Изучение производного тиазолидин-2,4-диона (микозидина) в качестве потенциального противогрибкового средства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Шилова, Ирина Борисовна

• Шилова, Ирина Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шилова, Ирина Борисовна

Введение

Глава 1. Дерматомикозы и современные средства их лечения.

Обзор литературы)

Глава 2. Материалы и методы исследований активности и эффективности микозидина.

2.1. in vitro

2.2. in vivo

Глава 3. Изучение антимикотической активности микозидина в экспериментах in vitro.

3.1. Изучение активности на жидкой питательной среде.

3.2. Изучение активности на плотной питательной среде.

3.3. Изучение влияния микозидина на ультраструктуру клеток патогенного гриба.

3.4. Изучение развития устойчивости патогенных грибов к микозидину.

Глава 4. Изучение химиотерапевтической эффективности микозидина на экспериментальной модели микроспории морских свинок.

Глава 5. Изучение переносимости и местно-раздражающего действия 3 % мази микозидина.

5.1. Изучение переносимости.

5.2. Изучение местно-раздражающего действия.

Глава 6. Изучение других видов биологической активности микозидина.

6.1. Изучение антибактериальной активности.

6.2. Изучение противовирусной активности.

6.3. Изучение влияния на фагоцитарное звено иммунитета.

Глава 7. Сравнительное изучение антимикотической активности и эффективности микозидина с известными противогрибковыми препаратами.

7.1. Изучение активности микозидина (субстанция) in vitro

7.2. Изучение эффективности 3 % мази микозидина in vivo на модели экспериментальной микроспории.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение производного тиазолидин-2,4-диона (микозидина) в качестве потенциального противогрибкового средства»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы:

Лечение грибковых инфекций кожи и ногтей представляет давнюю проблему с неубывающей актуальностью, так как это одно из наиболее длительно существующих, широко распространённых и трудно излечиваемых контагиозных заболеваний человека. По частоте, быстроте распространения и глобальности грибковые инфекции приближаются к обычным простудным заболеваниям. Среди дерматофитий наиболее распространённой инфекцией, занимающей, второе место после микозов стоп является микроспория гладкой кожи.

Несмотря на достаточно обширный класс разнообразных химических соединений, как природного происхождения, так и полученных путём химического синтеза, обладающих специфической активностью в отношении патогенных грибов, существующие противогрибковые препараты полностью не решают проблемы химиотерапии микозов. Трудности лечения определяются локализацией и характером патологического процесса, а также хроническим течением заболевания и частыми рецидивами. Наличие у пациентов нарушений в иммунной системе, периферической иннервации и кровоснабжении на фоне сопутствующих заболеваний, длительного приёма антибиотиков широкого спектра действия, цитостатиков, влияния вредных факторов внешней среды ослабляет устойчивость организма к патогенным грибам. В связи, с этим растёт число больных микозами кожи и её придатков, вызванными не только облигатными возбудителями, но и оппортунистическими грибами (О. В. Бакланова, Е.Н. Падейская 1987; Ю.С. Бутов 2002; О.И. Мендель 2002; С.А. Бурова и соавт. 1999).

В настоящее время в клинической практике имеется определенный выбор препаратов, обладающих антимикотической активностью, как системного, так и локального действия, но вызываемые ими побочные или токсические эффекты нередко ограничивают их применение в медицинской практике. Например, антибиотик гризеофульвин обладает высокой токсичностью, тератогенным и эмбриотоксическим действием. Производные имидазола и триазола (кетоконазол, итраконазол, бифо-назол, оксиконазол, флуконазол, клотримазол) при системном применении в разной степени обладают гепатотоксичностью и неблагоприятным действием на эндокринные органы, при местном применении способствуют возникновению аллергических реакций. Производные группы аллиламинов (тербинафин, тол-нафтат, нафтифин) при системном применении оказывают побочное действие на желудочно-кишечный тракт и отрицательное инотропное действие. При длительном местном применении способствуют развитию аллергических реакций.

В связи с этим поиск, разработка и внедрение в практическое здравоохранение высокоактивных и малотоксичных лекарственных средств, способных специфически воздействовать на патогенные грибы, не оказывая при этом нежелательного действия на организм, является актуальным.

В ФГУП Центре химии лекарственных средств - ВНИХФИ с 1983 года, ведутся систематические исследования по синтезу и биологическому изучению в ряду производных тиазолидин

2,4-диона. Противогрибковые лекарственные средства в этом ряду соединений не описаны. Синтезировано 105 оригинальных производных тиазолидин-2,4-диона. На основании скрининго-вых исследований было отобрано одно соединение, показавшее противогрибковую активность, что явилось основанием для углублённого изучения этого вещества, которое получило название микозидин.

Представлялось целесообразным изучить широту спектра противогрибковой активности микозидина, его влияние на клетку патогенного гриба, возможность развития устойчивости к нему патогенных грибов; оценить другие виды биологической активности микозидина, его резорбтивное и местное воздействие на организм животных. Решение данной проблемы позволило бы предложить для клинического изучения новое средство лечения грибковой инфекции гладкой кожи.

Цель исследования:

Изучить противогрибковую и другие виды биологической активности оригинального отечественного средства микозидина в исследованиях in vitro и in vivo, для создания потенциального антифунгального лекарственного препарата в виде мази.

