Изучение роли генов-кандидатов фолатного обмена в формировании преэклампсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Тверская, Анастасия Владимировна

• Тверская, Анастасия Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Тверская, Анастасия Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Молекулярные основы этиопатогенеза и клиники преэклампсии

1.2. Молекулярно-генетические и медико-биологические характеристики ферментов фолатного цикла

1.3. Генетические исследования преэклампсии

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1 .Характеристика обследованных групп женщин

2.2. Молекулярно-генетические методы

2.3. Биометрические и генетико-статистические методы

ГЛАВА 3. Изучение вклада генетических полиморфизмов

фолатного цикла в подверженность к преэклампсии

3.1. Сравнительный анализ распределения полиморфных генетических маркеров у беременных с преэклампсией и в контрольной группе

3.2. Изучение особенностей вовлеченности генетических вариантов ферментов фолатного цикла в подверженность к ПЭ у женщин в зависимости от наличия наследственной отягощенности

3.3. Ассоциации генов-кандидатов со степенью тяжести преэклампсии

3.4.Генетические полиморфизмы и клинико-лабораторные показатели беременных ПЭ

3.5. Разработка модели прогнозирование риска развития преэклампсии тяжелого течения на основе генетических

ъ>

данных

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ч

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

MTHFR - метиле нтетрагидрофолатредуктаза

TYMS - тимидилат-синтетаза

SHMT1 - серин-гидроксиметил-трасфераза

MTR — метионин-синтаза

MTRR - метионин-синтаза-редуктаза

АСЕ - ангиотензин - конвертирующий фермент

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ATIIR1 - рецептор ангиотензина - II 1-го типа

КТГ - кардиотокография

АД - артериальное давление

АДср - среднее артериальное давление

МПК - маточно-плацентарный кровоток

N0 - оксид азота

ОЦК - объем циркулирующей крови

ПД - пульсовое давление

САД - систолическое артериальное давление

СЗРП - синдром задержки развития плода

ТВ - тромбиновое время

ЧСС - частота сердечных сокращений

МППК - маточно - плодово - плацентарный кровоток

ADD1 -а-аддуцин

ADRB2 - р2-аДре110РеЦепт°Р

AGT - ангиотензиноген

ANP - предсердный натрий уретическиий пептид СМА - химаза

СYP11В2 - альдостеронсинтаза CYP3A5 - цитохром ЗА5

eNOS - эндотелиальная NO-синтаза

GNB3 — Рз-субъединица гуанин связывающего белка

NO - оксид азота

PON2 - параоксоназа

REN — ренин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение роли генов-кандидатов фолатного обмена в формировании преэклампсии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. До настоящего времени преэклампсия (ПЭ) остается тяжёлым специфическим осложнением беременности и одной из актуальных нерешенных научно-практических проблем в мировом акушерстве. Преэклампсия — это осложнение беременности, возникающее во второй ее половине и характеризующееся появлением отеков, протеинурии, артериальной гипертензии, а также глубокими расстройствами функции сосудистой системы, гемостаза, иммунитета, гемодинамики и микроциркуляции, развитием фетоплацентарной недостаточности, нарушений функции почек, печени, легких [Mitanchez D., 2010; Williams P.J. et al, 2011; Айламазян Э.К. и др., 2010; Савельева И.В. и др., 2010; Фролова О.Г., 2011; Радзинский В.Е. и др.,2012]. Частота ПЭ составляет 8-20% среди всех беременных [Сухих Г.Т. и др., 2010]. В стационарах высокого риска она равна 30% и более [Сиделышкова, В.М., 2010]. В течение последнего десятилетия преэклампсия является одним из основных факторов перинатальной заболеваемости в мире и стабильно занимает 3-4 место в структуре причин материнской заболеваемости и смертности [Zhang Y.P. et al, 2012; Wahabi H.A., 2012; Alves J.G. et al, 2014; Айламазян Э. К., 2010].

Анализ современной литературы свидетельствует, что ПЭ является мультифакторным заболеванием. Генетическая компонента развития ПЭ, может составлять до 50% всех факторов риска [Баранов B.C. и др., 2009]. К настоящему времени выявлены ассоциации около 100 различных генетических полиморфизмов с преэклампсией [Kjellberg U. et al., 2010; Harmon Q.E. et al., 2014; Long W. et al., 2014; Kaartokallio T., 2014 ; Silva V.R., 2014; Баранов B.C. и др., 2009; Павлова К.К., 2011; Ворожинцева А.Ю., 2014].

Важная роль в этиологии и патогенезе преэклампсии принадлежит генам-кандидатам фолатного обмена [Макацария А.Д., 2011]. Мутации в генах фолатного обмена, обусловливающие снижение активности ферментов метилтетрагидрофолатредуктазы и метионин-синтазы редуктазы, приводят к

избыточному накоплению гомоцистеина в крови и, как следствие, нарушению процессов метилирования в клетках [Гречанина Е.Я. и др., 2010]. Дефицит фолиевой кислоты обуславливает формирование артериальной гипертензии у беременных, развитие тотальной ангиопатии, микротромбозов, нарастание инсулинорезистентности. Следует отметить, что роль генов-кандидатов фолатного обмена в формировании ПЭ активно изучается, однако данные исследования проводятся в основном зарубежными учеными [Kupfermine M.J. et al., 2009; Simchen M. J. et al., 2010; Zdoukopoulos N. et al., 2011; Kosar A. et al., 2011; Wang J., 2011; Kulkarni A., 2011; Obolens'ka MIu., 2011; Williams P. J. et al., 2012; Dhobale M., 2012; Reilly R. et al., 2014; Pérez-Sepûlveda A. et al., 2014], в Российской Федерации эти работы единичные [Макацария А.Д., 2004; Павлова К.К., 2011; Ворожинцсва АЛО., 2014]. При этом полученные результаты о вовлеченности генетических полиморфизмов генов фолатного обмена в формирование ПЭ в разных популяциях неоднозначны. Это определяет актуальность проведенного исследования.

Диссертационное исследование выполнено в рамках государственного задания Министерства образования и науки РФ «Изучение генетических факторов риска развития мультифакториальных заболеваний человека» (№ 511/2014).

Цель и задачи исследования: изучить вовлеченность генетических вариантов ферментов фолатного цикла в подверженность к преэклампсии.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. Исследовать роль полиморфных вариантов генов фолатного обмена (MTHFR +6770Т., MTHFR +1298А>С, TYMS -1053С>Т, TYMS IVS6-680T, TYMS -1122А> G, SHMT1 +1420С>Т, MTR+1166A>G, MTRR +66A>G) в формировании преэклампсии у населения Центрального Черноземья России.

2. Проанализировать вклад комбинаций генетических полиморфизмов в предрасположенность к развитию преэклампсии.

3. Оценить роль наследственной отягощенности в характере ассоциаций молекулярно-генетических маркеров с развитием ПЭ.

4. Выявить ассоциации генов-кандидатов со степенью тяжести преэклампсии.

5. Разработать модель индивидуального прогнозирования риска развития ПЭ тяжелой степени с учетом генетических данных.

Научная новизна.

Впервые установлено важное клиническое значение генетических полиморфизмов фолатного цикла при преэклампсии у женщин русской национальности, являющихся уроженками Центрального Черноземья РФ. Определены молекулярно-генетические факторы риска развития преэклампсии и степени ее тяжести. Показаны особенности ассоциации полиморфных маркеров с развитием Г1Э у женщин в зависимости от наличия отягощенного семейного анамнеза. Разработана модель индивидуального прогнозирования риска развития ПЭ тяжелого течения.

Научно-практическое значение. Результаты проведенного исследования расширяют представления о молекулярно-генетических основах развития преэклампсии. Полученная модель индивидуального прогнозирования риска развития ПЭ может использоваться в практическом акушерстве для выявления в период прегравидарной подготовки и на ранних сроках беременности женщин с высоким риском развития ПЭ тяжелого течения. Результаты работы используются в учебном процессе в ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», в работе врачей акушеров-гинекологов перинатального центра Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа, женской консультации МБУЗ «Городская поликлиника №2».

Положения, выносимые на защиту:

1. Генетические варианты ферментов фолатного цикла вовлечены в подверженность к развитию ПЭ у населения Центрального Черноземья России.

2. Вклад генов-кандидатов в предрасположенность к ПЭ различается у женщин с отягощенным семейным анамнезом и без отягощенной наследственности.

3. Девять комбинаций полиморфных вариантов ферментов фолатного обмена оказывают протективное влияние на развитие ПЭ тяжелой степени.

4. Генетический полиморфизм MTRR +66A>G, возраст женщины, наличие в анамнезе инфекций, передаваемых половым путем, патологии сердечно-сосудистой системы, уровень систолического артериального давления до беременности, содержание фибриногена в крови являются прогностически значимыми факторами при оценке индивидуального риска развития ПЭ тяжелого течения

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: 77-ой Российской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 80-летию Башкирского государственного медицинского университета «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2012), VI региональном научном форуме «Мать и Дитя» (Ростов-на-Дону, 2012), XIÍÍ-ой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке», посвященной 25-летию Кировской государственной медицинской академии (Киров, 2012), 3-й Московской международной конференции «Молекулярная филогенетика MolPhy-3» (Москва, 2012), VI межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Здоровье женщины — здоровье нации» (Белгород, 2013), VIII Международной (XVII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2013), IX Международной (XVIII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2014).

Личное участие автора. Личный вклад автора заключался во включенном участии в выполнение всех этапов исследования: формирование клинических групп для исследования, анализ индивидуальных

карт беременных и историй родов, выполнение молекулярно-генетических исследований. Автор лично проводил обработку и обобщение полученных результатов, подготовку основных публикаций по выполненной работе, написание и оформление рукописи.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 5 в журналах из перечня ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, описание использованных материалов и методов, результаты и их обсуждение, а также выводы, практические рекомендации и список литературы. Материалы диссертации изложены па 129 страницах машинописного текста, содержат 14 таблиц и 27 рисунков. Библиографический указатель содержит 218 наименований, из которых 108 иностранных.

