaka T., Kawamori T., Hara A., Mori H. Chemopreve-ntive effects of dietary D,L-a-difluoromethylornithine, an ornithine decarboxylase inhibitor, on initiation and postinitiation stage of diethylnitrosamine-indu-ced rat hepatocarcinogenesis // Cancer Res. - 1993. - V.53. - P.3903-3907.

190. Kostyo J.L. Changes in polyamine content of rat liver following hy-pophysectomy and treatment with growth hormons // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1966. - V.23. - P. 150-155.

191. Kramer D.L., Black J.D., Mett H., Bergeron R.J., Porter C.W. Lysosomal sequestration of polyamine analogues in Chinese hamster ovary cells re-

sistant to the S-adenosylmethionine decarboxylase inhibitor, CGP-48664 // Cancer Res. - 1998. - V.58 - N 17. - P.3883-3890.

192. Kremzner L.T., Duffy P.E., Defendini R.F., Terrano M.J. Metabolism of polyamines in normal human and in tumors of the C.N.S. // Excerpta Med. - 1969. - V.193. -P.242.

193. Lala P.K., Patt H.M. Cytokinetic analysis to tumor growth // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1966. - V.56. - P.1735-1742.

194. Leboy P.S. Organ-specific differences in patterns of t-RNA Mathy-lation // Fed. Proc. - 1972. - V.31. -P.879.

195. Leinonen P., Alhonen-Hongisto L., Laine R., Janne O.A., Janne J. Human myeloma cells resistance to difluoromethylornithine by amplification of ornithine decarboxylasegene //Biochem. J. - 1987. - V.242. -P.l 19-203.

196. Levine A.L. Normal and neoplastic growth and development. AACR Special Conference in Cancer Research // Cancer Res. - 1993. - V.53. - P.929-930.

197. Libby P.R., Bergeron R.J., Porter C.W. Potent induction of spermidine/spermine N1 -acetyltransferase (SSAT) activity and its relationship to inhibition of cell growth // Cancer Res. - 1989. - V.30. - P.586-589.

198. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. - 1951. - V.193. - P.265-275.

199. Luk G.D., Goodwin G., Marton L.J., Baylin S.B. Polyamines are needed for the survival of human small-cell lung carcinoma in culture // Proc. Natl. Acad. Sci., USA. - 1981. - V.78. -P.2355-2358.

200. Mach M., White M.W., Neubawer M., Degen J.L., Morris D.R. Isolation of a cDNA clone encoding S-adenosylmethionine decarboxylase // J. Biol. Chem. - 1986. - V.261. - P.11697 - 11703.

201. Macholan L., Hubalek F., Subova M. // Oxidation of l,4-diamino-2-

butene to pyrrol, a sensitive test of diamine oxidase activity // Collect. Czech. Chem. Communs.- 1975,- V.40. - P.1247-1256.

202. Mamont P.S., Bohlen P., Malann P.P., Bey Ph., Schuber F., Tardif Ch. L-methyl ornithine, a potent competitive inhibition of ornithine decarboxylase. Blocks proliferation of rat hepatoma cells in culture // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1976. - V.73. - № 5. -P.1626-1630.

203. Mamont P.S., Ducherne M.-C., Grove J., Bey P. Antiproliferative properties of DL-a-difluoromethylornithine in cultured cells. A consequence of irreversible inhibition of ornithine decarboxylase // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1978. - V.81. - P.58-66.

204. Mamont P.S., Siat M., Joder-Ohlenbusch A.-M., Bernhardt A., Casara P. Ef- feet of (2R,5R)-6-heptyne-2,5-diamine, a potent inhibitor of L-ornithi-ne decarboxylase, on rat hepatoma cells cultured in vitro // Eur. J. Biochem. -1984. - V.142. - P.457-463.

205. Matsui J., Pegg A.E. Increase in acetylation of spermidine in rat liver extracts brought about by treatment with carbon tetrachlofide // Biochem. Biophys. Res. Communs. - 1980. - V.92. -P.1009-1015.