Задачи исследования:

1. Изучить спектр антимикотической активности микозидина в опытах in vitro в отношении различных видов патогенных грибов.

2. Определить влияние микозидина на ультраструктуру клеток патогенного гриба и возможность развития к нему устойчивости возбудителей.

3. На модели экспериментальной микроспории морских свинок установить зависимость противогрибкового эффекта микозидина от его концентрации при местном применении в виде мази.

4. Оценить местное и резорбтивное действие микозидина в виде мази 3% концентрации, как наиболее эффективной на модели экспериментальной микроспории морских свинок.

5. Оценить химиотерапевтическую эффективность микозидина в виде 3 % мази на модели экспериментальной микроспории морских свинок в сравнении с широко применяемыми в настоящее время противогрибковыми препаратами (канестен, микозолон, микоспор, мифунгар, низорал, нитрофунгин).

6. Исследовать другие виды биологической активности (антибактериальную и противовирусную), а также его влияние на фагоцитарное звено иммунитета.

Научная новизна работы:

1. Установлено, что микозидин обладает широким спектром биологической активности: противогрибковой, антибактериальной и противовирусной.

2. Впервые изучено повреждающее действие микозидина на ультраструктуры клетки патогенного гриба.

3. Впервые в опытах in vitro путем многократных пассажей установлено отсутствие развития резистентности к мико-зидину у патогенных грибов.

4. Впервые установлена зависимость противогрибковой эффективности и переносимости микозидина от его концентрации при местном применении в виде мази, что позволило отобрать для клинических исследований мазь 3% концентрации.

5. На модели экспериментальной микроспории морских свинок впервые показано при местном применении преимущество 3 % мази микозидина перед широко применяемыми в настоящее время противогрибковыми препаратами: ка-нестеном, мифунгаром и низоралом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На модели микроспории морских свинок микозидин при местном применении обладает высокой эффективностью, превосходящей современные противогрибковые средства для местного применения.

2. В опытах in vitro микозидин оказывает антибактериальное и противовирусное действие, стимулирует фагоцитарное звено иммунитета.

3. Отсутствует развитие устойчивости к микозидину у патогенных грибов.

Научно-практическая значимость работы:

1. Полученные результаты, свидетельствующие о высокой противогрибковой активности и хорошей переносимости микозидина в виде 3% мази, включены в пакет документов для получения разрешения на проведение его клинических исследований в качестве противогрибкового средства.

2. Наличие у микозидина антибактериальной и противовирусной активности, а также положительного влияния на фагоцитарное звено иммунитета обеспечивает его значительные преимущества перед применяющимися в настоящее время противогрибковыми средствами (канестен, микозолон, микоспор, мифунгар, низорал, нитрофунгин).

3. В настоящее время клинические испытания 3 % мази микозидина прошли успешно, и препарат рекомендован к медицинскому применению (Протокол №1 от 18.01.2007 г. заседания Бюро Федерального государственного учреждения Научного центра экспертизы средств медицинского применения Росздрава).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Шилова, Ирина Борисовна

ВЫВОДЫ

1.Микозидин (субстанция) в опытах in vitro ингибирует рост патогенных грибов дерматофитов (минимальная подавляющая концентрация от 3,9 до 31,2 мкг/мл) и дрожжеподоб-ных грибов рода Candida (минимальная подавляющая концентрация от 4,0 до 125,0 мкг/мл), что показано на 23 лабораторных и клинических штаммах этих возбудителей.

2.Микозидин (субстанция) вызывает изменение структуры клеток грибов рода Candida, что подтверждается методом электронной микроскопии и свидетельствует о его фунгицидной активности.

3.Показано отсутствие развития резистентности к мико-зидину (субстанция) у патогенных грибов Microsporum canis и медленное развитие ее у Candida albicans и Candida tropicalis.

4.Микозидин (субстанция) оказывает бактерицидное действие в отношении аэробных грамположительных бактерий и бактериостатическое в отношении облигатных неспорообра-зующих анаэробных бактерий.

5.Микозидин (3% мазь и субстанция) обладает противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа Аг/Aichi (H3N2) и вируса простого герпеса (ВПГ-1 типа).

6.Микозидин (3% мазь) стимулирует активность перито-ниальных макрофагов, оказывая положительное влияние на фагоцитарное звено иммунитета.

7.Микозидин в виде 3% мази оказывает высокий химио-терапевтический эффект на модели экспериментальной микроспории морских свинок, сопоставимый с эффектом бифоназола и превосходящий эффект известных противогрибковых препаратов: клотримазола, нитрофунгина, кетоконазола, оксиконазо-ла.

8.Лекарственная форма микозидина в виде 3% мази хорошо переносится экспериментальными животными и не оказывает местно-раздражающего действия.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Углубленное изучение in vitro антимикотической активности субстанции микозидина, проведенное на 28 лабораторных и клинических штаммах патогенных грибов: Microsporum canis 3/84, 50, 53, 4111, 4304; Trichophyton gyrseum 5/85, 2/92; Candida albicans 1755, 13 и Candida tropicalis (Ленинград), показало значительную его активность.

