Клинико-эпидемиологические особенности микроспории и трихофитии, подходы к лечению тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат медицинских наук Щелкунова, Ольга Александровна

• Щелкунова, Ольга Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Щелкунова, Ольга Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Этиология и эпидемиология микроспории и трихофитии

1.2. Иммунологические аспекты и патогенез микроспории

1.3. Клиническая картина микроспории и трихофитии

1.4. Современные подходы к терапии микроспории и трихофитии

1.5. Возможности применение иммуномодулятора меглюмина акридонацетат в медицине

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинических групп

2.2. Иммунологические методы исследования

2.3. Клинические методы исследования

2.4. Лабораторные и инструментальные методы исследования

2.5. Статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Современные особенности эпидемиологии микроспории и трихофитии

3.2. Клинические особенности микроспории и трихофитии

3.2.1. Особенности клинического течения микроспории

3.2.2. Особенности клинического течения трихофитии

3.3. Особенности цитокинового профиля у больных микроспорией

3.3.1. Изучение баланса цитокинов в динамике лечения системными антимикотиками

3.3.2. Изучение баланса цитокинов в динамике комплексного лечения с применением иммуномодулятора

3.4. Клинические результаты исследования

3.4.1. Результаты лечения системными антимикотиками

3.4.2. Результаты комплексного лечения с применение иммуномодулятора меглюмин акридонацетата

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ВПЧ - вирус папилломы человека

ГБУЗ НСО КВД №1 и НОКВД - Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Новосибирской области «Кожно-венерологический диспансер № 1» и «Новосибирский областной кожно-венерологический диспансер»

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ИЛ-10, 6, 8 - интерлейкины 1(3, 6,

ИНФ-а - интерферон альфа

ИНФ-у - интерферон гамма

ИФА - иммуноферментный анализ

КСФ - колониестимулируюций фактор

М - среднее арифметическое выборки

ш - ошибка средней арифметической выборки

пг/мл - пикограмм на миллилитр

р - уровень статистической значимости

ТЫ, 2 - Т-лимфоциты хелперы первого и второго типа

ФНО - фактор некроза опухоли

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-эпидемиологические особенности микроспории и трихофитии, подходы к лечению»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Распространенность зооантропонозных дерматомикозов в популяции колеблется от 10% до 20% [61, 70]. Микроспория относится к наиболее часто встречающимся заболеваниям грибковой этиологии в педиатрической практике на территории России. Заболеваемость микроспорией на 100 000 детей в 20082009 гг. составила 232,9 - 243,6. Наиболее часто микроспория регистрировалась в Южном федеральном округе (292,4 - 318,8) и Приволжском (299,3 - 316,0). Трихофития в настоящее время по частоте встречаемости в России уступает микроспории. Так, в 2009 году на территории Российской Федерации было зарегистрировано 1,8 случаев трихофитии на 100 000 населения. Наиболее часто трихофития встречается в Северо-Кавказском федеральном округе (14,7 на 100 000 населения в 2009 г) [16].

Характерной особенностью всех дерматофитий является изменение видового состава возбудителей. Если раньше наиболее частыми возбудителями дерматофитий были антропофильные грибы, то сейчас на их долю приходится не более 1%. Основными возбудителями микроспории и трихофитии стали зоофильньте грибы. Для микроспории это М. сашБ, трихофитии - Т. gypseum [39, 13].

Дерматофитии, особенно вызываемые зоофильными возбудителями, характеризуются глубоким проникновением возбудителя в кожу и сопровождаются выраженным воспалением, часто носящим деструктивный характер. На первых этапах воспалительного процесса в очаге запускается синтез цитокинов, которые активируют функцию всех иммунных клеток [90]. В связи с этим, протективным в отношении дерматофитов считается клеточный, Т-опосредованный вариант иммунного ответа на антигены возбудителя. Решить проблему инфекционной патологии при зооантропонозной микроспориии помогает изучение молекулярно-клеточных механизмов иммунитета для его последующей направленной коррекции с лечебной целью [54, 13].

Несмотря на имеющиеся успехи, многие вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения дерматомикозов остаются открытыми. В последние десятилетия все чаще регистрируются трудно диагностируемые, атипичные случаи дерматомикозов в результате изменения эпидемиологии различных возбудителей и клинического течения заболевания и, как следствие этого, участились ошибки в диагностике и лечении. Длительность терапии и недостаточная ее эффективность вынуждают клиницистов отрабатывать новые методы лечения [2, 41, 75].

Изложенное выше свидетельствует об актуальности изучения современных клинических, эпидемиологических и иммунологических особенностей дерматофитий волосистой части головы и гладкой кожи, что позволит оптимизировать их диагностику и лечение.

Цель исследования:

Изучить клинико-эпидемиологические особенности микроспории и трихофитии, и усовершенствовать терапию больных микроспорией на основе оценки цитокинового профиля.

Задачи исследования:

1. Проанализировать структуру возбудителей и динамику заболеваемости микроспорией и трихофитией в г. Новосибирске за 2007-2011 гг.

2. Изучить современные особенности клинических проявлений микроспории и трихофитии.

3. Сравнить эффективность лечения больных микроспорией системными антимикотиками гризеофульвином и итраконазолом.

4. Изучить показатели иммунного статуса у больных микроспорией и на фоне применения антимикотических препаратов.

5. Оценить клиническую и иммунологическую эффективность комплексного лечения больных микроспорией с использованием системных антимикотиков гризеофульвина и итраконазола в сочетании с иммуномодулятором меглюмином акридонацетатом.