206. Matsushima M., Bryan G.T. Early induction on mouse urinary brad-der ornithine decarboxylase sctivity by rodent vesical carcinogenes // Cancer Res. - 1980. - V.40. - P.1897-1901.

207. Maudsley D.V., Kobayashi Y. Formation of histamine and putrescine during the estrus cycle in the rat // Fed. Proc. - 1970. - V.29. - P.613.

208. McConloque L., Dana S.L., Coffino P. Multiple mechanisms are responsible for altered expression of ornithine decarboxylase in overproducing variant cells // Mol. Cell. Biol. - 1986. - V.6. - P.2865-2871.

209. MegoJ.L. The ATP-dependent proton pump in lysosome membranes. Still a valid hypothesis // FEBS Letters. - 1979. - V.107. - P.l 13-116.

210. Meyskens F.L.Jr., Gerner E.W., Emerson S., Pelot D., Durbin T.,

Doyle K., Lagerberg W. Effect of alpha-difluoromethylornithine on rectal mucosal levels of polyamines in a randomized, double-blinded traial for colon cancer preven- tion // J. Natl. Cancer Inst. - 1998. - V.90 - № 16. - P.1212-1218.

211. Mimori K., Mori M., Shiraishi T., Tanaka S., Haraguchi M., Ueo H., Shitasaka C., Akiyoshi T. Expression of orniyhine decarboxylase mRNA and c-myc mRNA in breast tumours // Int. J. Oncol. - 1998. - V.12. - P.597-601.

212. Misch D.W., Misch M.S. The effect of dimethyl sulfoxide on a lysosomal membrane // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1975. - V.243. - P.54-59.

213. Miyamoto M., Teryama H., Ohnishi T. Effects of protease inhibitors on liver regeneration // Biochem. Biophys. Res. Comm. - 1973. - V.55. - P.84-90.

214. Miyski K., Hayashi M., Chiba T., Nasu K. Effect of some polyme-thylenepolyamines on the growth of transplantable cancer // Chem. Pharm. Bull. - 1960. - V.8. - P.933.

215. Morioka K., Tanada K., Kezuke Y. Etal. Early changes in ornithine decarboxylase activity and polyamines during erythroid differentiation of friend leukemia eels // Oncodevelop. Biol.Med. - 1983. - № 4,- P.231-237.

216. Moshier J.A., Gilbert J.D., Skunca M., Dosescu J., Almodovar K.M., Luk G.D. Isolation and expression of a human ornithine decarboxylase gene // J. Biol. Chem. - 1990. - V.265. - P.4884-4892.

217. Moulinoux J.-P., Quemener V., Khan N.A. Biological significance of circulating polyamines in oncology // Cell. Mol. Biol. - V.37. - P.773-783.

218. Nawata H., Jemamoto R.S., Poirier L.A. Increased levels of polyamines and ornithine decarboxylase (ODC) in the kidney of hamsters receving a chronic dose of 17-|3-estradiol // Proc. Amer. Cancer Res. - 1980. - V.21. -P.84.

219. Ngaha E.O., Fry M., Plummer D.T. The effect of cephaloridine on the stability of rat kinney lysosomes // Chem.Biol.Interact. - 1979. - V.24. -

P. 199-208.

220. Nishioka K. International Symposium on Polyamines in Cancer. Critical role of polyamines in cancer: basic mechanisms and clinical approaches // Cancer Res. - 1993. - V.53. -P.2689-2692.

221. Nishioka K. Polyamines in cancer. - Houston, 1996. - 230 p.

222. Nishioka K., Romsdahl M.M. Elevation of putrescine and spermidine in sera of patients with solid tumors // Clin. Chem. Acta. - 1974. - V.57. - № 2. - P.155-161.

223. O'Brien R.L., Olenick J.G., Hahn F.E. Reactions of quimine, ehloro-quine and quinacrine with DNA and RNA polymerase reactions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1966. - V.55. - P. 1511-1517.

