Эпигенетические, молекулярно-генетические и биохимические критерии нарушений эмбриогенеза человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.05, кандидат биологических наук Деревянчук, Екатерина Григорьевна

• Деревянчук, Екатерина Григорьевна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Деревянчук, Екатерина Григорьевна

Перечень использованных сокращений и терминов

Введение

1. Обзор литературы. Эпигенетические, молекулярно-генетические и биохимические аспекты развития нарушений эмбриогенеза человека

1.1. Обзор патологических процессов, сопряженных с нарушениями эмбрионального развития человека

1.1.1. Комплекс состояний материнского организма, представляющих угрозу внутриутробному развитию плода

1.1.2. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития нарушений эмбриогенеза человека

1.1.3. Патология плаценты, сопутствующая нарушениям раннего онтогенеза человека

1.2. Обзор диагностических маркеров патологии раннего онтогенеза человека

1.2.1. Биохимические показатели в оценке развития плода

1.2.2. Молекулярно-генетические маркеры в диагностике состояния плода

1.2.3. Эпигенетические факторы в оценке состояния плода

2. Материал и методы исследования

2.1. Материал исследования

2.1.1. Материал для биохимических исследований

2.1.2. Материал для молекулярно-генетических исследований

2.1.3. Материал для эпигенетических исследований

2.2. Методы исследований

2.2.1. Иммуноферментный анализ концентрации гомоцистеина в сыворотке крови

2.2.2. Микробиологический тест определения содержания фолиевой кислоты в крови

2.2.3. Молекулярно-генетические методы исследований полиморфизмов генов фолатного обмена

2.2.4. Эпигенетические методы исследования уровня метилирования генов

2.2.5. Статистические методы

2.2.6. Контроль качества проводимых исследований

3. Результаты и их обсуждение

3.1. Результаты исследования биохимических и молекулярно-генетических показателей фолатного обмена при различном течении эмбриогенеза человека

3.1.1. Определение диапазонов содержания гомоцистеина и фолиевой кислоты у небеременных и беременных женщин Ростовской области

3.1.2. Изучение роли гомоцистеина и фолиевой кислоты в развитии широкого спектра нарушений раннего онтогенеза человека

3.1.3. Определение частот аллелей и генотипов генов фолатного обмена у представительниц ростовской популяции

3.1.4. Оценка роли совокупного присутствия аномальных биохимических показателей и полиморфизмов генов фолатного обмена в развитии нарушений эмбриогенеза человека

3.2. Результаты исследования уровней метилирования плацентарных генов при различном течении эмбриогенеза человека

3.2.1. Оценка степени контаминации образцов тканей

3.2.2. Статус метилирования генов, вовлеченных в процессы развития и формирования плаценты, в хорионической и децидуальной тканях

3.2.3. Результаты исследования уровня глобального метилирования ДНК в хорионической и децидуальной тканях

3.2.4. Статус метилирования генов, вовлеченных в процессы развития и формирования плаценты, и уровень глобального метилирования ДНК в крови

3.2.5. Результаты глубокого бисульфитного секвенирования исследуемых генов в плацентарных тканях

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпигенетические, молекулярно-генетические и биохимические критерии нарушений эмбриогенеза человека»

Актуальность проблемы. Среди важнейших задач эмбриологии человека одной из первых является изучение механизмов регуляции эмбриогенеза человека, а также поиск причин и диагностических маркеров его нарушений. Высокая частота патологии развития и внутриутробной гибели плода, на сегодняшний день не имеющая тенденции к снижению, обуславливает актуальность и значимость рассматриваемой проблемы. Статистико-популяционные исследования, посвященные поиску этиологических и диагностических биохимических и молекулярно-генетических факторов осложнений эмбриогенеза человека, ведутся с середины прошлого века. Тем не менее, процент нарушений эмбрионального развития человека невыясненной этиологии пока остается достаточно высоким (Бочков Н.П., 2006).

На настоящий момент по результатам многочисленных работ накоплен большой массив клинических данных, которые позволяют выделить аномальное содержание гомоцистеина, а также ассоциированные с ним недостаток фолиевой кислоты и полиморфизмы генов фолатного цикла, в отдельную группу причин, вызывающих различные нарушения репродуктивного здоровья человека (Вп^оНп 8., 2010, Мирошниченко И.И., 2009, Бицадзе В.О., 2008). Не так давно было отмечено существование этнических, межпопуляционных, а также межрегиональных различий содержания гомоцистеина и фолиевой кислоты (К^ит Н., 2004). Таким образом, для повышения качества и чувствительности диагностических мероприятий по выявлению нарушений эмбриогенеза необходимо изучение диапазонов содержания биохимических показателей, а также частот встречаемости мутантных аллелей генов фолатного метаболизма у жителей каждого отдельного региона страны.

Наряду с биохимическими и молекулярно-генетическими факторами растущий интерес представляют аберрантные эпигенетические процессы, 7 приводящие к патологическому эмбриональному развитию человека (Yu L. et al., 2009, Diplas A.I. et al., 2009, Novakovic B. et al., 2008). Известно, что в реализации эпигенетической программы, а именно в процессе метилирования ДНК, опосредованное участие принимает гомоцистеин в качестве донора метальных групп (La Merrill M. et al., 2011, Van der Put N.M. et al, 2001). Поэтому особого внимания заслуживает сопряженное исследование нарушенных эпигенетических механизмов регуляции эмбриогенеза человека и несоответствующих норме молекулярно-генетических и биохимических показателей фолатного обмена в патогенезе эмбрионального развития человека как одной из перспективных и актуальных задач эмбриологии человека.

Цель работы: исследование эпигенетических, молекулярно-генетических и биохимических критериев нарушений эмбриогенеза человека.

Задачи исследования.

1. Установить диапазоны содержания гомоцистеина и фолиевой кислоты в сыворотке крови небеременных и беременных женщин Ростовской области при физиологическом течении гестационного процесса.

2. Оценить роль гомоцистеина и фолиевой кислоты в развитии широкого спектра нарушений раннего онтогенеза человека (спонтанный аборт, неразвивающаяся беременность, истмико-цервикальная недостаточность, гестоз).

3. Провести сравнительный анализ распределения отдельного и сочетанного носительства аллельных вариантов и генотипов генов фолатного обмена (MTHFR, MTRR, MTR) у беременных женщин ростовской популяции и изучить вклад полиморфных состояний генов фолатного обмена в развитие различного рода нарушений эмбриогенеза человека (спонтанный аборт, неразвивающаяся беременность).

4. Выяснить паттерн метилирования генов ERVWE1, ERVFRDE1,

AREG, ВТС, DKK1, HAND1 и MLH1 в плацентарных тканях в выборке женщин с физиологическим течением гестационного процесса и при наличии 8 нарушений эмбрионального развития человека (спонтанный аборт, неразвивающаяся беременность).

5. Измерить глобальный уровень метилирования геномной ДНК в плацентарных тканях путем исследования статуса метилирования LINE1 элементов и HERVK.

Научная новизна работы. Впервые установлены диапазоны содержания гомоцистеина и фолиевой кислоты в сыворотке крови небеременных и беременных женщин Ростовской области по триместрам. Впервые определена частота встречаемости аллелей 677Т, 2756G и 66G генов MTHFR, MTR, MTRR соответственно у представительниц ростовской популяции и их прогностическая и клинико-диагностическая значимость в развитии широкого спектра нарушений эмбриогенеза человека. Впервые проведена комплексная оценка содержания гомоцистеина и фолиевой кислоты в сыворотке крови беременных женщин Ростовской области, наличия полиморфизмов генов фолатного обмена и уровня глобального метилирования ДНК.

Впервые установлены уровни метилирования промоторных и отдельных внутригенных регионов генов AREG, ВТС, DKK1, HAND1, MLH1, ERVWE1, ERVFRDE1, HERVK и LINE1 в плацентарных тканях на ранних этапах эмбрионального развития. Впервые обнаружено тканеспецифическое метилирование внутригенных регионов, т.е. интронов и экзонов, генов AREG и ВТС в децидуальной и хорионической тканях плаценты. Впервые подтверждена роль экзона 2 в качестве альтернативного промотора гена AREG и показана его активность в плодной части плаценты, регулируемая с помощью метилирования. Впервые путем исследования статуса метилирования LINE1 элементов и HERVK показано, что глобальный уровень метилирования геномной ДНК в хорионической ткани ниже, чем децидуальной.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Установленные диапазоны содержания гомоцистеина и фолиевой кислоты для женщин Ростовской области повысили качество диагностики и прогнозирования репродуктивных потерь, ассоциированных с несоответствующими норме биохимическими критериями фолатного обмена.

2. Среди широкого спектра нарушений эмбриогенеза человека повышенный уровень гомоцистеина является достоверным фактором риска и диагностическим маркером гестоза, так как было установлено, что в III триместре беременности повышенный уровень гомоцистеина в сыворотке крови женщин ростовской популяции увеличивает риск развития гестоза в 13,5 раз.

