Распространённость вируса гепатита С среди условно здорового населения Российской Федерации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.02, кандидат наук Соболева Наталья Васильевна

• Соболева Наталья Васильевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Соболева Наталья Васильевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Строение вириона ВГС

1.2 Организация генома ВГС

1.3 Репликация ВГС

1.4 Генотипическое разнообразие ВГС

2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ГЕПАТИТА С

2.1 Распространенность ВГС-инфекции в мире

2.2 Заболеваемость гепатитом С и распространенность ВГС в РФ

2.3 Группы риска инфицирования ВГС

3. ДИАГНОСТИКА ГЕПАТИТА С

3.1 Серологическая диагностика гепатита С

3.2 Молекулярная диагностика гепатита С

3.3 Стратегии и алгоритмы скрининговых программ на маркеры

инфицирования ВГС и их эффективность

ГЛАВА 2: МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1 Определение серологических маркеров ВГС-инфекции

2.2.2 Определение молекулярных маркеров ВГС-инфекции

2.2.3 Анализ нуклеотидных последовательностей ВГС

2.2.4 Методы статического анализа результатов исследований

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ОГС И ХГС В

ИССЛЕДОВАННЫХ РЕГИОНАХ

ГЛАВА 4. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ВГС СРЕДИ УСЛОВНО ЗДОРОВОГО НАСЕЛЕНИЯ РФ

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ЦИРКУЛЯЦИИ ВГС В ХАБАРОВСКОМ

КРАЕ

ГЛАВА 6. ФАКТОРЫ РИСКА ИНФИЦИРОВАНИЯ ВГС

ГЛАВА 7. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ ВГС В РЕГИОНАХ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1А. НУКЛЕОТИДНЫЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ВГС, ИСПОЛЬЗОВННЫЕ В РАБОТЕ В КАЧЕСТВЕ РЕФЕРЕНСНЫХ

ПОСЛЕДОВТЕЛЬНОСТЕЙ (ДЛЯ CORE РЕГИОНА)

ПРИЛОЖЕНИЕ 1Б. НУКЛЕОТИДНЫЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ВГС, ИСПОЛЬЗОВННЫЕ В РАБОТЕ В КАЧЕСТВЕ РЕФЕРЕНСНЫХ ПОСЛЕДОВТЕЛЬНОСТЕЙ (ДЛЯ NS5B РЕГИОНА)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - аппарат Гольджи

анти-ВГС - антитела к вирусу гепатита С

БВО - быстрый вирусологический ответ

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГС - гепатит С

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ДВФО - Дальневосточный Федеральный округ

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФТС - иммуноферментные тест-системы

КФО - Крымский Федеральный округ

ЛУИН - лица употребляющие инъекционные наркотики

МЕ/мл - Международные единицы измерения на миллилитр

МСМ - мужчины имеющие половые контакты с мужчинами

ОГС - острый гепатит С

ОТ-ПЦР - метод обратной транскрипции-полимеразной цепной реакции ПВТ - противовирусная терапия

ПППД - препараты прямого противовирусного действия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПФО - Приволжский Федеральный округ

РВО - ранний вирусологический ответ

РНК - рибонуклеиновая кислота

РНК - рибонуклеиновая кислота

РФ - Российская Федерация

СЗФО - Северо-Западный Федеральный округ

УВО - устойчивого вирусологического ответа

УФО - Уральский Федеральный округ

ХГС - хронический гепатит С

ЦП - цирроз печени

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

CDC - Centers for Disease Control and Prevention (Центр по контролю и профилактике заболеваний в США)

IRES - internal ribosome entry site - внутренний сайт посадки рибосомы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Распространённость вируса гепатита С среди условно здорового населения Российской Федерации»

Актуальность проблемы

Гепатит С (ГС) остается одной из важнейших медико-социальных проблем здравоохранения во многих странах мира, в том числе и в Российской Федерации (РФ), что обусловлено значимым социально-экономическим ущербом, повсеместным распространением, тяжестью течения и активным вовлечением в эпидемический процесс лиц репродуктивного и трудоспособного возраста [11,83].

Согласно Е. Со^шп с соавторами, на данный момент количество инфицированных вирусом гепатита С (ВГС) достигает около 71 миллионов случаев, при этом большинство заболевших - взрослое население [84]. Высокая распространенность ВГС сочетается с преимущественно бессимптомным или субклиническим течением инфекции, которая остается невыявленной у значительной доли инфицированных лиц. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что именно хронические и скрытые формы ГС определяют основную часть эпидемического процесса, социальную значимость и прогноз данной инфекции.

Неблагоприятными исходами хронического ГС (ХГС) являются цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) [115, 136, 148]. Так, из 500000 новых случаев ГЦК, регистрируемых ежегодно в мире, 22% (более 100000 случаев) обусловлены ХГС. У 20-30% больных ХГС в течение 20-30 лет развивается ЦП, а у 1-5% формируется ГЦК [114,166].

Показателем распространенности ГС в мире является частота выявления антител к ВГС (анти-ВГС) [95]. Наиболее высокие уровни распространенности анти-ВГС регистрируются в странах Африки и Азии (Туркменистан - 5,6%, Узбекистан - 11,3%,Пакистан - 6,7%, Египет - 14,7, в то время как для населения промышленно развитых стран характерна более низкая частота выявления анти-ВГС в общей популяции (Германия, Финляндия, Норвегия -0,7%, Бельгия - 0,9%, Франция - 0,6%). %,) [84]. РФ относится к странам с

высоким уровнем заболеваемости хроническим ГС, с 2001 года в стране ежегодно регистрируется более 40 тыс. случаев впервые выявленного ХГС, что является следствием эпидемиологического неблагополучия [18]. По расчетным данным, в России насчитывается более 2 млн. больных ХГС, что составляет около 3% в общей популяции [23]. На современном этапе в структуре заболеваемости ХГС преобладают лица, употребляющие внутривенно наркотические вещества [8]. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что активизация эпидемического процесса ГС, резкий подъем заболеваемости, изменение возрастного состава заболевших ГС (преобладание молодых лиц в возрасте от 15 до 30 лет) обусловлены широким распространением внутривенного употребления наркотических веществ [4]. В 1990-х годах, после открытия ВГС, внедрения скрининга крови, совершенствования контроля инфекций и содействию повышению безопасности инъекций среди лиц употребляющих инъекционные наркотики (ЛУИН), заболеваемость снизилась. Несмотря на этот факт, значительное число лиц, который были заражены 30-60 лет назад, умирают в наше время от цирроза печени, обусловленного ВГС и от ГЦК. На предстоящие несколько десятилетий прогнозируется дальнейший рост числа случаев смерти, если только не произойдет значительное наращивание масштабов лечения [156]. А если учесть тот факт, что терапия ПППД в отношении ГС для большинства пациентов во многих странах мира остается неприемлемой, а в отсутствие профилактической вакцины против ГС основными мерами по контролю за ГС является неспецифическая профилактика (противоэпидемический режим в медицинских учреждениях, высокочувствительная диагностика) [9].

Первичная профилактика ГС в настоящее время направлена на качественное и своевременное тестирование крови лабораторными методами, обеспечение лечебных учреждений разовым медицинским инструментарием, работу с наркоманами и подростками в рамках специальных образовательных и медицинских программ. Ключевым моментом стратегии в области

здравоохранения в отношении ВГС-инфекции является создание скрининговых программ для раннего выявления ВГС [133, 149].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить распространенность маркеров инфицирования ВГС среди условно здорового населения Российской Федерации и изучить генетические варианты вируса, циркулирующие на территории страны.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Определить частоту выявления анти-ВГС и РНК ВГС среди всех возрастных групп условно здорового населения регионов Российской Федерации с разными уровнями заболеваемости гепатитом С.

2. На основании выявления РНК ВГС определить среди носителей анти-ВГС долю лиц с текущей инфекцией.

3. Определить наиболее пораженные возрастные группы и оценить в них степень риска наличия ВГС-инфекции.

4. На основании результатов анкетирования участников исследования установить распространенность факторов риска инфицирования ВГС среди условно здорового населения регионов Российской Федерации.

5. Изучить генетическое разнообразие ВГС, циркулирующего в

обследованных регионах РФ, и реконструировать историю заносов

генотипов вируса на территорию страны.

Научная новизна работы

Впервые установлена распространенность ВГС-инфекции среди всех возрастных групп условно здорового населения регионов РФ с разной интенсивностью эпидпроцесса. Впервые выявлены наиболее пораженные ВГС возрастные группы населения РФ. Определена доля лиц с активной ВГС-инфекцией среди серопозитивных лиц. Впервые на основании определения распространения маркера текущей инфекции (РНК ВГС) продемонстрировано существование двух особенностей ВГС-инфекции в РФ: выявлено существование двух пиков в возрастной структуре распределения ВГС-

инфекции, среди молодых взрослых и среди пожилых лиц; показано, что в разных регионах РФ наиболее поражены ВГС разные возрастные группы молодого взрослого населения. Установлено распределение генотипов ВГС в разных возрастных группах населения РФ; впервые с помощью филогенетического анализа с временной шкалой реконструирована история заносов разных генотипов ВГС на территорию РФ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявлены два пика подъема распространенности ВГС-инфекции в общей популяции РФ: среди молодых взрослых лиц и среди пожилых лиц. Различия в путях передачи ВГС в разных возрастных группах подтверждены результатами генотипирования ВГС - среди лиц старше 50 лет преобладал генотип 1Ь; средний возраст лиц, инфицированных генотипом 1Ь был достоверно выше по сравнению с возрастом лиц, инфицированных генотипом 3а.

Показана высокая степень инфицированности ВГС взрослого населения РФ. Выявлены возрастные группы населения РФ, в которых целесообразно проводить скрининг для оптимизации системы диагностики гепатита С при реализации региональных программ по борьбе с вирусными гепатитами. Установлено, что оценка распространенности ВГС, основанная на частоте выявления анти-ВГС в общей популяции, приводит к завышению показателей распространенности инфекции. Для адекватной оценки нагрузки ВГС на популяцию целесообразно опираться на данные выявления РНК ВГС, т.е. текущей инфекции.