224. Ochoa M.J., Weinstein LB. Spermine inhibition of polypeptide synthesis in a subcellular system derived from the L1210 mouse ascites leukemia // Biochim. Biophys. Acts. - 1965. - V.95. - P. 175-179.

225. Ohkuma S., Pool B. Fluorescence probe measurement of the intraly-sosomal pH in living cells and the perturbation of pH by variousagents // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1978. - V.75 - P. 3327-3331.

226. Oki T., Kawasaki H., Ogata K., Yamada H., Tomida I., Morino T., Fukami H. Biochemical studies on polyamine and its analogues. II. Mechanism of phage inactivation by enzymatically oxidized spermine // Afr. Biol. Chem. -1969. - V.33. -P.994-1000.

227. Olson J.W., Russell D.H. Prolonged induction of hepatic ornithine decarboxylase and its relation to cyclic adenosine 3':5'-monophosphate dependent protein kinase activation after a single administration of diethylnitrosamine // Cancer Res. - 1979. - V.39. - P.3074-3079.

228. Osborne H.B., Mellhoc E. Effect ofpolyamine depletion by DFMO on the differentiation of murine erythroleukemia cells // Int. Conf. On Polyamines. - Budapest, 1984. -P.108.

229. Pajula R.L., Raina A., Mantyjarvi R., Tuomi K. Effect of ornithine analogs on nucleic acid and polyamine synthsis in tumor eels // 12-th FEBS Meeting: Abstracts. - 1978.

230. Panko W.B., Kenner F.T. Hormonal stimulation of hepatic ornithine decarboxylase // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1971. - V.43. - P.346-350.

231. Pegg A.E. The effects of diamine abd polyamines on enzymic me-thylation of nucleic acid // Biochim. Biophys. Acta. - 1971. - V.232. - 630-642.

232. Pegg A.E. Recent advances in the biochemistry of polyamines in eukaryotes // Biochem. J. - 1986. - V.234. - P.249-262.

234. Pegg A.E. Perspectives in cancer research. Polyamine metabolism and its importancein neoplastic growth and as a target for chemotherapy // Cancer Res. 1988. - V.48. - P.751-774.

235. Pegg A.E., Coward J.K. Growth of mammalian cells in the absence of the accumumletion of spermine // Biochem. Biophys. Res. Commun.. - 1985. - V.113.-P.82-89.

236. Pegg A.E., Hibasami H., Matsui J., Bethell D.R. Formation and interconversion of putrescine and spermidine in mammalian cells // Advances in enzyme regulation. - 1981. - V.19. -P.427-451.

237. Pegg A.E., McCann P.P. Polyamine metabolism and function // Amer. J. Physiol. - 1982. - V.243. -P.212-221.

238. Pegg A.E., McCann P.P. Polyamine metabolism and function in mammalian cells and protozoans // ISI Atlas of Science Biochemistry. - 1988. -P.11-18.

239. Pegg A.E., Poso H., Shuttleworth K., Bennett R.A. Effect of inhibition of polyamine synthesis on the content of decarboxylated S-adenosylmethio-nine // Biochem. J. - 1982. - V.202. -P.519-526.

240. Pegg A.E., Seely J.E., Poso H. Et al. Polyamine biosynthesis and in-

terconversion in rodent tissues // Fed. Proc. - 1982. - V.41. - P.3065-3072.

241. Pegg A.E., Wechter R., Poulin R., Woster P.M., Coward J.R. Effect of S-adenosyl-l,12-diamino-3-thio-9-azadodecane, a multisubstrate adduct inhibitor of spermine synthase, on polyamine metabolism in mammalian cells // Biochemistry. - 1989. - V.28. -P.8446-8453.

242. Pegg A.E., Williams-Ashman H.G. Biosynthesis of putrescine in the prostate gland of the rat // Biochem. J. - 1968a. - V.108. - P.533-539.

243. Pegg A.E., Williams-Ashman H.G. Rapideffects of testosterone on prostatic polyamine-synthesizing enzyme systems // Biochem. J. - 1968b. -V.109. -P.32-33.

