Индивидуальная прегравидарная подготовка в профилактике тяжелой преэклампсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Белинина Антонина Анатольевна

• Белинина Антонина Анатольевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Белинина Антонина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.................................................................................5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ......................................................11

1.1. Факторы риска развития преэклампсии..........................................12

1.2. Наследственная предрасположенность к преэклампсии......................16

1.3. Роль протромбогенных полиморфизмов в формировании преэклампсии..............................................................................18

1.3.1. Полиморфизмы генов системы гемостаза.....................................21

1.3.2. Нарушение фолатного цикла, роль полиморфизмов генов обмена гомоцистеина в развитии преэклампсии..............................................25

1.4. Возможности профилактики тяжелой преэклампсии..........................27

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ......................31

2.1. Характеристика клинических групп...............................................31

2.2. Методы обследования беременных женщин клинических групп...........34

2.2.1. Функциональные методы обследования и измеряемые показатели.......35

2.2.2. Лабораторные методы обследования женщин клинических групп.......36

2.3. Методы обследования новорожденных клинических групп..................37

2.4. Методы патолого-анатомического исследования умерших новорожденных.............................................................................39

2.5. Методы гистологического исследования плаценты............................39

2.6. Методы статистической обработки данных......................................40

ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ УМЕРЕННОЙ И ТЯЖЕЛОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ........................................................................42

3.1. Возрастная и социальная характеристика беременных клинических групп..........................................................................................42

3.2. Наследственная отягощенность и особенности соматического здоровья беременных клинических групп........................................................44

3.3. Гинекологический анамнез беременных клинических групп...............46

3.4. Акушерский анамнез беременных клинических групп.......................47

3.5. Анализ частоты и структуры протромбогенных полиморфизмов

у пациенток клинических групп........................................................49

3.5.1. Носительство тромбогенных ДНК-полиморфизмов в семьях матерей с осложнененной беременностью тяжелой преэклампсией.......................54

3.6. Особенности течения беременности у пациенток клинических

групп.........................................................................................59

ГЛАВА 4. ПРОФИЛАКТИКА ТЯЖЕЛОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ И ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ПЛОДА НА ПРЕГРАВИДАРНОМ И ГРАВИДАРНОМ ЭТАПАХ.............................................................67

4.1. Оценка эффективности лечебно-профилактических мероприятий у пациенток групп риска развития тяжелой преэклампсии.........................67

4.1.1. Клинико-анамнестическая характеристика пациенток групп риска развития тяжелой преэклампсии.......................................................69

4.1.2. Объем лечебно-профилактических мероприятий у пациенток групп риска развития тяжелой преэклампсии на прегравидарном и гравидарном этапах.......................................................................................71

4.1.3. Особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у пациенток групп риска развития тяжелой преэклампсии........................75

4.2. Анализ причинных факторов, определяющих недостаточную эффективность прегравидарной подготовки........................................80

4.2.1. Клинико-анамнестическая характеристика пациенток подгрупп сравнения..................................................................................81

4.2.2. Объем лечебно-профилактических мероприятий у пациенток групп риска развития тяжелой преэклампсии на прегравидарном и гравидарном этапах........................................................................................84

4.2.3. Особенности течения беременности и родов у пациенток подгрупп сравнения..................................................................................86

4.2.4. Перинатальные исходы у матерей подгрупп сравнения..................89

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...........................................................................94

ВЫВОДЫ.................................................................................106

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................108

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................109

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................111

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Индивидуальная прегравидарная подготовка в профилактике тяжелой преэклампсии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Преэклампсия (ПЭ) является одной из основных нерешенных научно -практических проблем современного акушерства, занимая ведущее место в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [2, 3, 4, 67, 68]. Ее частота не снижается, но современные медицинские технологии позволяют полностью избежать материнской смертности и значительно снизить перинатальные потери за счет досрочного завершения беременности [59, 61, 71]. Несмотря на рациональные подходы к родоразрешению, младенческая заболеваемость остается высокой и определяется не только пренатальной гипоксией, но и всеми проблемами глубоко недоношенных детей [9, 31, 32, 56]. Развитию тяжелых акушерских осложнений способствует наследственная предрасположенность [26, 28, 30, 42]. В последнее время интенсивно изучается генетическая детерминированность преэклампсии, которая может составлять до 50% всех факторов риска. Поскольку преэклампсия является также клиническим проявлением несостоятельности плаценты, можно предположить, что наследственные тромбофилии будут способствовать ее тяжелому течению. К настоящему времени выявлены ассоциации около 100 различных генетических полиморфизмов с преэклампсией [21, 30, 104]. Важная роль в этиологии и патогенезе преэклампсии принадлежит генам-кандидатам фолатного обмена [5, 23, 109]. Мутации в генах фолатного обмена, обусловливающие снижение активности ферментов

метилтетрагидрофолатредуктазы и метионин-синтазы-редуктазы, приводят к избыточному накоплению гомоцистеина в крови и, как следствие, нарушению процессов метилирования в клетках [48,49]. Дефицит фолиевой кислоты обуславливает формирование артериальной гипертензии у беременных, развитие тотальной ангиопатии, микротромбозов [93; 109].

Реальным путем снижения частоты и степени тяжести преэклампсии, улучшения исходов родов для новорожденных представляется выявление

факторов риска тяжелой (ранней) преэклампси и ииндивидуально подобранная прегравидарная подготовка.

Цель исследования: снижение частоты и степени тяжести преэклампсии, а также связанных с ней перинатальных гипоксических поражений центральной нервной системы, путем дифференцированной прегравидарной подготовки у пациенток высокой группы риска развития преэклампсии на основе выделения факторов риска.

Задачи исследования

1. Выявить факторы риска развития умеренной и тяжелой преэклампсии на основе анализа репродуктивного и соматического здоровья женщин.

2. Оценить особенности течения беременности, родов и исходы для матери и плода при преэклампсии в зависимости от степени ее тяжести.

3. Характеризовать частоту и структуру протромбогенных полиморфизмов у членов семьи матерей, беременность которых осложнилась тяжелой преэклампсией.

4. Разработать мероприятия по профилактике преэклампсии на прегравидарном этапе и в ранние сроки беременности и оценить их влияние на формирование, частоту и степень тяжести преэклампсии и церебральных нарушений у новорожденного.

Методология и методы исследования

В работе использована общенаучная методология, основанная на системном подходе с применением общенаучных и специфических методов. Для проведения настоящего исследования использовался комплексный подход, включающий клинические, функциональные, лабораторные, статистические методы. Все исследования проведены с учетом требований международных и российских законодательных актов о юридических и этических принципах медико-биологических исследований у человека.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора Достоверность и надежность результатов исследования обеспечивались посредством реализации методологических и научных принципов с

соблюдением нормативов теоретического и эмпирического исследования. В работе использованы адекватные цели и задачам методы и методики сбора данных. Основой для выводов послужили результаты математико-статистической обработки данных, выполненных с помощью пакета статистических программ Мю1ШОЙБхсе1 2010, Statistica 6.1.,MedCalc(9.3.5.0), SigmaPlot.

Материалы диссертации доложены на: XIV, XV, XVIIи XIX городских научно-практических конференциях молодых ученых «Молодежь-Барнаулу» (2012, 2013, 2015, 2017); XV и XVI научно-практических конференциях АГМУ, посвященных Дню Российской науки (Барнаул, 2015, 2016); 20-ой Международной научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Беременность - окно в будущую жизнь» (Кемерово, 2016); II и III Международных конгрессах «Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицине» (Новосибирск, 2016, 2017); Всероссийской конференции акушеров-гинекологов с международным участием «60 лет на страже здоровья женщины-матери и ребенка» (Барнаул, 2017); межрегиональной научно-практической конференции «Прогрессивные технологии как основа оказания акушерско-гинекологической помощи» (Барнаул, 2017), II Международной конференции «Гемостаз, тромбоз и репродукция: интердисциплинарный подход» (Санкт-Петербург, 2018).

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Основная идея, планирование научной работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования проводились совместно с научным руководителем. Цель и задачи сформулированы совместно с научным руководителем. Дизайн исследования разработан диссертантом совместно с научным руководителем. Анализ современной и отечественной литературы по изучаемой проблеме проведен диссертантом совместно с сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России. Получение и интерпретация клинико-анамнестических данных осуществлялись

совместно с сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России (г. Барнаул). Статистическая обработка первичных данных, интерпретация и анализ полученных результатов, написание и оформление рукописи диссертации осуществлялось соискателем лично. Основные положения диссертации представлены в виде научных публикаций и докладов на научно-практических мероприятиях как лично соискателем, так и в соавторстве.

Положения, выносимые на защиту

1. Носительство комбинаций патологических аллелей генов, кодирующих гемостаз и обмен фолатов, является дополнительным фактором риска развития тяжелой преэклампсии, наряду c общепризнанными клинически значимыми факторами риска - наличие преэклампсии в анамнезе, отягощенная наследственность по хронической артериальной гипертензии, возраст старше 31 года, незарегистрированный брак, хроническая артериальная гипертензия, ожирение, хронический пиелонефрит.

2. Манифестацию и степень тяжести преэклампсии определяет сочетание факторов риска, неэффективность мероприятий по ее профилактике - генетические комбинации протромбогенных полиморфизмов: PAI-I, MTHFR, мутация Лейдена (БУ).

3. Индивидуальная прегравидарная подготовка и ведение беременных с учетом факторов риска позволяют снизить степень тяжести преэклампсии и связанных с ней перинатальных гипоксических поражений центральной нервной системы.

Научная новизна исследования

Определены тромбогенные и клинические факторы риска тяжелой и умеренной преэклампсии.

Впервые исследован аллельный полиморфизм 11 генов, кодирующих компоненты различных звеньев системы гемостаза: F2 ^20210А), F5

(G1691A), F7 (G10976A), F13 (G>T), FGB (G455A), ITGA2 (C807T), ITGB3 (T1565C), PAI-1 (675 5G>4G), MTHFR (C677T, A1298C), MTR (A2756G), MTRR (A66G) у женщин, досрочно родоразрешенных по поводу тяжелой преэклампсии, и членов их семей (отец + новорожденный).

