Изучение содержания аутоантител у больных хроническим гепатитом С. Изменения под влиянием противовирусной и гепатопротективной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Скрипачева, Мария Вячеславовна

• Скрипачева, Мария Вячеславовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Скрипачева, Мария Вячеславовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ИММУННАЯ СИСТЕМА ЧЕЛОВЕКА И

ОСОБЕННОСТИ АУТОИММУННЫХ МЕХАНИЗМОВ ПРИХГС

1.1. НСV РНК и иммунная система

1.2. Механизмы аутоиммунных нарушений при ХГС

1.3. Противовирусная терапия хронического гепатита С

1.4. Использование гепатопротекторов в лечении хронического гепатита С

1.5. Нерешенные вопросы

Глава 2. СОСТАВ БОЛЬНЫХ И ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных ХГС

2.2. Методы исследования

Глава 3. ОЦЕНКА СОДЕРЖАНИЯ АУТОАНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ

ХГС ПРИ ПЕРВИЧНОМ ОБСЛЕДОВАНИИ

3.1. Зависимость содержания аутоантител от пола,

возраста, анамнестических данных

3.2. Содержание аутоантител в зависимости от клинико-лабораторных показателей

3.3. Содержание аутоантител в зависимости от

репликативной активности ХГС

3.4. Содержание аутоантител в зависимости от ИГА

Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСИХ

ПОКАЗАТЕЛЕЙ, АКТИВНОСТИ РЕПЛИКАЦИИ, АНТИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА, ИГА, АУТОАНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ ХГС В ПРОЦЕССЕ ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ

4.1. Изменения клинико-биохимических показателей, репликативной активности вируса у больных ХГС

в процессе динамического наблюдения

4.2. Оценка содержания аутоантител при динамическом наблюдении в зависимости от пола, возраста,

наличия наркотизации

4.3. Оценка содержания аутоантител при динамическом наблюдении в зависимости от биохимических данных

4.4. Динамика уровня аутоантител в зависимости от репликативной активности НСУ, спектра а/НСУ

4.5. Динамика содержания аутоантител в зависимости от

ИГА

Глава 5. ИЗУЧЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ БИОХИМИЧЕСКИХ

ПОКАЗАТЕЛЕЙ, РЕПЛИКАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ, СПЕКТРА АУТОАНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ ХГС ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПВТ

5.1. Изучение биохимических показателей, спектра а/НСУ, репликативной активности у больных ХГС

при проведении ПВТ

5.2. Оценка клинико-биохимических показателей, спектра а/НСУ, репликативной активности у больных ХГС с

разными результатами ПВТ

5.3. Изучение содержания аутоантител у больных ХГС при проведении ПВТ

5.4. Оценка содержания аутоантител у больных ХГС с

разными результатами ПВТ

Глава 6. ОЦЕНКА СОДЕРЖАНИЯ АУТОАНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ ХГС ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ГЕПАТОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ

6.1. Оценка клинико-биохимических показателей, спектра a/HCV, репликатнвной активности у больных ХГС при лечении гепатопротекторами

6.2. Оценка содержания аутоантител у больных ХГС

при проведении гепатопротективной терапии

6.3. Оценка содержания аутоантител у больных ХГС

с разными результатами гепатопротективной терапии

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

НСУ вирус гепатита С

НСУ РЖ рибонуклеиновая кислота НСУ

ХГС хронический гепатит С

ПЦР полимеразная цепная реакция

пвт противовирусная терапия

ПБП пункционная биопсия печени

В/в внутривенное введение

В/м внутримышечное введение

а/НСУсоге ^М антитела класса М к структурному белку НСУ

а/НСУсоге антитела класса О к структурному белку НСУ

а/НСУшЗ антитела к неструктурному белку 3 НСУ

а/НСУпз4 антитела к неструктурному белку 4 НСУ

а/НСУпБ5 антитела к неструктурному белку 5 НСУ

БВО быстрый вирусологический ответ

РВО ранний вирусологический ответ

УВО устойчивый вирусологический ответ

ЭФЛ эссенциальные фосфолипиды

УДХК урсодезоксихолевая кислота

ФХ фосфатидилхолин

АлАТ аланинаминотрансфераза

ггтп гаммаглутамилтранспептидаза

ЩФ щелочная фосфатаза

Тимол тимоловая проба

ммоль/л милимоль на литр

мкмоль/л микромоль на литр

НАУ вирус гепатита А

НВУ вирус гепатита В

НОУ вирус гепатита Б

ANA антинуклеарные аутоантитела

AMA антимитохондриальные аутоантитела

Анти/LKM-1 аутоантитела к микросомам печени и почек

человека

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

ИФА иммуноферментный анализ

ИГА индекс гистологической активности

опт. ед. оптические единицы

у. е. условные единицы

lg 10 десятичный логарифм

мкг/л микрограмм на литр

IU/мл международных единиц в миллилитре

EU/мл энзиматических единиц в миллилитре

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение содержания аутоантител у больных хроническим гепатитом С. Изменения под влиянием противовирусной и гепатопротективной терапии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. По статистике ВОЗ 30% взрослого населения Земли страдают теми или иными болезнями печени. Вирусные гепатиты представляют серьезную проблему для здравоохранения. Повсеместное распространение этих инфекций, высокий уровень заболеваемости, наличие хронических и фульминантных форм заболевания определяют важность этой проблемы для науки и практического здравоохранения [29, 61, 82, 84, 216].

Результаты исследований последних лет показали, что при вирусных гепатитах существенным компонентом, отягощающим течение патологического процесса, является аутоиммунный синдром. По данным различных исследований частота аутоиммунных проявлений при ХГС составляет 10-76% [4, 125, 152, 224, 239, 242]. Спектр выявляемых аутоантител довольно широк [4, 28, 49, 88]. Однако недостаточно изучена их динамическая ценность и практическая значимость.

Прогресс в лечении вирусных гепатитов связан с применением противовирусной терапии. Это, безусловно, приводит к подавлению репликативной активности вируса, активации Т-эффекторных механизмов иммунного ответа [2, 7, 12, 61, 96]. Вместе с тем, хочется отметить важность патогенетической и гепатопротективной терапии. За последнее десятилетие появились гепатопротекторы, сочетающие в себе антихолестатическое, литолитическое, мембраностабилизирующее, антиапоптотическое и антифибротическое действие [6, 21, 36, 64, 65, 67, 71, 76, 81, 89, 97, 183, 209]. Тем не менее, недостаточно изучен вопрос о влиянии патогенетической терапии на аутоиммунные маркеры и иммунные показатели.

Лавинообразный поток информации о значении аутоантител при вирусных заболеваниях печени носит достаточно противоречивый характер и свидетельствует о накоплении знаний в области идентификации иммунологических маркеров, позволяющих предсказать формирование

стабильного вирусологического ответа на лечение противовирусными препаратами [101, 113, 107, 120, 121, 125, 149, 152, 168, 172, 221, 224, 248]. С этой точки зрения иммунологические показатели следует рассматривать как исследования, необходимые при динамическом наблюдении за больными в процессе противовирусной терапии.

Более глубокое понимание патогенеза болезни и механизмов взаимодействия вируса и макроорганизма, регуляции иммунного ответа, активации аутоиммунных механизмов, формирования фиброза печени будет способствовать развитию новых подходов к диагностике и лечению HCV-инфекции.

Цель работы: оценить содержание спектра аутоантител у больных ХГС, факторов прогрессирования болезни, разработать критерии эффективности противовирусной и патогенетической терапии по данным оценки содержания аутоантител у больных ХГС.

Задачи работы:

1) Изучить пути заражения, возраст, пол, клиническое течение, сопутствующие заболевания, биохимические показатели, спектр антител, репликативную активность при ХГС.

2) Дать оценку содержанию аутоантител у больных ХГС в зависимости от пола, возраста, путей заражения, клинико-биохимических показателей, репликативной активности, антительного ответа, индекса гистологической активности.

3) Изучить влияние путей заражения, характеристики больного, клинико-биохимических особенностей, репликативной активности HCV, антительного ответа, индекса гистологической активности, показателей аутоантител на темпы прогрессирования ХГС.

4) Оценить динамику клинико-биохимических показателей, активности репликации HCV, антительного ответа и содержания аутоантител у больных ХГС при проведении противовирусной терапии.

5) Провести анализ клинико-биохимических показателей, активности репликации HCV, антительного ответа и содержания аутоантител у больных ХГС при проведении патогенетической терапии. Научная новизна: впервые проведен комплексный анализ показателей аутоантител в оценке ответной реакции организма на HCV-инфекцию, осуществлено прогнозирование темпов прогрессирования болезни и оценка эффективности противовирусной и патогенетической терапии.

Показано, что динамика содержания аутоантител характеризует смену периодов латенции и реактивации ХГС, снижение уровня органо-специфичных аутоантител (аутоантитела к тиреоглобулину, a/LKM-1), так и органо-неспецифичных аутоантител (аутоантитела к нативной ДНК, кардиолипину, криоглобулины, AMA, ANA, ЦИК, ферритин) сопровождается снижением ферментной и репликативной активности HCV, что соответствует фазе латенции ХГС. В фазу реактивации отмечается нарастание уровня всех изучаемых аутоантител.

Было установлено, что более высокий исходный уровень аутоантител, быстрые темпы нарастания содержания аутоантител отмечены у пациентов с наркотическим анамнезом, у женщин, у пациентов с высоким уровнем трансаминаз, с высоким уровнем виремии (более 106 коп/мл), с высокой гистологической активностью. Согласно полученным результатам была выявлена положительная корреляция содержания аутоантител с вирусной нагрузкой при HCV-инфекции, с уровнем цитолиза, с показателями гистологической активности. Поэтому увеличение содержания аутоантител в процессе динамического наблюдения можно рассматривать как предиктор прогрессирования HCV-инфекции.

Показано, что при ХГС при проведении противовирусной терапии фактором, определяющим УВО, является снижение содержания аутоантител к нативной ДНК, кардиолипину, коллагену, тиреоглобулину, ANA, ЦИК, ферритина, исчезновение криоглобулинов из крови.

При проведении противовирусной терапии у больных ХГС с УВО выявляется снижение содержания аутоантител к коллагену, ЦИК и ферритина в 1,5-2 раза по сравнению с исходным уровнем, исчезновение криоглобулинов из крови к 3-му месяцу лечения, что служит дополнительным критерием прогнозирования УВО. Снижение содержания аутоантител к нативной ДНК, кардиолипину, тиреоглобулину, ANA отмечено к 6-му месяцу ПВТ у всех больных.