Минимальная подавляющая концентрация микозидина (субстанция) при воздействии на дерматофиты (Microsporum canis 3/84, 50, 53, 411 1, 4304; Trichophyton gyrseum 5/85, 2/92) составляла 3,9 - 7,8 мкг/мл.

Минимальная подавляющая концентрация субстанции микозидина в отношении патогенных дрожжеподобных грибов рода Candida spp. (Candida albicans 1755, 13 и Candida tropicalis (Ленинград) определялась в пределах 4,0 - 125,0 мкг/мл.

Фунгицидное действие в отношении вышеперечисленных возбудителей субстанция микозидина оказывала в концентрациях равных или в 2 - 4 раза превышающих его фунгистатические концентрации.

Возбудители глубоких микозов (Mucor pussilus, Crypto-coccus neoformans, Pseudoallecheria boydii, Aspergillus fumigatus) были менее чувствительны к микозидину (субстанция). Если минимальная подавляющая концентрация субстанции микозидина в отношении Aspergillus fumigatus и Pseudoal-lesheria boydii составляла 50 мкг/мл, то в отношении Cryptococ-cus neoformans она была больше или равна 200 мкг/мл. Штамм Mucor pusillus был чувствителен к микозидину (субстанция) в концентрации 200 мкг/мл.

Сравнительное изучение активности субстанции микозидина и субстанций итраконазола и кетоконазола, взятых как действующих веществ, наиболее часто использующихся в клинической практике для лечения грибковых поражений кожи, показало, что активность микозидина (субстанция) в отношении дерматофитов сопоставима с активностью препаратов сравнения. Так, микозидин в виде субстанции проявил активность в отношении Microsporum canis и Trichophyton gyrseum в незначительных пределах колебаний минимальных подавляющих концентраций 3,9 - 15,6 мкг/мл, препарат сравнения итракона-зол был также активен, но в больших пределах колебаний минимальных подавляющих концентраций 3,9 - 31,2 мкг/мл.

Фунгицидное действие обоих препаратов проявлялось в равных концентрациях и было примерно в 2 - 4 раза выше фун-гистатических концентраций. Наши данные согласуются с данными литературы по активности кетоконазола в отношении дерматофитов. Так, по данным литературы пределы колебаний минимальных подавляющих концентраций кетоконазола в отношении Microsporum canis составляют от 0,1 до 64,0 мкг/мл в зависимости от штамма и питательной среды.

Сопоставима активность субстанции микозидина с активностью другого противогрибкового препарата - итраконазола. В наших исследованиях показатели активности этих двух препаратов были близки друг другу в отношении грибов Trichophyton rubrum и Trichophyton mentagrophytes (var. Intradigitalis). Активность кетоконазола в отношении этих возбудителей, по данным литературы, колебалась в значительных пределах концентраций от 0,01 до 128,0 мкг/мл.

По показателю активности в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida, исследуемых в данном эксперименте, микозидин (субстанция) был менее активен, чем итраконазол и ке-токоназол. Концентрация субстанции микозидина, оказывающая фунгистатическое действие, значительно колебалась в зависимости от штамма возбудителя и питательной среды и составляла 4,0 - 125,0 мкг/мл. Фунгистатическая концентрация субстанций итраконазола и кетоконазола находилась в пределах 0,06 -0,12 мкг/мл.

Противогрибковая активность субстанции микозидина была сопоставима в наших экспериментах с активностью кетоконазола в отношении патогенного гриба Mucor pusillus, относящегося к возбудителям глубоких микозов. Фунгистатическая концентрация для обоих препаратов составляла 100,0 мкг/мл.

Электронно-микроскопические исследования показали, что субстанция микозидина в определенных концентрациях обладает фунгицидным типом действия на клетки патогенных грибов. Степень воздействия препарата на клетки гриба напрямую зависит от концентрации микозидина и времени экспозиции. При воздействии препарата в концентрациях 3,9 и 7,8 мкг/мл в течение 48 часов отмечено изменение 46,4 - 62,3 % клеток, а при воздействии в концентрации 15,6 мкг/мл в тот же промежуток времени 81 % по отношению к 100 исследуемым клеткам. В большинстве случаев эти изменения были необратимы, что может свидетельствовать о фунгицидной активности микозидина при определенных условиях использования. Установленное влияние микозидина на структуру гриба можно расценивать как механизм, обеспечивающий противогрибковую активность препарата.

Очень важным является установленное отсутствие лекарственной резистентности у грибов Microsporum canis и медленное развитие ее у Candida albicans и Candida tropicalis к субстанции микозидина. Это свойство препарата может иметь решающее значение при терапии грибковых инфекций, требующих длительного применения лекарственных средств. Хорошо известно, что ко многим современным противогрибковым препаратам быстро развивается устойчивость грибов, в связи с чем микозидин может иметь преимущества перед ними.

Изучение химиотерапевтической эффективности микозидина в виде мази 2%, 3% и 5% концентраций при местном применении на модели микроспории морских свинок показало высокую эффективность препарата при 21- дневном применении.

Химиотерапевтическая эффективность мазей микозидина была сопоставима во всех изученных концентрациях.