Научная новизна

Установлено, что в последние годы (2007 - 2011 гг.) в г. Новосибирске наблюдается благополучная эпидемиологическая ситуация, характеризующаяся снижением в 2011 году заболеваемости микроспорией в 1,7 раза и трихофитией в 1,5 раза по сравнению с 2007 годом. Выявлено, что видовой состав возбудителей микроспории представлен Microsporum canis в 100% случаев, а трихофитиии - Trichophyton gypseum - в 41,1% случаев, Tr. verrucosum - в 1,8% случаев, Tr. tonsurans - 37,5% случаев и Tr. violaceum - 19,6% случаев. Отмечено, увеличение случаев заболеваемости микроспорией у детей грудного возраста до 1 года с 3,6% в 2009 году до 5,3% в 2011 году.

Выявлено увеличеиие атипичных форм клинического течения микроспории: эритематозно-отечная форма - 1% пациентов, трихофитоидная форма - 3,3%, нагноительная форма - 1,2%, инфильтративная - 8,1%, эксудативная - 2,9%, псориазиподобная - 0,1%, экзематойдная форма - 0,1% пациентов. У 1,7% пациента инфильтративно-нагноительная трихофития волосистой части головы и гладкой кожи протекала по типу kerion Celsi.

Впервые определены повышенные концентрации провоспалительных цитокинов HJI-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у и Г-КСФ в сыворотке крови больных микроспорией.

В результате изучения особенностей цитокинового профиля в сыворотке крови больных микроспорией были обнаружены изменения, указывающие на угнетение клеточного звена иммунной системы.

Впервые доказано, что применение комплексного лечения с использованием иммунотропного препарата меглюмина акридонацетата приводит к снижению воспалительного процесса, нормализации цитокинового профиля и сокращению сроков лечения на 3,4 - 4,1 дня.

Практическая значимость

В результате работы выявлены клинико-эпидемиологические особенности современного течения микроспории и трихофитии в г. Новосибирске с 2007 по 2011 гг.

Показано, что лечение микроспории итраконазолом эффективнее, чем гризеофульвином, срок лечения короче на 2,4 дня при отсутствии побочных явлений.

В результате исследования обнаружено достоверное повышение содержания цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, Г-КСФ в сыворотке крови больных микроспорией на фоне минимального повышение уровня ИНФ-у, что указывает на угнетение клеточного звена иммунной системы.

Исследование показало высокую клиническую и иммунологическую эффективность комплексного лечения системными антимикотиками в сочетании с иммунотропным препаратом меглюмином акридонацетатом, что позволило сократить сроки лечения на 4,1 дня в сочетании с итраконазолом и на 3,4 дня в сочетании с гризеофульвином, способствовало повышению в сыворотке крови уровня ИНФ-у в 3,3 и 3,5 раза, снижению продукции ИЛ-10, ИЛ-6, Г-КСФ в 2 и 2,7 раза соответственно.

Положения, выносимые на защиту:

1. Динамика заболеваемости зооантропонозными дерматомикозами по г. Новосибирску за период с 2007 по 2011 гг. остается стабильно низкой.

2. Видовой состав возбудителей микроспории. был представлен -Microsporum canis, трихофитии - Tr. gypseum, Tr. tonsurans, Tr. violaceum, Тг. verrucosum.

3. Наряду с типичным клиническим течением трихомикозов, чаще стали встречаться атипичные формы микроспории.

4. В лечении микроспории эффективнее оказался системный антимикотикотический препарат итраконазол.

5. При микроспории имеются нарушения иммунитета, соответствующие начальному этапу воспалительного процесса.

6. Применение комплексного лечения с использованием иммуномодулирующего препарата меглюмина акридонацетата при микроспории, способствовало нормализации цитокинового профиля и сокращению сроков лечения.

Апробация материалов работы

Результаты исследования были представлены на научно-практической конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна» (Новосибирск, 2010, 2011, 2012), на XVI Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика» (Новосибирск, 2012).

Апробация работы проведена на кафедре дерматовенерологии и косметологии Новосибирского государственного медицинского университета в 2012 году.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в лечебном процессе Кемеровского областного клинического кожно-венерологического диспансера, в лечебно-диагностической деятельности Томского областного кожно-венерологического диспансера, внедрены в учебный процесс кафедры дерматовенерологии и косметологии Новосибирского государственного медицинского университета.

Публикации

Основные положения диссертационной работы освещены в 9 публикациях, в том числе 3 печатные работы опубликованы в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК при Минобрнауки России для публикаций основных результатов исследования.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав, заключения (обсуждения результатов исследования), выводов. В рукописи 109 страниц, иллюстрирована 15 таблицами и 11 рисунками. Библиографический

указатель содержит 170 работ (107 источников на русском языке и иностранных источника).

Личный вклад автора

Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан проанализирован лично автором.

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Этиология и эпидемиология микроспории и трихофитии

Возбудителями микозов волосистой части головы являются дерматомицеты родов Microsporum и Trichophyton, вызывающие поражение кожи и ее придатков [33].

Спектр возбудителей трихомикозов достаточно разнообразен и многочислен, но патологический процесс у человека вызывают около трех десятков их представителей [79, 44]. Наиболее актуальными в патологии человека, из дерматомицетов рода Microsporum, являются: М. canis, М. audouinii, М. gypseum и М. ferrugineum, а из дерматомицетов рода Trichophyton: Т. gypseum, Т. verrucosum, Т. tonsurans, Т. violaceum [36, 92, 61. 77, 115].

Согласно общепринятым теориям, дерматомицеты разделяются на три группы в зависимости от преимущественного ареола обитания: геофильные грибы - обитающие в почве и редко выступающие причиной дерматомикозов; зоофильные в основном являющиеся патогенными для животных, но способные поражать и людей; антропофильные - вызывающие заболевание у людей и очень редко - у животных. Таким образом, деление носит не строгий характер [26, 46, 63, 154, 170].