4. Сравнительный анализ вычисленных частот распространения аллелей 677Т MTHFR, 2756G MTR и 66G MTRR у женщин с физиологически протекающей беременностью и эмбриональной потерей плода позволил установить группы риска по развитию осложнений репродуктивного здоровья и повысил точность прогнозирования нарушений эмбриогенеза человека, сопряженных с носительством полиморфизмов генов фолатного обмена.

5. Риск потери беременности ассоциирован с носительством полиморфизмов генов С677Т MTHFR и A66G MTRR; неразвивающаяся беременность - с носительством патологического аллеля 2756G гена MTR в гомозиготном состоянии.

6. Установленные уровни тканеспецифического метилирования регионов экзона 2 гена AREG, интронов 2 и 4 гена ВТС, 5'LTR генов ERVWE1 и ERVFRDE1, LTR HERVK и 5^UTR LINE1 являются потенциальными маркерами в оценке процессов формирования и функционирования плаценты, и могут быть использованы для установления эпигенетических причин возникновения различных нарушения эмбриогенеза.

Теоретическое и практическое значение работы. Научнотеоретическая значимость исследования заключается в раскрытии новых причин, а также в уточнении параметров уже установленных факторов риска, прямо или косвенно обуславливающих нарушения эмбрионального развития человека. Результаты настоящей работы расширяют имеющиеся знания об эпигенетических механизмах регуляции раннего онтогенеза человека и выяснения паттерна метилирования специфических генов плаценты при физиологически протекающей беременности. Имея теоретическое представление об эпигенетической модели регуляции экспрессии генов в норме, на практике легко обнаружить несоответствие установленному паттерну метилирования и диагностировать наличие нарушения эмбриогенеза человека.

В практическом смысле полученные диапазоны содержания гомоцистеина и фолиевой кислоты в сыворотке крови беременных женщин Ростовской области позволили оптимизировать и повысить качество прогностических и диагностических мероприятий по выявлению осложнений течения беременности и конкретных форм патологии эмбриогенеза человека, ассоциированных с отклонениями от нормы показателей фолатного метаболизма. Полученные сведения о частотах неблагоприятных аллелей генов MTHFR, MTR и MTRR в ростовской популяции предоставили возможность с более высокой точностью устанавливать риск развития нарушений эмбриогенеза человека, опосредованных наличием полиморфизмов генов фолатного обмена. Данные эпигенетических исследований могут быть использованы в ходе дальнейшего изучения наследования эпигенетического паттерна, а также имеют практический смысл для раскрытия эпигенетических механизмов возникновения различных нарушения эмбриогенеза.

Полученные в работе новые экспериментальные данные внедрены в лабораторную и практическую деятельность КДЛ «Наука» и «Центра репродукции человека и ЭКО», а также используются при чтении лекций в общем курсе «Биология развития и размножения» и специальных курсах

Предиктивная медицина», «Медицинская генетика» и «Тератология». il

Работа выполнена в рамках тематического плана научно-исследовательских работ НИИ биологии ЮФУ «Исследование прогностических геномных и постгеномных маркеров эмбрионального развития человека», в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России 2009 - 2013» по теме «Разработка технологии мониторинга репродуктивной функции человека и развития плода с использованием новых геномных и постгеномных маркеров», государственный контракт № 02.740.11.0501, а также ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России 2010 - 2013» по теме «Создание биоинформационной технологии поиска взаимосвязанных сценариев организации в геномах животных и человека некодирующей ДНК и кодирующей белок ДНК», государственный контракт № 14.740.11.0006, на базе ФЦП МОН РФ Центра коллективного пользования научным оборудованием Южного федерального университета «Высокие технологии», государственный контракт № 16.552.11.7024 и ЦКП ЮФУ «Биотехнология, биомедицина и экологический мониторинг».

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на научных сессиях биолого-почвенного факультета ЮФУ (Ростов-на-Дону, 2008-2010 гг.); на II международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (Ростов-на-Дону, 2008); на заседании кафедры генетики Университета земель Саар (Саарбрюкен, Германия, 2010); на заседании Ростовского отделения общества ВОГиС (Ростов-на-Дону, 2011); на IV международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (Ростов-на-Дону, 2011).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 17 работ, в том числе 4 из них в периодических изданиях из перечня ведущих рецензируемых научных журналов, утвержденных ВАК Министерства образования и науки России и рекомендованных для публикации основных научных результатов диссертации на соискание искомой ученой степени.

12

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, заключения, выводов, списка использованной литературы, включающего 42 отечественных и 246 зарубежных источника, приложения. Работа содержит 22 таблицы, иллюстрирована 19 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Биология развития, эмбриология», Деревянчук, Екатерина Григорьевна

выводы

1. Диапазоны содержания гомоцистеина и фолиевой кислоты в сыворотке крови небеременных женщин Ростовской области равны: 5,442 -11,354 мкмоль/л и 2,04 - 26,96 мкг/л для гомоцистеина и фолиевой кислоты соответственно, у беременных женщин: 2,081 - 14,35, 1,33 - 10,66, 4,53 -12,72 мкмоль/л и 2,42 - 15,56, 9,33 - 17,33, 2,67 - 20,09 мкг/л в I, II и III триместрах физиологически протекающей беременности соответственно.

2. Среди широкого спектра нарушений эмбриогенеза человека повышенный уровень гомоцистеина является достоверным фактором риска и диагностическим маркером гестоза, так как было установлено, что в III триместре беременности повышенный уровень гомоцистеина в сыворотке крови женщин ростовской популяции увеличивает риск развития гестоза в 13,5 раз.

3. Низкий уровень содержания фолиевой кислоты в сыворотке крови беременных женщин также является достоверным фактором риска развития гестоза. Причем для своевременной диагностики таких нарушений эмбриогенеза человека, как неразвивающаяся беременность, измерение содержания фолата необходимо проводить на первых неделях гестации.

4. Частоты распространения аллелей 677Т MTHFR, 2756G MTR и 66G MTRR при физиологической беременности достоверно не отличаются от частот этих аллелей в ростовской популяции и равны 0,22, 0,15 и 0,46 соответственно.

5. При спонтанном аборте отмечена тенденция к повышению доли гетерозигот 677С/Т MTHFR (63 %) и гомозигот 66G/G MTRR (38 %), при неразвивающейся беременности - гомозигот 2756G/G MTR (29 %). Спонтанный аборт ассоциирован с наличием патологических аллелей 677Т и 66G генов MTHFR и MTRR соответственно. Риск развития неразвивающейся беременности в 2 раза выше при носительстве полиморфизма A2756G гена MTR в гомозиготном состоянии.

6. Уровень метилирования промоторных регионов генов DKK1, HAND1, MLH1 и ARE G в плацентарных и соматических тканях равен нулю. Для регионов экзон 2 гена AREG, экзон 1 / интрон 1, интроны 2 и 4 гена ВТС, 5ETR генов ERVWE1 и ERVFRDE1, LTR HERVK и 5'UTR LINE1 показано тканеспецифическое метилирование в децидуальной и хорионической тканях. Отмечено глобальное гипометилирование геномной ДНК в хорионической ткани плаценты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные в результате проведенного исследования диапазоны содержания гомоцистеина и фолиевой кислоты рекомендуется использовать при формировании региональных референтных интервалов биохимических показателей фолатного обмена для жительниц Ростовской области.

2. Для своевременного выявления риска развития гестоза целесообразно измерять биохимические показатели фолатного метаболизма, в частности гомоцистеин, на первых неделях эмбрионального развития.

3. Установленные в ходе молекулярно-генетического исследования частоты встречаемости мутантных аллелей и патологических генотипов генов MTHFR, MTR и MTRR у представительниц ростовской популяции следует использовать для оценки риска развития неблагоприятного исхода беременности.

4. Паттерн метилирования промоторных регионов генов ERVFRDE1 и ERVWE1 и внутригенных областей генов ARE G и ВТС рекомендуется применять для идентификации эпигенетических причин различных нарушений эмбриогенеза человека.

5. Результаты биохимических, молекулярно-генетических и эпигенетических исследований настоящей работы могут быть использованы в качестве научного и практического материала при составлении учебных пособий, чтении лекций и проведении лабораторно-практических занятий студентов по дисциплинам: эмбриология человека, медицинская генетика, эпигенетика.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Деревянчук, Екатерина Григорьевна, 2011 год

1. Айламазян, Э. К. Акушерство: Учебник для медицинских вузов / Э. К. Айламазян. СПб.: СпецЛит, 2003. - 528 с.

2. Баранов, В. С. Цитогенетика эмбрионального развития человека / В. С. Баранов, Т. В. Кузнецова. СПб.: Издательство Н-Л, 2007. - 640 с.

3. Бескоровайная, Т. С. Влияние некоторых генетических факторов на нарушение репродукции у человека: автореф. дис. . . . канд. мед. наук: 03.00.15 / Т. С. Бескоровайная. М., 2005. - 92 с.

4. Бицадзе, В. О. Фолат-дефицитные состояния и уродства плода / В. О. Бицадзе, С. М. Баймурадова, И. Н. Талалаева // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. 2008. - № 2. - С. 42-48.

5. Бочков, Н. П. Клиническая генетика: Учебник / Н. П. Бочков. 3-е изд., испр. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 480 с.