При проведении патогенетической терапии у больных ХГС с клинико-биохимической стабилизацией выявляется снижение содержания аутоантител в 1,5-2 раза к нативной ДНК, кардиолипину, коллагену, AMA, ЦИК, ферритина к 1-2 месяцу лечения.

Практическая значимость работы: использование в клинической практике разработанной системы динамического контроля за клинико-биохимическими показателями, репликативной активностью, уровнем аутоантител позволяет прогнозировать течение и темпы прогрессирования ХГС, а также оценить эффективность противовирусной и патогенетической терапии.

Установлено, что снижение содержания уровня аутоантител характеризует завершение активной репликации HCV. Это соответствует снижению уровня трансаминаз и исчезновению HCV РНК, тогда как длительное стойкое сохранение высокого уровня аутоантител свидетельствует о высокой репликативной активности HCV.

Показано, что в процессе динамического наблюдения более высокий исходный уровень, быстрые темпы нарастания аутоантител определялись у больных с наркотическим анамнезом, у женщин, у пациентов с высокой ферментной, репликативной и гистологической активностью. Поэтому увеличение содержания аутоантител в процессе динамического наблюдения можно расценивать как фактор прогрессирования HCV-инфекции.

Доказано, что снижение уровня аутоантител к коллагену, ЦИК и ферритина, исчезновение криоглобулинов из крови к 3-му месяцу

противовирусной терапии служит дополнительным критерием прогнозирования УВО. Снижение содержания аутоантител к нативной ДНК, кардиолипину, тиреоглобулину, ANA отмечается к 6-му месяцу лечения у всех больных.

Установлено, что при проведении патогенетической терапии ХГС отмечается положительная динамика клинико-биохимических показателей (билирубина и АлАТ). Терапия гептралом, урсосаном и фосфогливом приводила к значительному снижению уровня аутоантител (аутоантител к нативной ДНК, кардиолипину, коллагену, AMA, ЦИК, ферритина), что доказывает уменьшение аутоиммунных феноменов при ХГС. При проведении патогенетической терапии у больных ХГС с клинико-биохимической ремиссией было зарегистрировано снижение содержания в 1,5-2 раза аутоантител к нативной ДНК, кардиолипину, коллагену, AMA, высокомолекулярных ЦИК, ферритина к 1-2 мес. лечения, что может служить предиктором эффективности патогенетической терапии. Положения, выносимые на защиту:

1. На современном этапе выявляются следующие особенности течения ХГС: преобладают лица молодого возраста (79,6%), мужского пола (67,9%), с наличием наркотического анамнеза (60,8%), с давностью болезни до 10 лет (81,7%), генотипом 1в (73,7%), с сопутствующими заболеваниями ЖКТ и желчевыводящих путей (69,7%).

2. Для HCV-инфекции характерно: в хронической фазе болезни отмечается повышение содержания аутоантител (аутоантител к нативной ДНК, аутоантител к кардиолипину, аутоантител к коллагену, аутоантител к тиреоглобулину, криоглобулинов, ЦИК, ферритина). К факторам, предрасполагающим к нормализации уровня аутоантител, относятся: отсутствие отягощающих факторов, небольшая давность болезни, молодой возраст, отсутствие репликативной активности возбудителя.

3. Динамика содержания аутоантител характеризует смену периодов латенции и реактивации ХГС. Снижение уровня аутоантител

сопровождается снижением ферментной и репликативной активности HCV. В процессе динамического наблюдения более высокий исходный уровень и более быстрые темпы нарастания аутоантител отмечены у пациентов с наркотическим анамнезом, у женщин, у пациентов с высокой ферментной, репликативной и гистологической активностью. Увеличение содержания аутоантител в процессе динамического наблюдения можно рассматривать как фактор прогрессирования HCV-инфекции.

4. При проведении ПВТ у больных с ХГС с генотипом «не 1в» УВО выявляется у 82,7%. У больных с генотипом 1в частота УВО определяется у 63,6% больных.

У больных с УВО к 3-му месяцу лечения определяется снижение уровня аутоантител к коллагену, ЦИК, ферритина в 1,5-2 раза по сравнению с исходным уровнем, исчезновение криоглобулинов из крови, что является критерием эффективности противовирусной терапии. Снижение содержания аутоантител к нативной ДНК, кардиолипину, тиреоглобулину, ANA отмечено к 6-му месяцу лечения. К факторам, препятствующим появлению УВО на лечение относятся генотип "1в", большая давность болезни (более 10 лет), стабильно высокий уровень аутоантител к нативной ДНК, аутоантител к кардиолипину, аутоантител к коллагену, аутоантител к тиреоглобулину, криоглобулинов, ЦИК, ферритина, AMA, ANA, анти/LKM-l.

5. У больных с ХГС при проведении патогенетической терапии отмечается уменьшение выраженности клинических симптомов болезни и улучшение биохимических показателей. Использование в терапии гептрала, урсосана и фосфоглива способствует снижению в 1,5-2 раза аутоантител (аутоантител к нативной ДНК, кардиолипину, коллагену, AMA, высокомолекулярных ЦИК, ферритина) у больных с клинико-биохимической стабилизацией к 1-2 месяцу лечения, что можно рассматривать как предиктор эффективности патогенетической терапии.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения. Основные результаты и выводы, практические рекомедации применены в научной и практической работе гепатологических отделений ГБУЗ НО клинической инфекционной больницы № 2, а также кафедре инфекционных болезней ГБОУ ВПО НижГМА Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии по научным проблемам инфекционных болезней Нижегородской государственной медицинской академии, заседаниях Нижегородского отделения Всероссийского общества инфекционистов (2008, 2009, 2010, 2011, 2012); 12 Российской конференции «Гепатология сегодня», 19-21 марта 2007, Москва; материалах 13 Российской гастроэнтерологической недели 22-24 октября 2007, Москва; III Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии на Дальнем Востоке», 27-28 мая, 2008, Хабаровск; материалах IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням, Москва, 2012.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 227 страницах компьютерного текста, состоит из введения, 6 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, главы по результатам собственных исследований), обсуждения результатов с основными выводами и практическими рекомендациями, указателя литературы, содержащего 100 отечественных и 156 иностранных наименований. Диссертация документирована 16 выписками из историй болезни, иллюстрирована 30 таблицами и 103 рисунками.

ГЛАВА 1. ИММУННАЯ СИСТЕМА ЧЕЛОВЕКА И ОСОБЕННОСТИ АУТОИММУННЫХ МЕХАНИЗМОВ

ПРИ ХГС

Учение об иммунной системе макроорганизма прошло долгий и сложный путь. Социальная значимость изучения иммунных механизмов формирования различных патологических состояний растет во всем мире, что связано с особенностями существования современного человека. Острые заболевания чаще принимают затяжное течение, возрастает число хронических, аутоиммунных заболеваний, причиной которых являются гепатотропные вирусы [82, 84, 96, 125, 175, 216]. Главными задачами при изучении иммунной системы человека является идентификация нарушенного звена иммунитета, прогнозирование тяжести патологического процесса, оценка эффективности проводимого лечения на современном этапе при многих исследованиях [4, 28, 88, 113,121,149, 152].

1.1. HCV РНК и иммунная система.

Вирус гепатита С (HCV) является одной из главных причин хронических заболеваний печени, что может приводить к циррозу печени или гепатокарциноме. Несмотря на успехи в изучении молекулярно-биологических свойств вируса, до сих пор не существует единой концепции патогенеза HCV-инфекции. Неясно, вирусные или хозяйские факторы являются решающими в персистенции HCV, хронизации гепатита С и переходе его в более тяжелые формы [8, 12, 22, 24, 54, 61, 97].

Особенностью HCV является чрезвычайно высокая гетерогенность его генома. Наиболее вариабельным регионом HCV является участок E2/NS1, включающие в себя две гипервариабельные области (HVR1, HVR2). Предполагается также, что высокая генетическая вариабельность в областях HVR1 и HVR2, является результатом пресса иммунной системы макроорганизма [54, 61, 68, 136, 202]. Как известно, геном HCV состоит из РНК, для репликации которой вирус использует кодируемую им РНК-

зависимую РНК-полимеразу. У этого фермента отсутствует функция коррекции ошибочного включения нуклеотидов в процессе репликации генома [54, 95, 97, 104, 129, 163]. Высокая скорость мутаций в геноме НСУ обусловлена с одной стороны особенностями механизма репликации вируса и селективным давлением иммунной системы с другой стороны [22, 24, 95, 98, 123]. В инфицированном организме вирус присутствует в виде квазивидов, отличающихся друг от друга на 1 -9% нуклеотидов. Образование нуклеотидов имеет большой биологический смысл, поскольку вирус «ускользает» от иммунного ответа хозяина, приспосабливается к различным тканям организма [14, 22, 54, 61, 182, 209]. Количество квазивидов вируса в печени (от 2 до 19) больше, чем в сыворотке крови (от 2 до 6). Авторы делают вывод об элиминации некоторых квазивидов из сыворотки нейтрализующими антителами [86, 95, 104, 158, 170, 194]. Показано, что наличие только одного квазивида связано с большей вирусной нагрузкой и более слабым иммунным ответом. При выраженной гетерогенности квазивидов отмечается более сильный иммунный ответ и низкая концентрация вируса НСУ.

Известно, что генотипы 1, 2 и 3 получили наибольшее распространение, при этом тот или иной их субтип доминирует в разных географических зонах [35, 49]. Субтип 1а доминирует в Северной Европе и Северной Америке, тогда как субтип 1в - в Японии, Южной и Восточной Европе, преобладает в Азии [53, 61, 122, 157, 243]. Субтипы 2а и 2в характерны для Северной Америки, Европы и Италии, а субтип 2с - для Италии [53, 54, 61, 68, 210]. НСУ генотипа 3 наиболее эндемичен в Юго-Восточной Азии, Таиланде, Индии, Пакистане [35, 49, 67, 201]. Во всех регионах России определяется доминирование НСУ генотипа 1в. Субтипы 1а и За делилят второе место по частоте встречаемости. Помимо этого зафиксированы случаи инфицирования НСУ субтипов 2а, 2в и 2с [49, 68, 105, 191]. Большинство исследователей соглашаются с выводами о значении генотипов НСУ как важного фактора, влияющего на эффективность противовирусной терапии и исход заболевания

[49, 77, 105, 189, 234]. В настоящее время считают, что генотип 1 ассоциирован с менее выраженным эффектом от лечения и большей частотой хронизации [49, 77, 123, 171, 217]. Генотипы 2 и 3 в основном ассоциированы с хорошими результатами лечения и благоприятным исходом заболевания [54, 60,61,77, 120].