ГЛАВА I. Обзор литературы 1.1. Молекулярные основы этионатогсиеза и клиники преэклампсии

Преэклампсия — это патологическое состояние, которое осложняет течение беременности и характеризуется нарушением нервной, сосудистой, иммунной, эндокринной систем и системы гемостаза, а также, изменениями в функциях жизненно-важных органов (почек, печени, головного мозга, различными метаболическими изменениями адаптационных систем организма [НауаБЫ М. е1 а1., 2007; Савельева Г.М. и др., 1998, 2004; Серов В.Н. и др., 2001; Ветров В.В., 2004; Фролова О.Г., 2005; Айламазян Э.К., 2008; Торчинов А.М., 2010; Радзинский В.Е., 2010, 2011].

В основе патогенетических изменений при преэклампсии лежит генерализованный спазм сосудов, нарушение коагуляционных и реологических свойств крови, гиповолемия, что приводит снижению перфузии жизненно важных органов и, как следствие, развитию в них дистрофических необратимых изменений, что может привести к материнской и перинатальной смертности [Сидорова И.С., 2003]. Патогенез преэклампсии представлен на рисунке 1.

Существует более 30 аргументированных этиопатогенетических суждений о возникновении преэклампсии, однако, к сожалению, ни одно из них не объясняет однозначно и в полной мере многообразие происходящих при данном осложнении беременности морфофункциональных изменений и клинических манифестаций [Шеманаева Т.В. и др., 2008; Иванов И.И. и др., 2012].

Авторы, занимающиеся изучением данной проблемы, уделяют большое внимание следующим моментам:

• нарушению адаптационных реакций организма беременной в ответ на воздействие эндогенных и экзогенных дестабилизирующих факторов [Серов В.Н. и др., 2002, Бауа С. е1 а1., 2007].

Рис.1. Патогенез преэклампсии [Сидорова И.С., 2004]

• развитию синдрома системного воспалительного ответа [Broughton Pipkin F. et al., 1997; Sibai B.M., 2007].

• изменениям функционального состояния эндотелия [Блощинская И.А., 2003].

• хронической и структурной гиперкоагуляции на фоне угнетения фибринолитической и антикоагулянтной систем [Серов В.Н. и др., 2001; Макацария А.Д. и др., 2002; Атаджанов Т. В. и др., 2008].

• нарушению плацентарной перфузии [Мозговая Е.В. и др., 2003].

• развитию системной эндотоксемии [Adam В. et al., 1998; Ветров В.В. и др., 2004].

• гестационной иммуносупрессии в системе «мать-плацента-плод» [Cudihy D. et al., 2009; Серов В.Н. и др., 2011].

нарушению структурно-функциональных свойств клеточных мембран в результате активации перекисного окисления липидов (ПОЛ), дефицита полиненасыщенных жирных кислот на фоне депрессии систем антиоксидантной защиты клетки [Салов И.А. и др., 2002; Robinson N.J. et al., 2009; Portelinha A. et al., 2010].

• генетическим факторам [Ness R.B. et al., 1999, 2002,2003; Spina V. et al., 2000; Faisel F. et al., 2004; Пикаускайте Д.О., 2006; Демин Г.С., 2007; Добродомова И.С. и др., 2012].

Одной из ведущих теорий развития преэклампсии является иммунная теория. Считается, что в организме беременной происходит образование антител в ответ на проникновение в кровоток антигенов плода. В результате происходит образование циркулирующих иммунных комплексов, циркуляция которых в крови и отложение в тканях приводит к запуску сложных иммунологических механизмов с развитием острого эндотелиоза и активации эндогелиальных клеток. В результате взаимодействия антиген-антител о образуется большое количество активных форм кислорода, которые способны окислять и разрушать молекулы липидов, индуцировать изменение структуры белков, что в последующем приводит к нарушению

проницаемости клеточных мембран, деструкции органов и систем и развитию полиорганной недостаточности [Сидорова И. С. и др., 2008].

По мнению других авторов, в основе механизма преэклампсии лежит дисфункция эндотелия [Иванова. J1.A., 2003; Roberts J.M. et al., 2001]. При здоровой беременности эндотелиальная клетка вырабатывает вазодилятаторы, такие, как, оксид азота (N0) и простациклин. Благодаря этому механизму снижается чувствительность сосудистой стенки к вазопрессорам и поддерживается адекватный органный кровоток. Кроме того, неповрежденный эндотелий обладает выраженной антикоагулянтной активностью. Основными проявлениями эндотелиоза при гестозе является нарушение баланса между вазодилятаторами и вазоконстрикторами. Это касается, прежде всего, эндотелия и системы оксида азота. Повышение секреции оксида азота приводит к развитию генерализованного спазма сосудов плаценты и нарушению кровоснабжения в жизненно важных органов [Ившин. А.А., 2005, 2006; Sargent I.L. et al., 2006].

Представляют интерес исследования Покровского М.В. и др. (2011), результаты которых показали, что ингибиторами эндотелиальной окиси азота (e-NOS) являются метилированные аналоги L-аргинина - ассиметричный диметиларгинин (ADMA) и монометиларгинин (L-NMMA). В последние годы установлено, что повышенные концентрации ADMA являются одним из предикторов развития преэклампсии. По данным Веропотвелян П.Н. и др. (2011) концентрация ассиметричного диметиларгинина в материнской плазме гораздо выше у женщин с преэклампсией.

Основываясь на теории плацентарной ишемии, пусковым механизмом развития преэклампсии по мере увеличения срока беременности является потеря способности спиральных артерий адекватно расширяться в ответ на растущие потребности в кровоснабжении плода и плаценты. При этом инвазия трофобласта и последующее ремоделирование маточно-плацентарных артерий становятся неполноценными, в результате чего, диаметр спиральных артерий значительно сужается и составляет только 30 -

40% от необходимой потребности [Доброхотова Ю.А. и др., 2004; Стрижаков А.Н. и др., 2008; Макаров И.О. и др., 2010]. В ответ на эти процессы происходит снижение перфузии плаценты, образование свободных радикалов, активация перекисного окисления липидов и оксидантный стресс [Perkins А.V., 2006].

В последние годы появилось мнение, что преэклампсия формируется вследствие повышенного внутрибрюшного давления (ВБД) — внутрибрюшной гипертензии (ВБГ). Считается, что беременность, будучи физиологическим состоянием, сопровождается постепенным подъемом ВБД [Cheatham M.L. et al., 2006], к которому пациентка в течение беременности успевает адаптироваться [Гельфанд Б.Р. и др., 2010]. Гурьянов В.А. и др., (2010) указывают на тот факт, что беременность сопровождается хроническим синдромом внутрибрюшной гипертензии. Таким образом, причинно-следственная связь между внутрибрюшной гипертензией и преэклампсией подтверждается клиническими и экспериментальными данными [Маршалов Д.В. и др., 2004].

Важная роль в патогенезе преэклампсии отводится синдрому эндогенной интоксикации организма (СЭИ), обусловленному накоплением в организме токсических веществ: продуктов обмена веществ в высоких концентрациях, активированных ферментов, медиаторов воспаления, перекисных продуктов, неоднородных по составу ингредиентов нежизнеспособных тканей, агрессивных компонентов комплемента, бактериальных токсинов [Ветров В.В. и др., 2004].

Важным моментом развития эндотоксикоза является нарушение равновесия между веществами-антагонистами [Adam В. et al, 1998]. Эндогенные токсины проникают в кровь из очагов воспаления и распределяются в организме: в органах и системах биотрансформации (печень, иммунная система, легкие); в органах выведения (легкие, кожа печень, почки, желудочно-кишечный тракт); в органах и тканях депонирования (нервная, жировая, костная, лимфоидная ткань, органы

эндокринной системы, лимфатическая система). В результате, образование токсичных веществ в организме превышает его возможности по их биологической трансформации и элиминации и происходит их избыточное накопление, что ведет к активации лизосомальных ферментов, цитолитическому эффекту, блокированию митохондриальной энергетики, инициации свободно радикальных процессов и пр. как на межсистемном так и межорганном уровнях (активация коагуляции и фибринолиза , калликреин-кининовой системы и др.). При этом нарушаются сосудистый тонус, реологические свойства крови, водно-электролитный баланс, проницаемость мембран. Происходит выход из сосудистого русла в иптерстиций жидкости, альбуминов. Развивающаяся гиповолемия, интерстициальный токсический отек жизненно важных органов (сердца, головного мозга, почек, печени, легких, плаценты) способствуют нарушению их функции, нарушениям микроциркуляции крови, дальнейшему накоплению токсинов в организме, что ведет к формированию порочного патогенетического круга [Гомазков O.A., 2001].

' Следует отметить, что данные литературы, характеризующие состояние клеточного и гуморального иммунитета при преэклампсии, остаются во многом неоднозначными и противоречивыми. Так, по мнению Быстрицкой Т.С. (1996), при преэклампсии отмечается уменьшение популяции Т-лимфоцитов, нарастание соотношения Т-хелперов/Т-супрессоров, снижение количества B-лимфоцитов и иммуноглобулинов классов А и G.

Серов В.Н. и др. (2005) считают, что развитие преэклампсии сопровождается лимфопенией, выраженность которой коррелирует со степенью тяжести гестоза, Т-клеточным иммунодефицитом (уменьшение содержания субпопуляции Т-хелперов и увеличение Т-супрессоров). Напротив, Сидорова И.С. (2007) полагает, что при данном осложнении беременности подавляется продукция Т-лимфоцитов супрессорного действия, усиливается образование Т-хелперов и В-лимфоцитов.

В исследованиях авторов, посвященных взаимосвязи дефицита фолатов с развитием преэклампсии, было показано, что у здоровых женщин, получавших фолиевую кислоту с ранних сроков беременности, дефицит в среднем составляет 15%. В группе пациенток высокого риска реализации преэклампсии — 25%. У беременных с преэклампсией средней степени тяжести дефицит фолатов составляет 65%, а с тяжёлой преэклампсией — 78%. В зеркальном отражении у представительниц этих групп растут концентрации ангиотензинпревращающего фермента, ренина, ангиотензина (прямая и достоверная корреляция), участвующих в реализации артериальной гипертензии [Мальцева Л.И. и др., 2011].

Исследования, посвященные этиологии и патогенезу преэклампсии, свидетельствуют, что существует прямая зависимость риска развития данного осложнения беременности от низкого содержания фолатов и гипергомоцистеинемии. «Семейная» преэклампсия или преэклампсия в анамнезе сопряжена с дефицитом фолатов и высоким уровнем гомоцистеина, участвующих в развитии преэклампсии [Радзинский В.Е. и др., 2003, 2007].