244. Pendyala L., Creaven P.J., Porter C.W. Polyamine levels in rad blod cells of subjects receiving a-difluoromethylornithine in a phase I: chemopreven-tion study // Falk Symposium on Polyamines in the Gastrointestinal Tract. -Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1992. - P. 193-202.

245. Pera P.J., Kramer D.L., Sufrin J.R., Porter C.W. Comparison of the biological effects of four irreversible inhibitors of ornithine decarboxylase in two murine lymphocytic leukemia cell lines // Cancer Res. - 1986. - V.46. -P.1148-1154.

246. Pietra G.D., Certeni-Farina M., Galletti P., Zappia V. Studies on ornithine decarboxylase from human prostate gland // Int. J. Biochem. - 1973. -V.4. - P.557-564.

247. Pohjanpelta P., Raina A. Identification of a growth factor produced by human fibroblasts in vitro as putrescine // Nature. - 1972. - V.235. - P.247-249.

248. Pool B., Wibo M. Protein degradation in cultured cells // J. Biol. Chem. - 1973. - V.248. - P.6221-6226.

249. Porter C.W., Sufrin J.R. Interference with polyamine biosynthesis and/or function by analogs of polyamines or methionine as a potential anticancer

chemotherapeutic strategy // Anticancer Res. - 1986. - V.6 - P.525-542.

250. Porter C.W., Janne J. Modulation of antineoplastic drug action by inhibitors of polyamine biosynthesis // Inhibition of polyamine metabolism. Biological significal and basis for new therapies / Ed. P.P.McCann, A.E.Pegg, A. Sjoerdsma. - Orlando, FL: Academic Press, 1987. - P.203-248.

251. Porter C.W., Miller J., Bergeron R.J. Aliphatic chain length specificity of the polyamine transport system in ascites L1210 Leukemia cells // Cancer Res. - 1984. - V.44. - P.126-128.

252. Porter C.W., McManis J., Casero R.A., Bergeron R.J. Relative abilities of bis- (ethyl) derivatives of putrescine, spermidine and spermine to regulate polyamine biosynthesis and inhibit cell growth // Cancer Res. - 1987. - V.47. -P.2821-2825.

253. Porter C.W., McManis J., Lee D., Bergeron R.J. Selectiveregulation of S-adenosylmethionine decarboxylase activity by the spermine analogue 6-speryne // Biochem. J. - 1988. - V.254. - P.337-342.

254. Porter C.W., Stanek J., Black J., Vaughan M., ganis B., Pleshkowych A. Morphologic evidence for an apparent lysosomotropic activity by unsaturated putrescine analogs // Cancer Res. - 1990. - V.50. - P. 1929-1935.

255. Porter C.W., Ganis B., Libby P.R., Bergeron R.J. Correlations between polyamine analog-induced increases in spermidine/spermine N^-acetyltrans-ferase activity and gowth inhibition in human melanoma cell line // Cancer Res. - 1991. - V.51. - P.3715-3720.

256. Porter C.W., Bernacki R.J., Miller J., Bergeron R.J. Antitumor activity of N1,N11-bis(ethyl)norspermidine against human melanoma xenografts and possible biochemical correlates of drug action // Cancer Res. - 1993. - V.53. -P.581-586.

257. Porter C.W., Stanek J., Black J., Vanghan M., Gans B., Pleshkewych A. Morphologic evidence for an apparent lysosomotropic activity by unsaturated

putrescine analogs // Cancer Res. - 1990. - V.50. - P. 1929-1935.

258. Poso H. A human neuroblastoma cell line with altered form of ornithine decarboxylase // Int. Conf. On Polyamines. - Budapest, 1984. - P. 128.

259. Poso H., Karvonen E., Sumalainen H., Anderson L.C. A human neuroblastoma cell line with an altered ornithine decarboxylase // J. Biol. Chem. -1984. - V.259. - P.12307-12310.

260. Potter V.R. Biochemical studies on minimal deviation hepatomas // Cellular control mechanisms and cancer. - N. Y. - 1964. - P. 190-210.