Распространение преимущественно зоофильных или антропофильных возбудителей определяет эпидемиологические особенности развития инфекционного процесса. Так, для зооантропонозной микроспории не свойственно хроническое течение в отличие от микроспории, обусловленной антропофильными грибами [46].

М. canis - наиболее часто регистрируемый в России возбудитель микроспории. Он относится к повсеместно распространенным в мире зоофильным грибам, вызывая дерматофитозы у кошек (особенно часто - котят), собак, обезьян и других животных [115, 168].Чаще передается от животных к человеку, реже - от человека к человеку или через предметы быта [46].

'Hi

M. gypseum - геофильный, широко распространенный возбудитель. Может вызывать заболевание у человека, а также у животных (имеются описания случаев заболевания у кошек, собак, грызунов и лошадей) [115]. В большинстве случаев заболевание у человека возникает после контакта с почвой или, реже - с инфицированными животными [46, 130]. Встречается в основном в тропических и субтропических странах [126].

М. audouinii - также повсеместно встречающийся антропофильный возбудитель, передающейся непосредственно от человека к человеку или через предметы обихода [46, 168]. В то же время, по некоторым данным, является доминирующим возбудителем микроспории в США и Западной Европе [129]. Имеются описания эпидемических вспышек во Франции [116, 164].

М. ferrugineum - антропофильный возбудитель, распространенный в Азии (Китай, Япония), Восточной Европе, Центральной и Восточной Африке [72, 115,165].

Проблема распространения трихофитии у людей на территории России тесно связана с заболеваемостью данным микозом среди животных. Существенным прорывом в лечении и профилактике данного дерматофитоза у животных явилось создание специфических средств иммунотерапии и иммунопрофилактики, что позволило существенно снизить заболеваемость трихофитией у этих животных [54].

Trichophyton verrucosum относится к числу повсеместно распространенных зоофильных возбудителей. По сравнению с Trichophyton gypseum на территории России он регистрируется реже, что связано с активным проведением вакцинации крупного и мелкого рогатого скота, являющегося основным резервуаром инфекции. Описаны случаи профессиональной трихофитии у телятниц, скотников, доярок, пастухов, зоотехников, т.е. лиц, профессионально связанных с обслуживанием животных [92, 114].

Trichophyton gypseum - зоофильный возбудитель, также имеющий повсеместное распространение. Резервуаром инфекции в природе являются

преимущественно мелкие грызуны (в основном, мышевидные). Считается, что заражение человека трихофитией, вызванной данным возбудителем, происходит, в основном, путем прямого или косвенного (через зерно, растения или кошек) контакта с мышевидными грызунами. Trichophyton gypseum на территории Российской Федерации является основным возбудителем трихофитии [92, 160].

Trichophyton tonsurans - зооантропофильный возбудитель, широко распространенный в странах Латинской Америки, США, Канаде, является основным возбудителем микозов волосистой части головы в США [111]. Он отличается высокой контагиозностыо, что приводит к развитию эпидемических вспышек в детских коллективах и спортивных группах, описаны случаи нозокомиальных эпидемий [130, 109].

Trichophyton violaceum - антропофильный возбудитель, широко распространен во многих странах Африки, Центральной Америки, Южной Европы. Случаи, выявляемые в Западной Европе и Северной Америке являются, в основном, завозными [159]. В России данный возбудитель трихофитии был доминирующим в первой половине XX века [54].

Трихофития, вызванная Trichophyton violaceum, часто приобретает хроническое течение, нередко поражаются ногтевые пластинки [92].

В течение XX века можно проследить тенденции в изменении этиологической структуры дерматофитий. До середины столетия преимущественно регистрируемыми возбудителями микроспории были антропофилы М. ferrugineum , а трихофитии - Т. violaceum. Сейчас М. canis -наиболее часто выделяемый гриб при микроспории и Т. gypseum - при трихофитии [42, 105, 13, 102].

Видовая структура возбудителей трихомикозов в Российской Федерации является достаточно однородной. Практически во всех регионах основным патогенным грибом является М. canis, удельный вес которого составляет 9099% [39]. Инфицированность грибами рода Trichophyton достаточно низка и не

превышает 1-6%, при этом преобладающей формой является Т. gypseum [26, 39, 63].

Неблагополучная эпидемиологическая ситуация по заболеваемости микроспорией в Российской Федерации неоднократно была отмечена в исследованиях целого ряда авторов, тогда как показатели заболеваемости трихофитией остаются более стабильными [104, 15, 81]. Рост показателей заболеваемости микроспорией в большинстве субъектов Российской Федерации сказался на среднестатистических данных в целом по стране (рост 43,7 до 45,6 на 100 ООО соответствующего населения). В ряде других федеральных округов показатель заболеваемости микроспорией также превышал среднероссийский уровень, в том числе в Приволжском (55,9 против 53,0 в 2008 г.), Южном (54,5 против 51,5 в 2008 г.), Центральном (47,0 против 42,3 в 2008 г.) федеральных округах.

В 2009 году в Российской Федерации произошел рост показателей заболеваемости у детей с 232,9 до 243,6 на 100 000 населения. В ряде федеральных округов показатели также превышали среднероссийский уровень, в том числе в Южном (318,8 против 292,4 в 2008 году), Приволжском (316,0 против 299,3 в 2008 году) и Центральном (285,3 против 261,8 в 2008 году) федеральных округах.