Важным маркером развития осложнений беременности и её неблагоприятного исхода служит гомоцистеин. Гипергомоцистеинемия во время беременности приводит к таким осложнениям, как: преэклампсия, привычная потеря плода, плацентарная недостаточность, задержка развития плода [Аржанова О.Н. и др., 2010].

Дефицит фолатов в организме беременной, даже не реализовавшись в пороки незаращения нервной трубки плода, непременно проявит себя повышением риска других осложнений, причём наиболее явно дефекты будут выражены в зонах интенсивного деления клеток эмбрио- и трофобласта. Процесс метилирования ДНК крайне важен в эмбриогенезе, и его нарушение приводит к нестабильности хромосом, повреждению клеток не только самого плода, но и плодовых оболочек. Фолатный дефицит и термолабильные формы метилтетрагидрофолатредуктазы связаны с отслойкой или инфарктами плаценты, спонтанными абортами, привычным

невынашиванием и преэклампсией вследствие распространённых дефектов формирования и созревания элементов трофобласта и плацентарного сосудистого русла [Ray J.G. et al., 1999].

Таким образом, несмотря на повышенный интерес к изучению вопросов этиологии и патогенеза преэклампсии остаются противоречивыми данные о причинах и механизмах развития заболевания, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований в этой области. Существует прямая зависимость повышения риска развития данного осложнения беременности от низкого содержания фолатов и гипергомоцистеинемии. В связи с этим в следующем разделе работы мы детально рассмотрим фолатный цикл, его молекулярно - генетические детерминанты и медицинское значение.

1.2.Молекулярно-генетическис и медико-биологические характеристики ферментов фолатного цикла Фолатный цикл является сложным каскадным процессом, который контролируется ферментами, являющимися производными фолиевой кислоты (рис. 2). Фолиевая кислота, являясь сложной молекулой, состоит из птероидной кислоты и одного или нескольких остатков глютаминовой кислоты [Добролюбов A.C. и др., 2006]. В результате переноса метильных групп в фолатном цикле осуществляется метаболизм гомоцистеина, избыток которого превращается в аминокислоту метионин [Самохвалов В.П., 2003]. Далее метионин превращается в S-аденозилметионин (SAM), который становится в клетке основным донором метильных групп, необходимых для осуществления синтеза и метилирования РНК, ДНК, белков и фосфолипидов. Недостаток фолиевой кислоты и витаминов группы В, а также мутации в генах фолатного обмена, обусловливающие снижение активности ферментов, ведут к избыточному накоплению гомоцистеина в плазме крови и, как следствие, нарушению процессов метилирования в клетках [Гречанина Е.Я. и др., 2010].

Дефицит фолиевой кислоты вызывает анемию и является патогенетически важным для развития ряда сердечно-сосудистых заболеваний, дефектов нервной трубки, и других врожденных дефектов, неблагоприятных исходов беременности, психоневрологических и когнитивных расстройств [Bailey L.B. et al., 2003].

Бесспорна связь между недостаточной концентрацией фолатов у матери и дефектами нервной трубки, а также другими врождёнными пороками развития плода [Фетисова И.Н. и др., 2007], привычным невынашиванием беременности, преждевременными родами, рождением детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела [Буштырева И.О. и др., 2005, 2007]. Фолиевая кислота напрямую участвует в формировании сосудистого русла плаценты и нарушений ангиогенеза в этой области, что сопровождается развитием фетоплацентарной недостаточности, в том числе с задержкой роста и антенатальной гибелью плода [Федорова М.В., 1997; Хотайт Г.Я., 2001] Дефицит фолиевой кислоты приводит к реализации наиболее неблагоприятных звеньев патогенеза артериальной гипертензии у беременных — к тотальной ангиопатии, микротромбозам, нарастанию инсулинорезистентности [Галина Т.В. и др., 2013].

Следует отметить, что важное значение в реализации фолатного цикла имеют ферменты метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), серии-гидроксиметил-трасфераза (SHMT), метионин-синтаза-редуктаза (MTRR), тимидилат-синтетаза (TYMS) и метионин-синтаза (MTR). Ниже мы рассмотрим более детально медико-биологические и молекулярно-генетические характеристики этих ферментов.

Мстнлентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR)

Фермент метилентетрагидрофолатредуктаза {MTHFR) играет центральную роль в метаболизме гомоцистеина и катализирует превращение 5,10 - метилентетрагидрофолата до 5 — метилтетрагидрофолата [Leclerc D. et al., 2000]. MTHFR относится к группе флавопротеинов. В его составе две одинаковые субъединицы с молекулярной массой около 70 кДа. Снижение

Рис. 2. Схема фолатного цикла [Вайнер A.C. и др., 2011]

ДМ Г - димешлглицин. ДГФ - дигидрофолат, ТГФ - ютрагидрофолаг. ВПМТ-бетаии-гомодистеин-мсшлтрансфераза. 5 -м ТГФ -5мс1Ш1илра1Идрофола1. 10 - фТГФ - 10 -формилтетрагидрофолат, AHCY - аденозилгомоцисгеиназа. CBS - цисиатиошш - ß - синтаза. DHFR - дшидрофолатрсд>К1аза. СИ - метенилтезрагидрофолат-циклошдролаза. FPGS - фолилполиглутамат-сшпегаза, FS -формил1С1рап1дрофола1-сш1гетаза. FR - рецептор фолата, GCP1I - фолил-углутамаг-карбоксиисшндаза II, FTHFD -формшпеграшдрофолатдсч идрогенаш, МАТ - метиошш аденозилтрансфераза, MTHFD - мешлентетрагпдрофолатредуктаза, MT1IFR -мешлешра!идрофолагредуктаза, MTR - мепюпинсиптаза. MTRR - редуктаза мегиошшсипгазы. PCFT - proton - coupled folAte trAnsporter. SAN - S - адеиочилгомоцистеии. SAM - S - адеиозплметиошш, SHMT - серингидроксиметилтраисфераза, RFC1 - переносчик носскиювленпых фолаюи 1,TYMS - тимидилатсшпаза; - обозначение биохимической реакции пли транспорта соединения; - - -нспомо1а1слы1ая линия

активности MTHFR ведет к нарушению доставки и метаболизма фолиевой кислоты, накоплению гомоцистеина в плазме крови и развитию гипергомоцистеинемии [Суховольская М.А. и др., 2012]. В случае сниженной активности фермента MTHFR во время беременности усиливается влияние тератогенных и мутагенных факторов внешней среды [Фетисова И.Н. и др., 2007].

Ген MTHFR расположен на хромосоме 1р36.3. В его составе 11 экзонов, кодирующих аминокислотную последовательность фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, который играет важную роль в метаболизме фолиевой кислоты. В гене наиболее изучены два полиморфных локуса с однонуклеотидными заменами в кодирующей области. Первый полиморфный локус расположен в 4 экзоне, в 677 положении и заключается в замене нуклеотидов (677С—>Т) (цитозин на тимин) [Robien К., 2003]. Другой полиморфизм MTHFR находится в 7 экзоне, 1298 положении и связан с заменой аминокислотного остатка аденина на цитозин (1298А—>С) [Ames В., 2001].

Генетический полиморфизм С677ТMTHFR определяет замену аланина на валин в сайте связывания фолата (Ala222Val). В результате данной мутации образуется полиморфный вариант фермента с измененным порогом термолабильности 55С и обладающий сниженной активностью. У индивидуумов гетерозиготных по Т-аллелю активность фермента in vitro снижена на 35%, у гомозигот - на 70% [Суховольская М.А. и др., 2012]. Частота мутантного аллеля 677Т значительно изменяется: от 0,19 у жителей Великобритании до 0,55 у испанцев. Аллель встречается с частотой от 0,11 у афроамериканцев до 0,45 у индейцев. Среди азиатов мутантный аллель варьирует с частотой от 0,02 у индонезийцев до 0,38 у жителей Китая. Среди афрйканцев - от полного отсутствия до 0,09 у народности берба. В Российской Федерации среди москвичей частота аллеля 677Т составляет 0,29, а у лиц, проживающих в Сибири - 0,32 [Фетисова И.Н., 2006].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тверская, Анастасия Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Гестоз: теория и практика [Текст] /Э.К. Айламазян, Е.В.Мозговая. - М. : А36 МЕДпресс ииформ, 2008. - 272 с. : ил. Сидорова И.С. Гестоз. М: Медицина 2003.

2. Айламазян, Э.К. Медицинские и социальные аспекты материнской смертности в регионах Севера-Запада Российской Федерации [Текст] /Э.К. Айламазян //Материалы V Рос. форума «Мать и дитя». М. 2003.

3. Аимбетова, А.Р. Генетические аспекты невынашивания беременности

[Текст] /А.Р. Аимбетова //Акушерство, гинекология и перинатология. — ' 2008.-№3.-с. 5-9

4. Аимбетова, А.Р. Роль гомоцистеина и полиморфизма генов фолатного обмена в привычном невынашивании беременности [Текст] /А.Р. Аимбетова //Акушерство, гинекология и перинатология. -2008. - №4 — с.8-12.

5. Актуальность преэклампсии (гестоза) в современном акушерстве. Проблемы и решения : обзор литературы [Текст] / А. М. Торчинов, С. Г. Цахилова, Д. X. Сарахова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2010. - № З.-С. 87-91.

6. * Акулова, Jl. Ю. Исследование роли полиморфизма генов ренин-

ангиотензиновой системы в формировании уровня артериального давления и эхокардиографических показателей у женщин при беременности [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 03.02.07 / J1. Ю. Акулова. - Москва, 2011. - 140 с. : ил.

7. Анализ связи двух точковых мутаций генов параоксоназ Q192R PONI и S311С PON2 с предрасположенностью к гипертонической болезни в популяции русских жителей Центрального Черноземья [Текст] / А. В. Полоников, М. А. Солодилова, И. В. Хорошая [и др.] // Человек и

' его здоровье. - 2006. - № 4. - С. 57-61.

8. Аржанова, О. Н. Гипергомоцистеинемия у женщин с привычным невынашиванием [Текст] / О. Н. Аржанова, Е. А. Алябьева, Т. Н.

Шляхтенко [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2010. - Том 18, N 4. - С. 168-170.

9. Атаджанов, Т. В. Показатели гемодинамики у беременных с гестозом

[Текст] / Т. В. Атаджанов, Д. М. Гулакова // Материалы IV Съезда акушеров-гинекологов России, Москва, 30 сентября - 2 октября 2008 г. / гл. ред. Г. Т. Сухих. - Москва, 2008. - С. 13-14.