261. Powell J.H., Reidenberg M.M. In vitro response of hepatic lysoso-mes to endogenous and exogenous cationic compounds // Proc. Soc. Exp. Biol. And Med. - 1984. - V.176. -P.346-349.

262. Radford D.M., Nakai H., Eddy R.L., Haley L.L., Byers M.G., Henry W.M., Lawrence D.D., Porter C.W., Shows T.B. Two chromosomal location for human ornithine decarboxylase gene sequences and elevated expression in colorectal neoplasia // Cancer Res. - 19990. - Y.50. - P.6146-6153.

263. Raina A., Janne J. Biosynthesis of putrescine: characterizationof ornithine decarboxylase from regenerating rat liver // Acta. Chem. Scand. - 1968. - V.22. -P.2375-2378.

264. Raina A., Janne J. Physiology of the natural polyamines putrescine, spermidine and spermine // Med. Biol. - 1975. - V.53. - P.121-147.

265. Raina A., Teloranta T. Association of polyamines and RNA in isolated subcellular particles from rat liver // Biochem. Biophys. Acta. - 1967. -V.138. -P.200-203.

266. Razin S., Rosansky R. Metabolism of antibacterial action of spermine // Arch. Biochem. And Biophys. - 1959. - V.81. - P.36-56.

267. Regenass U., Caravatli G., Mett H., Stanek J., Scheider P., Muller A., Matter A., Vertino P., Porter C.W. New S-Adenosylmethionine decarboxylase inhibitors with potent antitumor activity // Cancer Res. - 1992 - V.52. - P.4712-

4718.

268. Rennert O., Miale T., Shukla J., Lawson D., Frias J. Polyamine concentrations in bone marrow aspirates of children with leukemia and other malignancies //Blood. - 1976. - V.47. -P.695-701.

269. Rokosova B., Bentley J.P. The effect of lysosomal enzymes on the proliferation of aortic smooth muscle cells and fibroblasts // Pathol. Biol. -1980.-V.28.-P.493-500.

270. Rosiek O., Beer J.Z., Sablinski J., Sawicki Z. Effect of Mg^ and spermine on haemoglobin from rabbit reticulocytes // Bull. Acad. Pol. Sci. -1968. - V.16. - P.479-483.

271. Rudkin B., Mamont P., Seiler N. Decreased protein-synthetic activity is early consequence of depletion of spermidine in tissue cultyre cells of rats hepatoma // Ibid. - 1984. - V.217. - P.731-741.

272. Russell D.H. Elevated polyamine synthesis in a mouse L1210 leukemia // Proc. Am. Cancer Res. - 1970. - V.l 1. - P.69.

273. Russell D.H. Drug stimulation of putrescine and spermidine synthesis. Relationships to enhancement of ribonucleic acid synthesis // Biochem. Pharmacol. - 1971. - V.20. - P.3481-3491.

274. Russell D.H. The rolles of the polyamines: putrescine, spermidine and spermine in normal and malignant tissue // Life Sci. - 1973. - V.13. -P.1635-1647.

275. Russell D.H. Polyamines in growth-normal and neoplastic // Polyamines in normal and neoplastic growth. - New York: Raven Press, 1973. - P.l-13.

276. Russell D.H. Clinical relevance of polyamines // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci.- 1983,-V.18.-P.261-311.

277. Russell D.H., Gullino P.M., Marton L.H., Le Gendre S.M. Polyamine depletion of the MTW9 mammary yumor and subsequant elevation of sper-

midine in the sera of tumor-bearing rats as a biochemical marker of tumor regression // Cancer Res. - 1974. - V.34. -P.2377-2381.

278. Russell D.H., Haddox M. K. Cyclic AMP-mediated induction of ornithine decarboxylase in normal and neoplastic growth // Adv. Enzyme Regul. -1979. - V.17. -P.61-87.

279. Russell D.H., Levy C.C. Polyamine accumulation and biosynthesis in a mouse L1210 Leukemia // Cancer Res. - 1971. - V.31. - P.248-261.