Заболеваемость трихофитией в Российской федерации в 2009 году составила 1,8 на 100 000 населения, против 1,3 в 2008 году. В СевероКавказском федеральном округе показатель заболеваемости был более высоким (14,7 на 100 000 населения). К регионам с высокой частотой встречаемости данного заболевания относятся республики Дагестан, Кабардино-Балкария, Ингушетия, Саха (Якутия), Башкортостан. На фоне кажущейся стабильности показателей по заболеваемости трихофитией в целом по Российской Федерации, в отдельных территориях наблюдается тенденция к росту.

Среднестатистические данные заболеваемости трихофитией детского населения в 2009 году по Российской Федерации оставались стабильными (6,9

на 100 ООО соответствующего населения). Выше среднестатистического значения по Российской Федерации был показатель заболеваемости в СевероКавказском федеральном округе (42,8 против 44,1 в 2008 году) [16].

Продолжающееся снижение показателей заболеваемости по грибковым заболеваниям кожи в одних территориях Российской Федерации и их рост - в других является свидетельством нестабильности эпидемиологической ситуации в стране. В то же время повышенная миграция населения и ряд других факторов создают риск их распространения [5, 19].

1.2. Иммунологические аспекты и патогенез микроспории.

Согласно Утрехтской ботанической классификации (1952) зооантропонозные дерматофиты - это грибы класса Deuteromycetes (несовершенные грибы), порядка Sphaeropsidales (отличительный признак -образование конидиеносцев в ложах из сплетений гиф), семейство Montiliaceae, рода Microsporum и Trichophyton, видов М. canis, Т. verrucosum и т.д. Они являются низшими споровыми растительными организмами, образующими в процессе роста таллом (грибницу), состоящую из гифов (мицелия). Их клетки имеют все органеллы, присущие растениям - трехслойную наружную мембрану (хитиновый, полисахаридный и целлюлозный слои), цитоплазму, структурное ядро, эндоплазматический ретикулум, митохондрии, рибосомы и др. Второй слой мембраны примечателен тем, что он, образуя матрикс гриба, состоит из гетерополисахаридов - комплексов с белками и липидами. Именно этот слой мембраны обуславливает родо - видовые различия между грибами и обладает наиболее выраженными антигенными свойствами. Размножение микроорганизмов относится к бесполому пути, имеет характер вегетаций, а своеобразные эктоспоры - конидии освобождаются от гифа только после его гибели [60].

Так же, как и все растения, грибы - дерматофиты являются аэробами и нуждаются в азот- и углеродсодержащих веществах, минеральных солях и

микроэлементах. Грибки этого семейства (Montiliaceae) обладают широким спектром ферментных комплексов, разнящихся у отдельных видов. У одних видов преобладает протеолитическая, у других - липолитическая или кератолитическая активность. Различия в ферментативных наборах данных микроорганизмов (протеиназы, эластаза, кератиназа и др.), являющихся факторами патогенности, диктуют выбор преимущественного их питания -сахариды, протеины или липиды, хотя в определенных условиях могут активироваться «дремлющие» ферментные системы и формироваться новые, адаптированные к другим субстратам, что приводит к изменению не только характера питания грибка, но и его метаболизма [60].

Попав в кожу, гриб прорастает, дает сплетение ветвистого мицелия, которое постепенно захватывает новые участки кожи. Рост гриба превышает скорость десквамации рогового слоя. Вследствие этого очаги поражения на коже увеличиваются за счет периферического роста с одновременным разрешением воспалительной реакции в центре, приобретая тем самым весьма характерную для дерматомикозов кольцевидную форму [35, 49, 170].

Грибы, поражающие волос, делятся на два основных типа: endotrix и ectotrix. Первый тип характеризуется тем, что элементы гриба растут преимущественно внутри волоса, не вызывая резкой воспалительной реакции со стороны кожи. При микроскопическом исследовании таких волос граница их представляется четкой. Споры гриба располагаются строго внутри волоса правильными цепочками, частично или сплошь заполняя его. Споры имеют одинаковые размеры; круглую, овальную или квадратную форму. Волосы в этих случаях скручиваются и обламываются. К дерматофитам, поражающим волос по типу endotrix, относятся Т. tonsurans, Т. violaceum, Т. soudanense, Т. yaoundei [137].

Второй тип грибов, поражающий волос по типу ectotrix, растет преимущественно вокруг волоса и в эпителии внутреннего волосяного влагалища. При микроскопическом исследовании волос представляется

окутанным цепочками из круглых спор; граница его нечеткая. К грибам этого типа относятся некоторые виды трихофитонов и микроспорумы [137].

Споры грибов, поражающих волос по типу ectotrix, могут быть мелкими (3 - 5мкм в диаметре) - Т. ectotrix microides; крупными (5-10 мкм в диаметре) -Т. ectotrix megasporon и промежуточными. К мелкоспоровым трихофитонам относится Т. mentagrophytes, к крупноспоровым - Т. verrucosum; промежуточное положение занимают Т. rubrum, Т. megninii. Грибы рода Microsporum поражают волос по типу мелкоспорового, реже крупноспорового (М. gypseum) эктотрикса. При микроскопическом исследовании пораженных волос они представляются окутанными чехлом из очень мелких спор, располагающихся мозаично, а не цепочками. Внутри волоса обнаруживаются лишь небольшие скопления спор и септированные ветвящиеся нити мицелия, расположенные по длине волоса [71, 72].

Практически важно то, что источником заражения Trichophyton endotrix является больной человек, а грибами типа Т. ectotrix - больные животные (рогатый скот, лошади, кошки, собаки, мыши и т. п. [71].

Антропофильные возбудители чаще вызывают поверхностную и хроническую формы трихофитии, тогда как зоофильные возбудители -поверхностную, инфильтративную и нагноительную формы [42, 92, 71].