6. Броутон Пипкин, Ф. Определение преэклампсии проблемы и «ловушки» / Ф. Броутон Пипкин // Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестозов: Мат-лы 1-ого международного симпозиума. - М., 1997. - С. 10-13.

7. Валленберг, X. С. С. Профилактика преэклампсии: возможно ли это? / X. С. С. Валленберг // Акушерство и гинекология. 1998. - № 5. - С. 5254.

8. Васеленко, В. В. Состояние шейки матки у беременных женщин с риском формирования истмико-цервикальной недостаточности и невынашивания беременности: автореф. дис. . . . док. мед. наук: 14.01.01 / В. В. Васеленко. Киев, 2008. - 21 с.

9. Венцковский, Б. М. Руководство для врачей / Б. М. Венцковский, В. Н. Запорожан, А. Я. Сенчук, Б. Г. Скачко. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. - 312 с.

10. Воронин, С. В. Пренатальная диагностика врожденных пороковразвития и наследственных заболеваний / С. В. Воронин, В. Г. Воронина, М.112

11. Ю. Хасина, JI. А. Несвяченная. Владивосток: ООО РИЦ «Идея», 2008. - 49 с.

12. Гармашева, Н. JI. Введение в перинатальную медицину / Н. JI. Гармашева, Н. Н. Константинова. М.: Медгиз, 1978. - 294 с.

13. Губарева, JI. И. Взаимосвязь физиологических и психологических процессов при угрозе невынашивания беременности / JI. И. Губарева, Т. Н. Ходаревская // II съезд физиологов СНГ. Москва-Кишинэу: Медицина-Здоровье, 2008а. - С. 166.

14. Губарева, JI. И. Психонейроэндокринный статус женщин с риском невынашивания беременности / JI. И. Губарева, Т. Н. Ходаревская // Психофармакология и биологическая наркология. СПб., 20086. - Том 8. -Вып. 1-2, 4.2. - С. 2-2382.

15. Губарева, Л. И. Психотипологический подход в перинатологии и его физиологическое обоснование / Л. И. Губарева, Т. Н. Ходаревская // Нейроэндокринология -2010: Материалы VIII Всероссийской конференции. -СПб.: Олимп-СПб, 2010. С. 56-58.

16. Доброхотова, Ю. Э. Роль гипергомоцистеинемии в генезе неразвивающейся беременности и начавшегося выкидыша / Ю. Э. Доброхотова, Г. Т. Сухих, Л. 3. Файзуллин и др. // Русский медицинский журнал. 2005. - Том 13. -№ 17. - С. 1110-1112.

17. Дуда, В. И. Акушерство: учеб. пособие / В. И. Дуда, Вл. И. Дуда, О. Г. Дражина. М.: Оникс, 2007. - 464 с.

18. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем: МКБ-10 / Московский центр ВОЗ. М.: Медицина, 2003. - Том 1.-924 с.

19. Калашникова, Е. А. Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции / Е. А. Калашникова, С. Н. Кокаровцева // Медицинская генетика. 2005. - Том 4. - № 8. - С. 386-390.

20. Картик, П. Патогенез поздних гестозов беременных / П. Картик // Международный медицинский журнал. 2010. - Том 16. - № 1. - С. 62-66.

21. Кустаров, В. Н. Гестоз: патогенез, симптоматика, лечение / В. Н. Кустаров, В. А. Линде. СПб.: Гиппократ, 2000. - 160 с.

22. Кулаков, В. И. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / В. И. Кулаков. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - с. 512.

23. Кулаков, В. И. Плацентарная недостаточность и инфекция / В. И. Кулаков, Н. В. Орджоникидзе, В. Л. Тютюнник. М.: МИА, 2004. - 494 с.

24. Лебедев, И. Н. Патогенетические эффекты нестабильности эмбрионального генома в развитии человека / И. Н. Лебедев, Т. В. Никитина, А. Г. Токарева и др. // Вестник ВОГиС. 2006. - Том 10. - № 3. - С. 520-529.

25. Левченко, В. Г. Некоторые аспекты патогенеза преэклампсии у беременных / В. Г. Левченко, В. Н. Зорина, Л. Г. Баженова и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2010. - № 3. - С. 21-25.

26. Лоран, О. Б. Предварительные результаты исследования прогностической значимости аллелей РЬА1/РЬА2 гена гликопротеина ОРЗА при раке предстательной железы / О. Б. Лоран, А. В. Иткес, Г. И. Мяндина, А. А. Серегин // Урология. 2005. - № 4. - С. 16-19.

27. Мирошниченко, И. И. Гомоцистеин предиктор патологических изменений в организме человека / И. И. Мирошниченко, С. Н. Птицына, Н. Н. Кузнецова, Ю. М. Калмыков // Русский медицинский журнал. - 2009. - Том 17. - № 4. - С. 224-227.

28. Здравоохранение в России / Росстат. М.: Статистика России, 2009. - 365 с.

29. Радзинский, В. Е. Акушерский риск. Максимум информации -минимум опасности для матери и младенца / В. Е. Радзинский, С. А. Князев, И. Н. Костин. М.: Эксмо, 2009. - 288 с.

30. Савельева, Г. М. Акушерство / Г. М. Савельева, В. И. Кулаков, А. Н. Стрижаков. М.: Медицина, 2000. - 816 с.

31. Савельева, Г. М. Плацентарная недостаточность / Г. М. Савельева, М. В. Федорова, П. А. Клименко, Л. Г. Сичинава. М.: Медицина, 1991.-272 с.

32. Серов, В. Н. Эклампсия: Руководство для врачей / В. Н. Серов, С. Л. Маркин, А. Ю. Лубнин. М.: МИА, 2002. - 664 с.

33. Сидорова, И. С. Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности / И. С. Сидорова, И. О. Макаров. М.: МИА, 2005. - 296 с.

34. Сидорова, И. С. Руководство по акушерству / И. С. Сидорова, В. И. Кулаков, И. О. Макаров. М.: Медицина, 2006. - 841 с.

35. Симбирцев, А. С. Цитокины: классификация и биологические функции / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2002. - № 1. - С. 9-16.

36. Суханова, Л. П. Детская и перинатальная смертность в России: тенденции, структура, факторы риска Электронный ресурс. / Л. П. Суханова,

37. М. С. Скляр // Социальные аспекты здоровья населения: электронный журнал. 2007. - № 4; URL: hltp:/7vesfnik.medoet.ru/content/view/46/27/.

38. Федоров, А. В. Регуляция транскрипции ретротранспозонов LINE1 млекопитающих / А. В. Федоров // Цитология. 2008. - Том 50. - № 12. -С. 1011-1022.

39. Хитринская, И. Ю. Alu-повторы в геноме человека / И. Ю. Хитринская, В. А. Степанов, В. П. Пузырев // Молекулярная биология. -2003. Том 37. - № 3. - С. 382-391.

40. Шифман, Е. М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром / Е. М. Шифман. Петрозаводск: ИнтелТек, 2002. - 432 с.

41. Adelberg, А. М. Thrombophilias and recurrent miscarriage / A. M. Adelberg, J. A. Kuller // Obstet Gynecol Surv. 2002. - Vol. 57. - №10. - P. 703709.

42. Aggarwal, S. Preeclampsia in North Indian women: the contribution of genetic polymorphisms / S. Aggarwal, N. Dimri, I. Tandon // J Obstet Gynaecol Res. -2011. -E-pub.

43. Agorastos, T. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in pregnancies with adverse outcome / T. Agorastos, A. Karavida, A. Lambropoulos et al. // J Matern Fetal Neonatal Med. 2002. - Vol. 12. - № 4. - P. 267-273.

44. Ahmed, A. Hypoxia or hyperoxia in placental insufficiency? / A. Ahmed, M. D. Kilby // Lancet. 1997. - Vol. 350. - № 9081. - P. 826-827.

45. Allen, L. H. Causes of vitamin B12 and folate deficiency / L. H. Allen // Food Nutr Bull. 2008. - Vol. 29. - № 2. - P. 20-34.

46. Ananth, C. V. Placental abruption and adverse perinatal outcomes / C. V. Ananth, G. S. Berkowitz et al. // JAMA. 1999. - Vol. 282. - № 17. - P. 16461651.

47. Ananth, C. V. Polymorphisms in methionine synthase reductase and betaine-homocysteine S-methyltransferase genes: risk of placental abruption / C. V. Ananth, D. A. Elsasser, W. L. Kinzler et al. // Mol Genet Metab. 2007. - Vol. 91. -№ 1. - P. 104-110.

48. Andersson, A. Decreased serum homocysteine in pregnancy / A. Andersson, B. Hultberg, L. Brattstrom, A. Isaksson // Eur J Clin Chem Clin Biochem. 1992. - Vol. 30. - № 6. - P. 377-379.

49. Aoki, K. Preconceptional natural-killer-cell activity as a predictor of miscarriage / K. Aoki, S. Kajiura, Y. Matsumoto et al. // Lancet. 1995. - Vol. 345. - № 8961. - P. 1340-1342.