10. Ахмедова, Е.М. Гипергомоцистеинемия у беременных с гестозом: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2003. — 20 с.

11. Баранов, В.С. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям [Текст] /В.С. Баранов // Медицинская генетика. - 2004. - Т. 3. - С. 102-112.

12. Березина, О. В. Влияние однонуклеотидных замен в генах фолатного цикла на риск развития агрессивных неходжкинских лимфом [Текст] /О.В. Березина, А. С Вайнер., Е. Н. Воропаева [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2011. - № 3 - С. 22-26/

13. Березина, О.В. Исследование полиморфных вариантов генов фолатного цикла у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами [Текст] /О.В. Березина, А. С Вайнер., Е. Н. Воропаева [и др.] // Вестник гематологии. - 2010. -Т. VI,№2.-C. 14-15.

14. Беспалова, О.Н. Генетика невынашивания беременности [Текст] /О.Н. Беспалова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - T.LVI, Вып. 1.-С. 81-95.

15. Блощинская, И. А. Функциональное состояние сосудистого эндотелия и нарушения микроциркуляции при беременности, осложненной гестозом и влияние на них нормобарическойгипокситерапии [Текст] : Автореф. дис. . канд. мед.наук Томск , 2003. - 36с. Сидорова И. С. Гестоз. М.: Медицина. 2003. 414 с.

16. Буштырева, И.О. Молекулярно-клеточные механизмы реализации адаптационных реакций в системе мать-плацента-плод при ХФПН в III

триместре беременности [Текст] /И.О.Буштырева [и др.] //Мать и дитя: Матер. VIII Всеросс. науч. форума М. - 2006. - С.56-57.

17.. Буштырева, И.О. Морфофункциональные критерии оценки терапии гес тоза на фоне нарушений микробиоценоза нижних отделов генитального тракта [Текст] /И.О.Буштырева [и др.] //Мать и дитя: Матер. VII Всеросс. науч. форума М. - 2005. - С.39-40.

18. Буштырева, И.О. Сосудистые нарушения в фетоплацентарной системе при гестозе [Текст] / И.О.Буштырева [и др.]. //Мать и дитя: Матер. IX Всеросс. науч. форума М. - 2007. - С.ЗЗ.

19. Ванюшин, Б.Ф. Метилирование ДНК и эпигенетика [Текст] /Б.Ф. Ванюшин // Генетика 2006. Т.42. №9. С. 1186-1199.

20. Ватагина, C.B. Особенности течения беременности и родов у женщин, перенесших урогенитальную хламидийную инфекцию /Дисс. ... канд. мед. наук : - Самара, 2009. - 97 с.

21. Ветров, В. В. Гестоз и эфферентная терапии [Текст] /В.В. Ветров-СПб., 2000. 104 с.

22. Ворожищева, АЛО. Генетические факторы развития преэклампсии в популяциях различного этнического происхождения /А.Ю. Ворожищева [Текст] : Автореф. дисс. на соискание ученой степени к.м.н., 2014.

23., Гельфанд, Б.Р. Синдром абдоминальной гипертензии: состояние проблемы [Текст] /Б.Р. Гельфанд, Д.Н., Проценко, П.В. Подачин [и др.] // Медицинский алфавит. Неотложная медицина. - 2010 г. - № 3. -С. 34-42.

24. Генетические основы патогенеза эссенциальной артериальной гипертензии [Текст] /О. В. Шевченко, А. А. Свистунов, В. Б. Бородулин [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7, № 1. -С. 83-87.

25. Геном человека и гены «предрасположенности» [Текст]: введ. в предиктив. медицину / В. С. Баранов, Е. В. Баранова, Т. Э. Иващенко [и др.]. - Санкт-Петербург : Интермедика, 2000. — 271 с.

26. Гены ангиотензинпревращающего фермента, NO-синтетазы и эндотелина-1 и гипертрофия миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью коренных жителей Якутии [Текст] / J1. О. Минушкина, И. Р. Петрова, Т. А. Романова [и др.] // Кардиология. -2005. - Т. 45, № 1. - С. 42-45.

27. Гестоз — болезнь адаптации [Текст] / В. Н. Серов, Н. М. Пасман, Ю. И. Бородин [и др.]. - Новосибирск : РИПЭЛ плюс, 2001. - 208 с.

28. Гестоз с позиции современного учения об эндогенной интоксикации организма [Текст] / В. В. Ветров, Н. В. Башмакова, Е. Н. Ерофеев [и др.] // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности и организации гестоза, Москва, 24-28 мая 2004 г. - Москва, 2004. - С. 37-38.

29. Гинтер, Е. К. Медицинская генетика [Текст] : учебник для студентов мед. вузов / Е. К. Гинтер. - Москва : Медицина, 2003. - 447 с. : ил. -(Учеб. лит. для студентов мед. вузов).

30. Гипертензия во время беременности. Преэклампсия. Эклампсия : клинический протокол [Текст]: проект «Мать и Дитя» / Науч. Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова Минздравсоцразвития России; Ин-т здоровья семьи. - [Москва], 2012. -50 с.

31. Жиляева. Т.В. Гипотезы этиологии шизофрении [Текст] /Т.В. Жиляева //Социальная и клиническая психиатрия. - 2012. - Т. 22, № 1. - С.88-94.

32. Гомазков, О. А. Эндотелии в кардиологии : молекуляр., физиол. и патол. аспекты [Текст] / О. А. Гомазков // Кардиология. - 2001. - Т. 41, №2.-С. 50-58.

33. Гречанина, Е.Я. и др. Медицинская генетика [Текст] : Учебник для мед. ВУЗов, аккред. Утверждено МОЗ Медицина, 2010, с. 552.

34. Гурьянов, В. А. Предоперационная подготовка беременных с гипертонической болезнью в зависимости от состояния автономной нервной системы и системы кровообращения [Текст] / В.А. Гурьянов [и др.]. Анестезиология и реаниматология 2010г. N 6- С.7-12.

35. Демин, Г.С. Генетические аспекты предрасположенности к гестозу / Г.С. Демин [Текст] /Г.С. Демин // Журнал акушерства и женских болезней, 2007. — № 4. — С. 74-86.

36. Добродомова, И. С. Изучение ассоциаций молекулярно-генетических маркеров ренин-ангиотензиновой системы с формированием преэклампсии [Текст] : дисс. ... канд. мед. наук : 03.02.07 / И. С. Добродомова. — Белгород, 2012. - 149 с.

37. Добродомова, И.С. Оценка течения родов состояние новорожденных у пациенток с легкими формами гестоза

■ [Текст] / И.С. Добродомова //Вестник РГМУ.-2008.-№2 (61).-С. 169170.

38. Доброхотова, Ю.Э. Неразвивающаяся беременность: тромбофилические и клипико-иммунологические факторы /Ю.Э. Доброхотова, Э.М. Джобава, Р.И. Озерова [и др.]: руководство. - М.: ГЭОТАР Медиа, 2010.- 144 с.

39. Елыкова, А. В. Анализ ассоциаций аллельных вариантов гена предсердного натрийуретического пептида (+1837 G/AANP) с формированием преэклампсии [Текст] /А. В. Елыкова, С. П. Пахомов

■ // Вестн. Рос. гос. мед. ун-та. —2013. —Спец. вып. № 1. —С. 18. 0. -Т. 10, №5.-С. 1.

40. Животовский, JI. А. Статистические методы анализа частот генов в

природных популяциях [Текст] / JI. А. Животовский // Теоретическая популяционная генетика : сб. ст. / науч. ред. Ю. М. Свирежев. - М., 1983. - С. 76-104. - (ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Сер. Общая генетика; т. 8).

41. Зайнулина, М.С. Тромбофилии в акушерской практике [Текст] /М.С. Зайиулииа, Е.А. Кориюшина, М.Л. Степанян [и др.]: Учебно-методическое пособие. Под ред. Э.К. Айламазяна. Ст-Петербург: Издательство Н-Л 2005;46.

42. Зильбер, А.П. Преэклампсия и эклампсия: клинико-физиологические основы и алгоритмы диагностики [Текст] /А.П. Зильбер, Е.М. Шифман, А.Г. Павлов [и др.]: Петрозаводск, 1997. — 52 с.

43. Иванов И. И. Современный подход к профилактике тяжелых форм преэклампсии беременных [Текст] / И. И. Иванов, Е. И. Прочан // Медико-сощалын проблеми ам'У. - 2010. - Т. 15, № 3. - С. 3-10.

44. Иванова, Л. А. Роль противоспалительных цитокинов в механизме дисфункции эндотелия сосудов плаценты при гестозе [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 : 14.00.16 / Л. А. Иванова ; НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН. - Санкт-Петербург, 2003. - 24 с.

45. Ившин, А. А. Диагностика нарушений церебральной артериальной гемодинамики у беременных с тяжелой преэклампсией [Текст] / А. А. Ившин, Е. Г. Гуменюк, Е. М. Шифман [и др.]// Российский вестник акушера-гинеколога. — 2005. — № 1. — С. 4-8.

46. Ившин, А. А. Мозговое кровообращение - зеркало гестоза? [Текст] / А. А. Ившин // Лечащий врач. - 2006. - № 10. - С. 18-22.

47. Калашникова, Е.А. Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции [Текст] /Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева // Медицинская генетика, 2005. — Т. 4, № 8. — С. 386-390.

48. Клиническое значение приобретенных и наследственных форм тромбофилий в патогенезе синдрома задержки роста плода [Текст] / А. Н. Стрижаков, А. Д. Макацария, Е. В. Тимохина [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8, № 2. - С. 1621.

49. Корженко, И. А. Научное обоснование медико-социальной помощи при инфекциях, передающихся половым путем [Текст]: дисс. ... канд. мед. наук.- Санкт-Петербург, 2006.- 147 с.

50. Кулаков, В. И. Руководство по охране репродуктивного здоровья [Текст] /В.И. Кулаков, В.Н. Серов [и др.]. - М., 2001.- 568с.

51. Курочка, М.П. Патогенез, прогнозирование доклиническая диагностика , преэклампсии [Текст] /М.П. Курочка //автореф. дис. ... докт. мед.

наук. —М., 2014. — 20 с.