Доказано, что в развитии тяжелой преэклампсии и неблагоприятных исходах для плода играют роль комбинации протромбогенных полиморфизмов MTHFR, FV и PAI-I.

Установлено, что манифестацию и степень тяжести преэклампсии определяет сочетание различных факторов риска, а неэффективность мероприятий по ее профилактике - комбинации протромбогенных полиморфизмов, ассоциированных c тромбофилией.

Продемонстрировано, что неэффективность прегравидарной подготовки в большей степени определяется отягощенной наследственностью по тромбофилическим нарушениям (родственников первой линии c тромбофилией высокого риска), отсутствием приверженности к назначенной терапии или ее нерациональностью.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Результаты исследования дополняют и расширяют представления об особенностях социального статуса, соматического и репродуктивного здоровья, течения беременности и родов у женщин высокого риска развития тяжелой преэклампсии в Алтайском крае. На основе клинико-статистического анализа и исследования системы гемостаза установлены факторы риска тяжелой и умеренной преэклампсии.

Разработан алгоритм прегравидарной подготовки у пациенток группы риска развития тяжелой преэклампсии, имеющих отягощенную наследственность по тромбофилии, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, соматические заболевания и нарушения в системе гемостаза.

Разработан способ профилактики преэклампсии у пациенток высокого тромбогенного риска, планирующих беременность. Получено положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение «Способ профилактики

преэклампсии у беременных с мутацией фактора V Лейден 1691, генотип G/A» (приоритет №2017120913; формальная экспертиза 22.09.2017). Способ профилактики заключается в назначении низкомолекулярных гепаринов в повышенных профилактических дозах беременным в сроки 7-8 недель, имеющим показатель нормализованного отношения активированного протеина C-резистентности < 0,49 c учетом массы тела. В качестве низкомолекулярных гепаринов применяют эноксапарин натрия подкожно 40 мг/сутки 14 дней.

Предложена математическая модель прогнозирования степени тяжести преэклампсии с этапа планирования беременности.

Внедрение результатов исследования в практику Полученные результаты исследования используются в практической деятельности КГБУЗ «Алтайский краевой клинический перинатальный центр «Дар», КГБУЗ «Диагностический центр Алтайского края». Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ общим объемом 1,75 печатных листов, в том числе 3 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, 4 работы опубликованы в материалах всероссийских и региональных конференций.

Структура и объeм диссертации Диссертация изложена на 135 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей, 19 рисунками. Список литературы содержит 218 источников (из них 99 отечественных и 119 иностранных авторов).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Преэклампсия-мультисистемное патологическое состояние, возникающее во второй половине беременности, характеризующееся артериальной гипертензией (140/90 мм рт.ст. и более) в сочетании с протеинурией (> 0,3 г/л в суточной моче), нередко, отеками, и проявлениями полиорганной недостаточности [35].

Актуальность преэклампсии обусловлена лидирующей третьей позицией в структуре материнской смертности, а также серьезными отдаленными последствиями для женщин, перенесших это осложнение беременности, что существенно влияет на качество последующей жизни. У большинства из них повышается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, сахарного диабета, патологии почек [2, 8, 16, 31, 35, 37, 40, 42, 55, 59, 66, 69, 97, 115, 127, 134, 157]. Преэклампсия также остается основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности [2,8, 24, 32, 35, 53, 59, 67, 69, 83, 97, 127, 203]. Перинатальная заболеваемость при тяжелой ПЭ прежде всего обусловлена сочетаниями поражений ЦНС с тяжелым РДС новорожденного [13, 88, 113, 124, 161]. Основными причинами перинатальной смертности являются недоношенность (30,0%), хроническая гипоксия (40,0%) и задержка роста плода (30,0%) [9, 13, 64, 88, 108, 109, 131]. Последствия тяжелой преэклампсии для новорожденных ассоциированы с риском формирования перинатальных поражений ЦНС, заболеваний сердечно-сосудистой, эндокринной, иммунной, дыхательной и других систем [13, 52, 119, 124, 126].

Согласно Клиническим рекомендациям (протокол лечения) Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия (2016) клинически целесообразно выделять умеренную и тяжелую преэклампсию. Умеренная преэклампсия встречается у 3-8 % беременных, из них в 2% случаев приобретает тяжелое течение, которое представляет серьезную проблему для акушеров, поскольку ассоциировано с высоким риском неблагоприятных исходов для матери и плода [8, 16, 31, 35, 37, 40, 42, 55, 66, 69, 97, 108, 115, 127, 134, 157]. Во многих странах мира

выделяют только преэклампсию (умеренную и тяжелую) и эклампсию [13, 18, 136, 148, 151, 162]. Раннее начало ПЭ - до 33 недель беременности и наличие признаков страдания плода являются независимыми критериями для обоснования тяжелой степени преэклампсии [4, 8, 13, 27, 108, 109, 215]. Работы последних лет, доказывают целесообразность деления на раннюю и позднюю преэклампсию [13,18, 103, 108, 109, 113, 135, 136, 148, 162, 215]. Для ранней ПЭ характерно более тяжелое клиническое течение, которое проявляется ЗРП, нарушением плодово-маточного кровотока по данным доплерометрии, малым размером плаценты к моменту родов, высокой частотой индуцированных преждевременных родов, неонатальной заболеваемостью и смертностью. Ранняя ПЭ встречается в 5-20% случаев всех ПЭ [11, 161, 181, 189, 215]. Поздняя ПЭ составляет 75-80% всех случаев ПЭ, связана с материнской заболеваемостью (метаболическим синдромом, нарушением толерантности к глюкозе, ожирением, дислипидемией, хронической артериальной гипертензией) и ассоциирована с нормальным кровотоком при УЗ-допплерометрии маточных артерий, нормальной массой тела новорожденного при рождении, нормальным объемом плаценты [11, 13, 185, 169, 156, 183].

1.1. Факторы риска развития преэклампсии Риск развития ПЭ имеется практически у каждой беременной, но вероятность его реализации связана с сочетанием ряда факторов у одной пациентки [19, 31, 32, 36, 56, 78, 79, 103, 124, 131]. Среди факторов риска развития ПЭ, определяемых при взятии на учет, многие исследователи выделяют следующие: отсутствие родов в анамнезе, перерыв между родами более 10 лет, наличие ПЭ в анамнезе у матери, гипертензивные расстройства при предыдущих беременностях, возраст старше 35 лет, увеличенный индекс массы тела (>30 кг/ м2), диастолическое АД при взятии на учет выше 80 мм рт. ст., многоплодие, инсулинзависимый сахарный диабет, заболевания почек, гипертоническая болезнь, тромбофилия в анамнезе и аутоиммунные заболевания, антифосфолипидный синдром [19, 32, 56, 78, 103, 131].

Результат крупного исследования, путем анализа данных из нескольких стран Африки, Латинской Америки, Карибских островов при наблюдении 878 680 беременных показал, что преэклампсия развилась у 42 530 беременных, а у 1872-эклампсия [124]. Структура факторов относительного риска (ОР) данных осложнений беременности: первая беременность (ОР=2,38), многоплодная беременность (ОР=2,10), хроническая артериальная гипертензия (ОР=1,99), гестационный сахарный диабет (ОР=1,93), возраст старше 35 лет (ОР=1,67), пороки развития плода (ОР=1,26), беременная не живет с отцом будущего ребенка (ОР=1,21). Так же отмечено, что ОР развития ПЭ в случае повторной беременности при ее раннем начале и тяжелом течении в собственном анамнезе составляет 7,19, при наличии ПЭ в семейном анамнезе -2,91. Присутствие антифосфолипидных антител повышает риск развития ПЭ до 9,72. Согласно другому исследованию, проведенными российскими учеными [31,32], ряд соматических заболеваний в той или иной степени повышает вероятность развития ПЭ: наличие ожирения увеличивало риск развития данного осложнения в 2,6 раза (95% ДИ 1,87-3,59), хронической артериальной гипертензии - в 3,4 раза (95 % ДИ 2,45-4,49), метаболических нарушений таких как - сахарный диабет, болезни щитовидной железы- также в 3,4 раза (95 % ДИ 2,52-4,49). Другие экстрагенитальные заболевания существенного влияния на риск развития ПЭ не оказывали. Так, относительный риск при заболеваниях почек и мочевыводящих путей составил 1,1 (95 % ДИ 0,91-1,24); варикозной болезни 0,7 (95 % ДИ 0,71-1,20); нейроциркуляторной дистонии-1,0 (95 % ДИ 0,82-1,11); заболевания желудочно-кишечного тракта 1,1 (95 % ДИ 0,84-1,25). В 2014 году Н.И. Фадеевой, С.И. Буряковой проведено ретроспективное исследование, в которое вошли 493 пациентки, родоразрешенные в сроке 28 и более недель по поводу преэклампсии и/или антенатального дистресса гипотрофичного плода. Результаты исследования показали, что для преэклампсии, требующей родоразрешения в сроки 28-33 недели наиболее значимыми факторами риска является преэклампсия в анамнезе [ОШ 25,75 95% ДИ 3,33 - 198,87], ХАГ в сочетании с ожирением [ОШ 4,20 95% ДИ 1,44-12,22]