50. Attia, J. The PAI-1 4G/5G gene polymorphism and ischemic stroke: an association study and meta-analysis / J. Attia, A. Thakkinstian, Y. Wang et al. // J Stroke Cerebrovasc Dis. 2007. - Vol. 16. - № 4. - P. 173-179.

51. Avila, L. Evaluating DNA methylation and gene expression variability in the human term placenta / L. Avila, R. K. Yuen, D. Diego-Alvarez et al. // Placenta. 2010. - E-pub.

52. Barnard, J. Betacellulin: newest addition to the epidermal growth factor family / J. Barnard // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1993. - Vol. 17. - № 3. -P. 343-344.

53. Batzer, M. A. Alu repeats and human genomic diversity / M. A. Batzer, P. L. Deininger // Nat Rev Genet. 2002. - Vol. 3. - № 5. - P. 370-379.

54. Beer, J. H. Genetics of platelet receptor single-nucleotide polymorphisms: clinical implications in thrombosis / J. H. Beer, S. Pederiva, L. Pontiggia // Ann Med. 2000. - Vol. 32. - P. 10-14.

55. Benedetto, C. Synergistic effect of renin-angiotensin system and nitric oxide synthase genes polymorphisms in pre-eclampsia / C. Benedetto, L. Marozio, G. Ciccone et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. 2007. - Vol. 86. - № 6. - P. 678682.

56. Bestor, T. H. The host defence function of genomic methylation patterns / T. H. Bestor // Novartis Found Symp. 1998. - Vol. 214. - P. 187-195.

57. Bird, A. DNA methylation patterns and epigenetic memory / A. Bird // Genes Dev. 2002. - Vol. 16. - № 1. - P. 6-21.

58. Bird, A. The essentials of DNA methylation / A. Bird // Cell-1992. -Vol. 70. -№ 1. P. 5-8.

59. Botto, L. D. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review / L. D. Botto, Q. Yang // Am J Epidemiol. 2000. - Vol. 151. - № 9. - P. 862-877.

60. Boushey, C. J. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes /

61. C. J. Boushey, S. A. Beresford, G. S. Omenn, A. G. Motulsky // JAMA. 1995. -Vol. 274. - № 13. p. 1049-1057.

62. Bowen, J. M. Cytokines of the placenta and extra-placental membranes: roles and regulation during human pregnancy and parturition / J. M. Bowen, L. Chamley, J. A. Keelan, M. D. Mitchell // Placenta. 2002. - Vol. 23. -№4. - P. 257-273.

63. Brosens, I. A. The role of the spiral arteries in the pathogenesis of preeclampsia / I. A. Brosens, W. B. Robertson, H. G. Dixon // Obstet Gynecol Annu. 1972. - Vol. 1. - P. 177-191.

64. Brown, L. F. Stability of inhibin A and unconjugated oestriol in the second trimester of pregnancy / L. F. Brown, C. H. Shearing, G. Tydeman // Ann Clin Biochem. 2010. - E-pub.

65. Brustolin, S. Genetics of homocysteine metabolism and associated disorders / S. Brustolin, R. Giugliani, T. M. Felix // Braz J Med Biol Res. 2010. -Vol. 43. -№ l.-P. 1-7.

66. Buiting, K. Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome / K. Buiting // Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2010. - Vol. 154C. - № 3. - P. 365-376.

67. Bulla, R. Feto-maternal immune interaction at the placental level / R. Bulla, F. Fischetti, F. Bossi, F. Tedesco // Lupus. 2004. - Vol. 13. - № 9. - P. 625629.

68. Burton, G. J. Oxidative stress / G. J. Burton, E. Jauniaux // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2011. - Vol. 25. - № 3. - P. 287-299.

69. Caulfield, M. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension / M. Caulfield, P. Lavender, M. Farrall et al. // N Engl J Med. 1994. - Vol. 330. - № 23. - P. 1629-1633.

70. Chelbi, S. T. Expressional and epigenetic alterations of placental serine protease inhibitors: SERPINA3 is a potential marker of preeclampsia / S. T. Chelbi, F. Mondon, H. Jammes et al. // Hypertension. 2007. - Vol. 49. - № 1. - P. 76-83.

71. Chelbi, S. T. Genetic and epigenetic factors contribute to the onset of preeclampsia / S. T. Chelbi, D. Vaiman // Mol Cell Endocrinol. 2008. - Vol. 282. -№ 1-2. - P. 120-129.

72. Chen, C. P. Functional characterization of the human placental fusogenic membrane protein syncytin 2 / C. P. Chen, L. F. Chen, S. R. Yang et al. // Biol Reprod. 2008. - Vol. 79. - № 5. - P. 815-823.

73. Chen, H. Mismatch repair gene promoter methylation and expression in hydatidiform moles / H. Chen, D. Ye, X. Xie et al. // Arch Gynecol Obstet. -2005. Vol. 272. - № 1. - P. 35-39.

74. Cheng, X. DNA modification by methyltransferases / X. Cheng // Curr Opin Struct Biol. 1995. - Vol. 5. - № 1. - P. 4-10.

75. Cheung, H. H. DNA methylation of cancer genome / H. H. Cheung, T. L. Lee, O. M. Rennert, W. Y. Chan // Birth Defects Res C Embryo Today. 2009. - Vol. 87. - № 4. - P. 335-350.

76. Chomczynski, P. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction / P. Chomczynski, N. Sacchi // Anal Biochem. 1987. - Vol. 162. - P. 156-159.

77. Christiansen, O. B. HLA class II alleles confer susceptibility to recurrent fetal losses in Danish women / O. B. Christiansen, K. L. Rasmussen, C. Jersild, N. Grunnet // Tissue Antigens. 1994. - Vol. 44. - № 4. - P. 225-233.

78. Ciacci, C. Early pregnancy loss in celiac women: The role of genetic markers of thrombophilia / C. Ciacci, R. Tortora, O. Scudiero et al. // Dig Liver Dis. 2009. - Vol. 41. - № 10. - P. 717-720.

79. Cikot, R. J. Longitudinal vitamin and homocysteine levels in normalpregnancy / R. J. Cikot, R. P. Steegers-Theunissen, C. M. Thomas et al. // Br J

80. Nutr. 2001. - Vol. 85. - № 1. - P. 49-58.120

81. Coletta, J. Maternal medical disease and stillbirth / J. Coletta, L. L. Simpson // Clin Obstet Gynecol. 2010. - Vol. 53. - № 3. - P. 607-616.

82. Cotter, A. M. Elevated plasma homocysteine in early pregnancy: a risk factor for the development of nonsevere preeclampsia / A. M. Cotter, A. M. Molloy, J. M. Scott, S. F. Daly // Am J Obstet Gynecol. 2003. - Vol. 189. - № 2. -P. 391-394.

83. Cotter, A. M. Elevated plasma homocysteine in early pregnancy: a risk factor for the development of severe preeclampsia / A. M. Cotter, A. M. Molloy, J. M. Scott, S. F. Daly // Am J Obstet Gynecol. 2001. - Vol. 185. - № 4. -P. 781-785.

84. Cotton, A. M. Inactive X chromosome-specific reduction in placental DNA methylation / A. M. Cotton, L. Avila, M. S. Penaherrera et al. // Hum Mol Genet. 2009. - Vol. 18. - № 19. p. 3544-3552.

85. Crane, J. M. Maternal complications with placenta previa / J. M. Crane, M. C. Van den Hof, L. Dodds et al. // Am J Perinatol. 2000. - Vol. 17. - № 2.-P. 101-105.

86. Czeizel, A. E. Chronic hypertension in pregnancy / A. E. Czeizel, F. Banhidy // Curr Opin Obstet Gynecol. 2010. - E-pub.

87. De Stefano, V. Screening for inherited thrombophilia: indications and therapeutic implications / V. De Stefano, E. Rossi, K. Paciaroni, G. Leone // Haematologica. 2002. - Vol. 87. - № 10. - P. 1095-1108.

88. Demir, C. Natural coagulation inhibitors and active protein c resistance in preeclampsia / C. Demir, I. Dilek // Clinics (Sao Paulo). 2010. - Vol. 65.-№ 11. .p. 1119-1122.

89. Diplas, A. I. Differential expression of imprinted genes in normal and IUGR human placentas / A. I. Diplas, L. Lambertini, M. J. Lee et al. // Epigenetics. 2009. - Vol. 4. - № 4. - P. 235-240.

90. Doerfler, W. DNA methylation and gene activity / W. Doerfler // Annu Rev Biochem. 1983. - Vol. 52. - P. 93-124.

91. Duley, L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia / L. Duley // Semin Perinatol. 2009. - Vol. 33. - № 3. - P. 130-137.

92. DuVigneaud, V. A trail of research in sulfur chemistry and metabolism. / V. DuVigneaud Ithaca, NY Cornell University Press, 1952. - P. 25-56.

93. El-Maarri, O. SIRPH analysis: SNuPE with IP-RP-HPLC for quantitative measurements of DNA methylation at specific CpG sites / O. El-Maarri // Methods Mol Biol. 2004. - Vol. 287. - P. 195-205.