52. Макаров, О. В. Клинические аспекты преэклампсии [Текст] /О.В. Макаров, Е.В. Волкова, Л.С. Джохадзе [и др.] //Российский вестник акушера-гинеколога. — 2011.№4. —С. 29—35.

53. Макацария, А. Д. Гестозы, АФС и гипергомоцистеинемия [Текст] / А.Д. Макацерия, С.М. Баймурадова, О.В. Бицадзе В. О. [и др.] Материалы 4-го Рос. форума «Мать и дитя». М., 2002; 385-387.

54. Макацария, А.Д. Антитела к фосфолипидам, генетические формы , тромбофилии и гестозы [Текст] / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.М.

Баймурадова [и др.] // Тез. докл. 36 международного конгресса по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. — М., 2004. —С. 130-131.

55. Мальцева, Л.И. Генетические аспекты гестоза [Текст] /Л.И. Мальцева, Т.В. Павлова //Практическая медицина. Казань,2011. - С. 7-12.

56. Мальцева, Л.И. Роль генетически опосредованного риска развития гестоза у первородящих женщин [Текст] /Л.И. Мальцева, Т.В. Павлова //Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума Мать и

, Дитя.-М., 2009.-С. 122-123.

57. Мамедалиева, Н.М. Привычное невынашивание как фактор высокого риска формирования перинатальной патологии и нарушения психомоторного развития детей [Текст] / Н.М. Мамедалиева, И. П. Елизарова, И.Н. Разумовская [и др.] //Вестн АМН СССР 1990; 5:31— 35.

58. Маршалов, Д.В. Functional test in evaluation ofhemostasis adaptability and optimization of massive obstetric bloodloss prognosis [Текст] / Ю.И.Цыпкин, Д.В.Маршалов, А.П.Петренко [и др.] //International congress on thrombosis, haemostasis, vascular pathology. 14th meeting of the danubian league against thrombosis and hemorrhagic disorders symposium of the all-russian association on thrombosis, haemostasis and vascular pathology. - SPb. - 2004. - P. 54.

59. Мельникова, М.Л., Альфа-амилаза в комплексной оценке тяжести преэклампсии [Текст] /М.Л. Мельникова //автореф. дисс. на соискание ученой степени к.м.н., Пермь.- 2011, с.

60. Мозговая, Е.В. Исследование генетической предрасположенности к гестозу: полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия [Текст] / Е.В. Мозговая // Журнал акушерства и женских болезней, 2003. — Т. LII, № 2. — С. 25-34.

61. Мозговая, Е.В. Эндотелиальная дисфункция при гестозе. Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика [Текст] /Е.В. Мозговая, О.В. Малышева, Т.Э. Иващенко [и др. : Метод, рекомендации. — СПб., 2003.

62. Молекулярно-генетический анализ полиморфных маркеров генов, ответственных за функционирование факторов эндотелиальной системы в связи с осложненным протеканием беременности [Текст] / М.Г. Спиридонова, Е.А. Трифонова, СВ. Фадюшина [и др.] // Медицинская генетика, 2007. —№7. — С. 38-42.

63. Определение наследственной предрасположенности к некоторым частым заболеваниям при беременности. Генетическая карта репродуктивного здоровья: методические рекомендации [Текст] / Баранов B.C., Иващенко Т.Э., Глотов А.С.[и др.]; под ред. Баранова B.C. и Айламазяна Э.К.. - СПб.: «Из-во И-Л», 2009. - 68 с.

64. Павлова, К. К. Роль полиморфизмов генов eNOS, АСЕ и MTHFR в развитии гестоза в якутской популяции [Текст] /К.К. Павлова, Е.А. Трифонова, JI.B. Готовцева [и др.] // Якутский медицинский журнал. №3(31). 2010. С. 28-31.

65. Павлова, К. К. Клинические особенности гестоза в якутской популяции [Текст] /К.К. Павлова, Е.А. Трифонова, J1.B. Готовцева [и др.] // Якутский медицинский журнал. 2011. № 2 (34). С. 86-89.

66. Павлова, К. К. Полиморфизм генов-кандидатов гестоза в якутской популяции [Текст] /К.К. Павлова, Е.А. Трифонова, JI.B. Готовцева [и др.] // Медицинская генетика: материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков. Ростов-на-Дону, 2010. С. 136-137.

67. Пикаускайте, Д.О. Популяционный и клинико-генетический анализ преэютампсии [Текст] / Д.О. Пикаускайте, А.Н. Прытков, С.И. Козлова [и др.] // Медицинская генетика. 2006. - Т.5, №11. - С. 28-30.

68. Пикаускайте, Д.О. Преэклампсия: Этиология, патогенез, клиника, генетика [Текст] / Д.О. Пикаускайте // Медицинская генетика. 2006. -Т.5, №7 - С. 9-20.

69. Плацентарная недостаточность у беременных с гестозом: патогенез, диагностика, оценка степени тяжести и акушерская тактика [Текст] /А. Н. Стрижаков, И. В. Игнатко, Е. В. Тимохина [и др.] // Вестник РАМН. - 2008. - № 11. - С. 50-59.

70. Покровский, М. В. Фармакологическая коррекция ADMA-eNOS-ассоциированных мишеней при преэклампсии [Текст] /М. В. Покровский [и др.] //Акушерство и гинекология, 2011, №2- С. 16-20.

71. Преэклампсия беременных: особенности патогенеза, тактики ведения [Текст] /И.И. Иванов, М.В. Черипко, Н.В. Косолапова [и др.] // Таврический медико-биологический вестник. - 2012. - Т. 15, № 2, часть 2 (58).-С. 273-286.

72. Преэклампсия [Текст] : рук. / под ред. Г. Т. Сухих, JI.E. Мурашко. - М.: ГЕОТАР-медиа, 2010. - 576 с.

73. Прогнозирование гестоза и задержки развития плода по генотипам матери и плода [Текст] В.Е. Радзинский и др. // Акушерство и гинекология. 2003,- №4. -С.23-26.

74. Прогностическая значимость молекул адгезии клеток сосудов в оценке степени тяжести гестоза [Текст] / Т. В. Шеманаева, И. С. Сидорова, О. И. Турина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 2. - С. 1618.

75. Прокопенко, В.М. Роль окислительного стресса в патогенезе гестоза [Текст] /В.М. Прокопенко // Журнал акушерства и женских болезней, 2007. —Том 56, №4. —С. 31-36.

76. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии [Текст]: синдром потери плода, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбозы и тромбоэмболии : руководство для врачей / под ред. А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе. - Москва : Триада-Х, 2008. - 152 с.

77. Радзинский, В.Е. Акушерская агрессия [Текст] /В.Е. Радзинский, 2011 г. ООО «Медиабюро Статус презенс» ISBN: 688с.

78. Радзинский, B.C. Безопасное акушерство [Текст] / В.Е. Радзинский, H.H. Костин // Акушерство и гинекология.- 2007,- № 5.- С. 12-16.

79. Радзинский, В. Е. Иммунохимическая оценка перинатального риска [Текст] / В. Е. Радзинский, С. Г. Морозов, Л. А. Чугунова [и др.] // Вестник Российского университета дружбы народов. Сер. Медицина. -2010.-№ 5.-С. 7-12.

80. Радзинский, В.Е Проблемы гестоза и подходы к их решению [Текст] /В.Е.Радзинский, Т.Е. Галина //Казанский медицинский журнал 2007, т. 88, №2, С.113-116.

81. Радзинский, В.Е. Женская консультация. Руководство [Текст] /В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц, A.A. Оразмурадов [и др.] / Под ред. В.Е. Радзинского. Библиотека врача-специалиста. 472с.

82. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. , Применение пакета прикладных программ 8ТАТ18Т1СА [Текст] / О. Ю.

Реброва. - [3-е изд.]. - Москва : Медиа Сфера, 2006. - 305 с.

83. Решетников, ЕА. Ассоциации полиморфизма С460\У гена а-аддуцина с эхокардиографическими показателями у женщин [Текст] /Е.А. Решетников, М.И. Чурносов, Т.П. Якунченко [и др.] // Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков / Медицинская генетика. - 2010. - С. 152.-106.

84. Роль ангиогенных факторов роста в прогнозировании плацентарной недостаточности [Текст] /А. Н. Стрижаков, Н. Е. Кушлинский, Е. В.

, Тимохина [и др.] //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2009.-Т. 8, №4.-С. 5-11.

85. Роль гемостазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности [Текст] / Ю. Э. Доброхотова, Г. Т. Сухих, Т. Б. Очан [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2004. — Т. 4, № 3. - С. 11-16.

86. Роль гомоцистеина при синдроме потери плода [Текст] / И. Б. Манухин, М. В. Балуда, И. В. Зинченко [и др.] // Проблемы репродукции. - 2008. - Т. 14, № 1. - С. 90-94.

87., Савельева, Г. М. Патогенетическое обоснование терапии и профилактики гестозов [Текст] / Г. М. Савельева // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 1998. - № 2. — С. 21-26.

88. Савельева, Г. М. Проблема гестоза в современном акушерстве [Текст] /Г. М. Савельева // Материалы 36-го ежегодного конгресса Международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза, Москва, 24-28 мая 2004 г. - Москва, 2004. - С. 194-195.

89. Савельева, Г. М. Современные проблемы этиологии, патогенеза, , терапии и профилактики гестозов [Текст] / Г. М. Савельева, Р. И.

Шалина // Акушерство и гинекология. - 1998. — № 5. — С. 6-9.

90. Савицкий, Н. Н. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики [Текст] / Н. Н. Савицкий; АМН СССР. - 3-е изд., испр. и доп. - Ленинград: Медицина, Ленингр. отд-ние, 1974. — 311с.: ил.

91. Салов, И.А. Дисфункция эндотелия как один из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе [Текст] / H.A. Салов, Т.Н. Глухова, Н.П. Чеснокова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога, 2006. — Том 6, № 6. — С. 4-9.

92. Самохвалов, В.П. Психиатрия [Текст] /В.П. Самохвалов [и др.] //Учебное пособие для студентов медицинских вузов 2003, 576 с.

93. Сергеева, О.Н. О состоянии коагуляционного звена системы гемостаза при гестозе [Текст] /О.Н. Сергеева, Е.В. Понукалина, Т.Н. Глухова [и др.] //Фундаментальные исследования, 2013, № 12-2.- С.327-330.