и возраст более 31 года [ОШ 2,71 95% ДИ 1,50-4,91]. Для преэклампсии, требующей досрочного родоразрешения в сроки 34 -36 недель, специфическим фактором риска является ожирение [ОШ 3,07 95% ДИ 1,29 - 7,26]. Для преэклампсии, вне зависимости от сроков родоразрешения, значимым анамнестическим факторам риска является сахарный диабет 1 типа [ОШ 76,13 95% ДИ 10,11 - 573,16 в основной группе; ОШ 3,07, 95% ДИ 1,29 - 7,26 в группе сравнения]. Представленные примеры свидетельствуют о высокой зависимости фоновой экстрагенитальной патологии и осложнением беременности преэклампсией. Более того, высокая частота соматической патологии при ПЭ и сохранение «симптомов» после окончания послеродового периода, заставляют думать, что преэклампсия - это состояние нарушенной адаптации к беременности исходно больного организма [13, 16, 18, 31, 32, 37, 39, 44, 77, 97, 103, 111, 162, 163, 167, 182, 183, 193]. Кроме того, беременность обостряет и усугубляет течение фоновых заболеваний. Представление, что с окончанием беременности патологический процесс, свойственный ПЭ, прекращается - неверное. Напротив, растет число работ, свидетельствующих о высокой частоте отдаленных последствий среди женщин перенесших ПЭ [97, 111, 118, 126, 127]. В литературе имеются сообщения о повышении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (даже со смертельными исходами) в более отдаленном будущем у женщин, перенесших преэклампсию, особенно при первых родах. В публикациях ряда стран (Норвегии, Ирландии, Шотландии, Израиля) суммарно на примере анализа исходов 800 тыс. беременностей было показано двукратное повышение риска смерти у перенесших преэклампсию пациенток, особенно при преждевременных родах [126,127, 164]. Норвежские исследователи Н. 1щеш и соавт. (2008), представили данные национального регистра, включавшие сведения о 636 372 родах за 1967-1992 гг., с помощью которых удалось получить представление о риске смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в результате преэклампсии. Так, за 25 лет от этого осложнения беременности погибли 4350 женщин, среди них пропорция между перенесшими

преэклампсию при срочных родах составила 6,6/1000, при преждевременных -15,5/1000.

Особый интерес вызывают публикации и признание медицинской общественностью в США и в странах Европы результатов исследований, в ходе которых появилась возможность достоверно прогнозировать преэклампсию за 5 недель до развития ее клинических проявлений. Так, в 1992-1995 гг. R. Levine и соавт. (2004) провели в пяти медицинских центрах США двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование с участием 120 здоровых женщин с первой беременностью на сроках 13-21 нед. Пациентки были обследованы в отношении определения содержания ангиогенных факторов -общего уровня растворимой йш-подобной тирозинкиназы-1 ^11-1), концентрации свободного плацентарного фактора роста (ПФР) и свободного сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР). Как известно, sFlt-1 является эндогенным антиангиогенным белком, который вырабатывается в плаценте и нейтрализует проангиогенные белки СЭФР и ПФР. Повышение содержания сывороточных sFlt-1 (с одновременным снижением уровня свободных фракций ПФР и СЭФР) обнаружено при преэклампсии и предшествует ее развитию. Эти изменения начинаются за 5 недель до манифестации симптомов заболевания, содержание sFlt-1 составляет 4382 пкг/мл, в то время как в аналогичные сроки при нормальной беременности -1643 пкг/мл (р <0,001). Обратные тенденции имеют место по уровню сывороточной концентрации ПФР, которая у пациенток с последующим развитием преэклампсии снижается по сравнению с контролем уже с 13-16-й недели беременности, составляя в среднем 90 и 142 пкг/мл соответственно (р < 0,01). Данные российских ученых [17, 23, 58] также подтверждают, что при нарастании тяжести ПЭ дисбаланс между сосудистыми факторами роста усиливается, что обусловлено утяжелением сосудистого эндотелиоза, следствием чего, является нарастание клиники полиорганной недостаточности. Уровень ангиогенного коэффициента К у беременных с ПЭ средней степени тяжести составил 1675±491,09, что достоверно ниже чем у беременных с

тяжелой ПЭ (3476±418,45). По мнению A. Wikström и соавт. (2007), эти изменения более значительны при раннем возникновении преэклампсии и рождении ребенка с синдромом задержки внутриутробного развития. K. Spencer и соавт. (2006) сообщают, что крайне важным элементом в прогнозировании исходов беременности при преэклампсии являются показатели кровотока при допплерометрии маточных артерий, особенно при одновременной оценке ангиогенного профиля. При диагностировании на 22-26-й неделе беременности признаков двусторонних нарушений кровотока в маточной артерии (по наличии диастолической выемки на допплерограмме) и одновременного снижения концентрации плцентарного фактора роста до уровня ниже 280 пкг/мл на основании результатов 3348 проспективных исследований с высокой точностью была показана возможность прогнозирования умеренной и тяжелой формы преэклампсии.

1.2. Наследственная предрасположенность к преэклампсии

Многочисленные исследования подтверждают наличие материнского наследования генов преэклампсии. Так, еще в 1873 году Эллиот сообщил о случае больной с эклампсией, чья мать умерла от эклампсии во время пятой беременности. Каждая из четырех дочерей от предыдущих беременностей перенесли эклампсию, трое из которых погибли от данного осложнения беременности. В настоящее время вероятность генетической природы преэклампсии считается вполне определенной, о чем свидетельствует ее повышенная частота среди родственников больных. Исследования последних лет свидетельствуют, что семейная преэклампсия по материнской линии в четыре раза увеличивают риск развития этого осложнения для беременной [97, 106, 122, 193]. Однако ряд авторов указывают на главную причастность эмбриональных генов или на материнское и эмбриональное взаимодействие генов [102, 103, 148, 150, 151, 173], подвергая сомнению чисто материнскую модель наследования.

R.Skiaerven и соавт. (2005) в своих работах сообщают, что с 1967 г. в Норвегии проводили широкомасштабное исследование с целью проверки

гипотезы о том, что склонность к развитию преэклампсии передается по наследству как по женской, так и по мужской линии. В период времени до 2003 г. у 238 617 женщин, рожденных в Норвегии после 1967 г., родилось 438 597 детей (исключая многоплодные беременности), а у 158 340 женщин, рожденных в тот же промежуток времени, родилось 286 945 детей. Женщины, рожденные от беременности, осложненной преэклампсией, имели в два раза повышенный риск развития преэклампсии. Наследственная связь влияла и на тяжесть преэклампсии. В семьях женщин и мужчин, рожденных от беременных с осложненной преэклампсией, гораздо чаще наблюдалось это осложнение гестации тяжелой степени (ОШ 3,0 для дочерей 95% ДИ 2,4-3,7) и 1,9 для сыновей (95% ДИ 1,4-2,5). Сестры, рожденные от женщин с преэклампсией, также имели повышенную вероятность развития этого осложнения. По сравнению с беременными без семейного анамнеза преэклампсии ОШ у них составило 2,0 (95% ДИ 1,7-2,3). Авторы показали выраженную связь риска развития преэклампсии с семейным анамнезом, как со стороны матери, так и со стороны отца. Работы других авторов также подтверждают наличие отцовского компонента в генетической предрасположенности к преэклампсии. M.S. Esplin и соавт. (2001) провели исследование с участием 298 мужчин и 237 женщин, родившихся в 1947-1957 гг. в г. Юта (США), матери которых перенесли во время беременности преэклампсию. В основную группу вошли потомки этих женщин, родившихся в 1970-1992 гг.: 947 мальчиков от 298 мужчин и 830 девочек - дочерей 237 пациенток с преэклапсией. Контрольную группу составили 1973 мужчины и 1658 женщин из числа родившихся при неосложненной беременности за этот же период времени. Частота развития преэклампсии в браках в основной и контрольной группах, составила 2,7% (26 из 947) и 1,3% (26 из 1973) соответственно в группе мужчин и 4,7% (39 из 830) и 1,9% (32 из 1658) соответственно среди женщин. В результате статистического анализа исследователи пришли к заключению, что формирование фетального фенотипа и высокий риск развития осложненной

преэклампсии беременности связаны с воздействием и материнского, и отцовского факторов.

1.3. Роль протромбогенных полиморфизмов в формировании

преэклампсии

В течение последних десятилетий особое значение уделяется ряду генетических полиморфизмов и их комбинаций, ассоциированных с повышением тромботического риска. Изучение наследственных дефектов гемостаза позволило утверждать, что они являются основой для манифестации тромботических осложнений различных локализаций более чем в 50 % случаев [1, 3, 5, 6, 7, 11, 12, 14, 20, 53, 99, 100, 101, 104, 105, 125, 144]. В 2013 году J. Heit в руководстве «Consultative Hemostasis and Trombosis» привел классификацию признаков, ассоциированных с развитием тромбофилии, включающую дефицит антитромбина III, дефицит протеина С и S, АПС-резистентность, мутацию фактора V Лейден, мутацию протромбина (20210А), гипергомоцистеинемию связанную с дефектом ферментов, участвующих в метаболизме метионина- как безусловно подтвержденные данные. Также в данной классификации он выделил патологические состояния, относящиеся к приобретенным (вторичным) тромбофилиям, в число которых вошли беременность и послеродовый период. Однако многие клиницисты отрицают значимость генетической предрасположенности в развитии преэклампсии, что аргументируется не всегда видимой связью между этими явлениями. М. Barsoum (2010 г.) в своей работе показал, что беременность и послеродовый период являются независимым фактором развития тромбофилии, значительно увеличивая риск развития тромбоза глубоких вен и ТЭЛА (ОР=4,24 95 % ДИ 1,30-13,84). Современная медицинская практика в РФ ориентируется на распознавание тромбофилии прежде всего по определению носительства тромбогенных мутаций и полиморфизмов. В 2010-2013 гг. сотрудники Алтайского филиала Гематологического научного центра Минздрава России и Алтайского государственного медицинского университета совместно с лабораторией фармакогенетики института химической биологии и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белинина Антонина Анатольевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаркова, Т.А. Перинатальная исходы у беременных с тромбофилией при проведении гепаринопрофилактики: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Т.А. Агаркова. - Омск, 2010. - 98 C.

2. Айламазян, Э.К. Наследственная тромбофилия: дифференцированный подход к оценке риска акушерских осложнений / Э.К.Айламазян, М.С. Зайнулина // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 3. - С. 3-9.