94. El-Maarri, O. A rapid, quantitative, non-radioactive bisulfite-SNuPE-IP RP HPLC assay for methylation analysis at specific CpG sites / O. El-Maarri, U. Herbiniaux, J. Walter, J. Oldenburg // Nucleic Acids Res. 2002. - Vol. 30. - № 6. - E-pub.

95. El-Omar, E. M. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer / E. M. El-Omar, M. Carrington, W. H. Chow et al. // Nature. 2000. - Vol. 404. - № 6776. - P. 398-402.

96. Ferechide, D. Hyperhomocysteinemia in renal diseases / D. Ferechide, D. Radulescu // J Med Life. 2009. - Vol. 2. - № 1. - P. 53-59.

97. Finan, R. R. Prevalence of factor V G1691A (factor V-Leiden) and prothrombin G20210A gene mutations in a recurrent miscarriage population / R. R. Finan, H. Tamim, G. Ameen et al. // Am J Hematol. 2002. - Vol. 71. - № 4. - P. 300-305.

98. Finkelstein, J. D. Pathways and regulation of homocysteine metabolism in mammals / J. D. Finkelstein // Semin Thromb Hemost. 2000. -Vol. 26.-№3.-P. 219-225.

99. Frantzen, F. Enzyme conversion immunoassay for determining total homocysteine in plasma or serum / F. Frantzen, A. L. Faaren, I. Alfheim, A. K. Nordhei // Clin Chem. 1998. - Vol. 44. - № 2. - P. 311-316.

100. Fukami, T. Amphiregulin regulates the production of human chorionic gonadotropin in trophoblasts / T. Fukami, T. Yoshizato, S. Miyamoto et al. // Life Sci. 2009. - Vol. 84. - № 23. - P. 796-804.

101. Fuke, C. Age related changes in 5-methylcytosine content in human peripheral leukocytes and placentas: an HPLC-based study / C. Fuke, M. Shimabukuro, A. Petronis et al. // Ann Hum Genet. 2004. - Vol. 68. - № 3. - P. 196-204.

102. Galasso, G. The GPIIIA P1A2 polymorphism is associated with an increased risk of cardiovascular adverse events / G. Galasso, G. Santulli, F. Piscione et al. // BMC Cardiovasc Disord. 2010. - Vol. 10. - E-pub.

103. Gao, X. Plasma C-reactive protein and homocysteine concentrations are related to frequent fruit and vegetable intake in Hispanic and non-Hispanic white elders / X. Gao, O. I. Bermudez, K. L. Tucker // J Nutr. 2004. - Vol. 134. -№4.-P. 913-918.

104. George, L. Plasma folate levels and risk of spontaneous abortion / L. George, J. L. Mills, A. L. Johansson et al. // JAMA. 2002. - Vol. 288. - № 15. - P. 1867-1873.

105. Gimenez, J. Comparative methylation of ERVWEl/syncytin-1 and other human endogenous retrovirus LTRs in placenta tissues / J. Gimenez, C. Montgiraud, G. Oriol et al. // DNA Res. 2009. - Vol. 16. - № 4. - P. 195-211.123

106. Gindler, J. Folic acid supplements during pregnancy and risk of miscarriage / J. Gindler, Z. Li, R. J. Berry et al. // Lancet. 2001. - Vol. 358. - № 9284. - P. 796-800.

107. Gnimpieba, E. Z. Using logic programming for modeling the one-carbon metabolism network to study the impact of folate deficiency on methylation processes / E. Z. Gnimpieba, D. Eveillard, J. L. Gueant, A. Chango // Mol Biosyst. 2011. - E-pub.

108. Goodman, C. S. Which thrombophilic gene mutations are risk factors for recurrent pregnancy loss? / C. S. Goodman // Am J Reprod Immunol. 2006. -Vol. 56. - № 4. - P. 230-236.

109. Grimberg, J. A simple method for the preparation of plasmid and chromosomal E. coli DNA / J. Grimberg, S. Maguire, L. Belluscio // Nucleic Acids Res. 1989. - Vol. 17. - № 21. - P. 8893.

110. Gubareva, L. I. Mechanisms of psychocorrection of threatened abortion // International Journal of Psychophysiology / L. I. Gubareva, V. V. Posokhina, T. N. Hodarevskaya // 2008. - Vol. 69. - № 3. - P. 291.

111. Gubareva, L. I. Psychotypological approach and its physiological bases in perinatology / L. I. Gubareva, T. N. Hodarevskaya // International Journal of Psychophisiology 2010. - Vol. 77. - № 3. - P. 326-327.

112. Gude, N. M. Growth and function of the normal human placenta / N. M. Gude, C. T. Roberts, B. Kalionis, R. G. King // Thromb Res. 2004. - Vol. 114. - № 5. - P. 397-407.

113. Guilleret, I. Imprinting of tumor-suppressor genes in human placenta / I. Guilleret, M. C. Osterheld, R. Braunschweig et al. // Epigenetics. 2009. - Vol. 4. - № 1. - P. 62-68.

114. Harper, M. Cytokine gene polymorphisms and length of gestation / M. Harper, S. L. Zheng, E. Thorn et al. // Obstet Gynecol. 2011. - Vol. 117. - № 1. -P. 125-130.

115. Hirasawa, R. Genomic imprinting and human disease / R. Hirasawa, R. Feil // Essays Biochem. 2010. - Vol. 48. - № 1. - P. 187-200.

116. Hladky, K. Placental abruption / K. Hladky, J. Yankowitz, W. F. Hansen // Obstet Gynecol Surv. 2002. - Vol. 57. - № 5. - P. 299-305.

117. Hobbs, C. A. Polymorphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for Down syndrome / C. A. Hobbs, S. L. Sherman, P. Yi et al. // Am J Hum Genet. 2000. - Vol. 67. - № 3. - P. 623-630.

118. Hoffman, M. L. Abnormal folate metabolism as a risk factor for firsttrimester spontaneous abortion / M. L. Hoffman, B. Scoccia, T. W. Kurczynski et al. // J Reprod Med. 2008. - Vol. 53. - № 3. - P. 207-212.

119. Iruretagoyena, J. I. A case of severe preeclampsia leading to the diagnosis of de novo abnormal fatty acid metabolism and ACE gene deletion / J. I. Iruretagoyena, D. Shah // J Obstet Gynaecol Can. 2010. - Vol. 32. - № 7. - P. 695-697.

120. Iyanagi, T. Molecular mechanism of phase I and phase II drug-metabolizing enzymes: implications for detoxification / T. Iyanagi // Int Rev Cytol. -2007. Vol. 260.-P. 35-112.

121. James, P. R. Management of hypertension before, during, and after pregnancy / P. R. James, C. Nelson-Piercy // Heart. 2004. - Vol. 90. - № 12. - P. 1499-1504.

122. Jancova, P. Phase II drug metabolizing enzymes / P. Jancova, P. Anzenbacher, E. Anzenbacherova // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2010. - Vol. 154. - № 2. - P. 103-116.

123. Kanaya, T. Frequent hypermethylation of MLH1 promoter in normal endometrium of patients with endometrial cancers / T. Kanaya, S. Kyo, Y. Maida et al. // Oncogene. 2003. - Vol. 22. - № 15. - P. 2352-2360.

124. Kang, A. Pre-eclampsia screening in first and second trimester / A. Kang, H. Struben // Ther Umsch. 2008. - Vol. 65. - № 11. - P. 663-666.

125. Kao, L. C. Global gene profiling in human endometrium during the window of implantation / L. C. Kao, S. Tulac, S. Lobo et al. // Endocrinology. -2002. Vol. 143. - № 6. - P. 2119-2138.

126. Karumanchi, S. A. Preeclampsia: a renal perspective / S. A. Karumanchi, S. E. Maynard et al. // Kidney Int. 2005. - Vol. 67. - № 6. - P. 21012113.

127. Khan, K. S. WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review / K. S. Khan, D. Wojdyla, L. Say et al. // Lancet. 2006. - Vol. 367. - № 9516.-P. 1066-1074.

128. Kim, S. Y. Association Between MTHFR 1298A>C Polymorphism and Spontaneous Abortion with Fetal Chromosomal Aneuploidy / S. Y. Kim, S. Y. Park, J. W. Choi et al. // Am J Reprod Immunol. 2011. - Vol. - E-pub.

129. Kirkegaard, I. PAPP-A and free beta-hCG measured prior to 10 weeks is associated with preterm delivery and small-for-gestational-age infants / I. Kirkegaard, T. B. Henriksen, N. Torring, N. Uldbjerg // Prenat Diagn. 2011. - E-pub.

130. Kjellberg, U. Factor V Leiden mutation and pregnancy-related complications / U. Kjellberg, M. van Rooijen, K. Bremme, M. Hellgren // Am J Obstet Gynecol. 2010. - Vol. 203. - № 5. - P. 461-468.

131. Klee, G. G. Cobalamin and folate evaluation: measurement of methylmalonic acid and homocysteine vs vitamin B(12) and folate / G. G. Klee // Clin Chem. 2000. - Vol. 46. - № 8 - P. 1277-1283.

132. Knofler, M. Molecular cloning of the human Handl gene/cDNA and its tissue-restricted expression in cytotrophoblastic cells and heart / M. Knofler, G. Meinhardt, R. Vasicek et al. // Gene. 1998. - Vol. 224. - № 1-2. - P. 77-86.