Иммунный ответ хозяина на HCV включает функционирование гуморального и клеточного иммунитета. Изучение характеристики HCV-специфического Т-клеточного ответа, то есть CD4 Т-хелперных лимфоцитов и CD8 цитотоксических Т-лимфоцитов у больных HCV-инфекцией, была и остается ключевой задачей большинства исследований в связи с основной ролью Т-клеток в патогенезе поражения печени и элиминации вируса [33, 53, 83, 103, 220]. СБ4-клетки стимулируют продукцию антител В-лимфоцитами и праймируют CD8 Т-клетки, специфичные для вирусных клеток. Для активации Т-клеток, несущих маркеры CD4, необходимо образование комплекса Т-клеточного рецептора с вирусным антигенным пептидом, представленным молекулами HLA 2-го класса на поверхностной мембране антигенпрезентирующих клеток [60, 110, 128, 181, 210]. Синтез медиаторов иммунного ответа, аутоантител и Т-лимфоцитарная реакция являются последовательными этапами иммунного ответа. Воздействие HCV на макроорганизм приводит к активации клеток макрофагально-фагоцитарной системы и Т-эффекторной системы иммунитета. Провоспалительные медиаторы (ИЛ-1(3, ИЛ-12, ИНФ-у) и аутоантитела активируют Т-эффекторную систему иммунитета и дальнейший синтез ИЛ-2, который стимулирует процессы бласттрансформации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток [27, 39, 135, 151, 227]. Недостаток или избыток ИЛ-2 вызывает «пассивный» или «активный» апоптоз Т-лимфоцитов [33, 58, 59, 68, 71, 78]. Провоспалительные цитокины обладают антиапоптотическим действием на антигенпрезентирующие клетки. Противовоспалительные медиаторы, наоборот, активируют механизмы апоптоза моноцитов и макрофагов [74, 109, 120, 179, 213].

Провоспалительные медиаторы (ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-6, ИНФ-у, ФНО-а) и аутоаититела индуцируют экспрессию рецепторов клеточной гибели на гепатоцитах (Рав-Я, ЮТ-Ю и Т№"-К2) [53, 66, 187, 204, 228]. Экспрессия Баз-Я существенно повышена на мембране гепатоцитов, инфицированных вирусом С, и тесно коррелирует с их гистологической активностью [31, 32, 95, 103, 189]. При вирусном гепатите С апоптоз может быть как результатом прямого воздействия вируса, так и опосредованным иммунной реакцией. Запуск процессов апоптоза при проникновении в гепатоцит вируса следует рассматривать как своего рода защитный механизм, так как в мертвой клетке репликация вируса становится невозможной. Поэтому в «интересах» вируса - подавить апоптоз и сохранить клетки жизнеспособными. И, действительно, некоторые кодируемые вирусом белки обладают антиапоптозной активностью, которая осуществляется путем подавления функции проапоптогенного белка р53, инактивацией каспаз, и усиленной экспрессией мощного ингибитора апоптоза Ьс1-2 [1, 28, 53, 71, 74, 88, 109, 148].

С другой стороны, некоторые авторы считают, что существуют, по крайней мере два механизма, с помощью которого вирус С активируют апоптоз: 1) путем непосредственного проапоптотического действия специфических вирусных белков, образующихся в процессе репликации вируса и сог-белка вируса гепатита С; 2) путем повышения количества на клеточной мембране тех рецепторов, через которые передается сигнал к индукции апоптоза (РаБ-Я) и увеличению чувствительности клеток к различным проапоптотическим стимулам (ФНО-а) [1, 14, 19, 22, 88, 231].

Т-лимфоциты также могут вызвать апоптоз в клетках печени, что происходит двумя путями. Первый реализуется за счет выброса из Т-клеток перфорина, который образует поры в плазматических мембранах гепатоцитов. Через них в клетки проникают гранзимы - протеазы Т-лимфоцитарных гранул, вызывающие расщепление ряда внутриклеточных ферментов, в том числе каспаз, запускающих апоптозный каскад [53, 60, 68, 74, 120, 250]. Второй путь осуществления апоптоза под воздействием

активированных Т-лимфоцитов связан с рассматривавшимся выше взаимодействием Раэ-Я - Раэ-Ь. Как уже упоминалось, Раэ-Я усиленно экспрессируется на мембране инфицированных НСУ гепатоцитов. В свою очередь, на соответствующих лимфоцитах выявляется повышенная экспрессия БаБ-Ь. Активированный цитотоксический Т-лимфоцит (ЦТЛ) уничтожает инфицированный гепатоцит посредством апоптоза через взаимодействие РаБ-Я-Раз-Ь [1, 2, 19, 20, 52, 57, 102].

Известно, что характер иммунного ответа зависит от доминирующего участия клонов С04 Т-лимфоцитов-хелперов первого (ТЫ) и второго (ТН2) типа, которые различаются по продуцируемым ими цитокинам и роли в стимулировании развития иммунного ответа по клеточному и гуморальному типу [27, 29, 46, 53, 60, 232]. Активация ТЫ-лимфоцитов, продуцирующих ИНФ-у, ИЛ-1р, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а ведет к стимуляции функций Т-лимфоцитов и макрофагов и развитию иммунного ответа по клеточному типу, который играет решающую роль в противовирусной защите макроорганизма. ТЬ2-лимфоциты секретируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13, стимулирующие преимущественно гуморальное звено иммунитета, синтез антител и аутоантител [53, 58, 157, 220, 238, 254]. Нормальное функционирование иммунной системы строится на балансе ТЫ и ТЬ2-лимфоцитов, основанном на равноценной продукции регуляторных цитокинов [53, 74, 154, 166, 194]. Таким образом, нарушение баланса продукции цитокинов ТЫ/ТЬ2 клетками играет важную роль в иммунопатогенезе НСУ-инфекции. Большинство исследователей сходятся во мнении, что преимущественное участие цитокинов, продуцируемых ТЬ2-лимфоцитами ассоциируется с вирусной персистенцией и хронизацией процесса при НСУ-инфекции, а ТЫ - со спонтанным выздоровлением при остром гепатите С и элиминацией возбудителя [30, 46, 53, 83, 210]. В исследованиях последних лет было показано, что усиление продукции ИЛ-4 и ИЛ-10 при отсутствии ИЛ-2 свидетельствует о преимущественной

дифференцировке Th в направлении Th2 фенотипа на фоне вирусной персистенции [29, 53, 86, 206, 229].

В некоторых научных исследованиях изучалась роль иммуногенетических факторов, влияющих на развитие HCV-инфекции [49, 108, 122, 134]. Было установлено, что частота выявления HCV-PHK и повышенный уровень аминотрансфераз у женщин с HCV-инфекцией существенно ниже чем у мужчин [17, 24, 41, 62, 83, 218]. Ряд исследователей акцентирует внимание на то, что у больных старше 50 лет эволюция HCV-инфекции в цирроз печени происходила в 18 раз быстрее, чем у лиц молодого возраста [51, 62, 129, 240, 255]. При всем многообразии возрастных изменений в иммунной системе наиболее глубоким изменениям подвергалось тимусзависимое звено системы иммунитета. Результатом этого являлась функциональная недостаточность Т-лимфоцитов, проявляющаяся в ослаблении иммунных реакций, которые они контролировали. Большая часть данных свидетельствовала о преобладании синтеза ИЛ-4 и атуантител у пожилых людей, и, следовательно, о переключении баланса Т-хелперов в пользу ТЪ2-лимфоцитов [29, 46, 58, 62, 120].

При оценке квазивидов вируса в крови больных HCV-инфекцией, относящихся к группе риска (внутривенные наркоманы, больные с гемофилией, гемобластозами, пациенты отделений гемодиализа), некоторые авторы отмечали наличие в крови нескольких генотипов вирусов, что являлось следствием частого реинфицирования другими антигенными вариантами HCV-вируса [38, 61, 83, 84, 249]. Защитные антитела, вырабатывающиеся на один генотип, по-видимому, не могли предотвратить заражение пациента от инфицирования другим генотипом HCV [36, 49, 109, 172, 253].

По данным ряда исследователей, изучающих HCV-инфекцию, короткий период инкубации характеризовался массивностью инвазии и более слабым ответом организма на вирус [86, 108, 173, 188]. Т-клеточные эпитопы HCV различались по иммуногенности (иммунодоминантные, субдоминантные,

криптогенные). Мощная стимуляция иммунодоминантными эпитопами могла привести к истощению клона Т-клеток, когда они становились толерантными после пролонгированной стимуляции. Этому способствовала высокая вирусная нагрузка [22, 24, 53, 60, 226].

При слабом иммунном ответе при HCV-инфекции формируется высокий уровень виремии при нормальном уровне трансаминаз. У пациентов с более сильным иммунным ответом отмечена низкая вирусная нагрузка и высокий уровень AJIAT [104, 120, 129, 196, 232]. На основании данных иммунохимического анализа частота инфицирования гепатоцитов при HCV-инфекции сравнительно низка (1-10%). Цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) не способны элиминировать вирус путем лизиса. В то же время установлено, что активированные HCV-специфические клоны ЦТЛ, выделенные из печени, способны секретировать ИНФ-у, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-12 и другие цитокины и аутантитела, индуцирующие гибель гепатоцитов без непосредственного контакта с ЦТЛ [91, 109, 120, 169, 219].

Wedermermeyer Н. и Manns М.Р. провели изучение дифференцировки иммунокомпетентных клеток в ответ на структурные (COR) и неструктурные (NS3, NS4, NS5) белки у лиц с различными исходами HCV- инфекции [119, 120, 124, 129, 203]. Были сделаны выводы о том, что NS3 и NS4 являются наиболее иммуногенными белками HCV для CD4 Т-клеток. Установлена связь между активной CD4 пролиферативной реакцией на NS3 антиген и спонтанным разрешением острого гепатита С [86, 116, 192, 197, 234]. Отсутствие a/HCVcorlgM в сыворотке крови больного после первого месяца болезни, отсутствие a/HCVns4 IgM после седьмого месяца болезни, снижение a/HCVns4 IgG после восьмого месяца болезни, отсутствие a/HCVns5 IgG после первого месяца болезни, быстрое нарастание уровня a/HCVcorlgG в течение первых 72 дней и последующим спадом вплоть до полного исчезновения антител к 10-13 месяцу болезни - все эти признаки являются благоприятными в плане выздоровления [4, 24, 48, 147, 162].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Скрипачева, Мария Вячеславовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алкоголь и хроническая HCV-инфекция / Т.Н. Лопаткина [и др.] // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. - 2000. - № 1. - С. 11-14.