3. Айламазян, Э.К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике : рук. / Э.К. Айламазян. - 4-е изд., перераб. и доп. -СПБ. : СпецЛит, 2016. - 397 C.

4. Айламазян, Э.К. Тромбофилия как фактор риска акушерской патологии / Э.К. Айламазян, В. Баранов, М. Зайнулина // Врач. - 2008. - № 10. - С. 97-101.

5. Акиньшина, С.В. Значение полиморфизма гена МТНФР С677Т и гипергомоцистеинемии в патогенезе акушерских осложнений / С.В. Акиньшина, О.Ю. Панфилова, Н.А. Макацария // Вестн. РГМУ (Совр. технологии в акушерстве и гинекологии: материалы конф.). - 2006. - Т. 49, № 2. - С. 450.

6. Акуленко, Л.В. Роль полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы в этиологии и патогенезе преэклампсии / Л.В. Акуленко., С.Г. Цахилова, А.В. Дзансолова // Проблемы репродукции. - 2015. - №1. - C. 8-11.

7. Акушерство: национальное руководство/ под ред. Э.К. Айламазяна,В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой.- М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 1200 с.- Серия «Национальные руководства» .

8. Артымук, Н.В. Перинатальные исходы и отдаленные последствия задержке роста плода / Н.В. Артымук, А. Г. Тришкин, Е.С. Бикметова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - №6. - C. 70-74.

9. Баранова, А.А. Педиатрия: национальное руководство / А. А. Баранова и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1024 с.

10. Баркаган, З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе / З.С. Баркаган // Консилиум. - 2000. - № 6. - С. 61-65.

11. Белоусова, Т.В. Взаимосвязи в системе мать-плацента-ребенок при состоянии тромботической готовности и гематогенных тромбофилиях / Т.В. Белоусова, И.О. Маринкин, В.А. Плюшкин // Бюллетень сибирской медицины. - 2016. - №5. - С. 5-15.

12. Буркова, А.С. Классификация перинатальных поражений нервной системы и их последствий у детей первого года жизни / А.С. Буркова, Н.Н. Володин, Л.Т. Журба // Методические рекомендации Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. Вопросы практической педиатрии. - 2006. - №5. - С. 38-70.

13. Бурякова, С.И. Ранняя преэклампсия и/или задержка роста плода: прогнозирование и выбор срока родоразрешения: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / С.И. Бурякова. -Томск, 2016. - 121 с.

14. Васильев, С.А. Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение и профилактика / С.А. Васильев, В.Л. Виноградов, А.Н. Смирнов // РМЖ «Медицинское обозрение». - 2013. - № 17. - С. 896.

15. Васильева, Э.Н. Новые подходы к профилактике преэклампсии у пациенток группы высокого риска развития преэклампсии в условиях дефицита витамина D. / Э.Н. Васильева, Т.Г. Денисова, Л.И. Герасимова. // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 5. - С. 152

16. Вихляева, Е.М. Доклинические проявления системных нарушений, клинические исходы и отдаленные последствия преэклампсии / Е.М. Вихляева // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 1. - С. 3-6.

17. Власова, С.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия / М.Ю. Ильченко, Е.Б. Казакова, С.П. Власова - М.: ООО «Офорт», 2010. - С. 135.

18. Воднева, Д.Н., Клинико-морфологические особенности ранней и поздней преэклампсии / Д.Н. Воднева, В.В. Романова, Е.А. Дубова // Акушерство и гинекология. - 2014. - №2. - С. 35-40.

19. Гайдуков, С.Н. Современные подходы к диагностике и прогнозированию гестоза у беременных / С.Н. Гайдуков, И.В. Аверина // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 92, № 1. - С. 127-131.

20. Глотов, А.С. Секвенирование нового поколения (NGS) для изучения гена ACVR2A у беременных с гестозом / А.С. Глотов, Е.С. Вашукова, М.М. Данилова // Молекулярная медицина. - 2014. - №5. - С. 33-40.

21. Глотов, А.С. Подходы к диагностике и профилактике осложнений у беременных с наследственными формами тромбофилии / А.С. Глотов, Е.С. Вашукова, М.С. Зайнулина // Лабораторная служба. - 2014. - №1. - С. 23-28.

22. Дадак, К.К. Дефицит магния в акушерстве и гинекологии / К.К. Дадак // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. - №2. - С. 6-14.

23. Джобова, Э.М. Эндотелиальная дисфункция: гомоцистеин и оксид азота у беременных групп высокого риска. Современные подходы к терапии. Роль фолиевой кислоты / Э.М. Джобова, Л.А. Аминтаева, А.Н. Алиева // Проблемы репродукции. - 2010. - №6. - С. 98-99.

24. Доклад о состоянии здоровья населения и организации здравоохранения в Алтайском крае по итогам деятельности в 2016 году: Управление Федеральной службы государственной статистики по Алтайскому краю.

25. Долгушина, В.Ф. Генетические и приобретенные факторы риска тромбозов у женщин с акушерской патологией в анамнезе / Долгушина В.Ф., Вереина Н.К. // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 3. - С. 2731.

26. Долгушина, Н.В. Принципы лечения и профилактики плацентарной недостаточности и синдрома потери плода у беременных с хроническими вирусными инфекциями / Н.В. Долгушина // Акушерство и гинекология. -2009. - № 2. - С. 28-33.

27. Доброхотова, Ю.С. Преэклампсия. Выбор акушерской тактики ведения / Ю.С Доброхотова, О.В., Макаров, Е.Ю. Лысюк // Журнал акушерства и женских болезней. - 2016. - Т. 65, № 2 . - С. 16-23.

28. Зайнулина, М.С. Пути снижения материнской и перинатальной смертности при нарушении системы гемостаза / М.С. Зайнулина / Медицинский академический журнал. - 2013. - Т. 13, №1. - С. 73-82.

29. Зайнулина, М.С. Роль препаратов магния в терапии угрозы прерывания беременности у женщин с привычным невынашиванием / М.С. Зайнулина, Д.Р. Еремеева, Е.А. Корнюшина // Гинекология. - 2013. - Т. 15, №4. - С. 56-58.

30. Зайнулина, М.С. Тромбофилии в акушерской практике: методические рекомендации. - СПб.: Питер, 2009. - 124 с.

31. Игитова, М.Б. Беременность высокого риска (клинико-патогенитические аспекты): монография/ М.Б. Игитова. - Барнаул.: Изд-во ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России, 2013. - 124 с.

32. Игитова, М.Б. Прогнозирование, диагностика и лечение осложнений гестации у женщин с высоким перинатальным риском: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / М.Б. Игитова. - Москва, 2010. - 25 с.

33. Калашникова, Е.А. Частота мутации в генах V фактора (FV Leiden) протромбина(020210Л) и 5,10 метиленгидрофолатредуктазы (C677T) у русских / Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева, Т.Ф. Коваленко // Мед. генетика. - 2006. - № 5. - С. 27-29.

34. Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных /Методические рекомендации №99/34 под ред. Н.Н. Володина, А.С. Петрухина - Москва-2000.

35. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология.- 4-е изд., перераб. и доп. / под ред. Г. М. Савельевой, В.Н. Серова, Г.Т. Сухих - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.- 1024 С.

36. Кан, Н.Е. Клинико-анамнестические факторы риска развития преэклампсии у беременных / Н.Е. Кан, Л.А. Беднягин, Н.В. Долгушина и др. // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 6. - С. 39-44.

37. Коновалова, О.В. Тяжелые формы гестоза. Прогнозирование и профилактика: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / О.В. Коновалова - Москва, 2012. - 14 с.

38. Куликов, А.В. Интенсивная терапия эклампсии доказательной медицины: клин.рек. / А.В. Куликов. - Киев: Европейская школа анестезиологов Украины. - 2010. - 27 с.

39. Макаров, О. В. Клинические аспекты преэклампсии / О.В. Макаров, Е.В. Волкова, Л.С. Джохадзе // Российский вестник акушера-гинеколога. - М.: Медиа Сфера, 2011. - Т. 11, № 4. - С. 29-35.

40. Макаров, О.В. Преэклампсия и хроническая артериальная гипертензия. Клинические аспекты. / О.В. Макаров, О.Н. Ткачева, Е.В. Волкова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 136 с.

41. Макацария, А.Д. Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии / А.Д. Макацария. - М.: ООО «Мед.информ. агенство», 2006. - 480 с.

42. Макацария, А.Д. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. - М.: Триада-Х, 2008. - 138 с.

43. Макацария, А.Д. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике: молекулярно-генетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.В. Акиньшина - М.: Руссо, 2007. - 1064 с.

44. Маланина, Е.Н. Комбинированный скрининг преэклампсии в 11-14 недель беременности: литературный обзор современных методов прогнозирования и профилактики тяжелых гестозов / Е.Н. Маланина, М.В. Медведев // Пренатальная диагностика, 2011. - Т. 10, № 3. - С. 197207.

45. Медведев, М.В. Допплеровское исследование маточных артерий в 11-14 недель беременности как составной компонент комбинированной оценки риска преэклампсии и задержки роста плода / М.В. Медведев, П.В. Князев // Пренатальная диагностика, 2014. - Т13, №2. - С. 109-117.

46. Мельников, А.П. Рациональная антикоагулянтная терапия при беременности / А.П. Мельников, В.А. Петрухин, И.А. Половинкина // Российский вестник акушерства и гинекологии. - 2010. - №1. - С. 23-28.

47. Милованов, А. П. Патология системы мать—плацента—плод / А.П. Милованов - М.: Москва, 1999. - 65 с.

48. Мозговая, Е.В. Сравнительная оценка диагностической значимости методов определения протеинурии у беременных с преэклампсией/ Е.В. Мозговая, Г.В. Благодарный// Журнал акушерства и женских болезней. -2017.-№1.-С.9-20.