Лечение животных, начатое на фоне развившегося инфекционного процесса на 7 сутки после заражения, когда на коже в местах внесения инфекта были сформированы эритематозно-отечные пятна с четким периферическим валиком, покрытым пузырьками и чешуйками, частично сливавшимися между собой, образуя инфильтративные очаги, приводило к регрессии отмеченной патологии. Клиническая картина поражений к началу лечения подтверждалась наличием изумрудного свечения в лучах люминесцентного излучения, что характерно для патогенного гриба Microsporum canis, микроскопическими и культу-ральными показателями и была оценена в 3,5 балла в каждой из групп.

В процессе лечения животных, получавших накожные аппликации мази микозидина, проявления инфекционного процесса на коже (гиперемия, инфильтрация, шелушение, изъязвления, геморрагические корки) начали регрессировать через 14 дней применения препарата, в то время как в контрольной группе животных перечисленные выше явления сохранялись в течение всего периода наблюдения (28 дней). К 21 дню в подопытной группе животных поверхность очагов заражения полностью очищалась, кожа приобретала бледно-розовую окраску, начиналось равномерное восстановление шерстного покрова. Результаты посева и микроскопии отрастающих волосков по окончании эксперимента (28 день) в группах животных получавших лечение, были отрицательными. В контрольной группе животных до окончания наблюдения признаков восстановления шерстного покрова у животных не наблюдалось. Результаты посева и микроскопии единичных волосков по окончании эксперимента были положительными.

По эффективности мази, содержащие 2%, 3% или 5% микозидина, были сопоставимы. Однако в процессе сравнительной оценки всех параметров воздействия изученных мазей на экспериментальных животных для дальнейших исследований была выбрана 3% мазь микозидина.

Было отмечено, что при применении мази микозидина 5 % концентрации патологические явления (геморрагические корки, эрозии) сохраняются у животных более длительный срок, чем при применении мази 3% концентрации; очищение кожи в очагах начиналось только после окончания нанесения мази, что может быть косвенным свидетельством наличия раздражающего эффекта мази микозидина 5% концентрации. Кроме того, у животных, которых лечили 3% мазью микозидина, равномерный рост здоровых (не светящихся) волос отмечался в среднем с 20

- 21 дня эксперимента, а при использовании 5 % мази микозидина наблюдалось неравномерное восстановление шерстного покрова с 24 - 25 дня эксперимента, то есть после прекращения нанесения мази на кожу животных.

Снижение концентрации микозидина в мази до 2% нецелесообразно, поскольку в исследованиях in vitro была показана более низкая активность микозидина в отношении патогенных грибов родов Trichophyton и Candida, чем в отношении гриба Microsporum canis, который был использован в моделировании грибковой инфекции на морских свинках.

Таким образом, на основании проведенных исследований химиотерапевтической эффективности микозидина на экспериментальной модели микроспории морских свинок выбрана наиболее эффективная лекарственная форма в виде мази 3% концентрации. Показана хорошая переносимость животными 3% мази микозидина при длительном местном применении.

Препарат не оказывал отрицательного воздействия на состояние гомеостаза экспериментальных животных, что было подтверждено клиническими гематологическими, биохимическими и патоморфологическими методами исследования. При применении исследуемой мази у интактных животных местно-раздражающего действия не выявлено.

Наличие антибактериальной и противовирусной активности у микозидина, установленное в данном исследовании, имеет большое значение при лечении микозов, осложненных вторичной инфекцией бактериями или вирусами. Результаты, полученные при изучении влияния микозидина на фагоцитарное звено иммунитета, показали, что даже при применении небольших доз препарата происходит активизация фагоцитоза. Грибковые поражения гладкой кожи нередко протекают на фоне сниженного иммунного статуса, поэтому наличие у микозидина способности положительно влиять на фагоцитарное звено иммунитета может обеспечить его преимущество перед другими противогрибковыми препаратами.

Сравнение эффективности и переносимости 3% мази микозидина с различными противогрибковыми препаратами (кане-стен, микозолон, микоспор, мифунгар, низорал, нитрофунгин) показало, что микозидин сопоставим по эффективности с бифо-назолом и превышает клотримазол, нитрофунгин, оксиконазол и кетоконазол. При применении бифоназола, клотримазола и нит-рофунгина на пораженной грибом коже животных длительно сохранялись гиперемия и участки некроза, отмечалось более позднее восстановление шерстного покрова, что не наблюдалось при лечении микозидином. Применение остальных исследуемых противогрибковых препаратов не приводит к санации области поражения за данный период времени, что делает необходимым продолжение лечения после купирования всех видимых проявлений заболевания до получения отрицательных результатов микроскопического и культурального исследований.

Все это свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости 3% мази микозидина.

На основании экспериментальных данных были разработаны рекомендации по клиническому изучению 3% мази микозидина. Клинические испытания, в ходе которых препарат исследовался у больных микозами гладкой кожи и других локализаций, вызванными дерматофитами: Microsporum canis, Trichophyton gyrseum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum и дрожжеподобными грибами рода Candida, была подтверждена высокая эффективность 3% мази микозидина.

Химиотерапевтическая эффективность мази составила от 76,6 до 90% в зависимости от вида возбудителя, локализации и распространенности процесса. После окончания лечения не было выявлено изменений в данных лабораторных исследований крови пациентов. Таким образом, клинические исследования подтвердили высокую эффективность 3% мази микозидина при хорошей переносимости, и препарат был рекомендован к медицинскому применению.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шилова, Ирина Борисовна, 2007 год

1. Айвазян С.А., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. Основы моделирования и первичная обработка данных. М.: Финансы и статистика, 1983.