280. Russell D.H., Levy C.C., Schimpft S.C. Urinary polyamines in cancer patients // Cancer Res. - 1971. - V.31. - P. 1555-1558.

281. Russell D.H., Looney W.B., Kovacs C.J., Hopkins H.A., Marton L.J., Le Gendre S.M. Polyamine depletion of tumor tissue subsequent elevation of spermidine in yhe sera of rats with 3924A hepatomas after 5-fluorouracil administration // Cancer Res. - 1974. - V.34. - P.2382-2385.

282. Russell D.H., McVicker T.A. Polyamine biogenesis in the rat mammary gland //Physiologist. - 1971,- V.14. -P.3.

283. Russell D.H., Russell S.D. Relative usefulness of measuring polyamines in serum, plasma and urine as Biochemical Markers of cancer // Clin. Chem. - 1975. - V.21. -№ 7. - P.860-863.

284. Russell D.H., Snyder S.H. Amine synthesis in rapidly growing rat liver, chick embryo and various tumors //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1968. -V.60. - P.420-427.

285. Russell D.H., Taylor R.L. Polyamine synthesis and accumulation in the castrated rat uterus after estradiol-17(3 stimulazion // Endocrinology. - 1971.

- V.88. -P.1397-1403.

286. Sawant P.L., Shibko S., Kumta U.S., Tappel A.L. Isolation of rat liver lysosomes and their general properties // Biochem. Biophys. Acta. - 1964.

- V.85. - P.82-92.

287. Scalabrino G., Ferioli M.E. - Polyamine in mammalian tumors //

Advances in Cancer Research. - New York: Raven Press, 1981. - V.35. - P. 151-268.

288. Scalabrino G., Poso H., Holtta E. Et al. Synthesis and accumulation of polyamines in rat liver during chemical carcinogenesis // Int. J. Cancer. -1978. - V.21. -P.239-245.

289. Schechter P.J., Barlow J.L., Sjoerdsma A. Clinical aspects of inhibition of ornithine decarboxylase with emphasis on therapeutic trials of eflornithi-ne (DFMO) incancer and protozoan diseases // Inhibition of polyamine metabolism. Biological significance and basis for new therapies / Ed. P.P. McCann, A.E. Pegg, A. Sjoerlsma. - Orlando, FL: Academic Press, inc., 1987. - P.345-364.

290. Schneider Y-J., Octave J-N., Limet J.N., Trouet A. Functional relationship between cell suface and lysosomes during pinocytosis // Int. Cell Biol., 2-nd Int. Cong.: Abstracts. - 1981. - P.590-600.

291. Schuber F., Hong K., Duzgunes N. Polyamines as modulators of membrane fusion: aggregation and fusion of liposomes // Biochemistry. - 1983. -V.22.-P.6134-6140.

292. Schwimmer S. Differential effects of putrescine, cadaverine and gly-oxal-bis- (guanylhydrazone) on DNA- and nucleohistone-supported DNA synthesis // Biochim. Biophys. Acta. - 1968. - V.166. - P.251-254.

293. Secrist J.A. III. New substrate analogues as inhibitors of S-adenosyl-methionine decarboxylase // Nucleosides & Nucleotides. - 1987. - V.6. - P.73-84.

294. Seiler N., Askar A. A micro method for the quantitative estimation of putrescine in tissues // J. Chromatogr. - V.62. - P.121-127.

295. Seiler N., Bolkenius F.N., Rennet O.M. Interconversion, catabolism and elimination of the polyamines // Med. Biol. - 1981. - V.59. - P>334-346.

296. Seiler N., Knodgen B., Bink G. Et al. Diamine oxidase and catabo-

lism polyamines // Advances in polyamine research. - New York: Raven Press, 1981.-412 p.

297. Seiler N., Wiechman M. Zum nachweis von aminen in 10"10 M masstab. Trennung von l-dimethylaminophtalin-5-sulfonsaureamiden auf dunnschi-chtchrcmatogrammen // Experientia. - 1965. - V.21. -P.203-204.