2. Апросина, З.Г. Позднее распознавание хронического заболевания печени вирусной (HCV) этиологии / З.Г. Апросина // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. - 1997. - № 1. - С. 17.

3. Аутоантитела у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких / O.A. Маркина [и др.] // Журн. микробиологии. -2001.-№6.-С. 52-55.

4. Аутоиммунные нарушения и методы их оценки при гепатитах различной этиологии / В.В. Немов, М.И. Попкова, З.И. Никитина, Т.Г. Мартынова // Научное обеспечение противоэпидемической защиты населения : материалы Всероссийской науч.-практ. конф., посвященной 90-летию ННИИЭМ им. акад. И.Н. Блохиной. - Н.Новгород : Изд. Гладкова, 2009. - С. 187-188.

5. Аутоиммунные процессы и их роль в клинике внутренних болезней / Е.Ф. Чернушенко [и др.]. - Киев : Здоровье, 1985. - 160 с.

6. Блюгер, А.Ф. Практическая гепатология / А.Ф. Блюгер, И.Н. Новицкий. -Рига, 1984.

7. Богомолов, Б.П. Диагностика и лечение вирусного гепатита С / Б.П. Богомолов, М.К. Костюнина // Клиническая медицина. - 1997. - № 9. -С. 62-63.

8. Буеверов, А.О. Адеметионин: биологические функции и терапевтические эффекты / А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2001. - № 3. - С. 20-23.

9. Буеверов, А.О. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты / А.О. Буеверов // Cons. Med. - 2005. - Т. 7, №6. -С. 18-22.

10. Буеверов, А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени / А.О. Буеверов // Болезни органов пищеварения. - 2001. - № 1. -С. 16-18.

11. Буеверов, А.О. Урсодезоксихолевая кислота при алкогольной болезни печени: патогенетическое и клиническое обоснование применения / А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2004. - № 1. - С. 15-20.

12. Бузина, А.Б. Диагностическое и прогностическое значение спектра антител к антигенам HCV при остром и хроническом гепатите С : дис. ... канд. мед. наук / А.Б. Бузина. - Н.Новгород, 2004. - С. 23.

13. Бурневич, Э.З. Новый взгляд на прогнозирование устойчивого вирусологического ответа при лечении гепатита С / Э.З. Бурневич // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. - 2003. - № 1. - С. 6-8.

14. Влияние эссенциале на липидный обмен у больных с хронической почечной недостаточностью / А.П. Полещук [и др.] // Врачебное дело. -1983.-№2.-С. 24-25.

15. Влияние эссенциале на метаболические процессы при вирусном гепатите / Н.Ф. Муляр [и др.] // 2-й Всероссийский съезд инфекционистов. - Кемерово, 1983. - С. 195-197.

16. Вовк, А.Д. Применение эссенциале-форте при остром и хроническом гепатите / А.Д. Вовк // Вирусы и вирусные заболевания. - Киев, 1982. -Вып. 10.-С. 77-82.

17. Возможности и перспективы применения гептрала при лечении поражений у детей с онкогематологическими заболеваниями / А.Р. Рейзис [и др.] // Терапевтический архив. - 1998. - № 10. - С. 48-51.

18. Волкова, A.A. О применении эссенциале при хроническом персистирующем гепатите у детей / A.A. Волкова // Педиатрия. - 1987. -№ 12.-С. 79-81.

19. Волкова, М.А. Интерфероны и их противовирусное действие / М.А. Волкова // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. - 1999. - № 2. - С. 3-11.

20. Гепатит С (диагностика, эпидемиология, лечение, профилактика: Заключение конференции «Гепатит С (Российский консенсус)» // Вирусные гепатиты: достижения перспективы. - 2000. - № 3. - С. 3-9.

21. Гепатопротективные препараты: новый подход к терапии гепатитов В и С / И.Г. Ситников [и др.] // Сборник научных работ к 60-летию ЯГМА. - Ярославль, 2004. - С. 322-326.

22. Гептрал - новое средство лечения диффузных болезней печени / В.В. Горбаков [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1998. - № 4. - С. 98-102.

23. Гептрал - новый препарат для лечения внутрипеченочного холестаза / С.Д. Подымова [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 1995. -Т. 4, №2.-С. 39-40.

24. Гептрал в лечении внутрипеченочного холестаза / Э.П. Яковенко [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - № 1. - С. 84-88.

25. Губский, Ю.И. Молекулярные механизмы повреждения мембран гепатоцитов при экспериментальном поражении печени: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Ю.И. Губский. - Киев, 1984.

26. Диагностика и лечение вирусного гепатита С / Б.П. Богомолов [и др.] // Клиническая медицина. - 1997. - № 9. - С. 62-64.

27. Диагностика и лечение диффузных заболеваний печени : методическое пособие / В.Т. Ивашкин [и др.]. - М., 2003. - С. 37-39.

28. Ивашкин, В.Т. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов. - М. : М-Вести, 2001. - 102 с.

29. Ивашкин, В.Т. Лечение хронического гепатита С в России / В.Т. Ивашкин, М.Ю. Надинская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - № 4. - С. 51-52.

30. Иммунокоригирующая терапия больных хроническими активными заболеваниями печени вирусной природы / Х.Х. Мансуров [и др.] // Терапевтический архив. - 1987. - Т. 59, № 2. - С. 114-117.

31. Исследование отличительных особенностей гуморального иммунитета при разных стадиях инфекции вирусом гепатита С / Л.И. Николаева [и др.] // Новости Вектор - Бест: Вирусные гепатиты. - М., 2002. - С. 4247.

32. К вопросу лечения хронических заболеваний печени препаратом эссенциале / Н.П. Кипишидзе [и др.] // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. - Тбилиси, 1991. - С. 64-66.

33. Канн, В.К. Холестаз: новое в патогенезе, диагностике и лечении // Российский журнал гастоэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1997.-Т. 7, № 3. - С. 25-29.

34. Клиническая иммунология и аллергология / под ред. Г. Лолора-младшего, Т. Фишера, Д. Адельмана ; пер. с англ. М.В. Пащенкова, Н.Б. Гамалеи. - М. : Практика, 2000. - 806 с.

35. Клиническая фармакокинетика препарата «Урсосан» (урсодезоксихолевой кислоты) фирмы « PRO.MED.CS Praha a.s.». / Я. Кветина, В. Штетинова, 3. Свобода, Ю. Копецкий // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2004. - № 2. - С. 30-31.

36. Клиническая эффективность гептрала у детей, больных гепатитами В и С и токсическими поражениями печени / А.Р. Рейзис [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 1997. - № 3. - С. 52-55.

37. Комбинированная терапия Интроном А и Ребетолом хронического гепатита С: наиболее эффективный режим лечения / П.Е. Крель [и др.] // Consilium medicum: приложение. - 2002. - № 1. - С. 4-12.

38. Константинова, H.A. Иммунные комплексы и повреждение тканей / H.A. Константинова. - М. : Медицина, 1996. - 256 с.

39. Корой, П.В. Клиническое значение аутоантител к коллагенам при хронических вирусных заболеваниях печени / П.В. Корой, A.B. Ягода // Иммунология. - 2006. - № 6. - С. 348-351.

40. Коррекция патогенетических нарушений - важное направление в лечении вирусных гепатитов / А.Р. Рейзис [и др.] : обзоры [Электронный ресурс]. - URL: http: // www.hepatology.ru (15.03.2005).

41. Крель, П.Е. Опыт лечения хронического гепатита С интерфероном -а2Ь, человеческим лейкоцитарным интерфероном-a и комплексом цитокинов / П.Е. Крель, Т.М. Игнатова, З.Г. Апросина // Клиническая медицина. - 1996. - № 5. - С. 24-25.

42. Кузнецов, В.В. Лечение хронических гепатитов урсосаном / В.В. Кузнецов // Terra medica. - 1997. - № 1. - С. 40-41.

43. Лейшнер, У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром / У. Лейшнер. - М. : Анахарсис, 2005. - С. 176.

44. Лечение вирусного гепатита / Р.В. Зайцева [и др.] // Лечение инфекционных заболеваний у детей. - Л., 1982. - С. 116-125.

45. Лечение гептралом токсических проявлений алкогольного поражения печени / Л.Б. Лазебник [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 1996.-Т. 5,№ 1. - С. 36.

46. Логинов, A.C. Лечение хронических заболеваний печени / A.C. Логинов // Терапевтический архив. - 1977. - № 1. - С. 3-9.

47. Лопаткина, Т.Н. Опыт лечения хронического гепатита С высокими дозами интерферона альфа / Т.Н. Лопаткина // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. - 1999. -№3.-С. 16-19.

48. Лопаткина, Т.Н. Современная противовирусная терапия хронического гепатита С / Т.Н. Лопаткина // Клиническая фармакология и терапия. -2002.-№ 1.-е. 11-14.

49. Майер, К.-П. Гепатит и последствия гепатита : практическое руководство / К.-П. Майер; пер. с нем. - Изд. 2-ое перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 720 с.

50. Морозов, С. Ю. Гепатопротекторы в практике врача-клинициста / С.Ю. Морозов // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т. 11, № 1.

51. Мухин, Н.А. Трудности лечения хронических вирусных заболеваний печени / Н.А. Мухин, З.Г. Апросина // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. - 2003. - № 1. - С. 3-5.

52. Надинская, М.Ю. Исследование применения урсодезоксихолевой кислоты в гепатологии с позиции медицины, основанной на научных доказательствах / М.Ю. Надинская // Consilium Medicum. - 2003. - Т. 5, №6.-С. 318-322.

53. Насонов, E.JI. Антифосфолипидный синдром / E.JI. Насонов II Новости прикладной иммунологии и аллергологии : информационный бюллетень. - 2000. - № 4. - С. 2-3.

54. Насонов, E.JI. Клинико-иммунологическая оценка спектрофотометрического метода определения криоглобулинов при ревматических заболеваниях / E.JI. Насонов, Е.Б.Тимофеева, В.В. Сура // Ревматология. - 1988. - № 2. - С. 39-42.