49.Мозговая, Е.В. Выявление риска развития гестоза (преэклампсии) и оценка эффективности его профилактики с помощью неинвазивного метода исследования функции эндотелия/ Е.В. Мозговая, Т.Б. Постникова, О.Н. Аржанова, Е.А. Репинская и др.// Журнал акушерства и женских болезней. -2015.-№3.-С.58-68.

50. Момот, А.П. Референсные значения показателей системы гемостаза при физиологической беременности и после родоразрешения / А.П. Момот, И.В. Молчанова, Т.А. Батрак // «Проблемы репродукции». - 2015. - Том 21, № 1. - С. 89-97.

51. Морфологические изменения в плаценте при синдроме потери плода на фоне острой и хронической плацентарной недостаточности, развившейся вследствие гестоза и тромбофилических состояниях / под ред. В.Н. Серов, В.С. Музыкантова, В.О. Лопухин и др. // тез. докладов IV съезда акушеров-гинекологов России - М., 2008. - С. 231-233.

52. Мурашко, А.В. Механические методы профилактики тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии / А.В. Мурашко // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 5. - С. 21-24.

53. Мяделец, И.А. Роль генитальных, экстрагенитальных и тромбогенных полиморфизмов в формировании предлежания плаценты: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / И.А. Мяделец. -Томск, 2012. - 98 с.

54. Падыганова, А.В. Факторы риска нарушений углеводного и липидного обменов и некоторые плейотропные эффекты гипотензивной терапии у беременных / А.В. Падыганова // Ожирение и метаболизм. - 2013. - № 1.-С.10-13.

55. Панахова Н.К. Функциональная характеристика почек недоношенных новорожденных, родившихся у матерей с преэклампсией / Н.К. Панахова, С.О. Гасанов, А.К. Ахундова// Российский вестник перинаталогии и педиатрии . - 2014. - Т.59, № 3. - С. 57-62.

56. Перфилова, В.Н. Последствия гестоза (преэклампсии) / В.Н. Перфилова, Я.И. Михайлова, И.Н. Тюренков // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2014. - №2. - С. 13-18.

57. Приказ Минздравсоцразвития России №1687н «О медицинских критериях рождения, форме документа о рождении и порядке ее выдачи» [принят Минздравсоцразвитием России 27 декабря 2011 г.]. - М., 2011 . -35 с.

58. Путилова, Н.В. Тромбофилии и беременность прогнозирование перинатальных осложнений и оптимизация тактики ведения / Н.В. Путилова // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 4. - С. 31-35.

59. Радзинский, В.Е. Прегравидарная подготовка: клинический протокол / авт.-разраб. В.Е. Радзинский и др. - М.: Редакция журнала Status Praesens, 2016.- С. 5-43, 46-53.

60. Радзинский, В.Е. Беременность и врожденные тромбофилии / В.Е. Радзинский, А.В. Соловьева // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2011. - № 3. - С. 18-23.

61. Радзинский, В.Е. Женская консультация: руководство / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц., А.А. Оразмурадов - 3-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 472 с.

62. Радзинский, В.Е. М235Т полиморфизм гена ангиотензина и E298D полиморфизм гена эндотеллиальной синтазы оксида азота у женщин с гестозом / И.П. Князева, JI.M. Самоходская, B.E. Радзинский // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия Медицина: акушерство и гинекология. — 2010. — № 6. — С. 23—29.

63. Радзинский, В.Е. Ранние сроки беременности / под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. - М.: StatusPraesens, 2009. - 448 с.

64. Рапильбекова, Г.К. Состояние системы гемостаза у пациенток с синдромом потери плода при тромбофилии в динамике беременности / Г.К. Рапильбекова, Н.М. Мамедалиева, М.З. Исраилова // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 1. - С. 19-23.

65. Рекомендации ВОЗ по профилактике и лечению преэклампсии и эклампсии. - ВОЗ. - 2014. - С. 1.

66. Ремнева, О.В. Тяжелые перинатальные исходы при плацентарной недостаточности и их поэтапное прогнозирование / О.В. Ремнева, Н.И. Фадеева, Ю.Н. Нестеров // Журн. акушерства и жен. болезней. - 2008. -Т. LVII, Вып. 1. - С. 76-79.

67. Репина, М.А. Наследственные нарушения системы гемостаза и беременности: метод. рек. / М.А. Репина, Г.Ф. Сумская, Е.Н. Лапина -СПб.: Н-Л, 2008. - 40 С.

68. Репина, М.А. Эклампсия. Ошибки акушерской практики/ М.А. Репина.-М.:«СИМК», 2014. - 248 С.: ил.

69. Росстат. Центральная база статистических данных // [Rosstat. Central statistical data base. 2014.]. - 2014.

70. Садекова, О.Н., Роль системных нарушений в формировании гестационных осложнений и их генетическая составляющая / О.Н.

Садекова, И.П. Князева, Е.Б. Яровая// Акушерство и гинекология. - 2012. - № 4-2. - С. 21—28.

71. Савельева, Г.М. Акушерство и гинекология: клин. рек. / Г. М. Савельева, В.Н. Серова, Г.Т. Сухих . - 4-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 1024 с.

72. Савельева, Г.М. Прогностическая значимость нарушения маточно-плацентарного кровообращения в I триместре беременности у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом / Г.М. Савельева, Е.Ю. Бугеренко, О.Б. Панина // Вестник РАМН. - 2013. - № 7. - С. 4-8.

73. Савельева, И.В. Роль фактора роста плаценты в прогнозе развития тяжелых гестационных осложнений у беременных с метаболическим синдромом / И.В. Савельева, С.В. Баринов, Е.В. Рогова // Российский вестник акушера -гинеколога. - 2012 . - №1. - С. 14-17.

74. Сергунина, О.А.Препараты кальция в профилактике осложнений беременности / О.А. Сергенина, Н.Е. Кан, А.А. Балушкина // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 1. - С. 14-19.

75. Серов, В.Н. Тромбофилии в практике врача акушера-гинеколога / В.Н. Серов, Н.М. Пасман, В.Г. Стуров. - Новосибирск, 2007. - 88 с.

76. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности / В.М. Сидельникова, Г.Г. Сухих. - М.: МИА, 2010. - 536 с.

77. Сидельникова, В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: метод.пособия и клин. протоколы / В.М. Сидельникова. - М.: МЕДпресс-информ., 2010. - 224 с.

78. Сидорова, И.С. Гестоз и материнская смертность / И.С. Сидорова, О.В. Зайратьянц, Н.А. Никитина //Акушерство и гинекология: научнопрактический журнал. - 2008. - №2.- С. 13-15.

79. Сидорова, И.С. Преэклампсия или гестоз: возможен ли компромисс? / И.С. Сидорова, Н.А Никитина. - изд. Status Praesens. - 2013. - № 4.- С. 1723.

80. Слободина, А.В. Прогнозирование развития преэклампсии и степени ее тяжести у беременных пациенток при помощи математической модели, основанной на результатах оценки содержания регуляторных аутоантител в крови / А. В. Слободина, Рудакова Е. Б., Резванцев М. В. // Уральский медицинский журнал. - 2013. -№ 8.- С. 22-27.

81. Слободина, А.В. Факторы риска развития тяжелой преэклампсии / А.В. Слободина , Е.Б. Рудакова , В.Т. Долгих// Сибирский медицинский журнал. -2012. -№ 5.- С. 68-71.

82. Спиридонова, М.Г. Молекулярно-генетический анализ полиморфных маркеров генов, ответственных за функционирование факторов эндотелиальной системы в связи с осложненным протеканием беременности / М.Г. Спиридонова, Е.А. Трифонова , С.В. Фадюшина// Медицинская генетика. - 2007. - № 7. - С. 38-42.

83. Строзенко, Л.А. Врожденные и приобретенные факторы тромбогенного риска у девушек-подростков- жителей Алтайского края / Л.А. Строзенко, Л.Н. Клименов, Ю.Ф. Лобанов// Вестн. акушерство и гинекология - 2011.-№ 6. - С. 220-225.

84. Стрюк, Р.И. Профилактика и лечение нарушений кальций-фосфорного обмена при беременности / Р.И. Стрюк // Клиницист. - 2008. - № 2. - С. 51-4.

85. Сюндюкова, Е.Г. Структура акушерской патологии у беременных с преэклампсией / Е.Г. Сюндюкова, Б.И. Медведев, С.Л. Сашенков // Вестник Южно-Уральского государственного университета. - 2013 . -Т.13, № 1. - С. 7-11

86. Тарасов, Е.А. Дефицит магния и стресс: вопросы взаимосвязи, тесты для диагностики и подходы к терапии. / Е.А. Тарасов, Д.В. Блинов , У.В. Зимовина // Терапевтический архив. - 2015. - № 9. - С. 114-122.

87. Трифонова, Е.А. Гомоцистеин, полиморфизмы гена МТ№^ и осложнения беременности / Е.А. Трифонова , Т.В. Габидулина, Т.А. Агаркова // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 2. - С. 8-15.

88. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике: руководство для врачей/ под ред. А.Д. Макацария-М.: ООО «Мед. информ. агенство», 2011. -1056 С.

89. Трухачева , Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета 31а1!81:1са: монография - М.: ГЭОТАР- Медиа,2012.-384 с. : ил.

90. Фадеева, Н.И. Перинатальные исходы у беременных с тромбогенным риском при гепаринопрофилактике / Н.И. Фадеева, А.П. Момот, Т.А. Агаркова// Вестник НГУ. - 2010. - Т. 8. - С. 87-93.

91. Хлестова, Г.В. Материнские и перинатальные исходы при ранней и поздней преэклампсии / Г.В. Хлестова, А.О. Карапетян, М.Н. Шакая// Акушерство и гинекология. - 2017.- № 6.- С. 4-7.

92. Ходжаева, З.С. Молекулярные детерминанты развития ранней и поздней преэклампсии / З.С. Ходжаева, А.С. Акатьева, А.М. Холин// Акушерство и гинекология. - 2014.- № 6. - С. 14-19.