94. Серов, В. Н. Преэклампсия [Текст] / В.В. Ветров, В.А. Воинов //СПб., 2011.310с.

95. Серов, В. Н. Гестоз—болезнь адаптации [Текст] /В.Н. Серов [и др.] //Новосибирск: РИПЭЛ плюс. - 2001. - Т. 208. - С. 9.

96. Серов, В.Н. Гестоз — современная лечебная тактика [Текст] /В.Н. Серов // РМЖ. —2005. — Т. 13, № 1 (225). — С. 2-7.

97. Сидельникова, В. М. Привычная потеря беременности [Текст] /В.Н. Сидельникова [и др.] // М.: Триада-Х, 2005.-304с.

98. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности [Текст] : рук. для практикующих врачей / В.М. Сидельникова, Г. Т. Сухих. - М.: ООО «Мед. информ. агентство», 2010. - 536 с.

99. Сидорова, И.С. Гестоз [Текст] /И.С. Сидорова //Учебное пособие. — • М.: Медицина, 2007. — 340 с.

100. Сидорова, И.С. Оценка степени тяжести гестоза (по данным литературы) [Текст] / И.С. Сидорова, О.С. Билявская, H.A. Никитина [и др.] // Акуш. и гин. 2008. - №3. - С.40-42.

101. Спиридонова, M.Г. Молекулярно-генетический анализ полиморфных маркеров генов, ответственных за функционирование факторов эндотелиальной системы в связи с осложнённым протеканием беременности [Текст] /М.Г. Спиридонова, Е.А. Трифонова, C.B. Фадюшина [и др.] // Медицинская генетика, 2007. — Т. 4, № 3.

102. Суховольская, М. А. Мутации в генах метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и метиотин-синтазы (MTR) и факторы риска гипергомоцистеинемии у спортсменов [Текст] /М.А. Суховольская, Т.Н. Субботина, И.А. Ольховский [и др.] //Клиническая лабораторная диагностика.- №9, 2012.- С.65.

103. Трифонова, Е. А. Роль факторов наследственной тромбофилии в развитии гестоза в якутской и русской популяциях [Текст] /Е.А. Трифонова, К.К., Павлова, Т.В. Габидулина [и др.] //Вестник Новосибирского государственного университета. 2011. Серия: Биология, клиническая медицина. Т. 9, выпуск 2. С. 265-266.

104. Тромбогеморрагические осложнения акушерско-гинекологической практике: рук. для врачей [Текст] / под ред. А.Д. Макацария. - М.: ООО «Мед. информ. агентство», 2011. - 1056 с.

105. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике [Текст] / А.Д. Макацария, Е.А. Киселева-Романова, Ж.Б. Кролл [и др.] // Новые технологии в акушерстве и гинекологии: материалы научного форума. — М., 1999.

106. Федорова, М. В. Плацентарная недостаточность [Текст] / М. В. Федорова // Акушерство и гинекология. - 1997. - № 5. - С. 40-43.

107. Фетисова, И.Н. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека [Текст] /И.Н. Фетисова, A.C. Добролюбов, М.А. Липин [и др.] //Вестник новых медицинских технологий.- 2007.- Т.Х.№1.- С. 115117.

108. Фролова, О. Г. Основные показатели деятельности акушсрско-гинекологической службы и репродуктивного здоровья [Текст] /

О. Г. Фролова, 3.3. Токова // Акушерство и гинекология. 2005, - №1. -С. 3-6.

109. Хотайт, Г. Я. Генетические аспекты задержки развития плода [Текст] : автореф. дне. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Г. Я. Хотайт. - Москва, 2001.- 19 с. : ил.

110. Частоты мутаций в генах V фактора (FV Leiden), протромбина (G20210A) и 5, 10-мителентетрагидрофолатредуктазы (С677Т) у русских [Текст] / Е. А. Калашникова, С. Н. Кокаровцева, Т. Ф. Коваленко [и др.] // Медицинская генетика. — 2006. — Т. 5, № 7. — С. 2729.

111. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase [Text] / P. Frosst, H. Blom, R. Milos [et al.]//Nat. Genet., 1995. —Vol. 10. —P. 111-113.

112. Aggarwal, R.K. Phylogenetic relationships among Oiyza species revealed by AFLP markers [Text] /R.K. Aggarwal, D.S. Brar, S. Nandi [et al.] //Theor. Appl. Genet. 1999. V. 98. N 8. P. 1320-1328.

113. Alves, J.G. The BRAzil MAGnesium (BRAMAG) trial: a randomized clinical trial of oral magnesium supplementation in pregnancy for the prevention of preterm birth and perinatal and maternalmorbidity [Text] /J.G. Alves, C.A. de Araujo, I.E. Pontes [et al.] //BMC Pregnancy Childbirth. 2014 Jul 8;14:222.

114. Analysis of candidate genes and hypertension in African American adults [Text] / К. E. Whitfield, X. Yao, К. B. Boomer [et al.] // Ethn. Dis. 2009. -Vol. 19, № l.-P. 18-22.

115. Arngrimsson, R. Genetic and familial predisposition to eclampsia and preeclampsia in a defined population [Text] / R. Arngrimsson, S. Bjornsson, R.T. Geirsson [et al.] // Br J Obstet Gynaecol., 1990. — Vol. 97, N. 9. —P. 762-769.

116. Arterial properties in relation to genetic variations in the adducin subunits in a white population [Text] / J. Seidlerovâ, J. A. Staessen, M. Bochud [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2009. - Vol. 22, № 1. - P. 21-26.

117. Association analysis of nine missense polymorphism in the coagulation factor V gene with severe preeclampsia in pregnant Japanese women [Text] / H. Watanabe, H. Hamada, N. Yamada [et al.] // J. Hum. Genet. -2002.-Vol. 47, №3.-P. 131-135.

118. Association between adducin-1 G460W variant and blood pressure in Swedes is dependent on interaction with body mass index and gender [Text] / C. Fava, M. Montaqnana, P. Almgren [et al.] // Am. J. Hypertens. -2007.-Vol. 20, №9.-P. 981-989.

119. Association between human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism and left ventricular size, mass, and function [Text] / M. Kupari, A. Hautanen, L. Lankinen // Circulation. - 1998. - Vol. 97, № 6. -P. 569-575.

120. Association between polymorphisms of ACE, B2AR, ANP and ENOS and cardiovascular diseases: a community-based study in the Matsu area [Text] / C. J. Hu, C. H. Wang, J. H. Lee [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. -2007. - Vol. 45, № 1. - P. 20-25.

121. Association between the endothelin-1 gene Lysl98Asn polymorphism blood pressure and plasma endothelin-1 levels in normal and pre-eclamptic pregnancy [Text] / A. E. Barden, C. E. Herbison, L. J. Beilin [et al.] // J. Hypertens.-2001.-Vol. 19,№ 10.-P. 1775-1782.

122. Association of a mast cell chymase gene variant with HDL cholesterol, but not with blood pressure in the Ohasama study [Text] / M. Fukuda, T. Ohkubo, T. Katsuya [et al.] // Hypertens. Res. - 2002. - Vol. 25, № 2. - P. 179-184.

123. Association of cys 311 ser polymorphism of paraoxonase-2 gene with the risk of coronary artery disease [Text] / A. Jalilian, E. Javadi, M. Akrami [et al.] // Arch. Iran. Med. - 2008. - Vol. 11, № 5. - P. 544-549.

124. Association of some vascular genetic markers with different forms of preeclampsia [Text] / G. S. Demin, T. E. Ivashchenko, H. V. Mozgovaia [et al.] // Eur. J. Hum. Genet.-2005.-Vol. 13,suppl. 1.-P. 331-332.

125. Association of the C-344T polymorphism of CYP11B2 gene with essential hypertension in Hani and Yi minorities of China [Text] / W. Tang, H. Wu, X. Zhou [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2006. - Vol. 364, № 1-2.-P. 222-225.

126. Associations between CYP11B2 gene-344T/C polymorphism and essential hypertension in the Han nationalityin Shandong province [Text] / X. J. Sun, X. F. Hou, S. R. Liu [et al.] // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2004. - Vol. 21, № 5. - P. 502-504.

127. Bailey, L.B. New standard for dietary folate intake in pregnant women [Text] /L.B. Bailey // Am. J. Clin. Nutr. 2000. Vol. 71(Suppl. 5). 1304S-1307S.

128. Bazzoni, F. The tumor necrosis factor ligand and receptor families[Text] /F. Bazzoni, B. Beutler // N Engl J Med., 1996. — Vol. 334, N. 26. — P. 1717—1725.

129. Benedetto, C. Factor VLeidenand factor II G20210A in preeclampsia and HELLP syndrome [Text] / C. Benedetto, L. Marozio, L. Salton [et al.] //Acta Obstet Gynecol Scand., 2002. — Vol. 81, N. 12, —P. 1095—1113.

130. Broughton, Pipkin F. Dioxins and endometriosis: a plausible hypothesis New approaches in terminology, prevention and therapy of gestosis [Text]: book of abstract of the 1-st International Symposium.-Moscow, 1997.-P. 13-16.

131. Celentano, A. Cardiovascular risk factors, angiotensinconverting enzyme gene I/D polymorphism, and left ventricular mass in systemic hypertension [Text] /A Celentano., F.P. Mancini, M. Crivaro [et al.] // Am J Cardiol.- 1999. - Vol. 83. - P. 1196—1200.

132. Characterization of five marker levels of the hemostatic system and endothelial status in normotensive pregnancy and pre-eclampsia [Text] /

M. Hayashi, T. Inoue, K. Hoshimoto [et al.] // Eur. J. Haematol. - 2007. -Vol. 69, №5-6.-P. 297-302.

133. Chesley, L.C. Genetics of hypertension in pregnancy: possible single gene control of pre-eclampsia and eclampsia in the descendants of eclamptic women [Text] / L.C. Chesley, D.W. Cooper // Br J Obstet Gynaecol., 1986. — Vol. 93, N. 9. — P. 898-908.

134. Chikosi, A.B. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism in black South African women with pre-eclampsia [Text] / A.B. Chikosi, J. Moodley, R.J. Pegoraro [et al.] // Br J Obstet Gynaecol. — 1999. — Vol. 106, N. 11. —P. 1219—1220.