Методология и методы исследования

В данной работе определялась распространенность ВГС-инфекции в общей популяции РФ и генотипическое разнообразие ВГС, циркулирующего в обследованных регионах РФ. Исследовательская работа проводилась с соблюдением всех правил научных исследований и основывалась на принципах биоэтики. От всех участников исследования было получено информированное согласие. Для достижения цели исследования использовались иммунологические и молекулярно-биологические методы. Выполнен сбор и

систематизация материалов исследования, проведен статистический анализ данных, позволяющий сделать обоснованные выводы.

Научные положения, выносимые на защиту

Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени пораженности ВГС практически всех возрастных групп взрослого населения РФ в интервале от 20 лет до старше 60 лет.

В каждом из обследованных регионов выявлены возрастные когорты, для которых целесообразно включение в региональные скрининговые программы. Для Республики Тыва это возрастные группы 40-49 лет и > 60 лет, для Республики Саха (Якутия) и Свердловской области - 30-39 лет и > 60 лет, для Московской области - 20-29 и 40-49 лет, для Ростовской области - 20-39 лет, для Белгородской области - лица старше 60 лет.

Распространение ВГС среди молодых взрослых и пожилых лиц связано с разными факторами риска и разными генотипами вируса: среди лиц старше 50 лет преобладает генотип 1Ь; средний возраст лиц, инфицированных генотипом 1Ь достоверно выше по сравнению с возрастом лиц, инфицированных генотипом 3а.

Наблюдаемое в настоящее время в РФ генетическое разнообразие ВГС генотипов 1 Ь и 3а является результатом многократных заносов этих генотипов на территорию страны (порядка 50-60 лет и 25-50 лет назад, соответственно) с последующей циркуляцией в регионах РФ.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов определяется репрезентативным объемом исследованных образцов (более 7000 сывороток крови), применением современных чувствительных методов выявления маркеров гепатита С, анализом последовательностей двух уделенных друг от друга участков вирусного генома при определении генотипа ВГС и проведении филогенетического анализа, а также статистическим анализом полученных данных.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 4 статьи - в реферируемых журналах ВАК.

Материалы диссертации были представлены на следующих конференциях: XI ежегодная конференции Балтийского общества по контролю и профилактике опасных вирусных инфекций, Вильнюс, апрель 2014; Конференция молодых ученых ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова и ФГБНУ ИПВЭ им. М.П. Чумакова, апрель 2015; МОЛЕКУЛЯРНАЯ ДИАГНОСТИКА, 1Х Всероссийская научно-практическая конференции с международным участием, Москва, 2017; VIII Конференция молодых ученых РМАНПО с международным участием «ГОРИЗОНТЫ МЕДИЦИНСКОЙ НАУКИ», Москва, 2017; X Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням с международным участием, Москва, 2018 . Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 1 20 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и списка литературы, включающего 24 отечественных и 175 зарубежных источников. Диссертационная работа иллюстрирована 5 таблицами, 22 рисунками, 2 приложениями.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Строение вириона ВГС

В 1989-1990 гг., благодаря развитию молекулярно-генетических методов, стало возможным клонирование и выделение генома вируса гепатита С (ВГС), а затем и самого вируса [46, 47, 72, 152]. ВГС является РНК-содержащим оболочечным вирусом, относится к роду Hepacivirus, семейству Flaviviridae [59]. Частицы ВГС имеют размер 50-80 нм в диаметре [41]. Вирус имеет липидно-белковую оболочку, которая сформирована липидами клетки-хозяина и поверхностными белками вируса (Е1 и Е2) [153]. Внутреннюю основу вируса составляет нуклеокапсид, который сформирован капсидным (core) белком и содержит вирусную РНК. Размеры нуклеокапсида составляют 33-40 нм (рис. 1) [199].

Вирус гепатита С является уникальным вирусом, который использует липидный метаболизм человека в ключевых этапах своего жизненного цикла. ВГС секретируется из печени как высокоинфекционные липовирусные частицы, несущие на своей поверхности аполипопротеин С (ароС) и аполипопротеин Е (ароЕ), связанные с поверхностными белками вируса Е1 и Е2. Данные липоротеины участвуют в генерации вирусных липопротеиновых частиц, которые формируют истинные гибридные частицы вируса (рис. 1) [34]. Данный факт показывает, что существует тесная связь между инфекционностью ВГС и метаболизмом липоротеинов. Понимание связи между жизненным циклом ВГС и метаболизмом липопротеинов очень важно, так как ВГС инфекция представляет собой уникальную модель, при которой вирус вызывает хроническую инфекцию человека с одновременным влиянием на метаболизм. Кроме того, каждый этап жизненного цикла ВГС, который связан с метаболизмом липопротеинов, является потенциальной мишенью для терапии ВГС [151] .

ею С

55 апс)

аро С

аро С

аро Е

Рисунок 1. Структура липопротеина и липопротеиновой частицы инфекционной ВГС [14]

1.2 Организация генома ВГС и вирусные белки

Геном ВГС представлен однонитевой РНК с положительную полярностью и содержит около 9400-9600 нуклеотидных остатков [159]. РНК вируса содержит одну рамку считывания, ограниченную 5'- и 3'-нетранслируемыми участками (Ц^) [36]. Открытая рамка считывания

кодирует единственный белок-предшественник, называемый полипротеином, который состоит из 3008-3037 аминокислотных остатков (рис.2) [43].

В полипротеине белки располагаются в последовательности С-Е1-Е2-р7-К82-Ш3-Ш4А-К84Б-Ш5Л-Ш5В (рис. 2)

Рисунок 2. Структура генома ВГС и кодируемого им полипротеина

[98].

Все вирусные белки ВГС образуются в результате посттрансляционного процессинга полипротеина, образующегося в результате трансляции с единственной рамки считывания. Схематичное изображение структурных и неструктурных белков ВГС приведено на рисунке З.Структурный белок капсида С (Core) расположен на N-конце полипептида и образуется под воздействием клеточных пептидаз. Аминокислотная последовательность С-белка у всех генотипов ВГС высококонсервативна, благодаря чему область Core генома используется для генотипирования изолятов ВГС в лабораторной диагностике. Основной функцией С-белка является формирование вирусного капсида, способного взаимодействовать с различными регуляторными белками

клетки. Он в состоянии запускать апоптоз и клеточный рост, а также положительно регулирует продукцию активного кислорода и выполняет иммунорегуляторную роль [78]. Оболочечные белки Е1 и Е2 являются фрагментами полипротеина, которые расположены за сердцевинным (core) белком [86] . Основные функции этих белков - взаимодействие с рецепторами и обеспечение проникновения вирусного генома в цитоплазму клетки [86]. Область генома, кодирующая гликопротеины Е1 и Е2, наиболее вариабельна. Мутации в данных участках генома способствуют формированию квазивидов и персистенции вируса. Выделяют два гипервариабельных участка оболочечного белка Е2 (HVR1 и HVR2), которые являются иммунодоминантными; антитела против них способны нейтрализовать проникновение вируса в клетку. Однако эти антитела специфичны лишь к одному или нескольким схожим вариантам вируса и не обеспечивают защиту организма от иных генетических вариантов ВГС [71].

В экспериментах in vitro было показано, что гликопротеин Е2 имеет консервативный участок, который может взаимодействовать с протеинкиназой, ингибируя ее фосфолирирующую активность. Таким образом, белок Е2 может участвовать в формировании резистентности вируса к интерферону [178].

Пептид р7 принимает участие в ранних этапах морфогенеза вируса. Предположительно, пептид р7 регулирует способность структурных белков ВГС проникать внутрь клетки. Он также увеличивает взаимодействие NS2 с NS3 и Е2, но не влияет на репликацию вирусного генома [103].

Рисунок 3 . Структурные и неструктурные белки вируса гепатита С

Белок №2 относится к неструктурным протеинам ВГС, его основная биологическая функция - протеолитическое отделение сериновой протеазы ВГС от полипротеина. Получены экспериментальные данные об участии белка N82 в изменении активности клеточных генов и в остановке сигнала апоптоза, что делает вероятным участие протеина №2 в клеточной пролиферации и трансформации [65]. Вирусный белок №3 обладает двумя важными видами каталитической активности: протеазной и хеликазной/

нуклеотидтрифосфатазной [40]. Благодаря протеазной активности от полипротеина ВГС отщепляются все неструктурные белки. Хеликазная/нуклеотидтрифосфатазная активность необходима для АТФ-зависимого раскручивания высокоупорядоченных участков и разъединения комплексов РНК [177]. Кроме этого, белок №3 вместе с полипептидом №4А участвует в блокировке клеточной противовирусной защиты, поэтому №3-4А протеаза является одной из главных мишенью для разработки противовирусных препаратов [102]. Главной функцией белка №4В является формирование специальной мембранно-ассоциированной платформы для репликативного комплекса ВГС. Он вовлечен в репликацию РНК, сборку вируса и его выход из клетки. №4В также активирует стрессовый путь ЭР, изменяя метаболизм липидов и уходит от врожденного иммунитета путем ингибирования интерферона [195]. Белок N85А выполняет роль ключевого регулятора репликации и транскрипции генома ВГС [30, 180]. №5А связывается с РНК ВГС и вирусной полимеразой (№5В), тем самым способствуя образованию репликативного комплекса.

Белок №5В является РНК-зависимой РНК-полимеразой, осуществляющей синтез вирусных РНК. №5В представляет собой консервативный белок, который инициирует синтез комплементарной негативной цепи РНК, а затем синтезирует положительную цепь РНК с использованием синтезированных негативных цепей РНК в качестве матрицы [54].

1.3 Репликация ВГС

Селективная связь вируса с клеткой-мишенью обычно определяется взаимодействием между вирусными гликопротеинами и специфическими рецепторами на поверхности клетки, это и является важным этапом в инициирование инфекции. Вирусная частица прикрепляется к клеточной поверхности гепатоцитов с помощью таких рецепторов, как гликозаминогликаны (GAG) и рецептор липопротеинов низкой плотности (LDL-R) (рис. 4) [33] .