93. Ходжаева, З.С. Ранняя и поздняя преэклампсия: парадигмы патобиологии и клиническая практика. / З.С. Ходжаева, А.М. Холин, Е.М. Вихляева // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 10. - С. 4-11.

94. Чулков, В.С. Клиническое течение беременности, состояние гемостаза и функция эндотелия у пациенток с артериальной гипертензией и факторами риска тромбогенных осложнений / В.С. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина // Российский вестник акушерства и гинекологии. - 2010. - Т. 10, № 3. - С. 9-12.

95. Шабалов, Н. П. Неонатология : учеб. пособие : в 2-х т. / Н. П. Шабалов. -М.: МЕД прессинформ, 2009. - Т. 1. - 736 С.

96. Шабанова, Н.А. Современные методы медикаментозной и хирургической профилактики венозных тромбоэмболических осложнений при беременности и в послеродовом периоде / Н.А. Шабанова, М.С. Зайнулина , Н.А. Гордеев// Российский вестник акушерства и гинекологии. - 2010. - Т. 10, № 5. - С. 54-59.

97. Шалина, Р.И Возможности прогнозирования и профилактики гестоза в I триместре беременности / Р.И. Шалина, О.В. Коновалова, Т.О. Нормантович // Практическая Медицина. - 2010. - Т. 43, № 4. - С. 38-43.

98. Шилин, Д.Е. Потребление кальция женщинами репродуктивного возраста: пилотное исследование в 27 субъектах Российской Федерации / Д.Е. Шилин, А.Д. Шилин, Л.В. Адамян // тез. III Российского конгресса по остеопорозу. - Екатеринбург, 2008. - С. 48-59.

99. Шишкин, А.Н. Классические и современные представления о метаболическом синдроме / А.Н. Шишкин, Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов// Вестник Санкт-Петербургского университета.- 2009.- Т. 11, №3.- С. 33.

100. Abalos, E. Pre-eclampsia, eclampsia and adverse maternal and perinatal outcomes: a secondary analysis of the World Health Organization Multicountry Survey on Maternal and Newborn Health. WHO Multicountry Survey on Maternal and Newborn Health Research Network / Abalos E., Cuesta C., Carroli G. et al // BJOG. -2014. - Vol. 121. - P. 14-24.

101. Abuhamad, A. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology: A Practical Approach / Abuhamad A., Chaoui R., Jeanty P. et al // AJOG. - 2014. - Vol. 225. - P. 322.

102. ACOG Practice Bulletin № 138: Inherited thrombophilias in pregnancy // Obstet. Gynecol . - 2013. - Vol. 122, №3. - P. 706-717.

103. Agostinis, C. MBL Interferes with Endovascular Trophoblast Invasion in Pre-Eclampsia. Clin Dev Immunol / Agostinis C., Bossi F., Masat E. et al.// AJOG. - 2012. - Vol. 195. - P. 115

104. Airodi, J.A. Inherited thrombophilia / Airodi J.A. // Maternal-Fetal Evidence Based Guidelines . - 2 ed. - 2012. - P. 2007-2014.

105. Akolekar, R. "Competing risks model in early screening for preeclampsia by biophysical and biochemical markers" / Akolekar R., Syngelaki A., Poon L. et al. // Fetal Diagnosis and Therapy. - 2013. - Vol. 33, № 1. - P. 8-15.

106. Akolekar, R. Prediction of early, intermediate and late pre-eclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers at 11-13 weeks. Prenat

Diagn / Akolekar R, Syngelaki A, Sarquis R, et al. // AJOG. - 2011. - Vol. 95. - P. 66-74.

107. Benedetto C. Synergistic effect of renin-angiotensin system and nitric oxide synthase genes polymorphisms in pre-eclampsia / C. Benedetto, L. Marozio, G. Ciccone et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2007. - Vol. 86, N 6. - P. 67882.

108. Bennett, S.A. Pregnancy loss and thrombophilia: the elusive link / Bennett S.A., Bagot C.N., Arya R // AJOG . - 2012. - Vol. 157, №5. - P. 529-42.

109. Bergen, N.E. Homocysteine and folate concentrations in early pregnancy and the risk of adverse pregnancy outcomes: the Generation R Study / Bergen N.E., Jaddoe V.W., Timmermans S. et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 2012. - Vol. 119, № 6. - P. 739-51.

110. Beth, S. Holder Heightened Pro-Inflammatory Effect of Preeclamptic Placental Microvesicles on Peripheral Blood Immune Cells in Humans / Beth S. Holder, Clare L. Tower, Carolyn J.P. Jones et al // Biol Reprod. - 2012. -Vol. 86, № 4. - P. 1-7.

111. Bombrys, A.E. Expectant management of severe preeclampsia at 27(0/7) to 33(6/7) weeks' gestation : maternal and perinatal outcomes according to gestational by weeks at onset of expectant management Barton JR, Habli M. et al. / Bombrys AE, Barton JR, Habli M. et al. // Am J Perinatol. - 2009. - Vol. 26. - P. 441-446.

112. Bombrys, A.E. Expectant management of severe preeclampsia at less than 27 weeks' gestation: maternal and perinatal outcomes according to gestational age by weeks at onset of expectant management / Bombrys A.E., Barton JR, Nowacki EA et al // Am J Obstet Gynecol. - 2008. - Vol. 199. - P. 247

113. Breborowicz, A. Fetal pulmonary and cerebral artery Doppler velocumetry in normal and high risk pregnancy. / Breborowicz A., Dubiel M., Pietryga M, et al. // Ginekol Pol. - 2014. - Vol. 85. - P. 26-30.

114. Brosens, I. The "Great obstetrical syndromes" are associated with disorders of deep placentation / Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L. et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. 204. - P. 193-20.

115. Bujold, E. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy : a meta-analysis / Bujold E., Roberge S., Lacasse Y. et al. // AJ Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 116. - P. 402-14.

116. Churchill, D. Interventionist versus expectant care for severe pre-eclampsia between 24 and 34 weeks' gestation / Churchill D., Duley L., Thornton J.G. et al // Cochrane Database Syst Rev. - 2013.

117. Clark P. / The GOAL. Study: a prospective examination of the impact of factor V Leiden and ABO(H) blood groups on haemorrhagic and thrombotic pregnancy outcomes // Br. J. Haematol. - 2008. - Vol. 140, №2. - P. 236-240.

118. Cnossen, J. S."Accuracy of mean arterial pressure and blood pressure measurements in predicting pre-eclampsia: systematic review and meta-analysis" / Cnossen J. S., Vollebregt K. C., de Vrieze N. et al. // British Medical Journal. - 2008. - Vol. 336, № 7653. - P. 1117-1120.

119. Comas, M. Gestational age- and estimated fetal weight-adjusted reference ranges for myocardial tissue Doppler indices at 24-41 weeks' gestation / Comas M, Crispi F, Gómez O. et al. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. 37. - P. 57-64.

120. Contro, E. Uterine artery Doppler longitudinal changes in pregnancies complicated with intrauterine growth restriction without preeclampsia / Contro E., Cha DH, De Maggio I et al. // Prenat Diagn. -2014 . - Vol. 34 . - P. 115120.

121. Coppens, M. Outcome of the subsequent pregnancy after a first loss in women with the factor V Leiden or prothrombin 20210A mutations / Coppens M. // J. Thrombi. Hemostat. - 2007. - Vol. 5. - P. 1444-1448.

122. Crispi, F. Does pre-eclampsia influence fetal cardiovascular function in early-onset intrauterine growth restriction? / Crispi F, Comas M, Hernández-

Andrade E. et al. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2009. - Vol. 34(6). - P. 660665.

123. Crovetto, F. First-trimester screening for early and late small-for-gestational-age neonates using maternal serum biochemistry, blood pressure and uterine artery / Crovetto F., Crispi F., Scazzocchio E., et al. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2014. - Vol. 43. - P. 34-40.

124. Curtis, E.M. Prenatal calcium and vitamin d intake, and bone mass in later life / Curtis E.M., Moon R.J., Dennison E.M., et al // Curr Osteoporos Rep. - 2014. - Vol. 12(2). - P. 194-204.

125. Djordjevic, V. V Leiden, FII G20210A, MTFIFR C677T mutations as risk factors for venous thrombosis during pregnancy and puerperuim / Djordjevic V., L. Rakicevic, D. Mikovic et al.Factor // Vojnosanit. Pregl. - 2005. - Vol. 62.- P. 201-205.

126. Drude, F. Myocardial function in offspring 5-8 years after pregnancy complicated by preeclampsia / Drude F, Heidi B.R., Anne S.K., et al. // Early Hum Dev. - 2011. - Vol. 87. - P. 531-535.

127. Duckitt, K., Harrington D. Risk factors for preeclampsia at antenatal booking//BMJ, 2005; 330: 565-572.

128. Dudding, T. Factor V Leiden is associated with pre-eclampsia but not with fetal growth restriction: a genetic association study and meta-analysis / Dudding T., Fleron J., Thakkinstian A. et al // J. Thromb. Haemost. - 2008. -Vol. 6, №11.- P. 1869-75.

129. Duley, L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia / Duley L. // Seminars in Perinatology. - 2009. - Vol. 33(3). - P. 130-137.

130. Duley, L. Pre-eclampsia and hypertension / Duley L. // Clin. Evid. - 2005.-Vol. 14.- P. 1776-90. 97.

131. Sandrim , V.C. ENOS haplotypes associated with gestational hypertension or preeclampsia / Sandrim V.C. // Pharmacogenomics. - 2008. - Vol. 9, N 10. - P. 1467-1473.

132. Jarvenpaa, J. Evaluation of factor v leiden, prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase gene mutations in patients with severe pregnancy complications in northern Finland / Jarvenpaa J. // Gynecol. Obstet. Invest. - 2006. - Vol. 62, N 1. - P. 28-32.