55. Новый отечественный фосфолипидный препарат «Фосфоглив» как эффективное средство при лечении больных с острыми вирусными гепатитами / В.Ф. Учайкин [и др.] // Клиническая медицина. - 2000. -№ 5. - С. 39-42.

56. Общая гепатология / И.О. Иванников [и др.]. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : Медпрактика-М, 2003. - 155 с.

57. Определение клеточной чувствительности к интерферонам (расширение показателей ИФН-статуса) : методические рекомендации / М.В. Мезенцева [и др.]. - М., 1997.

58. Опыт применения гептрала в лечении диффузных заболеваний печени / В.В. Горбаков [и др.] // Терапевтический архив. - 1998. - № 10. - С. 8286.

59. Опыт применения гептрала у больных с хроническими заболеваниями печени / В.В. Горбаков [и др.] // Военно-медицинский журнал. - 1996. -№ 12.-С. 29-31.

60. Опыт применения препарата эссенциале в комплексном лечении больных гепатитом / П.Я. Грачева [и др.] // Труды 2-го Московского медицинского института. - 1982. - Т. 159, вып. 12. - С. 120-124.

61. Острая фаза гепатита С: диагностика, перспективы интерферонотерапии / С.Н. Соринсон [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1999. - № 1. - С. 40-43.

62. Отдаленные результаты интерферонотерапии острого НСУ-гепатита / И.Г. Никитин, С.Л. Кузнецов, Г.И. Сторожаков, Н.В. Петренко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.

- 1999.-Т. 9,№ 1.-С. 50.

63. Оценка эффективности препарата Гептрал у больных хроническими диффузными заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза / С.Д. Подымова [и др.] // Клиническая медицина. - 1998. - № 10.-С. 45-48.

64. Патогенетическая терапия вирусных гепатитов, протекающих на фоне соматической патологии, у детей / А.Р. Рейзис, Т.С. Никитина, А.К. Дронина, Н.В. Матанина // Инфекционные болезни. - 2004. - Т. 2, № 3.

- С. 45-48.

65. Патогенетическое обоснование мембраностабилизирующей терапии у детей с хроническим гепатитом / А.Н. Дунаева [и др.] // Детская гастроэнтерология и проблемы педиатрии вчера, сегодня, завтра : сб. науч. тр., посвящ. 70-летию Нижегородской НИИ детской гастоэнтерологии МЗ РФ. - Н.Новгород, 1999. - С. 50.

66. Погорилец, Е.А. Клиническое изучение и экспериментальное обоснование эффективности применения гепатопротекторов при остром вирусном гепатите В : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.А. Погорилец. - Харьков, 1996.

67. Подымова, С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. - М., 1993. - С. 56.

68. Подымова, С.Д. Современные представления о патогенезе и терапии внутрипеченочного холестаза / С.Д. Подымова // Русский медицинский журнал. - 2001. - № 2. - С. 23.

69. Полетаев, А.Б. О новых тенденциях и перспективах в медицинской лабораторной диагностике. Общая характеристика методов группы ЭЛИ-Тест / А.Б. Полетаев. - М., 2004. - 32 с.

70. Попова, Л.Л. Клинико-патогенетическое обоснование применения препаратов на основе плодов расторопши пятнистой в комплексной терапии острых вирусных гепатитов : дис. ... канд. мед. наук / Л.Л. Попова. - Самара, 2001.

71. Препараты гепатопротективного действия : учебно-методическое пособие для студентов, врачей-интернов и ординаторов медицинских вузов. / И.Г. Ситников [и др.]. - Ярославль, 2004. - 58 с.

72. Препараты растительного происхождения в лечении гепатита С / В.Т. Ивашкин [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. -2009.-Т. 19, №3.-С. 70-75.

73. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С / Н.Д. Ющук [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2010. - Т. 20, № 6. - С. 4-60.

74. Рабсон, А. Основы медицинской иммунологии / А. Рабсон, А. Ройт, П. Делвз ; пер. с англ. - М. : Мир, 2006. - 320 с.

75. Радченко, В.Г. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С : пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов, инфекционистов / В.Г. Радченко, В.В. Стельмах, В.К. Козлов. - СПб., 2004. - С. 25-26.

76. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения / под общ. ред. В.Т. Ивашкина. - М. : Литтера, 2007.

77. Рейзис, А.Р. Лечение хронического гепатита С у детей и подростков интерфероном альфа-2а / А.Р. Рейзис // Вопросы современной педиатрии. - 2002. - № 1. - С. 17-21.

78. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл ; пер. с англ. Кандрора [и др.]. - М. : Мир, 2000. - 592 с.

79. Руководство по гастроэнтерологии / Ф.Н. Комаров [и др.]. - Т. 2. - М., 1995.

80. Рытикова, Н.С. Современные аспекты лабораторной диагностики аутоиммунных заболеваний / Н.С. Рытикова // Новости прикладной иммунологии и аллергологии : информационный бюллетень. - 2000. -№ 4. - С. 7-9.

81. Ситников, И.Г. Клинико-патогенетические особенности парентеральных вирусных гепатитов В и С и оптимизация их терапии с применением гепатопротекторов : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / И.Г. Ситников. - М., 2006.

82. Собчак, Д.М. Характеристика иммунореактивности острого и хронического гепатита С, ее значение в прогнозировании течения болезни и эффективности противовирусной терапии: дис. ... докт. мед. наук / Д..М. Собчак. - Н.Новгород, 2007. - 22-30 с.

83. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике / С.Н. Соринсон. - СПб. : Теза, 1996. - 43 с.

84. Соринсон, С.Н. Гепатит С: мутагенез - персистенция вируса -многолетнее течение. Дифференцированная программа терапии на разных этапах / С.Н. Соринсон // Нижегородский медицинский журнал. -1997. -№ 4. -С. 13-17.

85. Соринсон, С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. оптимальные сроки лечения интерфероном. Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы / С.Н. Соринсон // Нижегородская

медицинская академия; гепатологический центр : информационный бюллетень. - 1998. - № 1. _ с. 3-7.

86. Сравнительная гепатопротективная активность препаратов эссенциальных фосфолипидов и альфа-липоевой кислоты при остром токсическом поражении печени / И.Г. Ситников [и др.] // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей : материалы Конгресса педиатров-инфекционистов. - М, 2003. - С. 177.

87. Теоретические и практические аспекты применения глицирризина / Г.И. Сторожаков [и др.] // Клин, перспективы гастроэнтерол. гепатол. -

2003.-№ 1,-С. 35-39.

88. Уровень цитокинов воспаления и характер аутоиммунных нарушений у больных вирусным гепатитом С / М.Н. Алленов [и др.] // Инфекционные болезни. - 2006. - № 3, Т. 4. - С. 6-8.

89. Урсодезоксихолевая кислота - новые возможности патогенетической терапии вирусных гепатитов / К. В. Жданов, Д.А. Гусев, Ю. В. Лобзин // Рос. Журн. Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -

2004.-№1.-С. 86-91.

90. Ушкалова, Е.А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине / Е.А. Ушкалова // Фарматека. - 2003. - № 10. - С. 10-15.

91. Феномен Гептрала - лечение депрессий, абстинентного синдрома, холестаза, артралгии. Взгляд фармаколога / В.А. Горьков [и др.] // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2000. - № 6. - С. 176-178.

92. Хеннинге, Г. Вопросы современной терапии хронических заболеваний печени / Г. Хеннинге // Материалы симпозиума. - М., 1983. - С. 37.

93. Хоменко, И.Ю. Применение гептрала в комплексном лечении больных с холестатической формой вирусного гепатита / И.Ю. Хоменко // Актуальные вопросы гастроэнтерологии : материалы 1-й межкаф. науч.-практ. нонф. студентов, молодых ученых и специалистов. -Ростов н/Д, 1997. - С. 28-29.

94. Хронический вирусный гепатит / З.Г. Апросина [и др.]. — М. : Медицина, 2002. - 384 с.

95. Шахгильдян, В.И. Гепатит С и ВИЧ-инфекция: проблемы и стратегия лечения / В.И. Шахгильдян // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. - 2003. - № 1. - С. 13-14.

96. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей: практическое руководство / Ш. Шерлок, Дж. Дули ; под ред. З.Г. Апросиной, НА. Мухина ; пер. с англ. - М. : ГЭОТАР-Мед, 1999. - 846 с.

97. Эссенциальные фосфолипиды в лечении вирусного гепатита В у детей с хроническим гломерулонефритом / А.Б. Ряпосова [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 2000. - № 2. - С. 59-61.

98. Эффективность препарата Урсосан в терапии холестаза при острых вирусных гепатитах у детей / И.Г. Ситников [и др.] // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей : материалы Конгресса педиатров-инфекционистов. - М., 2002. - С. 175.

99. Яковенко, Э.П. Гептрал в лечении внутрипеченочного холестаза / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев // РЖГГИ. - 2002. - № 1.

100. Ястребова, Н.Е. Аутоантитела к ДНК и иммуноферментный метод их определения / Н.Е. Ястребова, Н.П. Ванеева // Иммуноферментный анализ в диагностике заболеваний. - М., 1989. -С. 110-124.

101. A comparison of the prevalence of autoantibodies in individuals with chronic hepatitis С and those with autoimmune hepatitis: the role of interferon in the development of autoimmune diseases / Y. Bayraktar [et al.] // Hepatogastroenterology. - 1997. - Vol. 44, N 14. - P. 417-425.

102. A randomized controlled trial of recombinant interferon alpha-2b in the treatment of Chinese patients with acute posttransfusion hepatitis С / S.J. Hwang [et al.] //J. Hepatol. - 1997. - Vol. 21, N 1. - P. 31-36.

103. A trial of ademetionine in the treatment of intrahepatic biliary stasis viral hepatitis / B. Qin [et al.] // Zhonoghua Gan. Zang. Bing Za. Zyi. - 2000. -Vol. 8. - P. 158-160.

104. Adsorbtion of mixtures of bile salt taurine conjugates to lecithin-cholesterol membranes: implications for bile salt toxicity and cytoprotection / D.M. Heuman [et al.] // J. Lipid Res. - 1996. - Vol. 37. - P. 562-573.

105. Affective disorders and S-adenosylmethionine: A new hypothesis / G.L. Cantoni [et al.] // Trends in Neurrosci. - 1989. -N 12. - P. 319-324.