Микроспорией болеют преимущественно дети, у взрослых заболевание встречается реже [34] . Однако в последнее время, рядом авторов, отмечается учащение случаев микоза у взрослых с поражением не только гладкой колеи, но и волосистой части головы, а также возрастание количества диссеминированных, инфильтративно-нагноительных и абсцедирующих форм [51, 75, 106, 155, 162]. В качестве причин учащения регистрации атипичных форм авторы указывают на наличие изменений в иммунном статусе больных и в нарушении характера иммунного реагирования на антигены грибов возбудителей, а не на усиление факторов патогенности инфект-агентов [82]. Авторы Моххамад Юсуф (1996г), Фахретдинова Х.С. (1999г) отмечали

микроспорию у новорожденных до 4% случаев. В последние годы стали регистрироваться больные с хроническим течением микроспории на фоне тяжелых системных поражений - красная волчанка, хронический гломерулонефрит, хронический слизисто-кожный кандидоз, а также иммунодефицита, интоксикации [85]. Возникновению заболевания могут благоприятствовать различные факторы: возраст, химизм пота, состояние эндокринной и иммунной системы [34].

Трихофитией болеют дети и взрослые. Для возникновения трихофитии имеет значение общее состояние организма. Как поверхностная, так и инфильтративно - нагноительная формы микоза чаще развиваются у детей и взрослых, страдающих различными соматическими заболеваниями, со сниженным иммунитетом и эндокринной патологией. При отсутствии лечения, заболевание переходит в хроническую форму, которой могут болеть в любом возрасте [34].

В патогенезе грибковых заболеваний важную роль играют все звенья иммунной системы. Одним из первых механизмов в защите организма от инфекции являются реакции фагоцитирующих клеток, которые активируются практически сразу после внедрения инфекционного агента. При этом фагоциты не только препятствуют распространению чужеродных агентов в тканях человека, но и уничтожают их, параллельно стимулируя деятельность Т- и В-звеньев иммунитета [23, 31, 99].

Известно, что первым звеном защиты макроорганизма от патогенных микробов являются неспецифические факторы защиты, а их способность эффективно воздействовать на внедрившийся микроб обусловливает степень естественной резистенции организма к возбудителю [25]. Наряду с этим неспецифические факторы способны принимать участие в процессах индукции и регуляции специфического иммунного ответа на антигены возбудителя, а также в эффекторных реакциях приобретенного иммунитета [43, 59]. Защитное значение отдельных клеточных и гуморальных факторов при тех или иных

-'« {Ч

инфекциях во многом определяется характером их воздействия на микроб-возбудитель [128].

Согласно литературе, именно неспецифические гуморальные факторы иммунитета (комплемент, трансферрин) способны оказывать на дерматофиты только определенное фунгистатическое, но не фунгицидное действие. Так, комплемент даже во взаимодействии со специфическими антителами только препятствует распространению этих грибов в коже, но не вызывает их инактивации, а фунгицидньтй эффект при этом отмечается только в присутствии клеточных защитных факторов, в частности - нейтрофилов [33]. С учетом вышеизложенного можно полагать, что умерщвление и деградация дерматофитов в организме достигаются только при непосредственном воздействии на эти возбудители иммунокомпетентпых клеток [119].

Среди клеточных факторов иммунитета, осуществляющих в организме инактивацию и разрушение инфекционных агентов, центральное место отводится фагоцитам. Фагоцитирующие клетки представлены в организме двумя основными морфофункциональными типами - полиморфно-ядерными лейкоцитами (в основном нейтрофилами) и мононуклеарными фагоцитами, которые существенно различаются по наборам микробицидных факторов, чувствительности к регуляторному влиянию медиаторов иммунитета и ряду других свойств [128, 133]. Полиморфно-ядерные лейкоциты играют ведущую ! роль в защитных реакциях при остро протекающих инфекционных заболеваниях, в то время как значение клеток макрофагальной системы особенно велико в защите организма от микробов, способных к внутриклеточному паразитированию, а также при хронических инфекциях [47]. Результаты гистоморфологических исследований очагов поражений при дерматофитиях указывают на безусловное участие в данных инфекционных процессах как поли-, так и мононуклеарных фагоцитов [42].

На первых этапах поражения возникает воспаление, которое не зависит от характера повреждения и имеет общие механизмы, в основе которых лежит

комплекс цитокинов. После воздействия патогенов на оседлые макрофаги в очаге воспаления запускается синтез цитокинов, которые активируют функцию всех иммунных клеток, экспрессируют их рецепторы, усиливают синтез эндотелиальными клетками и лейкоцитами молекул адгезии и синтез факторов роста [17, 80, 103].

Инициация острой воспалительной реакции происходит вследствие активации оседлых макрофагов и секреции воспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6 [144]. Они являются причиной многих локальных и системных изменений при развитии острого воспалительного ответа [90, 131]. ИЛ-1 многофункциональный цитокин с широким спектром действия, играющий ключевую роль в развитии и регуляции неспецифической защиты и специфического иммунитета. Он одним из первых включается в ответную защитную реакцию организма при действии патогенных факторов. Стимулирует и регулирует воспалительные и иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы, повышает фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки, цитотоксическую и бактерицидную активность и т.д. [101, 157]. ИЛ-6 является одним из важнейших медиаторов острой фазы воспаления. Основными функциями ИЛ-6 являются регуляция процессов созревания антителопродуцирующих клеток из В-лимфоцитов и самой продукции иммуноглобулинов, участие также в активации Т-лимфоцитов, индукция синтеза острофазных белков воспаления [147].