133. Facchinetti, F. Maternal thrombophilia and the risk of recurrence of preeclampsia / Facchinetti F., Marozio L., Frusca T., et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009 . - Vol. 200(1). - P. 1-5.

134. Gaudineau, A. Prevalence, risk factors, maternal and fetal morbidity and mortality of intrauterine growth restriction and small-for-gestational age / Gaudineau A. // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) . - 2013. - Vol. 42(8). -P. 895-910.

135. Miitze, S. Genes and the preeclampsia syndrome / Miitze S., Rudnik Schoneborn S., Zerres K., et al // J. Perinatol. Med. - 2008. - Vol. 36, № 1. - P. 38-58.

136. George, E.M. Endothelin: key mediator of hypertension in preeclampsia / George E.M., Granger J.P. // Am J Hypertens. - 2011. - Vol. 24(9). - P. 964969.

137. Ghulmiyah, L. Maternal mortality from preeclampsia / Ghulmiyah L., Sibai B. // Eclampsia. Semin. Perinatol. - 2012. - Vol. 36 (1). - P. 56-59.

138. Gómez-Arriaga, P.I. Uterine artery Doppler and sFlt-1/PlGF ratio: prognostic value in early-onset pre-eclampsia / Gómez-Arriaga P.I., Herraiz I., López-Jiménez E.A., et al. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2014. - Vol. 43. - P. 525532.

139. Gong, Y.H. Outcome and risk factors of early onset severe preeclampsia / Gong YH, Jia J, Lü DH, et al. // Chinese Medical Journal. - 2012. - Vol. 125(14). - P. 2623-2627.

140. Greer I.A. Low molecul weight heparin for pregnancy complications / Greer I.A // Thromb. Res. - 2009. - Vol. 123. - Suppl. 3. - P. 22-25.

141. Harrington, K. Early screening for pre-eclampsia and intrauterine growth restriction / Harrington K. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. 37. - P. 623-624.

142. Henderson, J.T. Low-dose aspirin for prevention of morbidity and mortality from preeclampsia : a systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force Whitlock EP, O'Connor E, et al. /Henderson JT, Whitlock EP, O'Connor E, et al. // Ann Intern Med. - 2014. - Vol. 160(10). - P. 695703.

143. Hofmeyr, G. The Calcium and Pre-eclampsia (CAP) Study Group. Low-dose calcium supplementation for preventing pre-eclampsia: a systematic review and commentary / Hofmeyr G., Belizan J., von Dadelszen P. // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 2014. -Vol. 121(8). - P. 951-7.

144. Huppertz , B. Placental origins of preeclampsia: challenging the current hypothesis / Huppertz B. // Hypertension. - 2008. -Vol. 51, № 4. - P. 970— 975.

145. Hutcheon, J.A. Epidemiology of pre-eclampsia and the other hypertensive disorders of pregnancy / Hutcheon J.A., Lisonkova S., Joseph K.S // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2011. - Vol. 25(4). - P. 391-403.

146. Imdad, A. Role of calcium supplementation during pregnancy in reducing risk of developing gestational hypertensive disorders: a meta-analysis of studies from developing countries / Imdad A., Jabeen A., Bhutta Z.A // BMC Public Health. - 2011. -Vol. 11 . - P. 18

147. Hocher, B. Impact of maternal endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms on blood pressure, protein excretion and fetal outcome in pregnancy / Hocher B., Chen P., Hugle S. et al. // J. Hum. Hypertens. - 2008. -Vol. 22, № 9. - P. 641-7.

148. Ivanov, P. Carriers of thrombophilic factor among women with preeclampsia (preliminary report) / P. Ivanov, R. Komsa-Penkova, I. Ivanov et al. // Akush. Ginekol. (Sofiia). - 2007. - Vol. 46, N 8. - P. 3-8.

149. Jacobsen, A.F. Risk of venous thrombosis in pregnancy among carriers of the factor V Leiden and the prothrombin gene G20210A / Jacobsen A.F. // J. of Thrombosis and Haemostasis. - 2010. - № 8. - P. 2443-2449.

150. James, J.L. Pre-eclampsia: fitting together the placental, immune and cardiovascular pieces / James J.L., Whitley G.S., Cartwright J.E. / Journal of Pathology. - 2010. - Vol. 221. - P. 363-378.

151. Jelliffe-Pawlowski, L.L. Early-Onset Severe Preeclampsia by First Trimester Pregnancy-Associated Plasma Protein A and Total Human Chorionic Gonadotropin / Jelliffe-Pawlowski LL, Baer RJ, Currier RJ. et al. / Am J Perinatol. - 2014. - Vol. 246 . - P. 112 -116.

152. Jeyabalan, A. Circulating and placental endoglin concentrations in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction and preeclampsia /

Jeyabalan A., McGonigal S., Gilmour C. et al. // Placenta. - 2008. - Vol. 29. - P. 555-563.

153. Joris, A.M. van der Post The Functions of Microparticles in Pre-Eclampsia / Joris A.M. van der Post, Christianne A.R. Lok, Kees Boer, et al. // Semin

Thromb Hemost . - 2011. - Vol. 37. - P. 146-152.

154. Karagiannis, G. Prediction of small-for-gestation neonates from biophysical and biochemical markers at 11-13 weeks / Karagiannis G., Akolekar R., Sarquis R. et al. // Fetal Diagn Ther. - 2011. - Vol. 29. - P. 148-154.

155. Kahn, S.R. Inherited thrombophilia and preeclampsia within a multicenter cohort: the Montreal Preeclampsia Study / Kahn S.R., Platt R., McNamara H. et al // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 200(2). - P. 151.

156. Khalil, A. Longitudinal changes in maternal soluble endoglin and angiopoietin-2 in women at risk for pre-eclampsia / Khalil A., Maiz N., Garcia-Mandujano R. et al. // Ultrasound Obstet Gynecol 2014; 44: P. 402410.

157. Kjellberg , U. Factor V Leiden mutation and pregnancy-related complicationsm / Kjellberg U., van Rooijen M., Bremme K. et al // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 203. e1-8.

158. Krivak, T.C. Venous Thromboembolism in obstetrics and gynecology / Krivak T.C. // Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 109, № 3. - P. 761-777.

159. Kornacki, J. Results of Doppler examinations in fetuses of mothers with early- and late-onset preeclampsia / Kornacki J, Skrzypczak J. // Ginekol Pol. -2014 . - Vol. 85(7). - P. 504-8.

160. Kuklina, E.V. Hypertensive disorders and severe obstetric morbidity in the United States / Kuklina EV, Aya C, Callaghan WM. // Obstet Gynecol. -2009. - Vol. 113. - P. 1299-306.

161. Kvehaugen, A.S. Endothelial function and circulating biomarkers are disturbed in women and children after preeclampsia / Kvehaugen A.S., Dechend R, Ramstad H.B. et al. // Hypertension. - 2011. - Vol. 58(1). - P. 6369.

162. Lamarca, B. Endothelial dysfunction. An important mediator in the pathophysiology of hypertension during pre-eclampsia / Lamarca B. // Minerva Ginecol. - 2012 . - Vol. 64(4). - P. 309-20.

163. Lamarca, B. The role of immune activation in contributing to vascular dysfunction and the pathophysiology of hypertension during preeclampsia /

Lamarca B. // J Minerva Ginecol. - 2010. - Vol. 62(2). - P. 105-120.

164. Lawn, J.E. Stillbirths: Where? When? Why? How to make the data count? / Lawn J.E. Blencowe H, Pattinson R, et al // Lancet. - 2011. - Vol. 377(9775). - P. 1448-1463.

165. Lisonkova, S. Incidence of preeclampsia: risk factors and outcomes associated with early- versus late-onset disease / Joseph K.S. , Lisonkova S., Joseph K.S. // Am J Obstet Gynecol. - 2013. - Vol. 209(6). - P. 544.

166. Madazli, R. Comparison of clinical and perinatal outcomes in early- and late-onset preeclampsia / Madazli R., Yuksel M.A., Imamoglu M. et al. // Arch Gynecol Obstet. - 2014. - Vol. 290(1). - P. 53-7.

167. Mangos G. // J Hypertens. - 2006. - № 24. - P. 638-641.

168. Margolis, K.L. Effect of calcium and vitamin D supplementation on blood pressure: the Women's Health Initiative Randomized Trial / Margolis K.L.,

Ray R.M., Van Horn L., et al // Hypertension. - 2008. - Vol. 52(5). - P. 84755.

169. Marusic, J. Expression of inflammatory cytokines in placentas from pregnancies complicated with preeclampsia and HELLP syndrome / Marusic J, Prusac IK, Tomas SZ, et al./ // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2013. - Vol. 26(7). - P. 680-5.

170. Metz, T.D. Preeclampsia in high risk women is characterized by risk group-specific abnormalities in serum biomarkers / Metz T.D., Allshouse A.A., Euser A.G, et al // Am J Obstet Gynecol. - 2014. - Vol. 211. - P. 512.

171. Middeldorp S. Pregnancy failure and heritable Thrombophilia / Middeldorp S. // Semin. Hematol. - 2007. - Vol. 44, № 2. - P. 93-97.

172. Mifsud W., Placental Pathology in Early-Onset and Late-Onset Fetal Growth Restriction/ Mifsud W., Sebire N.J. // Fetal Diagn Ther. - 2014. - Vol.36. - P. 117-128.

173. Momot A. Heparin prophylaxis of placental insufficiency at pregnant women with the thrombophilia / A. Momot, N. Fadeeva, T. Agarkova, et al. // The 16th International Conference of the European Society for Clinical Hemorheology and Microcirculation (ESCHM 2011). - Munich, Germany, 2011. - P. 22.

174. Morgan J.A. Association of plasminogen activator inhibitor-type 1 (-675 4G/5G) polymorphism with pre-eclampsia: systematic review / Morgan J.A., Bombell S., McGuire W. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(2). - P. 34

175. Morsing E. Pre-eclampsia- an additional risk factor for cognitive impairment at school age after intrauterine growth restriction and very preterm birth/ Morsing E, Marsal K. // Early Hum Dev. - 2014. - Vol. 90(2). - P. 99-101.