106. Agnello, V. Hepatitis C virus infection and typetllcryoglobylinemia an immunological perspective / V. Agnello // Hepatology. - 1997. - Vol. 26. -P. 1375-1379.

107. Al-Hamoudi, W. Severe autoimmune hepatitis triggered by varicella zoster infection // W. J. Gastroenterology. - 2009. - Vol. 15, N 8. - P. 1004 -1006.

108. Ansaldi, F. Evaluation of a new hepatitis C virus sequencing assay as a routine method for genotyping / F. Ansaldi [et al.] // J. Med. Virol. - 2001. -Vol. 63.-P. 17-21.

109. Antioxidant properties of ursodeoxycholic acid / B. Lappena [et al.] // Biochem farmacol. - 2002. - Vol. 64, N 11.-P. 1661-1667.

110. Antioxidatives effect ursodeoxycholic acid in the liver of rats with oxidative stress caused by gamma-iradiation / W.U. Buko [et al.] // Ukr. Biochem. Zn. - 2002. - Vol. 74, N 1. - P. 88-92.

111. Apoptosis inuced by deoxyholic acid, unconjugated bilirubin and pptide reflects mitochondrial returbation wich may be inhibited by ursodeoxycholic acid / C.M. Rodriges [et al.] // J. Hepatology. - 2000. -Vol. 32.-P. 40.

112. Autoimmune liver serology: current diagnostic and clinical challenges / D.P. Bogdanos, P. Invernizzi, I.R. Mackay, D. Vergani // World J. Gastroenterology. - 2008. - Vol. 14, N 21. - P. 3374-3387.

113. Autoimmunity induced by interferon-alpha therapy for chronic viral hepatitis / F.L. Dumoulin, L. Leifeld, T. Sauerbruch, U. Spengler // Biomed. Pharmacother. - 1999. - Vol. 53, N 5/6. - P. 242-254.

114. Azizah, M.R. The prevalence of antinuclear, anti-dsDNA, anti-Sm and anti-RNP antibodies in a group of healthy blood donors / M.R. Azizah, M.N Azila, M.N. Zulkifili // Asian Pac. J. Allergy Immunol. - 1996. - Vol. 14. -N2.-P. 125-128.

115. Bogdanos, D.P. Molecular mimicry and autoimmune liver disease: virtuouse intentions, malign conserogenesis / D.P. Bogdanos, K. Choudhhuri, D. Vergani // Liver. - 2001. - Vol. 21. - P. 228-232.

116. Buti, M. A cost- effectiveness analysis of peginterferon alpha-2b plus ribavirin for the treatment of naive patients with chronic hepatitis / M. Buti, M. Medina, M.A. Casado // C. Aliment. Pharmacol. Their. - 2003. - Vol. 17.-P. 687-694.

117. Candore, G. Prevalence of organ-specific and non organ-specific autoantibodies in healthy centenarians / G. Candore, G. Di Lorenzo, P.Mansueto //Mech. Ageing Dev. - 1997. - Vol. 94. - P. 183-190.

118. Chapel, H. Five-year follow-up of patients with primary antibody deficiencies following an outbreak of acute hepatitis C / H. Chapel, J. Christie, V. Peach // Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 99, N 3. - P. 320-324.

119. Choo, Q.L. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genom / Q.L. Choo, G. Cuo, A.J. Weiner // Scince. - 1989. - Vol. 244. - P. 359-362.

120. Clifford, B.D. High prevalence of serological markers autoimmunity in patients with chronic hepatitis C / B.D. Clifford, D. Donahue, L. Smith // Hepatology. - 1995. - Vol. 21. - P. 613-619.

121. Clinical impact of non-organ-specific autoantibodies on the response to combined antiviral treatment in patients with hepatitis C / P. Muratory [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 40, N 4. - P. 501-507.

122. Cohen, G.M. Caspases: the executioners of apoptosis / G.M. Cohen 11 Biochem. J. - 1997. - Vol. 326. - P. 1-16.

123. Consensus conference. Treatment of hepatitis C // Gastroenterol. Clin. Biol. - 2002. - Vol. 26. - P. B303-B320.

124. Craxi, A. Early virologic response with pegylated interferones / A. Craxi // Dig. Liver Dis. - 2004. - Vol. 44. - P. 339-342.

125. Czaja, A.J. Autoimmune hepatitis and viral infection / A.J. Czaja // Gastroenterol. Clin. Noth. Am. - 1994. - Vol. 23. - P. 547-566.

126. Davis, G.L. Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. International Hepatitis Interventional Therapy Group / G.L. Davis, R. Esterban-Mur, V. Rustgi // N. Eng. J. Med. - 1998. - Vol. 339. - P. 1493-1499.

127. Demonstration of specific detection of anti-HCV Ig M core antibodies / H.P. Kapperell [et al.] // J. Virol Methods. - 1996. - Vol. 59, N 1/2. - P. 121-126.

128. Diepolder, H.M. The role of the hepatitis C virus specific CD4+ T-lymphocytes in acute and chronic hepatitis C / H.M. Diepolder, G.S. Billtony // J. Mol. Med. - 1998. - Vol. 74. - P. 583-588.

129. Differential expression of Bel-2 gene family induced by transforming growth factor beta-1 (TJF-beta-1) is regulated by ursodeoxycholate (UDC) / S. Sola [et al.] // J. Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. 73-74.

130. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection European Association for the Study of the Liver // J. Hepatol. -2011.-Vol. 55.-P. 245-264.

131. Effect of HLA class 2 genotype on T helper lymphocyte responses and viral control in hepatitis C virus infection / G. Harcourt [et al.] // J. Viral. Hepat. - 2001. - Vol. 8, N 3. - P. 174-179.

132. Effect of ursodoxycholic acid on intrahepatic cholestasis in rats / L. Li [et al. ] // Clin. Med. J. - 2003. - Vol. 166, N 7. - P. 1099-1103.

133. Effects of interferon and ribavirin combination therapy on CD4 prolife-ration, Lymphocyte activation, and Thl and Th2 cytokines profiles in chronic hepatitis C / R.T. Marinho [et al.] // J. Viral. Hepat. - 2004. -Vol.11, N 3. - P. 206-216.

134. Efficacy and safety of intravenosus S-Adenosil-L-Methionine Therapy in the management of pregnancy / F. Catalino [et al.] // Drug Invest. - 1992. - Vol. 4, suppl. 4. - P. 78-82.

135. Enhaced periferal T-cell apoptosis in chronic hepatitis C virus infection: association with liver disease severity / E. Toubi [et al.] // J. Hepatology. - 2001. - Vol. 35. - P. 774-780.

136. Epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in United States / D.L. Jacobson [et al.] // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1997. - Vol. 84. - P. 223-245.

137. Esteban, R. A study to assess treatment with peginterferon alfa-2b and robavirin in nai've patients with genotype 1 chronic hepatitis C and slow virological response / R. Esteban // J. Clin. Virol. - 2006. - Vol. 36. - P. 162177.

138. Faubion, W.A. Death reception in liver biology and pathology / W.A. Faubion // Hepatology. -1999. - Vol. 29. - P. 1-4.

139. Ferenci, P. 24 weeks treatment regimen with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in HCV genotype 1 or 4 «superresponders» / P. Ferenci, H.Laferl // J. Hepatol. - 2006. - Vol. 44. - P. 8-18.

140. Ferri, C. HCV_related cryoglobulinemic vasculitis on update on its etiopathogenesis and therapeutic strategies / C. Ferri, D. Glugggiolli, M. Cassato // Clin. Exp. Rheumatol. - 2003. - Vol. 21, suppl. 31. - P. 78-84.

141. Focus on S-adenosil -L- methionine / H.A. Friedel [et al.] // Drugs. -1989. - Vol. 38, N 3. - P. 309-416.

142. Fried, M. Therapy of hepatitis C / M. Fried, J. Hoofnagle//Semin. Liver Dis. - 1995. - Vol. 15, N 1. - P . 82-91.

143. Fried, M.W. Peginterferon alpha-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / M.W. Fried [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347.-P. 975-982.

144. Galli, M. Viruses and cryoglobulinemia / M. Galli // Clin. Exp. Rheumatol. - 1995. - Vol. 13. - P. 63-70.

145. Gores, G.Y. Mechanisms of cell injuri and death in cholestasis and hepatoprotection by ursodeoxycholic acid / G.Y. Gores // J. Hepatology. -2000. - Vol. 32, N 2. - P. 11-13.

146. Grigorian, S.S. European Conf. on interferons : abstr. book / S.S. Grigorian. -1998.-P. 65.

147. Guinness, P.H. Increase in intrahepatic CD68 positive cells and proinflammatory cytokines in chronic hepatitis C infections / P.H. Guinness, H.L. Nyrole // J. Gut. - 2000. - Vol. 46, N 4. - P. 260-269.

148. Gursoy, M. Interferon therapy in haemodialysis patiens with acute hepatitis C virus infection and factors that predict response to treatment / M. Gursoy, G. Gur, H. Arslan // J. Viral Hepat. - 2001. - Vol. 8, N 1. - P. 7073.

149. Gutkowski, K. Interferon therapy in chronuc viral hepatitis; an autoimmunity dilemma / K. Gutkowski, D. Gutkowska, T. Bilkiewcz // Przgl. Lek.-2007.-Vol. 64, N3.-P. 148-152.

150. Hadziannins, S.J. Peginterferon alpha-2a (40 KD) (Pegasys) in combination with ribavirin (RBV): efficacy and safety results from a phase ? , randomized, double-blind, multicentre study examining effect of treatment and RBV dose / S.J. Hadziannins [et al.] // J. Hepatol. - 2002. - Vol. 36, suppl 1. - P. 3.

151. Hayashi, N. Fas system and apoptosis in viral hepatitis / N. Hayashi, G. Funies // J. Gastroenterol. Hepatol. - Vol. 12. - P. 223-226.

152. Hepatitis C and autoreactivity / F.B. Bianchi [et al.] // Dig. Liver Dis. -2007.-Vol. 39, suppl. l.-S. 22-24.

153. Hepatitis C virus infection / U. Spengler [et al.] // J. Hepatol. - 1996. -Vol. 24, suppl. 2. - P. 20-25.

154. Hepatitis C in Prince Edward Island: a descriptive review of reported cases / E. Stratton, L. Sweet, A. Latorraca-Walsh, P.R. Gully // Can. J. Public Health. - 1997. - Vol. 88. N 2. - P. 91-94

155. Hepatocyte apoptosis is a pathologic feature of human alcoholic hepatitis / S. Natozi [et all.] // J. Hepatology. - 2001. - Vol. 34. - P. 248-253.