Рисунок 4 . Жизненный цикл вируса гепатита С [121]

Это предварительное прикрепление позволяет обеспечить контакт вирусной частицы с рядом специфических клеточных факторов, таких как, тетрасапина CD81, который был первым идентифицирован, и является самым важным фактором входа ВГС в клетку, так же рецептор Scavenger класса B типа 1 (SR-BI), белки плотного соединения claudin-1 (CLDN1) и окклюдин (OCLN), а также рецепторы тирозинкиназы EGFR и Ephrin A2, и рецептор поглощения холестерина Niemann-Pick. Взаимодействие частиц ВГС с этими различными факторами входа приводит к интернализации частицы через

опосредованный клатрином эндоцитоз и его слиянию с мембраной ранней эндосомы [129]. Затем вирусная РНК выделяется в цитозоль, где она транслируется в полипротеин, который превращается в структурные и неструктурные (№) белки, после этого белки №3-№5В составляют комплекс репликации, приводящий к синтезу новых геномных РНК [117]. Впоследствии частицы ВГС собираются в тесной связи с липопротеинами очень низкой плотности (VLDL) и высвобождаются из клетки через секреторный путь. Дальнейшее распространение инфекции в неинфицированные клетки может происходить либо секретированными в кровяное русло свободными частицами ВГС, либо при переходе вирусных частиц непосредственно из клетки в клетку (рис. 4) [121].

Морфогенез ВГС осуществляется в мембранах эндоплазматического ретирулума (ЭПР), вакуолях аппарата Гольджи и цитоплазме клетки. Структурные белки вируса отщепляются от полипротеина с помощью клеточных ферментов. Капсидный белок остается на цитоплазматической поверхности ЭПР и в липидных вакуолях цитоплазмы, а оболочечные белки частично проникают во внутреннюю полость ЭПР. В эндоплазматической сети белки Е1 и Е2 формируют комплекс и подвергаются процессингу, который, заканчивается в секреторных вакуолях аппарата Гольджи. Нуклеокапсид после упаковки РНК покрывается оболочкой, и вирус выпочковывается в цистерны

ЭПР [70]. Скорость образования вирионов у пациентов с хронической ВГС-

12

инфекцией может достигать 1012 частиц в сутки, а период полужизни вирионов в крови составляет около 3 часов [112].

1.4. Генотипическое разнообразие ВГС

Геном ВГС характеризуется значительной вариабельностью нуклеотидной последовательности, что является следствием отсутствия у РНК-зависимой-РНК-полимеразы ВГС корректирующей активности и связанного с этим накопления ошибок в ходе репликации. Показатель изменчивости генома

-5

ВГС составляет в среднем 1-2 х 10- нуклеотидных замен/сайт/год [143].

Так же в гипервариабельных участках есть несколько высококонсервативных последовательностей, которые характерны для определенного генотипа вируса [185]. В соответствии с номенклатурой ВГС в настоящее время выделяют 7 генотипов и 67 подтипов ВГС (рис. 5) [171].

Термин «генотип» в общепринятом значении определяется как «совокупность всех генов организма или клетки», но в номенклатуре вирусов этот термин фактически обозначает таксономическую категорию рангом ниже вида. Процент гомологии нуклеотидной последовательности геномов всех изолятов, относящихся к одному генотипу составляет 65-70%. Внутри каждого генотипа, в свою очередь, выделяют отдельные субтипы, отличающиеся друг от друга на 15-25% по нуклеотидной последовательности полноразмерных геномов. Генотипы обозначаются цифрами от 1 до 7, для обозначения субтипа к номеру генотипа добавляется строчная буква английского алфавита. Названия генотипам и субтипам присваиваются в хронологическом порядке, по мере обнаружения [186].

Рисунок 5. Филогенетическое взаимоотношение генотипов и субтипов вируса гепатита С [71]

Субтипы ВГС имеют эпидемиологическое значение: они связаны с характером распространения вируса и инфицированием лиц из определенных групп риска [109]. Анализ распространения генотипов ВГС показал разнообразие их географического распределения. Так, в Центральной и Западной Африке преобладает генопип 1 и 2, а в Южной Азии - генотип 3. Генотип 4 превалирует в Центральной Африке и на Ближнем Востоке [127].

Во всем мире, на генотип 1 приходится 46% случаев инфицирования ВГС среди взрослых, что делает его наиболее распространенным, на генотип 2 - 13%, генотип 3 - 22%, генотип 4 - 13%, генотип 5 - 1% и генотип 6 - 2% [104]. Распределение генотипов и субтипов ВГС в регионах мира представлено на рис.6.

Рисунок 6 . Распределение генотипов вируса гепатита С в мире

Распространение генотипов ВГС является динамическим процессом, который связан со многими факторами, в первую очередь, с миграцией населения и преобладанием того или иного пути передачи инфекции. Генотипическое разнообразие ВГС, как результат миграции населения из Африки и/или Азии, особенно ярко продемонстрировано в Китае и многих странах Юго-Восточной Азии, а также в Западной Европе и Австралии [142]. Например, в странах Западной Европы в связи с ростом миграции из Северной

Африки появился генотип 4 ВГС, и его доля в структуре генотипов продолжает увеличиваться. В Европейских странах генотип 1а и 3а ассоциируется с инфицированием, связанным с внутривенным введением наркотиков, а 1Ь и 2а - с переливанием контаминированной ВГС крови или ее компонентов [123]. В конце 1990-х гг. в странах Европы появился генотип 3а, который ранее циркулировал только в странах Центральной Азии. Однако позднее, вследствие проникновения в группы риска в индустриальных странах, стал наряду с генотипом 1 доминирующим генотипом ВГС в Европе и Северной Америке [168].

Филогенетический анализ всех доступных полногеномных последовательностей ВГС позволил установить относительный эволюционный возраст семи основных генотипов. Было установлено, что генотип 2 является самым эволюционно древним, затем отделились генотипы 3, 5 и 6, вслед за ними - генотипы 1 и 4. Кроме того, было установлено, что более эволюционно древние генотипы являются более чувствительными к противовирусной терапии (ПВТ) [146].

На территории РФ циркулируют 4 генотипа ВГС - 1а, 1Ь, 2 и За. Наиболее распространенным субтипом ВГС является 1Ь, выявляющийся примерно в половине случаев инфекции. Вторым по частоте, выявляющимся в 30-40% случаев, является субтип 3а. Однако в некоторых округах РФ соотношение доминирующих субтипов может отличаться от общероссийских: в ряде субъектов Дальневосточного и Сибирского Федеральных Округах доля субтипа 1Ь значительно выше, чем в среднем по России, тогда как, в некоторых субъектах Южного Федерального Округа доминирующим является субтип 3а [14]. Стоит отметить, что для РНК-содержащих вирусов очень важную роль играет рекомбинация, обмен гомологичными участками генома между двумя молекулами РНК [9]. В 2002 году в Санкт-Петербурге впервые в мире был идентифицирован природный рекомбинант ВГС - КШ_2к/1Ь, после чего во всем мире начались широкие исследования, посвященные поиску природных рекомбинантов ВГС [106]. К

настоящему времени выявлено еще несколько вариантов межгенотипных рекомбинаций ВГС: 2i/6p во Вьетнаме [141], 2Ь/1Ь -на Филиппинах [198], 2b/6w - наТайване [141], -в Перу [50], 1а/1с - в Канаде [52], каждый из

которых в данное время представлен пока единичным изолятом.

Однако широкое распространение получил только природный рекомбинант КШ_2к/1Ь, который начиная с 2005 г. официально внесен в классификацию ВГС, как ЯГ 01_1Ь/2к (рекомбинантная форма), а с 2009 как СЯТ 01_1Ь/2к (циркулирующая рекомбинантная форма) [109].

Определение генотипа ВГС является очень важным как для эпидемиологических исследований, так и для выбора тактики ПВТ у больных с ХГС, так как разные генотипы ВГС по-разному отвечают на интерфероновую терапию и препараты прямого противовирусного действия (ПППД). Генотипирование ВГС может быть осуществлено с помощью различных молекулярно-генетических методов (прямое секвенирование, обратная гибридизация, полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени и т.д.) [81].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соболева Наталья Васильевна, 2020 год

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 10 выпуск / Под ред. А.А. Тотоляна - СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2016. - 152с.

2. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 9 выпуск / Под ред. В.И.Покровского, А.Б.Жебруна. - СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера - 2013. - 168с.

3. Готье С. В. Развитие органного донорства и трансплантации в РФ в 20062010 годах. / Готье С. В., Мойсюк Я. Г., Хомяков С. М.// III сообщение регистра Российского трансплантологического общества. Вестник трансплантологии и искусственных органов - 2011г. -XIII; №2:6-20

4. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. Дис. д.м.н./ Жданов Константин Валерьевич. - СПб.-2000. - 44 с.

5. Жевнерова Н.С. Клинико-эпидемиологическая характеристика гемоконтактных вирусных гепатитов у подростков: Автореф. дис. к.м.н. / Жевнерова Наталья Сахиевна. -СПб. - 2004. - 24 с.

6. Иваева О.В. Многолетняя динамика распространения генотипов вируса гепатита С в Московском регионе / Исаева О.В., Кичатова В.С., Карлсен А.А., Солонин С.А. // ЖМЭИ. - 2016, №4. - стр. 35-42.

7. Кожанова Т. В. Современная диагностика гепатита С и интерпретация результатов выявления маркеров инфицирования. / Кожанова Т.В.// Медицинский советник - 2013. - №10.

8. Кожевникова Г.М. Вирусные гепатиты у наркоманов / Кожевникова Г.М., Ющук Н.Д. // Лечащий врач.- 2000.- № 2.С. 4 - 6.