2. Андреева О.Т., Амбросьева Г.В. Модели экспериментального герпеса и их применение для изучения антивирусных веществ. Методические проблемы экспериментальной химиотерапии вирусных инфекций. Минск, 1980. - С. 89-96.

3. Аравийский Р.А., Горшкова Г.И. Практикум по медицинской микологии. СПб., 1995. - 40 с.

4. Бакланова О.В., Падейская Е.Н. — Химиотерапевтиче-ская активность кетоконазола, амфоглюкамина и мико-гептина на модели кандидоза центральной нервной системы белых мышей // Хим.- фарм. журн., 1987. №8. - С. 955—959.

5. Бакстон П.К. Дерматология / Пер. с англ. М.: Бином, 2005. - С. 132 - 135.

6. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: «Универсум паблишинг». 1997. - вып. 2. - 530 с.

7. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К. Дженерики или бренды: pro et contra // Качественная клиническая практика. -2003. №2. - С. 95-100.

8. Бурова С.А. Проблема грибковых заболеваний человека // Рос. журн. кожн. и венер. болезн. 1998. - № 1. - С. 39 - 40.

9. Бурова С.А. Противогрибковые препараты в комплексном лечении глубоких микозов // Клин, фармак. и терап. — 1994. № 3. - С. 82 - 83.

10. Бурова С.А., Егорова Т.П. Глубокие микозы // Антибиотики. 1994. - № 11. - с. 64-68.

11. Бутов Ю.С. Эпидемиологические и клинические аспекты дерматомикозов // Рос. журн. кожн. и венер. болезн. -1998. № 4. - С. 60 - 66.

12. Бутов Ю.С. Этиотропное лечение онихомикозов: современные подходы к оптимальной местной терапии // Consilium Medicum. 2002. - № 4(5). - С. 233 - 236.

13. Бутов Ю.С., Мендель О.И. Местная терапия грибкового поражения ногтей // Consilium provisorum. 2002. - № 6. - С. 13 - 14.

14. Вотяков В.И., Бореко Е.И., Владыко Г.В. и др. Первичное изучение антивирусных свойств синтетических и природных соединений. Минск. - 1986. - 25 с.

15. Гуськова Т.А., Николаева И.С., Петере В.В. Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ. МЗ РФ. М., 2000. -С.274-281

16. Грачева Ю.А., Радченко И.Г., Владимирова М.И. Контактная аллергия к противогрибковым препаратам, содержащим производные имидазола. Клинические исследования лекарственных средств. М., 2001.

17. Дмитриева Н.Д. и др. Грибковые инфекции у больных с солидными опухолями и гемобластозами // Инфекц. и антимикроб. терап. 2001. - т 3. - №3. - С. 92-93.

18. Дубенский В.В., Редько Р.В. Грибковые заболевания кожи. Тверь, 2004. - 200 с.

19. Зуев А.В. Анализ действия брендов и дженериков в микологии // Клинич. дерм, и венер. 2005. - № 1. - С. 1-4.

20. Зырянов С.К., Леонова М.В. Терапевтическая значимость фармакокинетики противогрибковых средств // Клин, фармакокин. 2005. - № 1.

21. Иванов О.Л. Орунгал и ламизил: союзники или соперники // Рус. мед. журн. 1998. - № 3. - С. 44-47.

22. Ильенко В.И. Методы испытания и оценки противовирусной активности химических соединений в отношении вируса гриппа. Л., 1977. - 34 с.

23. Итраконазол (споранекс) и ламизил (тербинафин): хроническая сердечная недостаточность и поражения печени, дополнения в инструкции // Бюл. Безопасность лекарств. 2002. - №1. - С. 15.

24. Кашкин П.Н., Лисин В.В. Практическое руководство по медицинской микологии. Л.: Медицина, 1983.

25. Кашкин П.Н., Шеклаков Н.Д. Руководство по медицинской микологии. Л.: Медицина, 1975. - 328 с.

26. Клясова Г.А. Микотические инфекции: клиника, диагностика, лечение // Инфекц. и антимикроб, терапия. — 2000. т. 2. - № 6. - С. 184-189.

27. Кожные и венерические болезни. /Под ред. Скрипкина Ю.К. М.'Медицина, 1995. - т 1. - С. 295-354.

28. Корнишева В.Г. Микозы кожи и подкожной клетчатки,патогенез, клиника, лечение: Автореф. Диссдокт. мед.наук. СПб., 1998.

29. Корнишева В.Г., Разнатовский К.И. Керато- и дермато-микозы: Учебное пособие для врачей. СПб., 1998.

30. Котрехова Л.П., Разнатовский К.И. Диагностика и лечение бактериально-грибковых инфекций кожи и ее придатков // Пробл. мед. микол. 2005. - т. 7. - № 2. - С. 53-54.

31. Кубанова А.А., Потекаев Н.С., Потекаев Н.Н. Руководство по практической микологии. М., 2001. — 143 с.

32. Кубанова А.А., Потекаев Н.Н., Яцуха М.В., Рубашева Т.В. Динамика распространения дерматофитий в Российской Федерации // Вестн. дерматол. венерол. 2000. - С. 4.