135. Chronic renal insufficiency among Asian Indians with type 2 diabetes: I. Role of RAAS gene polymorphisms [Text] / P. Prasad, A. K. Tiwari, K. M. Kumar [et al.] // BMC Med. Genet. - 2006. - Vol. 7. - P. 42.

136. Combination of polymorphisms in the beta2-adrenergic receptor and nitric oxide synthase 3 genes increases the risk for hypertension [Text] / M. Misono, S. Maeda, M. Iemitsu [et al.] // J. Hypertens. - 2009. - Vol. 27, № 7.-P. 1377-1383.

137. Combined analysis of polymorphisms in angiotensinogen and adducin genes and their effects on hypertension in a Japanese sample: the Shigaraki Study [Text] / S. Tamaki, Y. Nakamura, Y. Tabara [et al.] // Hypertens. Res. - 2005. - Vol. 28, № 8. - P. 645-650.

138. Cytokine genotyping in preeclampsia [Text] /S. Daher, N. Sass, L. G. Oliveira [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2006. - Vol. 55, № 2. -P. 130-135.

139. Dalmaz, C.A. Relationship between polymorphisms in thrombophilic genes and preeclampsia in a Brazilian population [Text] /C.A. Dalmaz, K.G.Santos, M.R. Botton [et al.] // Blood Cells, Molecules and Diseases. -2006.-No. 37.-P. 107-110.

140. De Angelo, A. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolic diseases [Text] /A'. Deangelo // Haematologica. 1997 - Vol. 82. - P. 211219.

141. Dekker, G. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: Current concepts [Text] / G. Dekker, B. Sibai // Am. J. Obstet. Gynecol., 1998. — Vol. 179. —P. 1359—1375.

142. Dekker, G. Risk factors for preeclampsia [Text] / G. Dekker // Clin. Obstet. Gynecol., 1999. — Vol. 42. — P. 422-435.

143. Delaney, C. Risk factors for persistent pulmonary hypertension of the newborn [Text] /C. Delaney, D.N. Cornfield //Pulm Circ. 2012 Jan-Mar;2(l): 15-20.

144. Dhobale, M. Reduced folate, increased vitamin B(12) and homocysteine concentrations in women delivering preterm [Text] /M. Dhobale, P. Chavan, A. Kulkarni [et al.] //Ann Nutr Metab. 2012;61 (1 ):7-l4.

145. Ding, X.Z. Blockade of cyclooxygenase-2 inhibits proliferation and induces apoptosis in human pancreatic cancer cells [Text] /X.Z. Ding, W.G. Tong, T.E. Adrian // Anticancer Res. 2000. V. 20. P. 26252631.

146. Elkins, J.S. Alzheimer disease risk and genetic variation in ACE: a metaanalysis [Text] / J.S. Elkins, V.C. Douglas, S.C. Johnston [et al.] // Neurology. — 2004. — Vol. 62, N. 3. — P. 363-368.

147. Factor V Leiden and factor II G20210A in preeclampsia and HELLP syndrome [Text] / C. Benedetto, L. Marozio, L. Salton [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand.- 2002. -Vol. 81, № 12.-P. 1095-1113.

148. Faisei, F. Susceptibility to pre-eclampsia in Finnish women is associated with R485K polymorphism in the factor V gene, not with Leiden mutation [Text] / F. Faisei, E.L. Romppanen, M. Hiltunen [et al.] // Eur J Hum Genet. —2004. —Vol. 12, N. 3. — P. 187-191.

149. Fong, F.M. Maternal genotype and severe preeclampsia: a HuGE review [Text] /FM. Fong, M.K. Sahemey, G. Hamedi [et al.] //Placenta. 2014 Jun 4. pii: SO 143-4004(14)00221-5.

150. Gerhardt, A. The G20210A prothrombin-gene mutation and the plasminogen activator inhibitor (PAI-1) 5G/5G genotype are associated with early onset of severe preeclampsia [Text] /A. Gerhardt, T.W.Goecke, M.W. Beckmann [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 3. - P. 686-691.

151. Giner , V. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and salt sensitivity in essential hypertension [Text] / V. Giner, E. Poch, E. Bragulat [et al.] // Hypertension, 2000. — Vol. 35, N.l, Pt2. — P. 51-2517.

152. Giovannucci, E. The role of fat, fatly acids, and total energy intake in the etiology of human color cancer [Text] / E. Giovannucci // Gold in B. tt

, Amer. J. Clin. Nutr. 1997.- Vol.66, -P. 1564-1571.

153. Girgis, S. 5-Formyltetrahydrofolate regulates homocysteine remethylation in human neuroblastoma [Text] / S. Girgis, J. Suh Jolivet, P.J. Stover [et al.] // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, № 8. - P. 4729-4734.

154. Gluba, A. An update on biomarkers of heart failure in hyper-tensive patients [Text] /A. Gluba, A. Bielecka, D. Mikhailidis [et al.] // J Hypertens. - 2012. - Vol. 30, № 9. - P. 1681-1689.

155. Grandone, E. Does endothelial nitric oxide synthase gene variation play a role in the occurrence of hypertension in pregnancy? [Text] / E. Grandone, D. Colaizzo, P. Martineiii [et al.] // Hypertens Pregnancy 2003. - V. 22. -P. 149- 155.

156. Harmon, Q.E. Polymorphisms in inflammatory genes are associated with term small for gestational age and preeclampsia ? [Text] /Q.E. Harmon, S.M. Engel, M.C. Wu [et al.] //Genet Mol Res. 2014 Jan 17; 13( 1 ):2160-5.

157. Hobbs, C. Polimorphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for Down Syndrome [Text] / C. Hobbs, S.Sherman, P. Yi [et al.] //Am J Hum Yenet 2000; 67: 623—630.

158. Hylenius, S. Association between HLA-G genotype and risk of preeclampsia: a case-control study using family triads [Text] / S. Hylenius, A.M. Andersen, M. Melbye [et al.] // Mol Hum Reprod. — 2004. — Vol. 10, N. 4. — P. 237-246.

159. Jeng, J.R. Association of PAI-1 gene promoter 4G/5G polymorphism with plasma PAI-1 activity in Chinese patients with and without hypertension [Text] / J.R. Jeng // Am J Hypertens. — 2003. — Vol. 16, N. 4. — P. 290-296.

160. Kaartokallio, T. Microsatellite polymorphism in the heme oxygenase-1 promoter is associated with nonsevere and late-onset preeclampsia [Text] /T. Kaartokallio, M.M. Klemetti, A. Timonen [et al.] //Am J Reprod Immunol. 2014 May;71(5):472-84.

161. Kaneda, N. Structure of the human tyrosine hydroxylase gene: alternative splicing from a single accounts for generation of four mRNA types [Text] /N. Kaneda, H. Ichinose //J. Biochem 1988.- V.130.-P. 907-912.

162. Kawakami, K. Polymorphic tandem repeats in the thymidylate synthase gene is associated with its protein expression in human gastrointestinal cancers [Text] /K. Kawakami, K. Omura, E. Kanehira [et al.] // Anticancer Res. 1999. - Vol. 19, № 4B. - P. 32493252.

163. Kawakami, K., Watanabe G. Identification and functional analysis of single nucleotide polymorphism in the tandem repeat sequence of thymidylate synthase gene [Text] /K. Kawakami // Cancer Res. 2003. -Vol. 63, № 18.-P. 6004-6007.

164. Kjellberg, U. Factor V Leiden mutation and pregnancy-related complicationsm [Text] /U. Kjellberg, M.van Rooijen, K. Bremme [et al.] //Am. J. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 203. el-8.

165. Kujovich, J.L. Thrombophilia and pregnancy complications [Text] / J.L. Kujovich // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 191. - P. 412-424.

166. Kulkarni, A. Global DNA methylation patterns in placenta and its association with maternal hypertension in pre-eclampsia [Text] /A.

Kulkarni, P. Chavan-Gautam, S. Mehendale [et al.] //DNA Cell Biol. 2011 Feb;30(2):79-84.

167. Kupfermine, M. Thrombophilia and pregnancy Text. / M. Kupfermine // Curr. Pharm. Des. -2005. Vol. 11, N 6 - P. 735-748.

168. Lin, J. Genetic thrombophilias and preeclampsia: a meta-analysis [Text] / J. Lin, P. August // Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 105, № 1. - P. 182192.

169. Long, W. Association of maternal KIR and fetal HLA-C genes with the risk of preeclampsia in Chinese Han population [Text] /W. Long, Z. Shi, S. Fan [et al.] //Hypertension. 2014 Jul;64(l): 172-7.

170. Löpez-Quesada, E. Hyperhomocysteinemia during pregnancy as a risk factor of preeclampsia [Text] /E. Löpez-Quesada, E. Also-Rayo, M.A. Vilaseca [et al.] //Med Clin (Bare). 2003 Sep 20;121(9):350-5.

171. Martinelli, I. Different risks of thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: a study of 150 families [Text] /1. Martinelli, P.M. Mannucci, V. Stefano [et al.] // Blood. 1998. - Vol. 92. -P. 2353-2358.

172. Masson, E. Accumulation of methotrexate polyglutamates in lymphoblasts is a determinant of antileukemic effects in vivo. A rationale for high-dose methotrexate [Text] /E. Masson, M.V. Relling, TW Synold [et al.] //J Clin Invest, 1998; 97: 73-80.

173. Mitanchez, D. Foetal and neonatal complications in gestational diabetes: perinatal mortality, congenital malformations, macrosomia, shoulder dystocia, birth injuries, neonatal complications [Text] / D. Mitanchez //Diabetes Metab. 2010 Dec;36(6 Pt 2):617-27.

174. Mondry, A. Polymorphisms of the insertion / deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta-analysis of data [Text] / A. Mondry, M. Loh, P.Liu [et al.] //BMC Nephrol. — 2005. —Vol. 6, N. 1. —P. 1.

175. Ness, R. B. Endometriosis and ovarian cancer: Thoughts on shared pathophysiology [Text] /R. B. Ness // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. -Vol. 189. -P. 289-294.

176. Ness, R. B. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case control studies [Text] /R. B. Ness, D. W.Cramer, M. T. Goodman [et al.] //Am. J. Epidemiol. - 2002. - Vol. 155. - P. 217 - 224.

177. Ness, R. B. Possible role of ovarian epithelial inflammation in ovarian cancer [Text] / R. B. Ness, C. Cottreau // J. Natl. Cancer Inst. 1999. -Vol. 91.-P. 1459-1467.