9. Кюрегян К.К. Молекулярно-биологические основы контроля вирусных гепатитов./ Кюрегян К.К., Михайлов М.И.// Издательство Икар.- 2013. -336 е.: ил.

10. Мицура В.М. Выявление антител к №5 белку вируса гепатита С (HCV) и антител к HCV класса IgM и их использование для прогноза

эффективности и интерферонотерапии хронического гепатита С. / Мицура В.М.// Мир вирусных гепатитов. - 2009. - №3, - С.16-17.

11. Мукомолов С.Л. Современная эпидемиология гепатита С в России./ Мукомолов С.Л., Левакова И.А., Сулягина Л.Г., Синайская Е.В., Болсун Д.Д. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012 г.- №6.

12. Мукомолова А.В. Значение измерение авидности антител IgG к отдельным белкам вируса гепатита Сдля диагностики различных форм инфекций: дис. канд. мед.наук./ Мукомолова Анна Львовна. - СПб. - 2004. - 149 с.

13. Николаева Л.И. Сравнительный анализ однонуклеотидного полиморфизма гена L 28 В у больных гепатитом С русских и тувинцев./ Николаева Л.И., Лейбман Е.А., Гришечкин А.Е., Сапронов Г.В., Кичатова В.С., Кожанова Т.В., Кюрегян К.К., Михайлов М.И. // Биомедицина. 2015. - № 2. С. 58-64.

14. Пименов Н.Н. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора. / Пименов Н.Н. // Эпидемиология и инфекционные болезни. Издательство "Медицина", Москва - 2012.

15. Пименов Н.Н. Гепатит С в России: Эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора. / Пименов Н.Н, В.П. Чуланов, С.В. Комарова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. - № 3. - С. 4 - 10.

16. Потапова А.А. Диагностическая значимость и интерпретация неоднозначных результатов исследования серологических маркеров вирусного гепатита С: дис. доктор.мед. наук. / Потапова Александра Анатольевна.// Москва - 2015. - 276 с.

17. Потятынник О. Н. Половой путь передачи гепатитов В, С и ^^ среди групп населения с рискованным сексуальным поведением.канд. мед. наук. / Потятынник Оксана Николаевна //Москва - 2005 . - 114 стр.

18. Рекомендации общественной палаты РФ по итогам общественных слушаний по теме: «Проблемы вирусных гепатитов в России.

Возможности терапии и необходимость государственного участия. Москва - 2013 г. - https: //www.oprf.ru/files/2013rekomen/rekom24062013 gepatity.pdf

19. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. Министерство здравоохранения Российской Федерации. - 2013 г.-http: //gepatit-c.ru/treatment/pdf/hcv_rek_2013 .pdf.

20. Симанкова Т.В. Полиморфизм гена ИЛ-28В как предиктор ответа на противовирусную терапию хронического гепатита С. / Симанкова Т.В., Гармаш И.В., Аришева О.С. и др. // Клиническая фармакология и терапия. 2012. - № 1. - С. 17-22.

21. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. / Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э.// Пер. с англ. М. Медиа Сфера. 1998.- 352 стр.

22. Шахгильдян И. В. Парентеральные вирусные гепатиты./ Шахгильдян И. В., Михайлов М. И., Онищенко Г. Г.// Эпидемиология, диагностика, профилактика. Москва, ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ. - 2003. - 384 с.

23. Шахгильдян И.В. Хронические гепатиты в Российской Федерации./ Шахгильдян И.В., Ясинский А.А., Михайлов М.И. и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2008.- № 6. - С. 12 - 15.

24. Ющук Н. Д. Социально-экономическое бремя гепатита С: методология оценки и трудности расчета в РФ. / Ющук Н. Д., Знойко О.О., Дудина К. Р. И др. // Социально-экономическое бремя гепатита С: методология оценки и трудности расчета в РФ. Клинико-экономический анализ. Медицинские технологии. - Москва- 2012 г.

25. Abdel-Hamid M. Genetic diversity in hepatitis C virus in Egypt and possible association with hepatocellular carcinoma. / Abdel-Hamid M, El-Daly M, Molnegren V et al. // J Gen Virol. - 2007. - 88: 1526-1531.

26. Aitken C.K. Consecutive infections and clearances of different hepatitis C virus genotypes in an injecting drug user. / Aitken C.K. и др // J. Clin. Virol. 2008. -Т. 41. - № 4. - С. 293-296

27. Aizawa Y. Chronic hepatitis C virus infection and lipoprotein metabolism / Aizawa Y, Nobuyoshi Seki, Tomohisa Nagano, Hiroshi Abe. // World J. Gastroenterol. Sep 28, 2015. - 21(36): 10299-10313.

28. Alter M. J. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. / Alter M J, Kruszon-Moran D, Nainan O V, Mc Quillan G M, Gao F.// N Engl J Med 1999. - 341: 556-562 [PMID: 10451460].

29. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis C virus infection . / Alter M.J // World J. Gastroenterol. 2007.- T. 13. № 17. C. 2436-2441.

30. Appel N. From structure to function: new insights into hepatitis C virus RNA replication. / Appel N., Schaller T., Penin F., Bartenschlager R.// J. Biol. Chem. -2006.- V.281. P. 9833-9836.

31. Armstrong G. L. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1999 through 2002. /Armstrong G. L., Wasley A, Simard E. P., McQuillan G. M. // Ann Intern Med. 2006 May 16. - 144(10):705-14.

32. Australian Government Dept of Health and Ageing. // National Notifiable Diseases Surveilllance System. Notifications of a selected disease by age group, sex and year: Hepatitis C (newly acquired) and Hepatitis C (unspecified): 19952013.- Nov 21 2013 [cited:Nov 21 2013]

33. Barth H. Cellular binding of hepatitis C virus envelope glycoprotein E2 requires cell surface heparan sulfate. / Barth H., Schafer C., Adah M.I., Zhang F., Linhardt R. et al. // J. Biol. Chem. 2003. - 278, 41003-41012.

34. Boyer A. The association of hepatitis C virus glycoproteins with apolipoproteins E and B early in assembly is conserved in lipoviral particles. / Boyer A., Dumans A., Beaumont E., Etienne L., Roingeard P., Meunier J.C. // J Biol Chem. 2014. - 289:18904-18913.

35. Bryan Cobb. Molecular diagnostics in the management of chronic hepatitis C: key considerations in the era of new antiviral therapies. / Bryan Cobb, Gabrielle Heilek, Regis A. Vilchez. // From Third Workshop of the HCV Study Group in the Calabria Region Catanzaro, Italy. - 04 October 2013.

36. Bukh J. Genetic heterogeneity of hep- atitis C virus: quasispecies and genotypes. / Bukh J., Miller R.H., Purcell R.H. // Liver Dis. 1995. -V. 15. - P. 41-63.

37. Butsashvili M. Occupational exposure to body fluids among health care workers in Georgia. / Butsashvili M., Kamkamidze G., Kajaia M., Morse D.L., Triner W. // Occup Med (Lond) 2012. - 62: 620-626.

38. Buxton J.A. The latest on hepatitis C infection in BC. / Buxton J.A Krajden M.// B C Med J 2007.- 49:447-56.

39. Candotti D. Residual risk of transfusion in Ghana. / Candotti D., Sarkodie F., Allain J.P. // Br.J. Haematol. 2001. -113(1):37-9.

40. Carmen E. Cell Immune Responses Induced in Mice by a Novel Hepatitis C Virus (HCV) Vaccine Candidate (MVA-HCV) Based on Modified Vaccinia Virus Ankara Expressing the Nearly Full-Length HCV Genome. / Carmen E. Gómez, a Beatriz Perdiguero, a María Victoria Cepeda, a Lidia Mingorance, a Juan García-Arriaza. // Journal of Virology p. 7282-7300.

41. Catanese M.T. Ultrastructural analysis of hepatitis C virus particles. / Catanese M.T, Uryu K., Kopp M., Edwards T.J., Andrus L., Rice W.J. et al.// ProcNatlAcadSciUSA 2013. - 110:9505-9510.

42. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Testing for HCV infection: An update of guidance for clinicians and laboratorians. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013. - 62:362-365.

43. Chamberlian R.W. Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis C virus variant, the predominant genotype in the Middle East. / Chamberlian R.W., Adams N., Saud A.A. et al. // J. Gen. Virol. 1997. -V. 78. - P. 1341-1347.

44. Chen Y.S. A sero-epidemiological study on hepatitis C in China. / Chen Y.S, Li L., Cui F.Q. et al. // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2011. - 32: 888-91.

45. Cheung R. Utilization and antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C: analysis of ambulatory care visits in the US. / Cheung R., Mannalithara A., Singh G. // Dig Dis Sci 2010. - 55 : 1744 - 51.

46. Choo Q.L. The Hepatitis C Virus: Genetic Organization, Persistence, and Vaccine Strategies / Choo Q.L., Kuo G., Ralston R. et al. // PNAS (USA). 1994. -V. 91. P. 1794-1798.

47. Choo Q.L. Isolation of a cDNA clone derived from blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome / Choo Q.L., Kuo G., Weiner A.J. et al. // Science 1989. -244: 358-362.

48. Clin J. Global Burden of Disease Hepatitis C Working Group./ Clin J. // Global burden of disease (GBD) for hepatitis C Pharmacol. - 2004. - P.20 - 29.

49. Colin C. Sensitivity and specificity of third-generation hepatitis C virus antibody detection assays: an analysis of the literature / Colin C., Lanoir D., Touzet S., Meyaud-Kraemer L., Bailly F. // J Viral Hepat. 2001. -Vol. 8. - P. 87-95.

50. Colina R. A. Evidence of intratypic recombination in natural populations of hepatitis C virus. / Colina R., Casane D., Vasquez S., Garcia-Aguirre L., Chunga J. // Gen Virol. 2004. - 85:31-37.

51. Coppola N. Hepatitis B virus and hepatitis C virus infection in healthcare workers. / Coppola N, Stefania De Pascalis, Lorenzo Onorato, Federica Calo, Caterina Sagnelli // World J Hepatol 2016 February 18. - 8(5): 273-281.