Сначала к месту повреждения устремляются нейтрофилы, которые на следующей стадии воспалительной реакции сменяются моноцитами благодаря секретируемым нейтрофилами хемокинам, точками приложения которых являются моноциты/макрофаги [8]. Ключевая роль в хематтракции лейкоцитов принадлежит ИЛ-8, относящемуся к семейству хемокинов [36]. ИЛ-8 является активирующим и хемоаттрактантным фактором для нейтрофилов, моноцитов и Т-клеток [40], а факторами хемотаксиса и локомоции макрофагов служат ИЛ-1,

ФНО, ИНФ [91]. Свойства ИЛ-8 вызывать миграцию клеток и способствовать их адгезии определяют его как активного участника острой воспалительной реакции в местах проникновения патогена [116, 118].

В очаге воспаления активированные нейтрофилы синтезируют и продуцируют цитокины (нейтрофилокины): Г-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, др. [30, 50], которые участвуют в кооперативном взаимодействии ¡слеток фагоцитарной системы, действуя на макрофаги и нейтрофилы [8]. Наблюдается максимальное накопление моноцитов в очаге воспаления, где происходит их трансформация в макрофаги, которые являются эффекторными клетками воспаления. Макрофаг является одной из основных цитокинпродуцирующих клеток организма. Во время фагоцитоза макрофаги продуцируют ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИНФ, КСФ, ФНО, др. [18, 96].

Цитокины — регуляторы иммунного ответа. Основной источник иммунорегуляторных цитокинов в организме — Т-лимфоциты хелперы. Thl-лимфоциты продуцируют в основном ИНФ-у, ИЛ-2 и контролируют клеточный иммунный ответ: активируют цитотоксические СД8-клетки, ТЬ2-лимфоциты -ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и отвечают за развитие гуморального иммунного ответа [23]. Под действием ИЛ-1 и ИЛ-6 запускается комплекс местных защитных реакций, вовлекающий практически все типы клеток-эффекторов воспаления в элиминацию патогена и восстановление целостности поврежденной ткани [29]. Под влиянием ИНФ-у, продуцируемого Thl-клетками, у макрофагов возрастает фагоцитарная активность, способность секретировать белки системы комплемента и цитокины, происходит активация киллерных клеток. Кроме этого, ИНФ-у подавляет пролиферацию и способность синтезировать и секретировать цитокины ТЪ2-лимфоцитами. Внедрение дерматофитов вызывает в организме хозяина активацию как Т-, так и B-звеньев иммунной системы, однако в процессе заболевания развивающийся иммунитет против грибов-возбудителей становится либо преимущественно гуморальным, либо преимущественно клеточным [113]. Клеточный и

ч ян?

гуморальный варианты иммунной реакции на дерматофиты имеют разное значение в защите пораженного организма от грибов-возбудителей. Выраженная активация В-звена иммунитета и обусловленное ею накопление специфических антител, как правило, сопутствуют хроническому течению дерматофитий, в то время как процесс выздоровления при данных инфекциях зависит от активации киллерного эффекта и усиление продукции лимфокинов при активации Т-звена [23, 31, 148].

Исходя из приведенных фактов большинство исследователей считают протективным в отношении дерматофитов клеточный, Т-опосредованный вариант иммунного ответа на антигены возбудителя. Решить проблему инфекционной патологии при микроспориии и трихофитии помогает изучение молекулярно-клеточных механизмов иммунитета для его последующей направленной коррекции с лечебной целыо [99].

1.3. Клиническая картина микроспории и трихофитии

Инкубационный период при зоонозной микроспории 5-7 дней, при антропопозной он может удлиняться до 4-6 недель [33].

Клинические особенности микроспории зависят от вида возбудителя, состояния здоровья заболевшего человека, возрастных особенностей, локализации очагов поражения, глубины проникновения гриба [38]. Условно выделяют микроспорию волосистой части головы и других волосистых участков кожного покрова, микроспорию гладкой кожи с поражением пушковых волос, а также микроспорию ногтевых пластин [27, 62, 77]. Различают типичные и атипичные варианты микроспории, обычную и необычную локализации [94, 106].

Очагам микроспории на волосистой части головы обычно предшествуют поражения на гладкой коже туловища и конечностей в соотношении 8:1. Волосистая часть головы у взрослых поражается редко, при значительном нарушении гомеостаза. По соотношению поражений гладкой колеи и

волосистой части головы в определенной мере можно судить о своевременности диагностики и адекватной терапии этого микоза [33, 67].

При поражении гладкой кожи появляются мелкие, единичные или множественные, округлой или овальной формы, размером от 1 до 2 см в диаметре, гиперемированные, несколько отечные, шелушащиеся очаги, которые могут сливаться [84]. По периферии очага поражения кожи, как правило, имеется гиперемированный валик, состоящий из папулезных элементов, отграничивающий очаг, принимающий кольцевидную форму. Внутри кольца иногда возникает новый очаг, что приводит к образованию «кольца в кольце» («iris») [46]. В 85-90% случаев наблюдается поражение пушковых волос, реже в 1-2% поражение жестких волос ресниц, бровей [83]. Наиболее частой локализацией данного микоза являются открытые участки кожного покрова: лицо, шея, предплечья, плечи. Очаги можно также обнаружить на спине, груди, в подмышечных и паховых областях, на лобке, гениталиях, бедрах и голенях [67].