156. Huang, Y. Serum levels of cytokines in hepatitis C-related liver disease a longitudinal study / Y. Huang // Clin. Med. J. - 1999. - Vol. 2. - N 6. - P. 327-333.

157. Jessner, W. Early viral kinetics on treatment with pegilated interferon-alfa-2a in chronic hepatitis C virus genotype 1 infection / W. Jessner, R. Stauber//Lancet. -2001. - Vol. 358. - P. 1241-1242.

158. Kaye, M. Overlap of autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholagitis: an evolution of a modified scoring system / M. Kaye, P. Angulo, K.D. Lindor // J. Hepatol. - 2000. - Vol. 33. - P. 537-542.

159. Konoplia, E.N. Essentiale as an immunodulatior in a toxic liver lesion / E.N. Konoplia, // Eksp. Klin. Farmak. - 1992. -Vol. 5, N 6. - P. 49-51.

160. Kumada, H. Long-term treatment of chronic hepatitis C with glycyrrizin [Stronger Neo-Minophagen C (SNMC)] for preventing liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma / H. Kumada // Oncology. - 2002. -Vol. 62, suppl. l.-P. 94-100.

161. Lacroix-Desmazes, S. Stability of natural self-reactive antibody repertoires during aging / S. Lacroix-Desmazes, L. Mouthon, S.V. Kaveri // J. Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 19. - P. 14-26.

162. Lam, N.P. Dose dependent acute clearance of hepatitis C genotype 1 virus with INF alfa / N.P. Lam, A.U. Neuman, D.R. Gretch // Hepatology. -2000. - Vol. 26. - P. 226-231.

163. Lampertico, P. A multicenter randomized controlled trial of recombinant interferon-alpha2b in patients with acute transfusion-associated

hepatitis C / P. Lampertico, M. Rumi, R. Romeo // Hepatology. - 1994. -Vol. 19. - P. 19-22.

164. Lieber C.S. et al. Polyenylphosphatidylcholin (PPC) is beneficial for the treatment of hepatitis C patients. Hepatology 2005; 42(4), suppl. 1. AASLD Abstr. 695 A.

165. Li, X.W. Areport on the therapy of interferon alpha-2b in patients with acute hepatitis / X.W. Li // Chin. J. Inter. Med. - 1993. - Vol. 32. - P. 409-411.

166. Liu, L. Early prediction of nonresponders to treatment with interferon alfa-2a and ribavirin in paitients with chronic hepatitis C / L. Liu, G. Tomilnson // J. Gastroenterology. - 2003. - Vol. 17. - P. 483-487.

167. LKM-1 autoantibodies in chronic hepatitis C infection: a case of molecular mimicry? / G. Marceau [et al.] // Hepatology. - 2005. - Vol. 42, N 3.-P. 675-682.

168. Mackay, I.R. Cell damage and autoimmunity: a critical appraisal / I.R. Mackay // J. Autoimmun. - 2008. - Vol. 30, N 1/2. - P. 5-11.

169. Malcolm, B.A. Modeling of hepatitis C viral dynamics during combination therapy with peginterferon alfa-2b and NS3 protease inhibitor SC / B.A. Malcolm, S. Gupta // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - P. 1266.

170. Manfres, B.J. Oligockonal CD8 T-cell expantion in patients with chronic hepatitis C is associated with liver pathology and poor response to interferon-alpha therapy / B.J. Manfres // J. Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 24, N3.-P. 258-271.

171. Mangia, A. Peginterferone alfa-2b and ribavirin for 12 vs 24 Weers in HCV genotype 2 or 3 / A. Mangia, R. Santoro // N. Engl. J. Med. - 2005. -Vol. 352.-P. 2609-2617.

172. Manns, M.P. Hepatotropic viruses and autoimmunity 1997 / M.P. Manns // J. Viral Hepat. - 1997. - Vol. 4, suppl. 1. - P. 7-10.

173. Manns, M.P. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C, a

randomized trial / M.P. Manns, S. Gordon // Lancet. - 2001. - Vol. 2001. -P. 958-965.

174. Manns, M.P. Peginterferon alpha-2b plus ribavirin compared with interferon alpha-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial / M.P. Manns, J.G. McHutchison, S.C. Gordon // Lancet. -2001. - Vol 358.-P. 958-965.

175. Maya, R. Hepatitis B virus (HBV) and autoimmune disease / R. Maya, E. Gerswin, Y. Shoenfeld // Clin. Rev. Allerg. Immunol. - 2008. - Vol. 34. -P. 85-102.

176. Molecular aspects of membrane stabilization by ursodeoxycholate / S. Guldutuna [et al.] // Gastroenterology. - 1993. - Vol. 104. - P. 1736-1744.

177. Multicenter randomized study comparing initial daily with high dose interferon vs. Standard interferon treatment for chronic hepatitis C / M. Diago [ et al.] // J. Med. Virol. - 2001. - Vol. 64, N 4. - P. 460-465.

178. Multicentre double-blind placebo-controlled study of intravenosus oral S-adenosil-L-methionine (SAME) in cholestatic patients with liver disease / G. Manzillo [et al.] // Drug Invest. - 1992. - Vol. 4, suppl. 4. - P. 90-100.

179. Naoumov, N.V. Hepatitis C virus-specific CD-4 T-cell: do they help or damage? / N.V. Naoumov // J. Hepatology. - 1999. - Vol. 117. - P. 10121014.

180. Nasir, T. Apoptosis and patohogenesis of viral hepatitis C - an update /T. Nasir, H.S. Arona, H.E.Kaiser // In vivo. - 2000. - Vol. 14. - P. 297-300.

181. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Management of hepatitis C 2002 (2002, June 10-12) // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123. - P. 2082-2099.

182. Overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis: a retrospective study of 115 cases of autoimmune liver disease / A. Heurgue [et al.] // Gastroenterol. Clin. Biol. - 2007. - Vol. 31, N 1. - P. 1725.

183. Paumgartner, G. Ursodeoxycholic Acid in Cholestatic Liver Disease: Mechanisms of Action and Therapeutic Use Revisited / G. Paumgartner, U. Beuers // Hepatology. - 2002. - Vol. 36, N 3. - P. 525-529.

184. Pawlotsky, J.M. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C / J.M. Pawlotsky // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - S. 65-73.

185. Payan, C. Early HCV viral load determination as a predictive parameter of response to the antiviral therapy in HCV infected patients / C. Payan, A. Ducancelle // J. Clin.Virol. - 2006. - Vol. 36. - P. 271-283.

186. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin / M.P. Mannus [et al.] // Lancet. -2001. - Vol. 358, N 5. - P. 958-965.

187. Peginterferon alone or with ribavirin enhances HCV-specific CD4 T-helper responses in patients with chronic hepatitis C / S.M. Kamal [et al.] // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123, N 4. - P. 1070-1083.

188. Piazzolla, G. Relationship between interferon-gamma, IL-10, IL-12 production in chronic hepatitis C and in vitro effects of interferon-alfa / G. Piazzolla, H. Niccolau // J. Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 20, N 1. - P. 54-61.

189. Powers, K.A. Modeling viral and drug kinetics: hepatitis C virus treatment with pegylated interferon alfa-2b / K.A. Powers, N.M. Dixit // Semin. Liv. Dis. - 2003. - Vol. 23. - P. 13-18.

190. Powers, K.A. Modeling viral and drug kinetics: hepatitis C virus treatment with pegylated interferon alfa-2b / K.A. Powers, N.M. Dixit // Semin. Liv. Dis. - 2003. - Vol. 23. - P. 13-18.

191. Quantitative liver parametrs of HCV infection - relation to HCV genotypes, viremia and response to interferon treatment / G. Ballardini [et al.] // Hepatology. - 1999. - Vol. 20. - P. 553-557.

192. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard [et al.] // J. Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - P. 730-739.

193. Regression of fibrosis in chronic hepatitis C after therapy with interferon and ribavirin / A. Arif [et al.]// Dig. Dis. Sci. - 2003. - Vol. 48. -P. 1425-1430.

194. Regulation of mRNA and cellular signaling by hepatitis C virus nonstructural protein NS5A / Y. He [et all.] // J. Virol. - 2001. - Vol. 75, N 11.-P. 5090-5098.

195. Response, relapse and retreatment rates and viraemia in chronic hepatitis C treated with a2b interferon. A phase III study / G. Varagona [et al.] // European Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 1992. - P. 707-712.

196. Risk factors for acquisition of hepatitis C virus infection in blood donors: Results of a case-control study / G. Delage [et al.] // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 116. - P. 893-899.

197. Role of cytokines in the assessment of severity of chronic hepatitis C and the predition of response to therapy / M.G. Neuman [et al.] // J. Gastroenterology. - 2002. - Vol. 11, N 5. - P. 97-103.

198. Role of nuclear bile acid receptor, FXR, in adaptive ABC transporter regulation by cholic and hepatoprotection by ursodeoxycholic acid in mouse liver, kidney and intestine / G. Zolliner [ et al.] // J. Hepatology. - 2003. -Vol. 39, N4.-P. 480-488.

199. Ruiz Extermera, A. How does autoimmune hepatitis behave in children? / A. Ruiz Extermera, J. Salmeron // Rev. Esp. Enferm. Dig. -2007. - Vol. 99, N 5. - P. 249-254.

200. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial / J.M. Mato [et al.] // Hepatology. - 1999. - Vol. 30. - P. 1081-1089.

201. Sakamuro, D. Hepatitis C virus non- structural protein NS3 transforms NIH 3T3 cells / D. Sakamuro, T. Furukawa, T. Takegami // J. Virol. - 1999. -Vol. 69.-P. 3893-3896.

202. Sanchez-Tapias, J.M. Longer treatment dura-tion with peginterferon alfa-2a (40KD) and ribavirin in patients with chronic hepatitis C and detectable HCV RNA by weeK 4 of therapy: final results of the randomized., multicenter teravic-4 study / J.M. Sanchez-Tapias, M. Diago // Hepatoiogy. -2004. - Vol. 40. - P. 218-223.

203. Second infection with a different hepatitis C virus genotype in a intravenous drug user during interferon therapy / T. Asselah [et al.] // Gut-2003. - Vol. 52. - P. 900-902.

204. Seeff, L.B. Natural history of chronic hepatitis C / L.B. Seeff // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. 35-46.