52. Cristina J. Evidence of structural genomic region recombination in Hepatitis C virus. / Cristina J, Colina R. // Virology J.2006. - 3:53-56.

53. Daniel Bradshawa. Sexually transmitted hepatitis C infection: the new epidemic in MSM? / Daniel Bradshawa, Gail Matthewsa, and Mark Dantab. // Curr Opin Infect Dis 2013. - 26:66-72 DOI: 10.1097/QCO.0b013e32835c2120.

54. De Francesco R. Challenges and successes in developing new therapies for hepatitis C. / De Francesco R., Migliaccio G. // Nature. 2005. -V. 436. - P. 953960.

55. De Vroey B. Hepatitis B virus and hepatitis C virus infections in Belgium: similarities and differences in epidemics and initial management. / De Vroey B, Moreno C, Laleman W, van Gossum M, Colle I, de Galocsy C. // Gastroenterol Hepatol. 2013 May. - 25(5):613-9.

56. Defossez G. Evaluation of the French national plan to promote screening and early management of viral hepatitis C, between 1997 and 2003: a comparative cross-sectional study in Poitou-Charentes region. / Defossez G, Verneau A, Ingrand I, et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol, 2008. - 20:367-72.

57. Denniston M.M. Awareness of infection, knowledge of hepatitis C, and medical follow-up among individuals testing positive for hepatitis C: National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2008 / Denniston M.M. , Klevens R.M. , McQuillan G.M. et al. // Hepatology 2012. - 55: 1652 - 61.

58. Deuffic-Burban S. Predicted effects of treatment for HCV infection vary among European countries / Deuffic-Burban S., Deltenre P., Buti M., Stroffolini T., Parkes J.// Gastroenterology. 2012 Oct. - 143 (4):974-85.e14.

59. Dienstag J.L. Non-A, non-B hepatitis: evolving epidemiologic and clinical perspective / Dienstag JL, Alter HJ. Semin // Liver Dis. 1986 Feb. - 6(1):67-81.

60. Dienstag J.L. Sexual and perinatal transmission of hepatitis C./ Dienstag J.L. // Hepatology.1997 Sep. - 26(3 Suppl 1):66S-70S.

61. Dillon J.F. Urgent action to fight hepatitis C in people who inject drugs in Europe. / Dillon JF, Lazarus JV, Razavi HA. // Hepatol Med Policy. 2016. - 12.

62. Ditah I. Lack of Health Insurance Limits the Benefits of Hepatitis C Virus Screening: Insights from the National Health and Nutrition Examination Hepatitis C Follow-Up Study / Ditah I , Badr Al Bawardy , Humberto C. Gonzalez , Behnam Saberi, Callistus Ditah. // Am J Gastroenterol. 2015 Aug. -110(8): 1126-33.

63. Duberg A.S. Cause of death in individuals with chronic HBV and/or HCV infection, a nationwide community-based register study. Duberg A.S, Torner A., Davidsdottir L. et al. J Viral Hepat 2008. - 15: 538-50.

64. Dubois F. Hepatitis C in a French population-based survey, 1994: seroprevalence, frequency of viremia, genotype distribution, and risk factors. The Collaborative Study Group / Dubois F., Desenclos J.C.., Mariotte N, Goudeau A. // Hepatology 1997. - 25: 1490-1496.

65. Dumoulin F.L. Hepatitis C virus NS2 protein inhibits gene expression from different cellular and viral promoters in hepatic and nonhepatic cell lines. / Dumoulin F.L., von dem Russcke A., Li J. et al. // Virology. 2003. - V. 305. - P. 260-266.

66. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. European Association for the Study of the Liver. Journal of Hepatology. - 2016 vol.

67. El-Zayadi A. Hepatitis C virus genotypes among HCV-chronic liver disease patients in Egypt: a leading trial. El-Zayadi A., Simmonds P., Dabbous H., Selim O. // J Egypt Public Health Assoc 1994. - 69: 327-334.

68. Esteban J.I. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. / Esteban JI, Sauleda S, Quer J. // J Hepatol 2008. - 48: 148-162. PMID: 18022726.

69. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014. -60(2):392-420.

70. Falcon V. Ultrastructural evidences of HCV infection in hepatocytes of chronically HCV infected patients. / Falcon V., Acosta-Rivero N., Chinea G. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. - V. 305. -P. 1085-1090.

71. Farci P. Prevention of hepatitis C virus infection in chimpanzees by hyperimmune serum against the hypervariable region 1 of the envelope 2 protein. / Farci P , Shimoda A , Wong D , Cabezon T , De Gioannis D.// RH. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Dec 24. - 93(26):15394-9.

72. Feinstone S. Transfusion-associated not due to viral hepatitis type A or B. / Feinstone S., Kapikian A.Z., Purcell R.H. et al. // N. Engl. J. Med. 1975. - V. 292. - P. 767-770.

73. Ferreon J.C. Molecular determinants of TRIF proteolysis mediated by the hepatitis C virus NS3/4A protease. / Ferreon J.C., Ferreon A.C., Li K., Lemon S.M. // JBC. 2005. - V. 280. - P. 20483-20492.

74. Fierer D. S. Liver fibrosis during an outbreak of acute hepatitis C virus infection in HIVinfected men: a prospective cohort study. / Fierer D.S., Uriel A.J.,

Carriero DC., Klepper A., Dieterich D.T. et al. // J Infect Dis. 2008. -198(5):683-6. doi:10.1086/590430.

75. Frank C. The role of parenteral antischistosomal therapy in the spread of hepatitis C virus in Egypt. / Frank C., Mohamed M.K., Strickland G.T., Lavanchy D., Arthur R.R. et al. // Lancet. 2000. - 355(9207):887-91.

76. Fried M. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. / Fried M., Shiftman M., Reddy K., Smith C., Marinos G. N. // Engl J Med. 2002. Vol. 347. - P. 975-982.

77. Gail Matthewsa. Sexually transmitted hepatitis C infection: the new epidemic in MSM? / Gail Matthewsa, Mark Dantab, Daniel Bradshawa //Curr Opin Infect Dis 2013. - 26:66-72 D0I:10.1097/QC0.0b013e32835c2120;

78. Gawlik K. HCV core protein and virus assembly: what we know without structures. / Gawlik K., Gallay P.A. // Immunol Res. 2014 Oct. - 60(1): 1-10.

79. Gerlach J.T. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance. / Gerlach J.T., Diepolder H.M., Zachoval R., Gruener N.H., Jung M.C. et al. // Gastroenterology. 2003. - 125(1):80-8.

80. Germi R. Quantitative real-time RT-PCR to study hepatitis C virus binding onto mammalian cells. / Germi R., Crance J.M., Garin D., Guimet J., Zarski J.P., Drouet E. // Am Clin Lab. 2001 Aug. - 20(7):26-8.

81. Ghany M. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C: an update. / Ghany M., Strader D., Thomas D., Seeff L. // Hepatol. 2009. - Vol. 49. - P. 1335-1374.

82. Ghany M.G. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. / Ghany M.G., Strader D.B., Thomas D.L., Seeff L.B. // Hepatology 49, 2011. -1335-1374.

83. Global Burden of Disease Hepatitis C Working Group. Global burden of disease (GBD) for hepatitis C. // J Clin Pharmacol 2004. - 44:20-29.

84. Gower E. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. / Gower E., Estes C., Blach S., Razavi-Shearer K. // J Hepatol. 2014. -61(1 suppl):S45-s57.

85. Gower E. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection / Gower E., Estes C., Blach S., Razavi-Shearer K., Razavi H. // J Hepatol. 2014. - 61(1 Suppl):S45- S57.

86. Grakoui A. Expression and identification of hepatitis C virus polyprotein cleavage products / Grakoui A., Wychowski C., Lin C. et al. // J. Virol. 1993. -V. 67. - P. 1385-1395.

87. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection // Updated version, April 2016. - Geneva: World Health Organization; 2016.

88. Guidelines on hepatitis B and C testing. Febrary, 2017. - World Health Organization, 2017.

89. Guielines on hepatitis B ans C testing, February, 2017. - ISBN: 978-92-4154998-1

90. Guielines on hepatitis B ans C testing, February, 2017. - Guidelines. ISBN 97892-4-154998-1. World Health Organization, February 2017.

91. Gunn R. A. Screening for chronic hepatitis B and C virus infections in an urban sexually transmitted disease clinic: rationale for integrating services. / Gunn RA, Murray PJ, Ackers ML, Hardison WG, Margolis HS. // Sex Transm Dis. 2001 Mar. - 28(3):166-70.

92. Gunn R. A. Evaluation of screening criteria to identify persons with hepatitis C virus infection among sexually transmitted disease clinic clients: results from the San Diego Viral Hepatitis Integration Project. / Gunn R.A., Murray P.J., Brennan C.H., Callahan D.B., Alter M.J. // Sex Transm Dis. 2003 Apr. -30(4):340-4.

93. Hagan H. Self-reported hepatitis C virus antibody status and risk behavior in young injectors / Hagan H., Campbell J., Thiede H. et al. // Public Health Rep 2006. - 121: 710 -9.

94. Hemant A. Canadian screening program for hepatitis C: Is now the time? / Hemant A., Jenny Heathcote , Jordan J. // A CMAJ, October 15, 2013. -185(15).

95. Hepatitis C: global prevalence. // Wkly Epidemiol Rec 1997. - 72:341-344.

96. Holsen D.S. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus and association with intravenous drug abuse and tattooing in a national prison in Norway / Holsen D.S., Harthug S., Myrmel H. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1993. - T. 12. № 9. - C. 673-676.

97. Hope V.D. Prevalence and estimation of hepatitis B and C infections in the WHO European Region: a review of data focusing on the countries outside the European Union and the European Free Trade Association. / Hope V.D., Eramova I., Capurro D., Donoghoe M.C.// Epidemiol Infect 2014. - 142(2): 270-286.