298. Selamnia M., Mayeur C., Robert V., Blachier F. Alpha-difluorome-thylornthine (DFMO) as a potent arginase activity inhibitor in human colon carcinoma cells // Biochem Pharmacol. - 1998. - N 55. - P. 1241-1245.

299. Shimizu H., Kakimoto T., Sano I. Spermine and Spermidine in blood cells and possible occurrence of spermine in cell nucleus. // Arch. Biochem. Biophys. - 1965. - V.110. -P.368-372.

300. Siekevitz P., Palade G.E. Cytochemical study on the pancreas of the guinea pig. VII. Effects of spermine on ribosomes // J. Cell. Biol. - 1962. -V.13. -P.217-232.

301. Siimes M., Janne J. Polyamines and their biosynthsis in Erlich ascites cells // Acta Chem. Scand. - 1967. - V.21. - P.815-817.

302. Smith T.A. The occurrence metabolism and functions of amines in plants // Biol. Rev. - 1971. - V.46. - P.201-241.

303. Snyder R.D., Beach D.C., Loudy d.e. Antimitochondrial effects of bis(ethyl)- polyamines in mammalian cells // Anticancer Res. - 1994. - V.14. -P.347-357.

304. Snyder S.H., Russell D.H. Polyamine synthesis in rapidly growing tissues // Fed. Proceedings. - 1970. - V.29. - P.1575-1582.

305. Southren A.L., Calanog A.M., Mishr S., Weingold A.B. Effect of cycloheximide on production of diamine oxidase by the human placenta // J. Appl. Physiol., 1970. - V.29. -P.684-686.

306. Stahn R., Maier K.P., Hannig K. A new method for the preparation of rat liver lysosomes. Separation of cell organeles of rat liver by Carrier-Free

Continuous electrophoresis // J. Cell. Biol. - 1970. - V.46. - P.576-591.

307. Stastny M., Cohen S. The stimulation of ornithine decarboxylase activity in testes of the neonatal mouse // Biochim. Biophys. Acta. - 1972. V.261. -P.177-180.

308. Stevens L., McKinnon I.M., Winther M. Polyamine and ornithine metabolism during the germination of conidia of aspergillus nidulans // Bio-chem. J. - 1976.

V.158. - P.235-241.

309. Sturman J.A., Gaull G.E. Polyamine metabolism in the brain and liver of the developing monkey // J. Neurochem. - 1975. - V.25. - P.267-272.

310. Sturman J.A., Kremzner L.T. Polyamine biosynthesis and vitamin B6 deficiency. Evidence for pyrodoxal phosphate as coenzyme for S-adenosyl-me-thionine decarbosylase // Biochim. Biophys. Acta. - 1974. - V.372. - P. 162170.

311. Szer W. Effect of polyamines on the secondary structure of synthetic polyribonucleotides // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1970. - V.171. - P.801-809.

312. Tabor C.W. The stabilizing effect of spermine and related amines on mitochondria and protoplasts // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1960. -V.2.-P.117-120.

313. Tabor C.W. The effect of temperature on the acetylation of spermidine // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1968. - V.30. - P.339-342.

314. Tabor C.W., Tabor H. 1,4-diaminobutane (putrescine), spermidine and spermine // Ann. Rev. Biochem. - 1976. - V.45. - P.285-306.

315. Tabor C.W., Tabor H. Polyamines // Annu. Rev. Biochem. - 1984. -V.53.-P. 749-790.

316. Tabor C.W., Tabor H., Rosenthal S.M. Purification of amine oxidase from beef plasma // J. Biol. Chem. - 1954. - V.208. - P.645-661.

317. Tabor H., Tabor C.W. Spermidine, spermine and related amines //

Pharmacol. Rev. - 1964. - V.16. - P.245-300.

318. Tabor H., Tabor C.W., Rosenthal S.M. The biochemistry of polya-mines: spermidine and spermine // Ann. Rev. Biochem. - 1961. - V.30. - P.579-604.