205. Seifter, S. The astimation of Glycogen with the antrone Reagent / S. Seifter // Arch. Bichem. - 1990. - Vol. 25. - P. 191-200.

206. Sequence evolution of the hypervariable region in the putative envelope region E2/NS1 of hepatitis C virus is correlated with specific humoral immune responses / L.J. Van Doo [et al.] // J. Virol. - 1998. - Vol. 48.-P. 773-778.

207. Serum autoanti-bodies in chronic hepatitis C: comparison with autoimmune hepatitis ad impact on disease profile / F. Cassani [et al.] // Hepatology. - 1997. - Vol. 26.-P. 561-566.

208. Serum biochemical markers of liver fibrossis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study / F. Imbert-Bismut [et al.] // Lancet. -2001. - Vol. 357. - P. 1069-1075.

209. Shelly, C.L.U. Methionine adensyltransferase and liver disease: it's all about SAM / C.L.U. Shelly // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 114, N 2. - P. 403-407.

210. Sherlock, S. Antiviral therapy for chronic hepatitis C viral infection / S. Sherlock // J. Hepat. - 1999. - Vol. 23, N 2. - P. 3-7.

211. Siebert, U. Cost effectiveness of peginterferon alpha-2b plus ribavirin versus interferon alpha-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic

hepatitis / U. Siebert, G. Sroczynski, S. Rossol 11 C. Gut. - 2003. - Vol. 5. -P. 425-432.

212. Siebert, U. Cost effectiveness of peginter-feron alpho-2b plus ribavinn versus Interferon aipha-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C / U. Siebert, A.S. Rosso // Gut. - 2003. - Vol. 52. - P. 425-432.

213. Simmonds, P. Variability of hepatitis C virus / P. Simmonds // Hepatology. - 1999. - Vol. 21. - P. 570-583.

214. Simmonds, P. Viral heterogenty of the hepatitis C virus / P. Simmonds //J. Hepatol. - 1999. - Vol. 31, suppl. 1. - P. 54-60.

215. Soler, M. Quasispecies heterogeneity and constraints on the evolution of the 5' noncoding region of the hepatitis C virus (HCV): relationship with HCV resistance to interferon-alpha therapy / M. Soler [et al.] // Virology. -2002. - Vol. 298. - P. 160-173.

216. Soni, P. Genetik diversity of hepatitis C virus: implications for pathogenesis treatment and prevention / P. Soni [et al.] // Lancet. - 1995. -Vol. 345, N 8949. - P. 562-566.

217. Stability of HCV-RNA level and its lack of correlation with disease seventy in asymptomatic chronic hepatitis C virus carriers / A.E.T. Yeo [et al.] // J. Viral. Hepat. - 2001. - Vol. 13. - P. 256-263.

218. Stadhouers, P.H. Chronic hepatitis C virus disease: an evoluation of procedures for diagnosis and treatment / P.H. Stadhouers, M.P. Cooreman // Neth. J. Med. - 2001. - Vol. 51, P. 213-224.

219. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity / L.E. Adinolfi, M. Gambardella, A. Andreana // Hepatology. -2001.-Vol. 33.-P. 1358-1364.

220. Steatosis and chronic hepatitis C: analysis of fibrosis and stellate cell activation / A.D. Clouston [et al.] // J. Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - P. 314320.

221. Strassburg, C.P. Autoimmune hepatitis versus viral hepatitis C / C.P. Strassburg, M.P. Manns // Liver. - 1995. - Vol. 15, N 5. - P. 225-232.

222. Stuyver, L. Second-generation line probe assay for hepatitis C virus genotyping / L. Stuyver [et al] // J. Clin. Microbiol. - 1996. - Vol. 34. - P. 2259-2266.

223. Stuyver, L. Typing of hepatitis C virus isolates and characterization of new subtypes using a line probe assay / L. Stuyver [et al.] // J. Gen. Virol. -1993.-Vol. 74.-P. 1093-1102.

224. Tanaka, H. Autoimmune hepatitis triggerd by acut hepatitis A / H. Tanaka [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11, N 38. - P. 60696071.

225. The antidepressant potential or oral S-adenosil-L-methionine / J.F. Rosenbaum [et al.] // Acta Psychiatr. Scand. - 1990. - Vol. 81. - P. 432436.

226. The natural course of hepatitis C virus infection 18 years after an epidemic outbreak of non - A, non - B hepatitis in a plasmapheresis centre / C. Datz, M. Cramp, T. Haas // Gut. - 1999. - Vol. 44. - P. 563-567.

227. The outcome of acute hepatitis C predicted by the evolution of the viral quasispecies / P. Farci [et al.] // Science. - 2000. - Vol. 288. - P. 339344.

228. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1998 /M.J. Alter [et al.] //N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 341. - P. 556-562.

229. The role of hepatitis C virus - specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis C / D.R. Nelson [et al.] // J. Immunol. - 1997. - Vol. 158. -P. 1473-1481.

230. The use of S-adenosil-L-methionine in the treatment of cholestasis disorders. A meta-analysis of clinical trials / M. Frezza [et al.] // Drug Invest. - 1992. - Vol. 4, suppl. 4. - P. 101-108.

231. Tola, A.H. Virus dynamics and immune responses during treatment in patients coinfected with hepatitis C and HIV / A.H. Tola, M. Morkatou // J. Acquir. Immun. Defic, Syndr. - 2004. - Vol. 35. - P. 103-113.

232. Transmission of hepatitis C virus from mothers to infants / H. Ohto [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 330. - P. 744-750.

233. Treatment of acute hepatitis C with interferon-alpha 2b / E. Jaeckel [et al.] //N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 5. - P. 1452-1457.

234. Treatment with ribavirin and interferon-alpha reduces interferon-gamma expression in patients with chronic hepatitis C / A. Bergamini [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2001. - Vol. 123, N 3. - P. 459-464.

235. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: potential mechanisms of action and therapeutic applications / U. Beuers [et al.] // Hepatology. - 1998. - Vol. 28.-P. 1449-1453.

236. Ursodeoxycholic Acid in Cholestatic Liver Disease: Mechanisms of Action and Therapeutic Use Revisited / G. Paumgartner [et al.] // Hepatology. - 2002. -N 9. - P. 525-529.

237. Ursodeoxycholic acid in the Ursidae: biliary bile acids of bears, pandas, and related carnivores / L.R. Hagey [et al.] // J. Lipid. Res. - 1993. -Vol. 34.-P. 1911-1917.

238. Ursodeoxycholic acid mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders / K.N. Lazaridis [et al.] // J. Hepatol. - 2001. - Vol. 35.-P. 134-146.

239. Vergany, D. Aetiopathogenesis of autoimmune hepatitis / D. Vergany, G. Mieli-Vergani // World J. Gastroenterology. - 2008. - Vol. 14, N 21. - P. 3306-3312.

240. Vertical Transmission of Hepatitis C Virus / H.J. Simon [et al.] // N. Engl. J. Med. - Vol. 331. - P. 399-400.

241. Vigorous peripheral blood cytotoxic T cell response during the acute phase of hepatitis C virus infection / M. Cucchiarini [et al.] // Cell. Immunol. -2000.-Vol. 203.-P. 111-123.

242. Vogel, A. Autoimmunity and viruses / A. Vogel, M.P. Manns, C.P. Strassburg // Clin. Liver Dis. - 2002. - Vol. 6, N 3. - P. 739-753.

243. Volunteer blood donors with antibody to hepatitis C virus: clinical, biochemical, virologic and histologic features / A.O. Shakil [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1998. - Vol. 123. - P. 330-337.

244. Whitby, K. A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfa-resistant chronic hepatitis C / K. Whitby, S. Brillanti, J. Garson, M. Foli // Gastroenterology. - Vol. 107, N 3. - 1994. -P. 812-817.

245. Wills, R. Clinical pharmacokinetics of the interferons / R. Wills // Clin. Pharmacokinetics. - 1990. - Vol. 19. - P. 390-339.

246. Witkowwski, J. Broad-spectrum antiviral activity of Virasole: 1-beta-D-ribofuranosyl-l,2,4-triazole-3-carboxamide / J .Witkowwski, R. Sidwell, J. Huffman // Science. - 1972. - Vol. 177, N 50. - P. 705-706.

247. Wong, J.B. Economic and clinicai effects on evaluating rapid viral response to peginrerferon atfa-2b plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C / J.B. Wong, G.L. Davis, J.G. Hutchison // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 98. - P. 2354-2362.

248. Zachou, K. Autoantibodies and autoantigens in autoimmune hepatitis: important tools in clinical practice and to study pathogenesis of the disease / K. Zachou, E. Rigopoulou, G.N. Dalekos // J. Autoimmune Diseases. -2004.-Vol. l.-P. 2.

249. Zeumen, S. Effect of IFN-alpha on the dynamics of hepatitis C virus in vivo / S. Zeumen, J.M. Schmidt, J.H. Lee // Hepatoiogy. - 1999. - Vol. 23. -P. 366-371.

250. Zeuzem, S. Efficacy of 24 weeks treatment with Peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia / S. Zeuzem, M. Buti, P. Ferenci // J. Hepatol. -2006.-Vol. 44.-P. 97-103.

251. Zeuzem, S. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3 / S. Zeuzem, R. Hultcrantz, M. Bourliere // J. Hepatol. -

2004. - Vol. 40. - P. 993-999.

252. Zeuzem, S. Viral kinetics in patients with chronic hepatitis C treated with standart or peginterferon alpha2a / S. Zeuzem, E. Herrmann, J. Lee // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 34. - P. 395-403.

253. Zeuzern, S. Clinicai implications of hepatitis C virus kinetics / S. Zeuzern //J. Hepatoi. - 1999. - Vol. 31. - P. 64-72.

254. Zhou, X. Absence of effect of pegylated intederon alfa-2b on the pharmacokinetics of valopizitabine (NM283) in patients with chronic hepatitis C / X. Zhou, M. Rodriguez-Torres, E. Lawirz // Hepatoiogy. -

2005. - Vol. 42. - P. 875-896.

255. Zignego, A.J. Extrahepatic manifestation of HCV-infection: facts and controversies / A.J. Zignego, C. Brechot // J. Hepatology. - 1999. - Vol. 31. - P. 369-376.

256. Zoon, K. Interferons and their actions / K. Zoon, S. Pestka, J. Langer // Annu. Rev. Biochem. - 1997. - Vol. 19. - P. 390-399.