133. Kokalj-Vokac, N. DNA methylation of the extraembryonic tissues: an in situ study on human metaphase chromosomes / N. Kokalj-Vokac, A. Zagorac, M. Pristovnik et al. // Chromosome Res. 1998. - Vol. 6. - № 3. - P. 161-166.

134. Konkel, M. K. A mobile threat to genome stability: The impact of non-LTR retrotransposons upon the human genome / M. K. Konkel, M. A. Batzer // Semin Cancer Biol. 2010. - Vol. 20. - № 4. - P. 211-221.

135. Kumar, A. Maternal indicators and obstetric outcome in the north Indian population: a hospital-based study / A. Kumar, K. Chaudhary, S. Prasad // J Postgrad Med. 2010. - Vol. 56. - № 3. - P. 192-195.

136. Kupferminc, M. J. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy / M. J. Kupferminc, A. Eldor, N. Steinman et al. // N Engl J Med. 1999. - Vol. 340. - № 1. - P. 9-13.

137. Labarrere, C. A. Maternal cells in chorionic villi from placentae of normal and abnormal human pregnancies / C. A. Labarrere, W. P. Faulk // Am J Reprod Immunol. 1995. - Vol. 33. - № 1. - P. 54-59.

138. La Merrill, M. The association between first trimester micronutrient intake, MTHFR genotypes, and global DNA methylation in pregnant women / M. La Merrill, L. Torres-Sanchez, R. Ruiz-Ramos et al. // J Matern Fetal Neonatal Med. -2011.-E-pub.

139. Lander, E. S. Initial sequencing and analysis of the human genome / E. S. Lander, L. M. Linton, B. Birren et al. // Nature. 2001. - Vol. 409. - № 6822. -P. 860-921.

140. Leclerc, D. Cloning and mapping of a cDNA for methionine synthase reductase, a flavoprotein defective in patients with homocystinuria / D. Leclerc, A. Wilson, R. Dumas et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. 1998. - Vol. 95. - № 6. - P. 3059-3064.

141. Lee, X. Downregulation of placental syncytin expression and abnormal protein localization in pre-eclampsia / X. Lee, J. C. Jr. Keith, N. Stumm et al. // Placenta. 2001. - Vol. 22. - № 10. - P. 808-812.

142. Liang, C. Y. GCM1 regulation of the expression of syncytin 2 and its cognate receptor MFSD2A in human placenta / C. Y. Liang, L. J. Wang, C. P. Chen et al. // Biol Reprod. 2010. - Vol. 83. - № 3. - P. 387-395.

143. Librach, C. L. Interleukin-1 beta regulates human cytotrophoblast metalloproteinase activity and invasion in vitro / C. L. Librach, S. L. Feigenbaum, K. E. Bass et al. // J Biol Chem. 1994. - Vol. 269. - № 25. - P. 17125-17131.

144. Lindblad, B. Folate, vitamin B12, and homocysteine levels in South Asian women with growth-retarded fetuses / B. Lindblad, S. Zaman, A. Malik et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. 2005. - Vol. 84. - № 11. - P. 1055-1061.129

145. Little, A. M. Polymorphism and evolution of HLA class I and II genes and molecules / A. M. Little, P. Parham // Rev Immunogenet. 1999. - Vol. 1. - № 1. - P. 105-123.

146. Liu, H. Y. Circulating immune complexes in preeclampsia and normal pregnancy / H. Y. Liu, K. C. Chao, H. T. Ng // Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). -1987. Vol. 39. - № 5. - P. 317-322.

147. Lockwood, C. J. Decidual hemostasis, inflammation, and angiogenesis in pre-eclampsia / C. J. Lockwood, S. J. Huang, G. Krikun et al. // Semin Thromb Hemost. -2011. Vol. 37. - № 2. - P. 158-164.

148. Lopez-Jaramillo, P. Subclinical infection as a cause of inflammation in preeclampsia / P. Lopez-Jaramillo, J. A. Herrera, M. Arenas-Mantilla et al. // Am J Ther. 2008. - Vol. 15. - № 4. - P. 373-376.

149. Lopez-Quesada, E. Plasma total homocysteine in uncomplicated pregnancy and in preeclampsia / E. Lopez-Quesada, M. A. Vilaseca, J. M. Lailla // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003. - Vol. 108. - № 1. - P. 45-49.

150. Lucock, M. Folic acid: nutritional biochemistry, molecular biology, and role in disease processes / M. Lucock // Mol Genet Metab. 2000. - Vol. 71. -№ 1-2. - P. 121-138.

151. Lutsik, P. BiQ Analyzer HT: locus-specific analysis of DNA methylation by high-throughput bisulfite sequencing / P. Lutsik, L. Feuerbach, J. Arand et al. // Nucleic Acids Res. 2011. - E-pub.

152. Lysiak, J. J. Localization of amphiregulin in the human placenta and decidua throughout gestation: role in trophoblast growth / J. J. Lysiak, G. R. Johnson, P. K. Lala // Placenta. 1995. - Vol. 16. - № 4. - P. 359-366.

153. Maccani, M. A. Epigenetics in the placenta / M. A. Maccani, C. J. Marsit // Am J Reprod Immunol. 2009. - Vol. 62. - № 2. - P. 78-89.130

154. Macdonald, L. J. Prokineticin 1 induces Dickkopf 1 expression and regulates cell proliferation and decidualization in the human endometrium / L. J. Macdonald, K. J. Sales, V. Grant et al. // Mol Hum Reprod. 2011. - E-pub.

155. Malassine, A. Expression of the fusogenic HERV-FRD Env glycoprotein (syncytin 2) in human placenta is restricted to villous cytotrophoblastic cells / A. Malassine, S. Blaise, K. Handschuh et al. // Placenta. -2007. Vol. 28. - № 2-3. - P. 185-191.

156. Makedos, G. Homocysteine, folic acid and B12 serum levels in pregnancy complicated with preeclampsia / G. Makedos, A. Papanicolaou, A. Hitoglou et al. // Arch Gynecol Obstet. 2007. - Vol. 275. - № 2. - P. 121-124.

157. Matouskova, M. CpG methylation suppresses transcriptional activity of human syncytin-1 in non-placental tissues / M. Matouskova, J. Blazkova, P. Pajer et al. // Exp Cell Res. 2006. - Vol. 312. - № 7. - P. 1011-1020.

158. McCully, K. S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis / K. S. McCully // Am J Pathol. 1969. -Vol. 56. -№ 1. - P. 111-128.

159. McMinn, J. Unbalanced placental expression of imprinted genes in human intrauterine growth restriction / J. McMinn, M. Wei, N. Schupf et al. // Placenta. 2006. - Vol. 27. - № 6-7. - P. 540-549.

160. Meyer, U. A. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism / U. A. Meyer, U. M. Zanger // Annu Rev Pharmacol Toxicol. -1997. Vol. 37. - P. 269-296.

161. Mi, S. Syncytin is a captive retroviral envelope protein involved in human placental morphogenesis / S. Mi, X. Lee, X. Li et al. // Nature. 2000. -Vol. 403. - № 6771. - P. 785-789.

162. Mignini, L. E. Mapping the theories of preeclampsia: the role of homocysteine / L. E. Mignini, P. M. Latthe, J. Villar et al. // Obstet Gynecol. -2005. Vol. 105. - № 2. - P. 411-425.

163. Mills, J. L. Prostacyclin and thromboxane changes predating clinical onset of preeclampsia: a multicenter prospective study / J. L. Mills, R. DerSimonian, E. Raymond et al. // JAMA. 1999. - Vol. 282. - № 4. - P. 356-362.

164. Milne, F. The pre-eclampsia community guideline (PRECOG): how to screen for and detect onset of pre-eclampsia in the community / F. Milne, C. Redman, J. Walker et al. // BMJ. 2005. - Vol. 330. - № 7491. - P. 576-580.

165. Miyaki, K. Genetic polymorphisms in homocysteine metabolism and response to folate intake: a comprehensive strategy to elucidate useful genetic information / K. Miyaki // J Epidemiol. 2010. - Vol. 20. - № 4. - P. 266-270.

166. Muir, A. Human endogenous retrovirus-W envelope (syncytin) is expressed in both villous and extravillous trophoblast populations / A. Muir, A. M. Lever, A. Moffett // J Gen Virol. 2006. - Vol. 87. - № Pt 7. - P. 2067-2071.

167. Nelen, W. L. Hyperhomocysteinaemia and human reproduction / W. L. Nelen // Clin Chem Lab Med. 2001. - Vol. 39. - № 8. - P. 758-763.

168. Nelen, W. L. Homocysteine and folate levels as risk factors for recurrent early pregnancy loss / W. L. Nelen, H. J. Blom, E. A. Steegers et al. // Obstet Gynecol. 2000. - Vol. 95. - № 4. - P. 519-524.