При поражении волосистой части головы клиническая картина может различаться в зависимости от этиологического агента, вызываемого заболевание. В случае, если возбудителем является зоофильный гриб, количество очагов поражения, как правило, невелико (1-2), очаги крупные, в диаметре доходят до 3-5 см, обычно округлой формы, четко очерчены, волосы в очагах обломаны приблизительно на одной высоте (5-8мм), имеется обильное муковидное шелушение. Очаг поражения, покрытый чешуйками, представляется шероховатым за счет выступающих шипиков волос, окутанных сероватыми или белесоватыми чехликами преимущественно в прикорневой зоне. По периферии таких крупных очагов выявляются мелкие, вновь образовавшиеся очаги микоза, величиной от 0,3 до 2 см в диаметре. Обычно очаги располагаются на макушке, в теменной и височных областях. При поражении грибами антропофилами развивается несколько мелких округлых очажков поредения волос с обильным шелушением. Очаги микоза

располагаются в краевых зонах, пограничных с волосистой кожей головы, захватывая ее и переходя на гладкую кожу лица и шеи. Из-за склонности к слиянию очаги микоза отличаются большей величиной и полициклическими очертаниями. У большинства пораженных волос отсутствуют чехлики, а сами волосы в основном не обламываются, длина их сохраняется [33, 46]. Для онихомикоза, вызванного грибами рода Microsporum, характерно поражение единичных ногтевых пластинок, как правило, возникающее после травмы [74, 159].

При атипичных формах в одних случаях наблюдаются малосимптомные, стертые, вялотекущие формы микроспории гладкой кожи, при которых очаги поражения не имеют четких границ, выраженных воспалительных явлений, значительного шелушения. Их обычно принимают за проявления себорейного дерматита, себореиды, стрептодермию, хроническую трихофитию [33, 123, 142]. У других микроспория сопровождается значительным отеком и эритемой при почти отсутствующем шелушении. При этом она имитирует розовый лишай, многоформную экссудативную эритему, центробежную эритему Дарье, эритему Афцелиуса-Липшютца [67]. Такие экссудативно - воспалительные варианты, по данным А.К. Ахметовой (1994), наблюдаются у 20,4% больных. У третьей группы больных (4,8—6,4% случаев) обнаруживают глубокие формы микроспории, сопровождающиеся инфильтрацией, нагноением, вегетациями. При локализации на волосистой части головы эти проявления обычно сходны с инфильтративно-нагноительной трихофитией типа kerion Celsii или глубокими формами пиодермии [33, 45, 111]. При локализации на коже лица они имитируют красную волчанку, эозинофильную гранулему лица, лимфоцитарную инфильтрацию; при локализации на голенях — гранулему Майокки [11, 33, 106, 110, 112].

Лимфадениты регионарных лимфоузлов встречаются редко. Они обычно сопутствуют глубоким керионподобным вариантам микроспории или формам, осложненным пиококовой флорой [106].

Аллергические высыпания (микиды) в виде пятнисто-папулезных, эритематозных, лихенойдных высыпаний, возникающие при выраженных зкссудативно-воспалительных проявлениях микроспории, наблюдаются сравнительно редко в 1,6% случаев [4, 33].

Инкубационный период при антропонозной трихофитии составляет 7 дней, при зооантропонозной от 1-2 недель до 1,5-2 месяцев [34].

Клинические проявления трихофитии обусловлены свойствами возбудителя, вызвавшего заболевание (антропофильный или зоофильный); состоянием макроорганизма (наличие или отсутствие соматической патологии, возраст заболевшего); локализацией очагов поражения (волосистая часть головы, зона бороды и усов, область лобка, гладкая кожа); длительностью течения заболевания, часто коррелирующей с глубиной проникновения возбудителя [92].

Антропофильные возбудители чаще вызывают поверхностную и хроническую формы трихофитии, включая трихофитию ногтей, тогда как зоофильные возбудители - поверхностную, инфильтративную и нагноительную формы. Также выделяют типичные и атипичные варианты течения трихофитии [33, 34, 92].

При поверхностной антропонозной трихофитии на волосистой части головы появляются мелкие очаги с четкими границами, округлой или овальной формы, со слабо выраженными явлениями воспаления, с незначительным шелушением. Волосы в очагах разрежены, обломаны на высоте 1-2 мм над кожей - «пеньки», а если волосы обламываются на уровне кожи, то имеют вид «черных точек». На гладкой коже возникают очаги округлой или овальной формы, с четкими границами, возвышающимся валиком, состоящим из пузырьков и корочек ярко-красного цвета, при этом центральная часть очагов более бледная, по размеру они более крупные, чем на голове. Сливаясь, они могут образовывать более крупные очаги фестончатых очертаний розового

цвета, с незначительным шелушением. Чаще очаги располагаются на лице, шее, предплечьях и плечах, могут так же поражаться жесткие волосы [33, 34].

Хроническая антропонозная трихофития обычно развивается в детском возрасте, и отличается стертостью клинической картины. На голове очаги локализуются в затылочной и височных областях. В этом случае в волосистой части головы могут иметься отдельные очажки атрофии ("атрофические плешинки"), волосы в которых обломаны на высоте 1-2 мм, либо на уровне кожи (симптом "черных точек"), либо распространенное шелушение волосистой части головы, напоминающее себорею [92]. На гладкой коже характерным является расположение очагов на ягодицах, коленных суставах, внутренних поверхностях бедер, предплечьях. Они синюшно-красного цвета, с шелушением и узелками на поверхности, нечетких очертаний. Часто вовлекаются в процесс пушковые волосы. У многих поражаются ногти сначала на кистях, потом на ногах. Ногтевые пластинки становятся утолщенными, грязно-серого цвета, с бороздками, крошатся [126].