33. Кудрина Г.П., Буров Ю.В., Алтынбаева Р.Д. и др. Методические рекомендации по оценке иммунотоксических свойств фармакологических средств. М., 1991.

34. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: «Геотар-медицина», 1999. - 508 с.

35. Курдина М.И., Иваников И.О., Сюткин В.Е. Системные антимикотики при дерматозах и патологии гепатобилиар-ной системы. Пособие для врачей. М., 2004.

36. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник. /Под ред. Меньшикова В.В. М.: Медицина, 1987.

37. Лещенко В.М. Лабораторная диагностика грибковых заболеваний. М.: Медицина, 1982.

38. Лещенко В.М., Шеклаков Н.Д., Степанова Ж.В. и др. Лечение микозов препаратом низорал (кетоконазол) // Материалы симпозиума. Beerse. 1983. - С. 41-43.

39. Лещенко В.М. Морфология, физиология, экология грибов (принципиальные положения) // Бюл. Materia Medica.- 1997. № 2 (14). - С. 5-9.

40. Лещенко В.М. Современные антимикотики в дерматологии // Consilium medicum. 2004. - № 6(3). - С. 186-91.

41. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. /пер. с англ. Клиническая фармакология. М.: Медицина, 1991. - т 1. - С. 68-90.

42. Машкиллейсон Л.Н. Инфекционные и паразитарные болезни кожи. М.: Медицина, 1978.

43. Машковский М.Д. Лекарственные средства, (изд. 12-е).- М.: Медицина, 1993. С. 427 - 435.

44. Методы экспериментальной химиотерапии /Под ред. Першина Г.Н. М.: «Медицина», 1971. - С. 100 - 105, 239, 321, 404.

45. Молочков В.А. Эффективность гризеофульвина при микроспории в современных условиях. М., 1999.

46. Молочков В.А., Бурова С.А., Гостева И.В. Итраконазол (орунгал) в комплексном лечении больных с онихомико-зами в сочетании с аллергодерматозами // Рос. журн. кожн. и вен. болезн. 1999. - №4.

47. Монахов С.А. Новые возможности в местной терапии и профилактике микотических поражений кожи // Рус. мед. журн. 2005. - т 13. - №5 (229). - С. 237-239.

48. Мюллер Э., Леффлер В. Микология. /Пер. с нем. М.: Мир, 1995. - 343 с.

49. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиоти-котерапия (справочник). 4-е изд. - М.: Медицина, 1982.- 496 с.

50. Общая токсикология. /Под ред. Курляндского Б.А. и Филова В.А. М., 2002.

51. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. /Под ред. Белоусова Ю.Б., Леоновой М.В. М.: «Бионика», 2002. - 357 с.

52. Павлов С.Т., Шапошников O.K., Самцов В.И. и др. Кожные и венерические болезни. М.: Медицина, 1985. — С. 103 -104.

53. Падейская Е.Н., Бакланова О.В. Синтетические химио-терапевтические препараты для лечения микозов // Хим,-фарм. журн. 1993. - С. 12-23.

54. Позднякова О.В., Лыкова С.Г., Поздняков А.В. Выбор препарата для лечения микоза стоп, развившегося на фоне хронических диффузных заболеваний печени // Вестн. дерматол. венерол. 1999. - №4. - С.32.

55. Поляков И.В., Соколова Н.С. Практическое пособие по медицинской статистике. Л.-Медицина, 1975.

56. Потекаев Н.С., Шугинина Е.А. Низорал. Перспективы применения и побочное действие // Журн. дерматол. венерол. . 1986. - № 8. - С. 20-25.

57. Потекаев Н.С., Потекаев Н.Н., Кудрина М.И. и др. Дер-матофитии в геронтологии: Критерии распознавания и принципы лечения // Вестн. дерматол. и венерол. 1999.- №5. С.12-15.

58. Потекаев Н.Н. Трихофития // Медицина для всех.- 2001.- № 2(19). С. 25-28.

59. Потекаев Н.Н. Лечение наиболее распространенных грибковых заболеваний кожи // Consilium Medicum. -2005. т. 7. - № 3. - С. 176-180.

60. Потекаев Н.Н. Распространенные дерматофитии в Российской Федерации (Этиология, патогенез, клиника, терапия). Док. Дисс.- М., 2001. 245 с.

61. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. /Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М.: «Боргес», 2002. - С. 283-296.

62. Разнатовский К.И., Родионов А.Н., Котрехова Л.П. Дер-матомикозы. Руководство для врачей. СПб., 2003.

63. Рассказов Н.Д., Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. и др. Препарат «микоспор» в наружной и комбинированной терапии дерматомикозов // Иммунопатол. Аллергол. Инфек-тол. 2003. - № 3. - С. 117-121.

64. Рафалес-Ламарка Э. Э., Николаев В.Г. Некоторые методы планирования и математического анализа биологических экспериментов. Киев, 1971.

65. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций передаваемых половым путем. /Под общ. ред. Ки-синой В.И., Кубановой А.А. М.: Литтерра, 2005. - С. 120.

66. Родионов А.Н. Грибковые заболевания кожи. СПб., 2000.