319. Tanaka T., Kojima T., Hara A., Sawada H., Mori H. Chemopreven-tion of oral carcinogenesis by D,L,-a-difluoromethylornithine, an ornithine decarboxylase inhibitor: dose-dependent reduction in 4-nitroquinoline-l-oxidein-duced tongue neoplams in rats // Cancer Res. - 1993. - V.53.- P.772-776.

320. Theoharides T.C., Canellakis Z.M. Spermine inhibits induction of ornithine decarboxylase by cyclic AMP. But not by dexamethasone in rat hepatoma cells // Nature. - 1975. - V.255. - P.733-734.

321. Trouet A. The concept of lysosomotropic chemotherapy: applications to neoplasmic and parasitic diseases //Drug design and adverse reactions. - Copenhagen, 1977. -P.77-88.

322. Tsuji T., Todd R., Meyer C., McBride J., Liao P.H., Huang M.F., Chou M.Y., Donoff R.B., Wong D.T. Reduction of ornithine decarboxylase an-tizyme (ODC-Az) level in the 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced hamster buccal pouch carcinogenesis model // Oncogene. - 1998. - V.16 - № 26. - P. 3379-3385.

323. Urban J.L. Macrophage-induced enhancement of endogenous tumor lysosome activity // Cancer Res. - 1981. - V.41. - P 2221-2229.

324. Vasdev S.C., Kako K.J. Effect of hypoxia in vitro on phospholipid composition of isolated mitochondria and lysosomes of rabbit heart // Res. Commun. Chem. Pathol, and Pharmaco. - 1980. - V.27. - P.599-602.

325. Verma K. K., Boutwell R. K. Vitamin acid (retinoic acid), a potent inhibitor of 12-o-tetradecanoylphorbol-13-acetate induced ornithine decarboxylase activity in mouse epidermis // Cancer Res. - 1977. - V.37. - P.2196-2201.

326. Vorbrodt A. Cytochemical studies of lysosomal enzymes during

early stages in rat liver regeneration // Folia Histochem. Cytochem. - 1967. -Y.5. -P.231-238.

327. Wattiaux R. Etude experimentale de la surcharge des lysosomes // Thesis. - Louvain, 1966. - 149 p.

328. Weingold A.B., Southren A.L., Lee B.O. A fetal salvage program: the use of plasma diamine oxidase as a fetal monitor // Int. J. Fert. - 1971. -V.16.-P.24-35.

329. Weinstock L.T., Rost W.F., Cheng C.C. Synthesis of new polyamine derivaties for cancer chemotherapeutic studies // J. Pharm. Sci. - 1981. - V.70. -P.956-959.

330. Weissman G., Dukor P. The role of lysosomes in immune responses //Adv. Immunol. - 1970. - V.12. -P.283-337.

331. Welman E., Peters T.J. Prevention of lysosome disruption in anoxic myocardium by chioroquine and methyl prednisolone // Pharm. Res. Commun. -1977. - V.9.-P.2938.

332. White M.W., Degnin C., Hill J., Morris D.R. Specific regulation by endogenous polyamine of translation inhibition of S-adenosylmethionine decar-boxulase mRNA in Swiss 3T3 fibroblasts // Biochem. J. - 1990. - V.268. -P.657-660.

333. Wildenthal K. Lysosomes and lysosomal enzymes in the heart // Lysosomes in biology and pathology / Ed. J.T. Dingle, R.T. Dean. - Amsterdam: North Holland Publishing Company, 1975. - V.4. - P. 167-190.

334. Wildenthal K., Wakcland J.R., Marton P.C., Griffin E.E. Inhibition of protein degradation in mouse hearts by agents that cause lysosomal dysfunction // Cyrculat. Res. - 1978. - V.42. - P.787-792.

335. Williams-Ashman H.G., Pegg A.E., Lockwood D.H. Mechanism and regulation of polyamine and putrescine biosynthesis in male genital glands and other tissues of mammals // Adv. Enzyme Reg. - 1969. - V.7. - P.291-323.

336. Zarybnicky V., Horasek P. Influence of ionic strength on the staility of phage T2r to osmotic shock. //Folia Microbiol. - 1968,- V.13. -P.391-400.