98. Howard C. Thomas, Anna S.F. Lok, Stephen A. Locarnini, Arie J. Zuckerman // Viral Hepatitis, Fourth Edition-Wiley-Blackwell, 2013

99. Ingmar Wolffram. Prevalence of elevated ALT values, HBsAg, and anti-HCV in the primary care setting and evaluation of guideline defined hepatitis risk scenarios. / Ingmar Wolffram, David Petroff, Olaf Batz, Katrin Jedrysiak, Jan Kramer. // J Hepatol. 2015 Jun. - 62(6): 1256-64.

100. INVS. [National reference lab data for hepatitis C, 2001-2007]. Surveillance nationale de l'hépatite C à partir des pôles de référence, données épidémiologiques 2001-2007. Saint-Maurice cedex, France: Institut de Veille Sanitaire. - 2009.

101. IRODaT. International Registry on Organ Donation and Transplantation. - Oct, 2013 [cited: May 1 2013].

102. Johnson C.L. Functional and therapeutic analysis of hepatitis C virus NS3.4A protease control of antiviral immune defense. / Johnson C.L., Gale M.Jr. // Trends Immunol. - 2006. - V. 27. - P. 1-4.

103. Jones C.T. Hepatitis C virus p7 and NS2 proteins are essential for production of infectious virus. / Jones C.T., Murray C.L., Eastman D.K. et al. // J. Virol. 2007.

- V. 81. - P. 8374-8383.

104. Journal of Hepatology Update: Hepatitis C. Prevalence; HCV infections. - 2014.

- vol. 61. - j S45-S57.

105. Kaldor J.M. Risk factors for hepatitis C virus infection in blood donors: a case-control study. / Kaldor J.M. // Med. J. Aust. 1992. - T. 157. - № 4. - C. 227230.

106. Kalinina O. A natural intergenotypic recombinant of hepatitis C virus identified in St. Petersburg. / Kalinina O., Norder H., Mukomolov S., Magnius L. // J. Virol., 2002. -Vol. 76. - P. 4034-4043.

107. Khayriyyah Mohd Hanafiah. Global Epidemiology of Hepatitis C Virus Infection: New Estimates of Age-Specific Antibody to HCV Seroprevalence / Khayriyyah Mohd Hanafiah, Justina Groeger, Abraham D. // Hepatology 2013.

- 1333-1342.

108. Kim K.M. Hepatitis C virus NS2 protein acti vates cellular cyclic AMP-dependent pathways / Kim K.M., Kwon S.N., Kanq J.I. et al. // Biochem. Biophis. Res. Commun.2007. - V. 356. - P. 948-954.

109. Kuiken C. Nomenclature and numberingof the hepatitis C virus / Kuiken C., Simmonds P. // Methods Mol. Biol., 2009. - Vol. 510. - Hepatitis C, part II. P. 33-53.

110. Kurbanov F. Molecular epidemiology and interferon susceptibility of the natural recombinant hepatitis c virus strain RF1_2k/1b. / Kurbanov F, Tanaka Y, Chub E. et al. // J.Infect. Dis. - 2008, 15. - 198(10), 1448-1456.

111. Lambers F.A. Alarming incidence of hepatitis C virusre-infection after treatment of sexually acquired acute hepatitis C virus infection in HIV-infected MSM. / Lambers F.A., Prins M., Thomas X., et al. // AIDS 2011. - 25:F21-F27.

112. Lamonaca V. Conserved hepatitis C virus sequences are highly immunogenic for CD4(+) T cells: implications for vaccine development. Hepatology /

Lamonaca V., Missale G., Urbani S. et al. // Hepatology. 1999. - V. 30. - P. 1088-1098.

113. Laperche S. Is an assay for simultaneous detection of hepatitis C virus core antigen and antibody a valuable alternative to nucleic acid testing? / Laperche S., Elghouzzi M.H., Morel P., Asso-Bonnet M., Le Marrec N. // Transfusion. 2005 Dec. - 45(12): 1965-72.

114. Lauer G.M. Hepatitis C virus infection. / Lauer G.M., Walker B.D. // N Engl J Med 2001. - 345: 41-2.

115. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C. / Lavanchy D. // Liver Int. 2009. - 29 Suppl 1:74-81.

116. Lemoine M. Viral hepatitis in resource-limited countries and access to antiviral therapies: current and future challenges. / Lemoine M., Nayagam S., Thursz M. // Future Virol. - 2013 Apr. - 8(4):371-380.

117. Lemon S.M. Hepatitis C Virus. In Fields Virology. / Lemon S.M., Walker C., Alter M.J., Yi M. // Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, USA, 2007. - Volume 1, pp. 1253-1304.

118. Leruez-Ville M. Detection of hepatitis C virus in the semen of infected men. / Leruez-Ville M, Kunstmann JM, De Almeida M, Rouzioux C. // Lancet 2000. -356:42-43. 10.

119. Lim S.G. Management of hepatitis C virus infection in the Asia-Pacific region: an update / Lim S.G., Aghemo A., Chen P.J., Dan Y.Y., Gane E. et al. // Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017. - 2:52-62.

120. Liu S. Cost-effectiveness analysis of risk-factor guided and birth-cohort screening for chronic hepatitis C infection in the United States. / Liu S, Cipriano LE, Holodniy M, Goldhaber-Fiebert JD. // PLoS One. 2013. -8(3):e58975.

121. Lucie Feneant, Shoshana Levy. CD81 and Hepatitis C Virus (HCV) Infection / Lucie Feneant, Shoshana Levy, Laurence Cocquerel. // Viruses 2014. - 6. - 535572.

122. Ly K.N. The increasing burden of mortality from viral hepatitis in the United States between 1999 and 2007. / Ly K.N., Xing J., Klevens R.M., Jiles R.B., Ward J.W. // Ann Intern Med. 2012. - 156(4):271-8.

123. Magiorkinis G. The global spread of hepatitis C virus 1a and 1b: a phylodynamic and phylogeographic analysis. / Magiorkinis G., Magiorkinis E., Paraskevis D., Ho S.Y., Shapiro B. // PLoS Med. - 2009.

124. Mahajan R. Chronic Hepatitis Cohort Study (CHeCS) Investigators. Mortality among persons in care with hepatitis C virus infection: the Chronic Hepatitis Cohort Study (CHeCS), 2006-2010. / Mahajan R., Xing J., Liu S.J., Ly K.N., Moorman A.C. // Clin Infect Dis 2014. - 58:1055-1061.

125. Mahure S.A. Risk of Complications after THA increases among patients who are coinfected with HIV and Hepatitis C / Mahure S.A., Bosco J.A., Slover J.D., Vigdorchik J., Iorio R. // Clin Orthop Relat Res. 2018 Feb. - 476(2): 356369.

126. Mansell C.J. Epidemiology of hepatitis C in the East. / Mansell C.J., Locarnini S.A. Semin // Liver Dis. 1995. - T. 15. - № 1. C. 15-32, 26.

127. Markov P.V. Phylogeography and molecular epidemiology of hepatitis C virus genotype 2 in Africa. / Markov P.V., Pepin J., Frost E., Deslandes S., Labbe A.C. // J. Gen. Virol. 90, 2009. - 2086-2096.

128. Marongiu A. Male IDUs who have sex with men in England, Wales and Northern Ireland: are they at greater risk of bloodborne virus infection and harm than those who only have sex with women? / Marongiu A., Hope V.D., Parry J.V., Ncube F. // Sex Transm Infect 2012. - 88:456-461.

129. Martin D.N. Identification of transferri receptor 1 as a hepatitis C virus entry factor. / Martin D.N., Uprichard S.L. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013.- 110, 10777-10782.

130. Martinelli A. Quantitative assessment of hepatitis C virus RNA and IgM antibodies to hepatitis C core in chronic hepatitis C / Martinelli A., David Brown, Hans-Bertram Braun, Gerd Michel, Geoffrey M. Dusheiko. // J. Hepatol, 1996. - V.24., №1. - P.21-26

131. Mast E.E. Risk factors for perinatal transmission of hepatitis C virus (HCV) and the natural history of HCV infection acquired in infancy. / Mast E.E., Hwang L.Y., Seto D.S., Nolte F.S., Nainan O.V., et al. // J Infect Dis. 2005. -192(11): 1880-9.

132. Memon M.I. Hepatitis C: an epidemiological review. / Memon M.I., Memon M.A. // J Viral Hepat 2002. - 9:84-100.

133. Mitchell A.E. Institute of Medicine recommendations for the prevention and control of hepatitis B and C. / Mitchell A.E., Colvin H.M., Palmer Beasley R. // Hepatology, 2010. - 51:729-733.

134. Mohamed M.K. Intrafamilial transmission of hepatitis C in Egypt. / Mohamed M.K., Abdel-Hamid M., Mikhail N.N. et al. // Intrafamilial transmission of hepatitis C in Egypt. Hepatology 2005. - 42: 683-687.

135. Mohamed M.K. HCV-related morbidity in a rural community of Egypt. / Mohamed M.K., Bakr I., El-Hoseiny M. et al. // J Med Virol 2006. - 78: 11851189.

136. Mohd Hanafiah K. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence / Mohd Hanafiah K., Groeger J., Flaxman A. D., Wiersma S. T. // Hepatology. 2013.- 57(4): 1333-42.

137. Moradpour D. Future landscape of hepatitis C research - Basic, translational and clinical perspectives. / Moradpour D., Grakoui A., Manns M.P. // J Hepatol.-2016; 65:S143-S155.

138. Nelson P.K. Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inject drugs: results of systematic reviews. / Nelson P.K., Mathers B.M., Cowie

B., Hagan H., Des Jarlais D., Horyniak D., et al. // Lancet. 2011. -378(9791):571-83.

139. Nemecek V. The 2001 serological survey in the Czech Republic-viral hepatitis. / Nemecek V., Castkova J., Fritz Petal. // Cent Eur J Public Health 2003. -11(Suppl.): S54-S61.