169. Nelson, D. R. P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers and nomenclature / D. R. Nelson, L. Koymans, T. Kamataki et al. // Pharmacogenetics. 1996. - Vol. 6. - № 1. - P. 1-42.132

170. Nicolaes, G. A. Activated protein C resistance (FV(Leiden)) and thrombosis: factor V mutations causing hypercoagulable states / G. A. Nicolaes, B. Dahlback // Hematol Oncol Clin North Am. 2003. - Vol. 17. - № 1. - P. 37-61.

171. Norgaard-Pedersen, B. Maternal serum markers in screening for Down syndrome / B. Norgaard-Pedersen, S. O. Larsen, J. Arends et al. // Clin Genet. 1990. - Vol. 37. - № 1. - P. 35-43.

172. Novakovic, B. Specific tumour-associated methylation in normal human term placenta and first-trimester cytotrophoblasts / B. Novakovic, V. Rakyan, H. K. Ng et al. // Mol Hum Reprod. 2008. - Vol. 14. - № 9. - P. 547-554.

173. Okumura, K. Folate in smokers / K. Okumura, H. Tsukamoto // Clin Chim Acta. 2011. - E-pub.

174. Ooki, I. Studies on the compatibility of HLA-Class II alleles in patient couples with severe pre-eclampsia using PCR-RFLP methods / I. Ooki, K. Takakuwa, M. Akashi et al. // Am J Reprod Immunol. 2008. - Vol. 60. - № 1. - P. 75-84.

175. Oyelese, Y. Placenta previa, placenta accreta, and vasa previa / Y. Oyelese, J. C. Smulian // Obstet Gynecol. 2006. - Vol. 107. - № 4. - P. 927-941.

176. Parveen, F. Genetic association of phase I and phase II detoxification genes with recurrent miscarriages among North Indian women / F. Parveen, R. M. Faridi, V. Das et al. // Mol Hum Reprod. 2010. - Vol. 16. - № 3. - P. 207-214.

177. Peng, S. Dickkopf-1 induced apoptosis in human placental choriocarcinoma is independent of canonical Wnt signaling / S. Peng, C. Miao, J. Li et al. // Biochem Biophys Res Commun. 2006. - Vol. 350. - № 3. - P. 641-647.

178. Pereira, A. C. Angiotensinogen 235T allele "dosage" is associated with blood pressure phenotypes / A. C. Pereira, G. F. Mota, R. S. Cunha et al. // Hypertension. 2003. - Vol. 41. - № 1. - P. 25-30.

179. Potgens, A. J. Syncytin: the major regulator of trophoblast fusion? Recent developments and hypotheses on its action / A. J. Potgens, S. Drewlo, M. Kokozidou, P. Kaufmann // Hum Reprod Update. 2004. - Vol. 10. - № 6. - P. 487-496.

180. Redman, C. W. Current topic: pre-eclampsia and the placenta / C. W. Redman // Placenta. 1991. - Vol. 12. - № 4. - P. 301-308.

181. Redman, C. W. Placental stress and pre-eclampsia: a revised view / C. W. Redman, I. L. Sargent // Placenta. 2009. - Vol. 30. - P. 38-42.

182. Refsum, H. Facts and Recommendations about Total Homocysteine Determinations: An Expert Opinion / H. Refsum, A. D. Smith, P. M. Ueland et al. // Clinical Chemistry. 2004. - Vol. 50. - № 1. - P. 3-32.

183. Reiss, D. Widely variable endogenous retroviral methylation levels in human placenta / D. Reiss, Y. Zhang, D. L. Mager // Nucleic Acids Res. 2007. -Vol. 35. - № 14. - P. 4743-4754.

184. Ren, A. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and the risk of unexplained recurrent pregnancy loss: a meta-analysis / A. Ren, J. Wang // Fertil Steril. 2006. - Vol. 86. - № 6. - P. 1716-1722.

185. Rigat, B. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels /

186. B. Rigat, C. Hubert, F. Alhenc-Gelas et al. // J Clin Invest. 1990. - Vol. 86. - № 4. -P. 1343-1346.

187. Riley, P., et al. The Handl bHLH transcription factor is essential for placentation and cardiac morphogenesis / P. Riley, L. Anson-Cartwright, J. C. Cross // Nat Genet. 1998. - Vol. 18. - № 3. p. 271-275.

188. Roberts, J. M. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia / J. M. Roberts, D. W. Cooper// Lancet. 2001. - Vol. 357. - № 9249. - P. 53-56.

189. Robertson, S. A. The role of cytokines in gestation / S. A. Robertson, R. F. Seamark, L. J. Guilbert, T. G. Wegmann // Crit Rev Immunol. 1994. - Vol. 14. № 3-4. - P. 239-292.

190. Rodriguez-Guillen Mdel, R. Maternal MTHFR polymorphisms and risk of spontaneous abortion / R. Rodriguez-Guillen Mdel, L. Torres-Sanchez, J. Chen et al. // Salud Publica Mex. 2009. - Vol. 51. - № 1. - P. 19-25.

191. Russo, V. E. A. Epigenetic mechanisms of gene regulation. / V. E. A. Russo, R. A. Martienssen, A. D. Riggs New York Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996. - p.

192. Ruzzi, L. Association of PLA2 polymorphism of the ITGB3 gene with early fetal loss / L. Ruzzi, I. Ciarafoni, L. Silvestri et al. // Fertil Steril. 2005. -Vol. 83. -№2. - P. 511-512.

193. Sailer, D. N. Current methods of prenatal screening for Down syndrome and other fetal abnormalities / D. N. Sailer, J. A. Canick // Clin Obstet Gynecol. 2008. - Vol. 51. - № 1. - P. 24-36.

194. Sanchez, S. E. Plasma folate, vitamin B(12), and homocysteine concentrations in preeclamptic and normotensive Peruvian women / S. E. Sanchez,

195. C. Zhang, M. Rene Malinow et al. // Am J Epidemiol. 2001. - Vol. 153. - № 5. -P. 474-480.

196. Santos-Reboucas, C. B. Implication of abnormal epigenetic patterns for human diseases / C. B. Santos-Reboucas, M. M. Pimentel // Eur J Hum Genet. -2007. Vol. 15. -№ 1. - P. 10-17.

197. Sargent, I. L. Immunoregulation in normal pregnancy and preeclampsia: an overview / I. L. Sargent, A. M. Borzychowski, C. W. Redman // Reprod Biomed Online. 2006. - Vol. 13. - № 5. - P. 680-686.

198. Savage, D. G. Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies / D. G. Savage, J. Lindenbaum, S. P. Stabler, R. H. Allen // Am J Med. 1994. - Vol. 96. - № 3. - P. 239-246.

199. Scott, I. C. The HAND1 basic helix-loop-helix transcription factor regulates trophoblast differentiation via multiple mechanisms / I. C. Scott, L. Anson-Cartwright, P. Riley et al. // Mol Cell Biol. 2000. - Vol. 20. - № 2. - P. 530-541.

200. Shaw, G. M. 118 SNPs of folate-related genes and risks of spina bifida and conotruncal heart defects / G. M. Shaw, W. Lu, H. Zhu et al. // BMC Med Genet. 2009. - Vol. 10. - E-pub.

201. Shaw, S. W. Second-trimester maternal serum quadruple test for Down syndrome screening: a Taiwanese population-based study / S. W. Shaw, W. Lu, H. Zhu et al. // Taiwan J Obstet Gynecol. 2010. - Vol. 49. - № 1. - P. 30-34.

202. Shin, J. K. Expression of clusterin in normal and preeclamptic placentas / J. K. Shin, K. A. Han, M. Y. Kang et al. // J Obstet Gynaecol Res. -2008. Vol. 34. - № 4. - P. 473-479.

203. Sibai, B. M. Diagnosis, prevention, and management of eclampsia / B. M. Sibai // Obstet Gynecol. 2005. - Vol. 105. - № 2. - P. 402-410.

204. Singh, U. A study of changes in homocysteine levels during normal pregnancy and pre-eclampsia / U. Singh, H. P. Gupta, R. K. Singh et al. // J Indian Med Assoc. 2008. - Vol. 106. - № 8. - P. 503-505.

205. Sonderegger, S. Wnt signalling in implantation, decidualisation and placental differentiation—review / S. Sonderegger, J. Pollheimer, M. Knofler // Placenta. 2010. - Vol. 31. - № 10. - P. 839-847.

206. Spek, C. A. Genetic risk factors for venous thrombosis / C. A. Spek, P. H. Reitsma // Mol Genet Metab. 2000. - Vol. 71. - № 1. - P. 51-61.

207. Steegers, E. A. Pre-eclampsia / E. A. Steegers, P. von Dadelszen, J. J. Duvekot, R. Pijnenborg // Lancet. 2010. - Vol. 376. - № 9741. - P. 631-644.

208. Steegers-Theunissen, R. P. Maternal and fetal levels of methionine and homocysteine in early human pregnancy / R. P. Steegers-Theunissen, N. C. Wathen, T. K. Eskes et al. // Br J Obstet Gynaecol. 1997. - Vol. 104. - № 1. - P. 20-24.

209. Steegers-Theunissen, R. P. Neural-tube defects and derangement of homocysteine metabolism / R. P. Steegers-Theunissen, G. H. Boers, F. J. Trijbels, T. K. Eskes //N Engl J Med. 1991. - Vol. 324. - № 3. - P. 199-200.