178. Niclot, S. Implication of the folate-methionine metabolism pathways in susceptibility to follicular lymphomas [Text] /S. Niclot, Q. Pruvot, C. Besson [et al.] //Blood. 2006.108. (1). 278-285.

179. O'Shaughnessy, M. Prostate cancer screening: issues and controversies [Text] / M. O'Shaughnessy, B. Konety, C. Warlick [et al.] // Minn Med. 2010. Vol. 93. № 8. P. 39-44.

180. Obolens'ka, MIu Folate-related processes in human placenta: gene expression, aminothiols, proliferation and apoptosis [Text] /MIu Obolens'ka, R.R. Rodrihes, O.P. Martseniuk [et al.] //Ukr Biokhim Zh. 2011 Jan-Feb;83(l):5-17.

131. Pérez-Sepúlveda, A Levels of key enzymes of methionine-homocysteine metabolism in preeclampsia [Text] /A. Pérez-Sepúlveda, P.P. España-Perrot, X.B. Fernández [et al.] //Biomed Res Int. 2013;2013:731962.

182. Perkins, A.V. Endogenous anti-oxidants in pregnancy and preeclampsia [Text] / A.V. Perkins //Aust N Z J Obstet Gynaec 2006; 46: 2: 77—83.

183. Pridjian, G. Preeclampsia. Part 2: experimental and genetics considerations [Text] / G. Pridjian, J. B. Puschett // Obstet. Gynecol. Surv. -2005. - Vol. 57, № 9. -P. 619-640.

184. Ray, J.G. Folic acid and homocyst(e) ine metabolic defects and the risk of placental abruption, pre-eclampsia and spontaneous pregnancy loss: A

systematic review [Text] /J.G. Ray, C.A. Laskin // Placenta. 1999. Sep. Vol. 20. №7. P. 519-529.

185. Reilly, R. MTHFR 677TT genotype and disease risk: is there a modulating role for B-vitamins? [Text] /R. Reilly, H. McNulty, K. Pentieva [et al.] //Proc Nutr Soc. 2014 Feb;73(l):47-56.

186. Rigo, J. Maternal and neonatal outcome of preeclamptic pregnancies [Text] /J. Rigo, B. Nagy, L. Fintor [et al.] // Hypertens. Pregnancy. 2000. Vol. 19. P. 163-172.

187. Roberts, M. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia [Text] / M. Roberts, D. W. Cooper // Lancet. - 2001. - Vol. 357, № 9249. - P. 53-56.

188. Ruzzo, A. Pharmacogenetic profiling and clinical outcome of patients with advanced gastric cancer treated with palliative chemotherapy [Text] / A. Ruzzo, F. Graziano, K. Kawakami [et al.] // J. Clin. Oncol. 2006. - Vol. 24, № 12.-P. 1883-1891.

189. Sargent, I. L. Immunoregulation in normal pregnancy and pre-eclampsia: an overview [Text] / I. L. Sargent, A. M. Borzychowski, C. W. Redman

' [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2006. - Vol. 13, № 5. - P. 680-686.

190. Scher, M.S. Electrographic Seizures in Preterm and Full-Term Neonates: Clinical Correlates, Associated Brain Lesions, and Risk for Neurologic Sequelae [Text] / M.S. Scher, A. Kosaburo, E. Marquita [et al.] //Pediatrics. 2010. - V. 91. -P. 128-134.

191. Serrano, N. C. Endothelial NO synthase genotype and risk of preeclampsia: a multicenter case-control study [Text] / N. C. Serrano, J. P. Casas, L. A. Diaz [et al.] // Hypertension. — 2004. — Vol. 44, N 5. — P. 702—707.

102. Shah, R. Endothelins in health and disease [Text] / R. Shah // Eur. J.

Internal. Med. - 2007. - Vol. 18, № 4. - P. 272-282. 193. Sibai, B.M. Risk factors for preeclampsia in healthy nulliparous women: A prospective multicenter study [Text] / B.M. Sibai, T. Gordon, E. Thorn [et al.] //Am. J. Obstct. Gynec. 1995,-Vol. 172, N1.-P. 125-129.

194. Silva, V. RInvestigation of polymorphisms in pre-eclampsia related genes VEGF and ILIA [Text] /V. Silva, F.C. Soardi, S.C. Tanakal [et al.] //Am J Epidemiol. 2014 Aug 15;180(4):335-45.

195. The impact of the factor V Leiden mutation on pregnancy [Text] / V. Spina, V. Aleandri, F. Morini //Hum Reprod Update. 2000 May-Jun;6(3):301-6. Review.

196. Thrombophilia and fetal growth restriction [Text] / E. Verspyck, J. Y. Borg, V. Le Cam-Duchez [et al.] // Eur. J. Obset. Gynecol. Reprod. Biol. —

2004. - Vol. 113, № 1. - P. 36-40.

197. Thrombophilic gene mutations and recurrent spontaneous abortion: prothrombin mutation increases the risk in the first trimester [Text] / R. Pihusch, T. Buchholz, P. Lohse [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2001. -Vol. 46, №2.-P. 124-131.

198. Thrombophilic polymorphisms and intrauterine growth restriction [Text] / C. Infante-Rivard, G. E. Rivard, M. Guiguet [et al.] // Epidemiology. —

2005.-Vol. 16, №3.-P. 281-287.

199. Thrombophilic risk factors for placental stillbirth [Text] / M. J. Simchen, K. Ofir, O. Moran [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2010. -Vol. 153, №2.-P. 160-164.

200. Tirado, I. Rapid detection of the 46 C-T polymorphism in the factor XII gene, a novel genetic risk factor for thrombosis, by melting peak analysis using fluorescence hybridization probes [Text] / I. Tirado, J. Fontcuberta, J. M. Soria [et al.] // Genet. Test. - 2003. - Vol. 7, № 4. - P. 295-301.

201. Treatment of adverse perinatal outcome in inherited thrombophilias: a clinical study [Text] / A. Kosar, B. Kasapoglu, S. Kalyoncu [et al.] // Blood. Coagul. Fibrinolysis.-2011.-Vol. 22, № l.-P. 14-18.

202. Trifonova, E. Association genes for angiogenic factors and hereditary thrombophilia with preeclampsia in Russian and Yakut populations [Text] / E. Trifonova, T. Gabidulina, K. Pavlova [et al.] //Eur. J. Hum. Genet. 2011. Abstr. V. 19. Suppl. 2. P. 315.

203. Vikse, B.E. Previous preeclampsia and risk for progression of biopsy-verified kidney disease to end-stage renal disease [Text] / B.E. Vikse, S. Hallan, L. Bostad [et al.] // J. Nephrol. Dial. Transplant. - 2010. - Vol. 25, N 10.-P. 3289-3296.

204. Wahabi, H.A. Pre-pregnancy care for women with pre-gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis [Text] /H.A. Wahabi, R.A. Alzeidan, S.A. Esmaeil [et al.] //BMC Public Health. 2012 Sep 17; 12:792.

205. Wang, A. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis [Text] / A. Wang, S. Rana, S. A. Karumanchi [et al.] // Physiology (Bethesda). - 2009. - Vol. 24, № 3. - P. 147-158.

206. Wang, J. Protective effects and its mechanism on neural cells after folic acid intervention in preeclampsia rat model [Text] /J.Wang Ge, L.N.Yang, D. Xue [et al.] //Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2011 Aug;46(8):605-9.

207. Williams, A.G. The ACE gene and muscle performance [Text] /A.G. Williams, M.P. Rayson, M. Jubb [et al.] // Nature. — 2000. Vol. 403, N. 6770. —P. 614.

208. Williams, M.A. Methylenetetrahydrofolate redyctase 677 C — T polymorphism and plasma folate in relation to preeclampsia risk among Peruvian women [Text] / M.A. Williams, S.E. Sanchez [et al.] //Matern. Fetal Neonatal Med. — 2004. — Vol. 15. — P. 337-344.

209. Williams, P.J. The role of genetics in pre-eclampsia and potential pharmacogenomics interventions [Text] / P.J. Williams, L. Morgan // Pharmgenomics Pers Med. - 2012. - Vol. 5. - P. 37-51.

210. Wilson, A.G. Single base polymorphism in the human tumour necrosis factor alpha (TNF alpha) gene detectable by Ncol restriction of PCR product [Text] / A.G. Wilson, F.S. Giovine, A.I. Blakemore [et al.] //Hum Mol Genet., 1992. —Vol. 1, N. 5. — P. 353.

211. Wilton, A.N. Preeclampsia and LILA-DR4 [Text] /A.N. Wilton, D.W Cooper // Lancet. — 1990. — Vol. 336, N. 8710. — P. 323.

/ 129 y ^ 'tV/t

212. Wiwanitkit, V. Correlation between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and preecclampsia: an appraisal [Text] / V. Wiwanitkit // Arch. Gynecol. Obstet. - 2006. - Vol. 273, № 6. - P. 322324.

213. Xia, Y. Is preeclampsia an autoimmune disease [Text] / Y. Xia, R. E. Kellems//Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 133, № 1. - P. 1-12.

214. Xia, Y. Receptor-activating autoantibodies and disease: preeclampsia and beyond [Text] /Y. Xia, R.E. Kellems // Expert Rev. Clin. Immunol. — 2011.-Vol. 5.-P. 659-674.

215. Young, B. C. Pathogenesis of preeclampsia [Text] / B. C. Young, R. J. Levine, S. A. Karumanchi [et al.] //Annu Rev. Pathol. - 2010. - Vol. 5. -P. 173-192.

216. Zdoukopoulos, N. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase (NOS3) gene in preeclampsia: a candidate-gene association study [Text] /N. Zdoukopoulos, C. Doxani, I.E. Messinis [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2011. - Vol. 11. - P. 89.

217. Zhang, Y.P. Risk factors for preterm birth in five Maternal and Child Health hospitals in Beijing [Text] /Y.P. Zhang, X.H. Liu, S.H. Gao [et al.] //PLoS One. 2012;7(12):e52780.

218. Zusterzeel, P.L. Susceptibility to preeclampsia is associated with multiple genetic polymorphisms in maternal biotransformation enzymes [Text] / P.L. Zusterzeel, W.H. Peters, G.J. Burton [et al.] // Gynecol Obstet Invest., 2006. — Vol. 63, N. 4. — P. 209-213.