140. NIH Consensus and State-of-the-Science Statements. Management of Hepatitis

C. 2002. -Vol.19. - P. 1-46.

141. Noppornpanth S. Identification of naturally occurring recombinant genotype 2/6 hepatitis C virus / Noppornpanth S., Lien T.X., Poovorawan Y. //.J Virol. -2006. - 80:7569-77.

142. OECD. International migration data: inflows of foreign population. In: OECD, editor. Paris. - 2012.

143. Okamoto H. Genetic drift of hepatitis C virus during an 8.2-year infection in a chimpanzee: variability and stability. / Okamoto H. // Virology. 1992. -T. 190. № 2.- C. 894-899.

144. Oliveira T. Molecular epidemiology: HIV-1 and HCV sequences from Libyan outbreak. / Oliveira T., Pybus O.G., Rambaut A., Salemi M., Cassol S., et al. // Nature. 2006. - 444(7121):836-7.

145. Orland J.R. Acute hepatitis C. / Orland J.R., Wright T.L., Cooper S. // Hepatology. - 2001 Feb.- 33(2):321-7.

146. Pang, P.S. The evolution of the major hepatitis C genotypes correlates with clinical response to interferon therapy. / Pang P.S., Planet P.J., Glenn J.S. // PLoS ONE 4, 2009 Aug 11. - 4(8):e6579.

147. Pereira L.M. Prevalence and risk factors of hepatitis C virus infection in Brazil, 2005 through 2009: a cross-sectional study. / Pereira L.M., Martelli C.M., Moreira R.C. et al. // BMC Infect Dis 2013.- 13:60.

148. Perz J.F. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. / Perz J.F., Armstrong G.L., Farrington L.A., Hutin Y.J., Bell B.P. // J Hepatol 2006. - 45:529-538.

149. Peters M.G. Recommendations for prevention, screening, and diagnosis of HBV and HCV infections. / Peters M.G., Weinbaum C., Tan L., Baine W.B., et al. // J Fam Pract 2010. - 59(Suppl):S29-S35.

150. Pinette G. Primary care management of chronic hepatitis C: professional desk reference, 2009 / Pinette G., Cox J.J., Heathcote J., et al. // Ottawa (ON): Public Health Agency of Canada. - 2009.

151. Popescu C.I. Hepatitis C virus life cycle and lipid metabolism. / Popescu C.I., Riva L., Vlaicu O., Farhat R, Rouillé Y. // Biology (Basel). - 2014.-3:892-921.

152. Prince A. M. Visualization ofhepatitis C virions and putative defective interfering particles isolated from low-density lipoproteins. / Prince A. M., Huima-Byron T., Parker T.S., Levine D.M. // Lancet. 1982. -V. 1. - P. 11811187.

153. Prince A.M. Inactivation of hepatitis B and Hutchinson strain non-A, non-B hepatitis viruses by exposure to tween 80 and ether. / Prince A.M., Horowitz B., Brotman B. et al. // Vox. Sang. 1984.-V. 46. - P. 36-43.

154. Quer J. Sexual transmission of hepatitis C virus from a patient with chronic disease to his sex partner after removal of an intrauterine device. / Quer J. // Sex Transm Dis. 2003.-T. 30. № 5.-C. 470-471.

155. Ralston R. Characterization of hepatitis C virus envelope glycoprotein complexes expressed by recombinant vaccinia viruses. / Ralston R., Thudium K., Berger K. et al. // J. Virol. 1993. -V. 67. -P. 6753-6761.

156. Razavi Waked I. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infection with today's treatment paradigm. / Razavi Waked I., Sarrazin C., Myers R.P., Idilman R, et al. // J Viral Hepatitis. 2014. -21 (Suppl 1): 34-59.

157. Rein D.B. Forecasting the morbidity and mortality associated with prevalent cases of pre-cirrhotic chronic hepatitis C in the United States. / Rein D.B., Wittenborn J.S., Weinbaum C.M. et al. // DigLiver Dis, 2011. - 43:66- 72.

158. Remis RS. Modelling the incidence and prevalence of hepatitis C infection and its sequelae in Canada. / Remis RS. // 2007.Ottawa (ON): Public Health Agency of Canada.-2007.

159. Robbins P.W. Classification, nomenclature, and database development for hepatitis C virus (HCV) and related viruses: proposals for standardization. / Robbins P.W., Myers G., Howard C. et al. // Arch. Virol. 1998. - V. 143.P. 2493-2503.

160. Ross R.S. Transmission of hepatitis C virus from a patient to an anesthesiology assistant to five patients. / Ross R.S // N. Engl. J. Med. 2000.-T. 343. № 25. - C. 1851-1854.

161. Ruggeri M. Economic Assessment of an Anti-HCV Screening Program in Italy. / Ruggeri M., Coretti S., Gasbarrini A., Cicchetti A. // Value Health.-2013. Sep-Oct.- 16(6):965-72.

162. Schmidt A.J. Trouble with bleeding: risk factors for acute hepatitis C among HIV-positive gay men from Germany: a case control study. / Schmidt A.J., Rockstroh J.K., Vogel M., et al. // PloS One 2011. - 6:e17781.

163. Scott J. Gretch D. Molecular diagnostics of hepatitis C virus infection: a systematic review. / Scott J. // Jama. 2007. -Vol. 297. - P.724-32.

164. Seo K.I. Barriers to treatment of failed or interferon ineligible patients in the era of DAA: single center study. / Seo K.I., Yun B.C., Li W.J., Lee S.U., Han B. // Clin Mol Hepatol. 2017. - 23:74-79.

165. Shah H.A. Canadian screening program for hepatitis C: Is now the time? / Shah H.A., Heathcote J., Feld J.J. // Feld MD MPH. CMAJ, October 15, 2013. -185(15).

166. Shepard C.W. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. / Shepard C.W., Finelli L., Alter M.J. // Lancet Infect Dis 2005. - 5:558-567.

167. Shivkumar S. Accuracy of rapid and point-of-care screening tests for hepatitis C: a systematic review and meta-analysis. / Shivkumar S., Peeling R., Jafari Y., Joseph L., Pant Pai N. // Ann Intern Med 2012. - 157:558 566.

168. Simmonds P. The origin of hepatitis C virus. / Simmonds P. // Curr. Top. Microbiol. Immunol, 2013. - 369, 1-15.

169. Singer M.E. Cost effectiveness of screening for hepatitis C virus in asymptomatic, average-risk adults / Singer M.E., Younossi Z.M. // J. Med., 2001. -V. 111. - №8, P. 614-621.

170. Smith B.D. Recommendations for the identification of chronic hepatitis C virus infection among persons born during 1945-1965. / Smith B.D., Morgan R.L.,

Beckett G.A., Falck-Ytter Y. // Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep. 2012 Aug 17. - 61(RR-4): 1-32.

171. Smith D.B. Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes, updated criteria and assignment web resource. / Smith D.B., Bukh J., Kuiken C., Muerhoff, A.S., Rice C.M. // Hepatology. - 2013.

172. Smith B.D. Hepatitis C Virus testing of persons born during 1945-1965: recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention. / Smith B.D., Morgan R.L., Beckett G.A. et.al. // Ann Intern Med 2012. - 157:817-22.

173. Sola R. Prevalence of hepatitis B and hepatitis C viruses in different counties of Catalonia, Spain: cross-sectional study. / Sola R., Cruz De Castro E., Hombrados M. et al. // Med Clin (Barc) 2002. - 119:90-95.

174. Sperl J. Liver transplantation for chronic hepatitis C, the importance of antiviral treatment / Sperl J., Frankova S., Trunecka P //- 2013.

175. Stevenson D.L. The presence of rheumatoid factor in sera from anti-HCV positive blood donors interferes with the detection of HCV-specific IgM. Trent HCV Study Group. / Stevenson D.L., Harris A.G., Neal K.R., Irving W.L. // J Hepatol. 1996 Nov. - 25(5):621 - 6.

176. Strauss R. Hepatitis C in Austria 1993-2000: reporting bias distort HCV epidemiology in Austria. / Strauss R., Fulop G., Pfeifer C. // Euro Surveill 2003. - 8: 113-118.

177. Tai C.L., Chi W.K., Chen D.S. et al. // J. Virol. 1996. -V.70.- P. 8477-8484.

178. Tamura K. MEGA5: molecular evolutionary genetics analysis using maximum likelihood, evolutionary distance, and maximum parsimony methods. / Tamura K., Peterson D., Peterson N., Stecher G., Nei M., Kumar S. // Mol. Biol. Evol. 2011. -Vol. 28 - P.2731-273.

179. Tanaka Y. Molecular evolutionary analyses implicate injection treatment for schistosomiasis in the initial hepatitis C epidemics in Japan. / Tanaka Y., Hanada K., Orito E., Akahane Y., Chayama K. // J Hepatol 2005. - 42:47-53 [PMID: 15629506].

180. Tellinghuisen T.L. Structure of the zinc-binding domain of an essential component of the hepatitis C virus replicase. / Tellinghuisen T.L., Marcotrigiano I., Rice C.M. // Nature. 2005. -V. 435. - P.374-379.

181. Teo C.G. Changing strategies for hepatitis C testing. / Teo CG. // Antivir Ther 2012. - 17:1391-1395.

182. Terrault N.A. Sexual activity as a risk factor for hepatitis C. / Terrault N.A. // Hepatology 2002. - 36(5 Suppl 1):S99-S105 .

183. The Kirby Institute for Infection and Immunity in Society. HIV, viral hepatitis and sexually transmissible infections in Australia. Annual Surveillance Reports 1997-2013.-Nov 21 2013

184. Thomas D.L. Perinatal transmission of hepatitis C virus from human immunodeficiency virus type 1-infected mothers. Women and Infants Transmission Study. / Thomas D.L., Villano S.A., Riester K.A., Hershow R., Mofenson L.M., et al. // J Infect Dis. 1998. - 177(6): 1480-8.