176. Moslemi Zadeh N. PP13 and PAPP-A in the first and second trimesters: predictive factors for preeclampsia? / Moslemi Zadeh N, Naghshvar F, Peyvandi S, et al. // ISRN Obstet Gyneco. - 2012. - Vol. 457. - P. 298-301.

177. Gumus L. Multifactorial thrombophilia in a pregnancy: a case report / Gumus L., Uslu H., Bavbek N., et al. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. — 2008.-Vol. 14, № 1.- P. 112-5.

178. Muravska A. Association of pregnancy-associated plasma protein A polymorphism with preeclampsia - a pilot study / Muravska A., Germanova A., Jachymova M., et al. // Clin Biochem. - 2011 Dec. - Vol. 44(17-18). - P. 13804.

179. Norris W. al Review: hCG, preeclampsia and regulatory T cells / Norris W., Nevers T, Sharma S, et // Placenta. - 2011. - Vol.32, №2. - P. 182-5.

180. Ogge G. Placental lesions associated with maternal underperfusion are more frequent in early-onset than in late-onset preeclampsia / Ogge G., Chaiworapongsa T., Romero R., et al. J // Perinat Med. - 2011. - Vol. 39(6). -P. 641-652.

181. Palacios C. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems : RHL commentary (last revised: 1 February 2010) / Palacios C, Pena-Rosas JP. // The WHO Reproductive Health Library. - Geneva: World Health Organization. - 2010. - P. 45.

182. Perrotin F1. Delivery of the IUGR fetus / Perrotin F1, Simon EG, Potin J, et al // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). - 2013. - Vol. 42(8). - P. 975-84.

183. Pilliod RA. The risk of intrauterine fetal death in the small-for-gestational-age fetus / Pilliod RA., Cheng YW, Snowden JM, et al. // Am J Obstet Gynecol. - 2012. - Vol. 207(4). - P. 318.

184. Poon L. Hypertensive disorders in pregnancy: screening by biophysical and biochemical markers at 11-13 weeks / Poon L., Akolekar R., Lachmann R., et al. // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2010. - Vol.35. - P. 662-70.

185. Poon L. C. Early Prediction of Preeclampsia / Poon L. C., Nicolaides K. H. // Obstet Gynecol Int. - 2014. - Vol. 86. - P. 234-6.

186. Poon L. Maternal risk factors for hypertensive disorders in pregnancy: a multivariate approach / Poon L. et al. // J. Hum. Hypertens. - 2010. -V. 24(4). -P. 104-110.

187. Rainey A. Volumes and numbers of intervillous pores and villous domains in placentas associated with intrauterine growth restriction and/or pre-eclampsia / Rainey A., Mayhew TM. // Placenta. - 2010. - Vol. 31(7). - P. 602-6.

188. Sankar K.D. Histomorphological and morphometrical changes of placental terminal villi of normotensive and preeclamptic mothers / Sankar K.D., Bhanu P.S., Ramalingam K, et al. // Anat Cell Biol. - 2013. - Vol. 46(4). - P. 285-90.

189. Saxena A.R. First trimester PAPP-A levels correlate with sFlt-1 levels longitudinally in pregnant women with and without preeclampsia / Saxena A.R., Seely E.W., Rich-Edwards J.W., et al // BMC Pregnancy and Childbirth.

- 2013. - Vol.3. - P. 85.

190. Senat MV. Prenatal management of isolated IUGR / Senat MV., Tsatsaris V. // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). - 2013. - Vol. 42(8). - P. 49-54.

191. Seremak-Mrozikiewicz A. Genetic background of preeclampsia / Seremak-Mrozikiewicz A., Drews K. // Ginekol. Pol. - 2007. - Vol. 78, N 10. - P. 802-6.

192. Shamshirsaz AA. Preeclampsia, hypoxia, and inflammation. / Shamshirsaz AA., Paidas M., Krikun G. // Journal of Pregnancy. - 2012. -P. 6.

193. Schenk, J.F. Comparison of the plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G gene polymorphism in females with venous thromboembolism during pregnancy or spontaneous abortion / Schenk J.F., Stephan B., Zewinger S. et // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2008. - Vol. 39, № 1-4. - P. 329-32.

194. Sibai B.M. First-trimester screening with combined maternal clinical factors, biophysical and biomarkers to predict preterm pre-eclampsia and hypertensive disorders: are they ready for clinical use? / Sibai B.M. et. al. // BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 2015. - Vol. 122, №3. -P. 282-283.

195. Simioni P. Thrombophilia and gestational VTE. Thrombophilia and gestational VTE / Simioni P. // Thrombosis Research. - 2009. - Vol. 123, № 2.

- P. 41-44.

196. Skiaerven R. Recurrence of preeclampsia across generations: exploring. fetal and maternal genetic components in a population based cohort / Skiaerven R. et al. // B.M.J. - 2005. - Vol. 331. - P. 877.

197. Sohlberg S. Maternal body mass index, height, and risks of preeclampsia / Sohlberg S., Stephansson O., Cnattingius S., et al. // Am. J. Hypertens. - 2012. - Vol. 25(1). - P.120-5.

198. Spencer K. / Spencer K., Yu C., Savvidou M. et al // Ultrasound Obstet Gynec. - 2006. - Vol. 27, №6. - P. 658-666.

199. Stonek F. / Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and pregnancy complications // Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 110, № 2. - P. 3638.

200. Skrástad, R.B. A prospective study of screening for hypertensive disorders of pregnancy at 11-13 weeks in a Scandinavian population / Skrástad R.B., Hov G.G., Blaas H.G., et al. // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. -2013. - Vol. 93, № 12. - P. 1238-1247.

201. Steegers, E.A. Pre-eclampsia. / Steegers E.A., von Dadelszen P., Duvekot J.J., et al. // Lancet. - 2010. - Vol. 21, № 376. - P. 631—44.

202. Szarka, A. Circulating cytokines, chemokines and adhesion molecules in normal pregnancy and preeclampsia determined by multiplex suspension array / Szarka A, Rigó J, Lázár L, et al. // BMC Immunol. - 2010. - Vol. 11. - P. 59.

203. The 4G/5G polymorphism in the plasminogen activator inhibitor-1 gene is not associated with HELLP syndrome / S. Muetze, T. Eggermann, B. Leeners et al. // J. Thromb. Thrombolysis. - 2009. - Vol. 27, №2. - P. 141-5.

204. The effect of the plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism on the thrombotic risk / A.E. Tsantes, G.K. Nikolopoulos, P.G. Bagos et al. // Thromb. Res. - 2008. - Vol. 122, № 6. - P. 736-42.

205. Trumbo, P.R. Supplemental calcium and risk reduction of hypertension, pregnancy-induced hypertension, and preeclampsia: an evidence-based review by the US Food and Drug Administration / Trumbo P.R., Ellwood K.C. Nutr. Rev. - 2007. - Vol. 65(2). - P. 78-87.

206. Uzan, J.Pre-eclampsia: pathophysiology, diagnosis, and management. / Uzan J., Carbonnel M., Piconne O., et al // Vascular Health and Risk Management. -2011. - Vol. 7. - P. 467-474.

207. Vandenberghe, G. First trimester screening for intra-uterine growth restriction and early-onset pre-eclampsia / Vandenberghe G., Mensink I., Twisk J.W., et al. // Prenat Diagn. - 2011. - Vol. 31. - P. 955-961.

208. Vedmedovska, N. Preventable Maternal Risk Factors and Association of Genital Infection with Fetal Growth Restriction / Vedmedovska N., Rezeberga D., Teibe U., et al. // Gynecol Obstet Invest. - 2010. - Vol.70. - P. 291-298.

209. Veerbeek, JH. Placental pathology in early intrauterine growth restriction associated with maternal hypertension / Veerbeek JH, Nikkels PG, Torrance HL3, et al. // Placenta. - 2014. - Vol. 35(9). - P. 696-701.

210. Villa, P. PREDO Study group. Aspirin in the prevention of pre-eclampsia in high-risk women: a randomised placebo-controlled PREDO Trial and a metaanalysis of randomised trials / P., Kajantie E., Räikkönen K., et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 2013. - Vol. 120(1). - P. 64-74.

211. Voelker, R. Low-dose aspirin may help reduce risk of preeclampsia/ Voelker R. et. al. // JAMA. - 2014. - Vol. 311(20). - P. 2055.

212. Vos A.A. Deprived neighborhoods and adverse perinatal outcome: a systematic review and meta-analysis / Vos A.A., Posthumus A.G., Bonsel G.J., et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2014. - Vol. 93(8). - P. 727-40.

213. Ward K. Genetic factors in common obstetric disorders / K. Ward // Clin. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 51, № 1. - P. 74-83.

214. Wathen K. Maternal serum endostatin at gestational weeks 16-20 is elevated in subsequent pre-eclampsia but not in intrauterine growth retardation / Wathen K., Yulikorkala O., Andersson S., et al. //Acta Obstet Gynaecol. -2009. - Vol. 88. - P. 593-598.

215. Wiwanitkit V. Correlation between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and pre-eclampsia: an appraisal / V. Wiwanitkit // Arch. Gynecol. Obstet. - 2006. - Vol. 273, N 6. - P. 322-324.

216. Wright D. "A competing risks model in early screening for preeclampsia" / Wright D., Akolekar R., Syngelaki A., et al. // Fetal Diagnosis and Therapy, vol. 32, P. 171-178, 2012.

217. World Health Organization. WHO recommendations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia. - Geneva. - 2011.

218. Zhou A. The association of AGTR2 polymorphisms with preeclampsia and uterine artery bilateral notching is modulated by maternal BMI/ Zhou A., Dekker G.A., LumbersE.R.et al. // Placenta.-2013.-Vol. 34.-Issue 1. - P. 7581.