210. Strittmatter, H. J. Secretion and regulation of cytokines during pregnancy and gestosis / H. J. Strittmatter, S. R. Blecken // Z Geburtshilfe Neonatol. 2007. - Vol. 211. - № 2. - P. 69-75.

211. Suh, Y. J. Oxidative stress-related gene interactions with preterm delivery in Korean women / Y. J. Suh, Y. J. Kim, H. Park et al. // Am J Obstet Gynecol. 2008. - Vol. 198. - № 5. - E-pub.

212. Suter, M. In utero tobacco exposure epigenetically modifies placental CYP1A1 expression / M. Suter, A. Abramovici, L. Showalter et al. // Metabolism. 2010. - Vol. 59. - № 10. - P. 1481-1490.

213. Szekeres-Bartho, J. Immunological relationship between the mother and the fetus / J. Szekeres-Bartho // Int Rev Immunol. 2002. - Vol. 21. - № 6. - P. 471-495.

214. Teng, Y. C. Coagulation and fibrinolysis related cytokine imbalance in preeclampsia: the role of placental trophoblasts / Y. C. Teng, Q. D. Lin, J. H. Lin et al. // J Perinat Med. 2009. - Vol. 37. - № 4. - P. 343-348.

215. Thuesen, B. H. Lifestyle and genetic determinants of folate and vitamin B12 levels in a general adult population / B. H. Thuesen, L. L. Husemoen, L. Ovesen et al. // Br J Nutr. 2010. - Vol. 103. - № 8. - P. 1195-1204.

216. Tierling, S. Assisted reproductive technologies do not enhance the variability of DNA methylation imprints in human / S. Tierling, N. Y. Souren, J. Gries et al. // J Med Genet. 2010. - Vol. 47. - № 6. - P. 371-376.

217. Tikkanen, M. Clinical presentation and risk factors of placental abruption / M. Tikkanen, M. Nuutila, V. Hiilesmaa et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. 2006. - Vol. 85. - № 6. - P. 700-705.

218. Tsai, J. C. Induction of cyclin A gene expression by homocysteine in vascular smooth muscle cells / J. C. Tsai, H. Wang, M. A. Perrella et al. // J Clin Invest. 1996. - Vol. 97. - № 1. - P. 146-153.

219. Turner, D. The human leucocyte antigen (HLA) system / D. Turner // Vox Sang. 2004. - Vol. 87. - P. 87-90.

220. Ueland, P. M. Total homocysteine in plasma or serum: methods and clinical applications / P. M. Ueland, H. Refsum, S. P. Stabler et al. // Clin Chem. -1993. Vol. 39. - № 9. - P. 1764-1779.

221. Uma, R. Polymorphisms of the angiotensin converting enzyme gene in relation to intrauterine growth restriction / R. Uma, J. S. Forsyth, A. D. Struthers et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. 2010a. - Vol. 89. - № 9. - P. 1197-1201.

222. Uma, R. Polymorphisms of the angiotensin converting enzyme gene in early-onset and late-onset pre-eclampsia / R. Uma, J. S. Forsyth, A. D. Struthers et al. // J Matern Fetal Neonatal Med. 2010b. - Vol. 23. - № 8. - P. 874-879.

223. Undas, A. Homocysteine inhibits inactivation of factor Va by activated protein C / A. Undas, E. B. Williams, S. Butenas et al. // J Biol Chem. -2001. Vol. 276. - № 6. - P. 4389-4397.

224. Vargas, A. Reduced Expression of Both Syncytin 1 and Syncytin 2 Correlates With Severity of Preeclampsia / A. Vargas, C. Toufaily, F. Lebellego et al. // Reprod Sci. 2011. - E-pub.

225. Vargas, A. Syncytin-2 plays an important role in the fusion of human trophoblast cells / A. Vargas, J. Moreau, S. Landry et al. // J Mol Biol. 2009. -Vol. 392.-№2.-P. 301-318.

226. Vollset, S. E. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine study / S. E. Vollset, H. Refsum, L. M. Irgens et al. // Am J Clin Nutr. 2000. - Vol. 71. - № 4.- P. 962-968.

227. Vrentzos, G. E. Diet, serum homocysteine levels and ischaemic heart disease in a Mediterranean population / G. E. Vrentzos, J. A. Papadakis, N. Malliaraki et al. // Br J Nutr. 2004. - Vol. 91. - № 6. - P. 1013-1019.

228. Walker, M. C. Changes in homocysteine levels during normal pregnancy / M. C. Walker, G. N. Smith, S. L. Perkins et al. // Am J Obstet Gynecol. 1999. - Vol. 180. - № 3 Pt 1. - P. 660-664.

229. Walter, J. Imprinting and disease / J. Walter, M. Paulsen // Semin Cell Dev Biol.-2003.-Vol. 14.-№1.-P. 101-110.

230. Wang, J. Elevated circulating homocysteine levels in placental vascular disease and associated pre-eclampsia / J. Wang, B. J. Trudinger, N. Duarte et al. // BJOG. 2000. - Vol. 107. - № 7. - P. 935-938.

231. Wang, L. Relation between hypomethylation of long interspersed nucleotide elements and risk of neural tube defects / L. Wang, F. Wang, J. Guan et al. // Am J Clin Nutr. 2010. - Vol. 91. - № 5. - P. 1359-1367.

232. Watanabe, Y. Methylation of DNA in cancer / Y. Watanabe, M. Maekawa // Adv Clin Chem. 2010. - Vol. 52. - P. 145-167.

233. Weisberg, I. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity /1. Weisberg, P. Tran, B. Christensen et al. // Mol Genet Metab. 1998. -Vol. 64.-№3.-P. 169-172.

234. Wetta, L. Use of ethnic-specific medians for Hispanic patients reduces ethnic disparities in multiple marker screening / L. Wetta, J. Jr. Biggio, J. Owen // Prenat Diagn. 2011. - E-pub.

235. Wieacker, P. The prenatal diagnosis of genetic diseases / P. Wieacker, J. Steinhard // Dtsch Arztebl Int. 2010. - Vol. 107. - № 48. - P. 857-862.

236. Wiwanitkit, V. Roles of methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism in repeated pregnancy loss / V. Wiwanitkit // Clin Appl Thromb Hemost. 2005. - Vol. 11. - № 3. - P. 343-345.

237. Wolfsdorf, K. Theriogenology question of the month. Placental insufficiency, probably the result of twin fetuses / K. Wolfsdorf // J Am Vet Med Assoc. 1996. - Vol. 208. - № 2. - P. 201-202.

238. Xu, C. Induction of phase I, II and III drug metabolism/transport by xenobiotics / C. Xu, C. Y. Li, A. N. Kong // Arch Pharm Res. 2005. - Vol. 28. -№ 3. - P. 249-268.

239. Xu, X. F. Epigenetics in neonatal diseases / X. F. Xu, L. Z. Du // Chin Med J (Engl). 2010. - Vol. 123. - № 20. - P. 2948-2954.

240. Xue, W. C. Promoter hypermethylation of multiple genes in hydatidiform mole and choriocarcinoma / W. C. Xue, K. Y. Chan, H. C. Feng et al. // J Mol Diagn. 2004. - Vol. 6. - № 4. - P. 326-334.

241. Yang, A. S. A simple method for estimating global DNA methylation using bisulfite PCR of repetitive DNA elements / A. S. Yang, M. R. Estecio, K. Doshi et al. // Nucleic Acids Res. 2004. - Vol. 32. - № 3. - E-pub.

242. Yu, L. The HI9 gene imprinting in normal pregnancy and preeclampsia / L. Yu, M. Chen, D. Zhao et al. // Placenta. 2009. - Vol. 30. - № 5. - P. 443-447.

243. Yuen, R. K. DNA methylation profiling of human placentas reveals promoter hypomethylation of multiple genes in early-onset preeclampsia / R. K. Yuen, M. S. Penaherrera, P. von Dadelszen et al. // Eur J Hum Genet. 2010. -Vol. 18.-№9.-P. 1006-1012.

244. Yuen, R. K. Human placental-specific epipolymorphism and its association with adverse pregnancy outcomes / R. K. Yuen, L. Avila, M. S. Penaherrera et al. // PLoS One. 2009. - Vol. 4. - № 10. - E-pub.

245. Zetterstrom, K. Maternal complications in women with chronic hypertension: a population-based cohort study / K. Zetterstrom, S. N. Lindeberg, B. Haglund, U. Hanson // Acta Obstet Gynecol Scand. 2005. - Vol. 84. - № 5. - P. 419-424.

246. Zhang, H. J. Oct4 is epigenetically regulated by methylation in normal placenta and gestational trophoblastic disease / H. J. Zhang, M. K. Siu, E. S. Wong et al. // Placenta. 2008. - Vol. 29. - № 6. - P. 549-554.

247. The National Center for Biotechnology Information Электронный ресурс. // Электронная база данных; URL:http://www.ncbüi1m^ о.

248. The National Center for Biotechnology Information Электронный ресурс. // Электронная база данных; URL: htfo://www.ncbi.nlm.nih.gov/Œ