185. Thomas H. Viral hepatitis. / Thomas H., Lemon S., Zuckerman A. // Wiley-Blackwell. Third edition. 2005. - P. 896.

186. Thompson A.J. Genome-wide association study of interferon-related cytopenia in chronic hepatitis C patients. / Thompson A.J., Clark P.J., Singh A., Ge D. // J Hepatol. 2012Feb.-56(2):313-9.doi:10.1016/j.jhep.2011.04.021.Epub 2011 May 20.

187. Tohme R.A. Is sexual contact a major mode of hepatitis C virus transmission? / Tohme R.A., Holmberg S.D. //Hepatology (Baltimore, Md) 2010.-52:1497-1505.

188. Trubnikov M. Developing Estimates of Prevalent and Undiagnosed HCV Infection in Canada in 2011. / Trubnikov M. // Public Health Agency of Canada. -2014.

189. UNITAID. Hepatitis C diagnostic technology landscape. Geneva: World Health Organization. -2015.

(http://unitaid.org/images/marketdynamics/publications/UNITAID-HCV_Diagnostic_Landscape-1stedition.pdf, accessed 5 February 2017).

190. Urbanus A.T. Hepatitis C virus infections among HIV-infected men who have sex with men: an expanding epidemic. /Urbanus A.T, van de Laar T.J., Stolte I.G., et al. // AIDS 2009. - 23:F1-F7.

191. US Public Health Service. Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis. MMWR Recomm Rep 2001. -50:1-52 [PMID: 11442229].

192. Wasley A. Epidemiology of hepatitis C: geographic differences and temporal trends. / Wasley A., Alter M.J. // Semin Liver Dis 2000.- 20:1-16.

193. Wedemeyer H. Strategies to manage hepatitis C virus (HCV) disease burden. / Wedemeyer H., Duberg A.S., Buti M., Rosenberg W.M., Frankova S. et al. // JViralHepat 2014.-21:60-89.

194. Wejstal R. Sexual transmission of hepatitis C virus. / Wejstal R. // J Hepatol 1999. - 31(suppl 1):92-95.

195. Welsch C. Flaviviridae are evolutionarily related viruses, comprising the hepatitis C virus (HCV), with the non-structural protein 4B (NS4B) as one of the least characterized proteins / Welsch C., Albrecht M., Maydt J. et al. // J. Mol. Graph. Model. 2007.-V. 26.-P. 546-557.

196. WHO guidelines on hepatitis B and C testing. World Health Organization. -2017.

197. Xia G.L. Prevalence of hepatitis B and C virus infections in the general Chinese population. Results from a nationwide cross-sectional seroepidemiologic study of hepatitis A, B, C, D, and E virus infections in China, 1992. / Xia G.L., Liu C.B., Cao H.L. et al. // Int. Hepatol. Commun. 1996.-5: 62-73.

198. Yamamura J. A natural intergenotypic (2b/1b) recombinant of hepatitis C virus in the Philippines. / Yamamura J., Ichimura H. // J. Med. Virol., 2006.- Vol. 78. - P. 1423-1428.

199. Zhao W. Selective targeting of gold nanorods at the mitochondria of cancer cells: implications for cancer therapy / Zhao W., Liao G.Y., Jiang Y.J., Jiang S.D. // Clin. Med. J. 2004. -V. 117. - P.1217-1222.

Приложение 1А. Нуклеотидные последовательности ВГС, использовнные в работе в качестве референсных последовтельностей (для Core региона)

№ п/п Номер в GenBank Генотип/субтип Страна

1 AJ851228 1 Экваториальная Гвинея

2 KJ439780 1 Канада

3 KC248195 1 Великобритания

4 KC248193 1 Камерун

5 KJ439776 1 Канада

6 HQ537007 1 Кипр

7 JF735116 2 Канада

8 JF735118 2 Канада

9 KC197239 2 Франция

10 JF735124 3 Канада

11 EF420128 3 Нидерланды

12 EU155350 1a США

13 EU155353 1a США

14 EU255946 1a США

15 EU255964 1a США

16 EU482855 1a США

17 HQ850279 1a США

18 EF407457 1a Не известно

19 M62321 1a Не известно

20 AF009606 1a Не известно

21 AB016785 1b Япония

22 AB049088 1b Япония

23 AB049093 1b Япония

24 AB049097 1b Япония

25 AB154197 1b Япония

26 AB249644 1b Япония

27 AB691953 1b Япония

28 AF207754 1b Япония

29 AF207756 1b Япония

30 AF208024 1b Япония

31 AF356827 1b США

32 AJ238799 1b Германия

33 D00832 1b Япония

34 D10934 1b Япония

35 D90208 1b Япония

36 DQ061350 1b Ирландия

37 EF032891 1b США

38 EF407461 1b США

39 EF407462 1b США

40 ББ407467 1Ь США

41 ББ407468 1Ь США

42 ББ407475 1Ь США

43 ББ407491 1Ь США

44 ББ407498 1Ь США

45 БШ55219 1Ь США

46 БШ55225 1Ь США

47 БШ55234 1Ь США

48 БШ55253 1Ь США

49 БИ155262 1Ь США

50 БИ155327 1Ь США

51 БИ155360 1Ь США

52 БИ155362 1Ь США

53 БИ234062 1Ь США

54 БИ256079 1Ь США

55 БИ256082 1Ь США

56 БИ256101 1Ь США

57 БИ256103 1Ь США

58 БИ482839 1Ь США

59 БИ482874 1Ь США

60 БИ482880 1Ь США

61 БИ482883 1Ь США

62 Н0113696 1Ь США

63 Н0639946 1Ь Китай

64 10246524 1Ь Китай

65 КС439502 1Ь США

66 КС439525 1Ь США

67 М58335 1Ь Не известно

68 БИ781827 1Ь Не известно

69 БИ155327 1Ь США

70 ББ407491 1Ь США

71 НМ049503 1Ь/2а Япония

72 Б14853 1с Индонезия

73 К1439768 Ы Канада

74 КС248194 1е Великобритания

75 АМ910652 18 Испания

76 КС248198 1Ь Камерун

77 Ю439772 И Канада

78 К1439773 1] Канада

79 К1439774 1к Канада

80 Ю439778 1т Канада

81 К1439781 1п Канада

82 АВ047644 2а Япония

83 АВ690460 2а Япония

84 АВ705382 2а Япония

85 АБ169003 2а Япония

86 АБ238485 2а Япония

87 Б00944 2а Япония

88 Б10075 2а Япония

89 Н0639944 2а Китай

90 КС967476 2а Дания

91 КБ676351 2а Китай

92 АВ030907 2Ь Япония

93 АВ661388 2Ь Япония

94 Б10988 2Ь Япония

95 Б31972 2с Япония

96 ББ026073 2с Франция

97 1Б735114 2ё Канада

98 1Б735120 2е Канада

99 КС844042 2Г Китай

100 КС844050 2Г Китай

101 КС197232 2] Франция

102 КС197233 2] Франция

103 1Б735113 2] Канада

104 НМ777358 2] Венесуэла

105 НМ777359 2] Венесуэла

106 АВ031663 2к Япония

107 КС197234 2к Франция

108 1X227953 2к Великобритания

109 Б1821465 2к/1Ь Франция

110 Н0537006 2к/1Ь Кипр

111 КМ054516 2к/1Ь Россия

112 1X227952 2к/1Ь Великобритания

113 АУ587845 2к/1Ь Швеция

114 АУ070214 2к/1Ь Швеция

115 КМ495736 2к/1Ь Франция

116 Н0537005 2к/1Ь Кипр

117 1Б735111 2т Канада

118 1X227967 2т Канада

119 1X227974 2т Канада

120 Б№66429 2д Испания

121 Б№66428 2д Барселона

122 Б№66429 2д Испания

123 1Б735115 2г Канада

124 КС197238 21 Франция

125 1Б735112 2и Канада

126 Б50409 2с Италия

127 10924916 2с Венесуэла

128 1X227949 2с Великобритания

129 1X227951 2с Великобритания

130 1X227966 2с Великобритания

131 КС197228 2с Франция

132 КС967479 2с Дания

133 АВ792683 3а Япония

134 АБ046866 3а Австралия

135 АУ956467 3а США

136 Б14305 3а Япония

137 Б0430819 3а США

138 00356203 3а Великобритания

139 00356211 3а Великобритания

140 00356217 3а Великобритания

141 0И814264 3а Италия

142 Н0639941 3а Китай

143 10664687 3а Великобритания

144 10717254 3а Индия

145 КБ292093 3а Китай

146 КБ292095 3а Китай

147 КБ292116 3а Китай

148 Ю470615 3а Канада

149 КМ043280 3а США

150 КМ587622 3а Австралия

151 Б17763 3а Не известно

152 10664687 3а Великобритания

153 Ш714194 3а Индия

154 0И294484 3а Пакистан

155 Х76918 3а Германия

156 1Б509175 3а Великобритания

157 АВ691595 3а Япония

158 00356205 3а Великобритания

159 Б28917 3а Не известно

160 00356208 3а Великобритания

161 1Б509177 3а Великобритания

162 00356211 3а Великобритания

163 Н0852457 3а/2а Дания

164 10065709 3Ь Китай

165 Ю470619 3ё Непал

166 1X227954 38 Великобритания

167 1Б735121 3Ь Канада

168 Б63821 3к Индонезия

169 Ю470618 3е Непал

170 ББ108306 7а Канада

Приложение 1Б. Нуклеотидные последовательности ВГС, использовнные в работе в качестве референсных последовтельностей (для N853 региона)

№ п/п Номер в СепБапк Генотип/субтип Страна

1 КС248193 1 Камерун

2 КС197239 2 Франция

3 1Б735124 3 Канада

4 ЕИ781771 1а США

5 1Б424723 1а Бельгия

6 Н0850279 1а США

7 АБ009606 1а США

8 М62321 1а Не известно

9 О0490647 1а Бразилия

10 АБ176573 1Ь Россия

11 АВ330347 1Ь Таджикистан

12 Б11168 1Ь Япония

13 00205831 1Ь Китай

14 КБ585786 1Ь Китай

15 АБ207753 1Ь Япония