67. Рокицкий П.Ф. Биологическая статистика. Минск: Высшая школа, 1973.

68. Рукавишникова В.М. Клинические проявления и принципы лечения микозов стоп // Рус. мед. журн. 1999. - № 5(18). -С. 1182-1196.

69. Рукавишникова В.М. Эпидемиология, патогенез, клиника, лечение и профилактика микозов стоп // Бюл. Materia Medica. 1997. - № 2(14). - С. 11-40.

70. Рукавишникова В.М. Микозы стоп. М., 2003.- 330 с.

71. Рукавишникова В.М., Суколин Г.И., Куклин В.Т. Лечение и профилактика микозов стоп. Казань, 1994. - 91 с.

72. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. /Под общ. ред. Хабриева Р.У. М.: Медицина, 2005.

73. Руководство по лабораторной диагностике онихомико-зов. /Под ред. Сергеева А.Ю. М.: Медицина, 2000. - 154 с.

74. Самцов А.В. Батрафен в терапии грибковых заболеваний кожи и ногтей // Воен.-мед. журн. 2002. - т 323. -№ 8. - С. 39-41.

75. Самцов А.В., Барбинов В.В. Кожные и венерические болезни. СПб. ЭЛБИ, 2002.

76. Сергеев Ю.В. и соавт. Наружная терапия микозов стоп. М., 2005.

77. Сергеев Ю.В. Дерматомикозы, современная этиология, клиника, диагностика и лечение // Матер. VIII Всерос. съезда дерматовенерологов. М., 2001.

78. Сергеев А.Ю. Опыт изучения онихомикозов, подходы к их терапии и профилактике // Рус. Мед. журн. 2001. - т 9. - №11. - С. 461-466.

79. Сергеев А.Ю. Системная терапия онихомикозов // Consilium Medicum. «Экстра-выпуск» 2001. - С. 3-8.

80. Сергеев А.Ю., Иванов О.Л., Сергеев Ю.В. и др. Эффективность системной терапии онихомикозов: отдаленныерезультаты и рецидивы // Иммунопат. Аллерг. Инфектол. 2001. - № 1. - С. 100-106.

81. Сергеев А.Ю. Системная терапия онихомикозов.- М., 2000.

82. Сергеев А.Ю., Иванов O.J1. Вопросы фармакокинетики и эффективность системной терапии онихомикозов // Им-мунопатол. Аллергол. Инфектол. 2000. - № 2. - С. 8896.

83. Сергеев А. Ю. Грибковые заболевания ногтей. М., «Медицина для всех», 2001. - 157 с.

84. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы и безопасность применения современных противогрибковых средств // Росс. журн. кожн. и венер. болезн. 1998. — № 2. - С. 20-25.

85. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции: Руководство для врачей. М., 2003.

86. Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов. М.: «Медицина для всех». - 2003. - 200 с.

87. Сергеев Ю.В., Ларионова В.Н., Сергеев А.Ю. и др. Эффективность двухнедельной схемы применения 2 % крема «Низорал» в лечении межпальцевой формы микоза стоп // Рос. журн. кожн. и венер. болезн. — 1998. № 1. — С. 4951.

88. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. М.: «Медицина», 1980.-С. 164.

89. Скрипкин Ю.К., Рукавишникова В.М., Суколин Г.И. и др. Системные антимикотики в лечении руброфитии // Клин, фармакол. терап. 1994. - № 1. - С. 79-81.

90. Скрипкин Ю.К., Суколин Г.И. Принципы лечения больных микозами стоп // Вестн. дерматол. 1996. - № 6. - С. 61-63.

91. Скрипкин Ю.К., Кубанова А.А., Богуш П.Г. и др. Ми-фунгар в терапии микозов // Вестн. Дерматол. и венерол. 2001. - № 4. - С. 65-67.

92. Справочник по прикладной статистике. /Под ред. Э. Ллойда, У. Ледермана. М., 1989.

93. Споранокс и ламизил: риск развития серьезных НПР // Безопасность лекарств. 2003. - №1. - С. 16-17.

94. Степанова Ж.В. Анализ микрофлоры при онихомикозах и микозах гладкой кожи // Дерма. 2001. - № 2. - С. 2021.

95. Степанова Ж.В., Воробьёва И.А., Ремнёв В.К. Опыт применения мифунгара крема у больных микозами // Матер. VIII Всерос. Съезда дерматовенер. М., 2001.

96. Степанова Ж.В., Новоселов А.Ю., Воробьёва И.А. и др. Местная терапия микозов гладкой кожи // Consilium Medi-cum прил. Дерматол. 2005. - № 2(14). - С. 18-20.

97. Степанова Ж.В. Грибковые заболевания. М., 1996.

98. Степанова Ж.В. Онихомикоз // Рус. мед. журн. 1999. — т 7. - № 14(96). - С. 648-651.

99. Степанова Ж.В. Кандидоз слизистых оболочек и гладкой кожи // Consilium Medicum. 2001. - т 3. - № 4. - С. 173-175.

100. Стентон Г. Медико-биологическая статистика. М., 1999.

101. Суворов А.П., Шабогина А.А. // Клин. дерм, и венер. -2005. №1. с. 51.

102. Суколин Г.И., Рукавишникова В.М. Дерматофитии с преимущественным поражением волос (микроспория, трихофития) // Бюл. Materia Medica. 1997. - № 2(14). — С. 41-62.

103. Тарасенко Г.Н., Патронов И.В., Тарасенко Ю.Г. Принципы терапии онихомикозов // Воен.- мед. журн. 2001. — № 2. - С. 53-56.

104. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М., 1976.

105. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вулф К., Сюрмонд Д. Дерматология: Атлас-справочник. М., 1999.

106. Хабиб О.Н. Дерматофития стоп // Consilium provisorum. 2002. - № 6. - С. 10-12.

107. Хабиб О.Н. Микозы гладкой кожи // Consilium provisorum. 2002. - т 2. - № 4. - С. 23-27.

108. Хаитов P.M., Атауллаханов Р.И., Иванова А.С. и др. Методические указания по оценке иммунотоксического действия фармакологических веществ. М., 2000.

109. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М., 1996.

110. Халдин А.А., Сергеев В.Ю., Изюмова И.М. Современные представления о паховых дерматофитиях: этиология, эпидемиология, клиника и эффективная терапия // Рос. журн. кожн. и венер. болезн. 2005. - № 5. - С. 1-8.

111. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: «Геотар-медицина», 1999. - 664 с.

112. Хмельницкий O.K. Гистологическая диагностика поверхностных и глубоких микозов. JT: Медицина, 1973. — 239 с.

113. Шеклаков Н.Д., Рукавишникова В.М. Имидазольные препараты в микологии // Вестн. Дерм. 1984. - № 6. - С. 51-57.

114. Шнитцер Р., Грунберг Э.М. Устойчивость микроорганизмов к лекарственным веществам. М., 1960.

115. Пб.Шугинина Е.А. Эндокринные нарушения у больных руброфитией в процессе низоралтерапии и их профилактика: Автореф. дис. канд. мед. Наук. 1989. 16 с.

116. Экземпляров О.Н. Противогрибковые антибиотики: Обзор информации. М., 1980.

117. Эфенди И. // Тез. докл. III конгр. Европ. Акад. Дермат. и венер. Дания, 1993.

118. Юрин О.Г., Макарова Н.Ю., Ирова Г.И. и др. Микозы и иммунодефициты. СПб., 1991.

119. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Рациональная антимикробная терапия. Руководство для практикующих врачей. -М.: Литтерра, 2003. 1005 с.

120. Яцуха М.В., Тоскин И.А., Иванова М.А. Заболеваемость микроспорией и микозами стоп в Москве за 1991 и 2001 гг. // Успехи медицинской микологии. М., 2003. - т. 2. -С. 197-8.

121. Bossche V. and Bellens H.D., and Cools W. et al. // Drag. Develop. Res. 1986. - № 8. - C. 287-298.

122. Brajtburg J. and Kobayashi D., and Medoff A. //J. Infect. Dis. 1982. - № 146. - C. 138-146.

123. De Doncker P. and Gupta A.K. // Postgrad Med. Spec-1999. C. 6-11.

124. Elewski B.E. et al. // Cutis. 1996. - № 58. - C. 305-307.

125. Georgopapadakou N.H. // Persp. in Antiinfekt. Ther. -Wiesbaden 1989. C. 60-67.

126. Graybill J.R. and Craven P.C. // Drugs. 1983. - № 25(1). - C. 41-62.

127. Graybill J.R. and P.C. Craven, and W. Donovan et al. // Amer. Rev. Resp. Dis. 1982. - № 126. - C. 171-174.

128. Grosso D.S. and Boyden T.W., and Pumenter R.W. // J. Antimicrob. Agents. Chemother. 1983. - № 23. - C. 207212.

129. Gupta A.K. and Shear N.H. // Drug. Saf. . 2000. - № 22. - C. 33-52.

130. Haneke E. // Int. J.Dermatol. . 1992. - № 31(2). - C. 3-5.

131. Hell R.C. and Brogden R.N., and Carmine A. // Drugs.-1982. № 1. - C. 1-36.

132. Heel R. et al. // Drags. . 1982. - № 23. - C. 2-36.

133. Iuzo I. // Curr.Top.med.Mycol. 1998. - № 2. - C. 388418.

134. Issacson D.M. and Tolman C.L., and Tobia A.J. et al. // J.antimicrob.Chemother. . 1988. - № 21(3). - C. 333-343.

135. Johnson E.M. and Richardson M.D., and Warnock D.W. // J.Antimicrob. Agents. Chemother. . 1983. - № 12. - C. 303-316.

136. J. of the American academy of dermatology. 2000. - № 43(4). - C. 96-101.

137. Nolting S.K. and Carazo J.S., and De Boulle K. et al. Intern. // J. of Derm. 1998. - № 37. - C. 454-456.

138. Saag M.S. and Dismures W.E. // J. Antimicrob. Agents. Chemother. . 1988. - № 32(1). - C. 1-8.

139. Shigematsh M.L. and Uno J., and Arai T. // J. Antimicrob. Agents. Chemother. 1982. - № 21. - C. 919-924.

140. Sittman M. // J. Hyg. . 1959. - № 69. - C. 49.

141. Suchil Clin. Exp. Derm. 1992. - № 17. - C. 397-401.