Поверхностная, инфильтративная и нагноительная формы зооантропонозной трихофитии представляют собой, по сути, последовательные стадии развития патологического процесса. Клиническая картина поверхностной трихофитии достаточно характерна: на коже появляются один или несколько очагов округло-овальной формы, розового цвета, с четкими границами, шелушением, по периферии очагов могут располагаться фолликулярные узелки. При инфильтративной форме трихофитии очаги поражения кожи резко очерчены, кожа гиперемирована, отечна, инфильтрирована и несколько возвышается над общим уровнем, могут иметься единичные пустулы, корочки гнойно-геморрагического характера. При развитии процесса на гладкой коже часто поражаются пушковые волосы, что приводит к развитию остиофолликулитов; при поражении волосистой части головы или области бороды и усов волосы обламываются. Нагноительная форма трихофитии чаще развивается на волосистой части головы ("керион

nil's

Цельса"), либо в зоне роста бороды и усов вследствие дальнейшего прогрессирования микотического процесса. Гиперемия кожи в области очага поражения усиливается, появляются множественные фолликулиты, сливающиеся в массивный инфильтрат, значительно выступающий над поверхностью кожи, покрытый корками, в результате присоединения бактериальной флоры. При отторжении корок наблюдается отделение гноя из устьев волосяных фоликулов, очаги болезненные при пальпации [34, 92]. Как правило, при нагноительной форме трихофитии наблюдается увеличение регионарных лимфатических узлов, нарушение общего состояния, повышение температуры тела. У некоторых больных при нагноительной форме трихофитии могут наблюдаться так называемые "трихофитиды" - аллергические высыпания в виде пятен, мелко папулезных элементов, скарлатино- или кореподобной сыпи. Без лечения клинические проявления могут разрешиться, но на месте бывших очагов образуются рубцы [34].

По данным некоторых авторов наблюдаются и атипичные формы зооантропонозной трихофитии. Атипичная клиническая картина развивается, когда воспалительные явления в очагах микоза выражены слабо и трихофития маскируется под экзему, псориаз, красную волчанку, розовый лишай Жибера и др.; у другой группы пациентов, наоборот, клинические симптомы наиболее выражены, происходит формирование фурункулоидных, фрамбезиформных инфильтратов особенно на волосистой части кожи головы, около 10% случаев протекает с абсцедированием [4, 7, 57, 87, 112, 123, 159].

1.4. Современные подходы к терапии микроспории и трихофитии

До настоящего времени основным препаратом при лечении микроспории и трихофитии остается системный противогрибковый антибиотик гризеофульвин. Однако при лечении гризеофульвином нередко возникают разнообразные побочные явления, одним из которых является иммунодепрессивное действие. Кроме того, гризеофульвин имеет немало

противопоказаний к назначению [54]. В связи с этим в последние годы в терапии дерматофитий, в том числе и трихофитии, все чаще стали использоваться системные противогрибковые препараты, в частности, производные аллиламинов и азолов. По мнению большинства авторов [ 52, 63, 89, 122], лечение этой патологии должно быть комплексным и включать в себя кроме местной терапии применение системных антимикотических средств, а при необходимости - антибактериальные, витаминные и иммуномодулирующие средства [117, 121, 156, 158, ].

Основным методом лечения дерматофитии волосистой части головы является системная терапия. В лечении могут быть использованы гризеофульвин, тербипафин, итраконазол и флуконазол [6, 145, 152, 166]. Гризеофульвин пока остается стандартом лечения дерматофитий волосистой части головы в России [54, 68]

Гризеофульвин был впервые выделен в 1939 г. и использовался при грибковых заболеваниях растений. В медицинскую практику был внедрен в 1958 г. и явился исторически первым специфическим антимикотиком для лечения дерматомикозов у человека [98]. Гризеофульвин, хлоросодержащий антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Pénicillium nigricans, является препаратом фунгистатического действия, проявляющим противогрибковый эффект за счет подавления синтеза белка (связь с матричной РНК), нарушения формирования клеточной стенки у хитиносодержащих грибов и ингибиции митотического деления растений [9].

При лечении микроспории гризеофульвин назначают внутрь с чайной ложкой растительного масла 12,5 мг/кг/сутки (но не более 1 г/сутки) (взрослым) или 22 мг/кг/сутки (детям) в 3 приема ежедневно до первого отрицательного анализа на грибы, затем через день в течение 2 недель и 2 раза в неделю в течение следующих 2 недель [46]. В лечении трихофитии гризеофульвин назначается в дозе 12,5 мг/кг/сутки (но не более 1 г/сутки) (взрослым) или 18 мг/кг/сутки (детям) в три приема до первого отрицательного микологического

исследования, затем через день в течение 2 недель и 2 раза в неделю в течение 2 недель. Используемый за рубежом ультрамикроионизированный и микроионизированный гризеофульвин применяется в дозе 20 мг/кг в день в течение 6 недель при микроспории и в дозе 10-15 мг/кг в день в течение 6-8 недель при трихофитии [92].

Препарат оказывает разнообразные побочные действия и имеет ряд противопоказаний, что затрудняло его широкое использование и явилось основанием для разработки альтернативной терапии [65]. Из побочных реакций наблюдаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, системы гемопоэза и центральной нервной системы, проявляющиеся в некоторых случаях тошнотой, рвотой, поносом, эпигастральными болями, парестезиями конечностей, нарушениями ориентации в пространстве, агранулоцитозом, лейкопенией, кандидозным стоматитом и аллергическими реакциями. Гризеофульвин противопоказан при гепатитах, перенесенных не более года тому назад и проявляющихся субъективными ощущениями и/или повышенным уровнем билирубина и печеночных ферментов; язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; заболеваниях почек; невритах, особенно зрительных и слуховых нервов; злокачественных и быстрорастущих доброкачественных опухолях; болезнях крови; фотодерматозах и близких к ним состояниях; нарушении мозгового кровообращения; маточных и других кровотечениях [9, 75, 120, 124].

Для снижения гепатотоксичности гризеофульвина его рекомендуется принимать с гепатопротекторами — печеночными сборами, карсилом, силибором и др. [88, 124]. Учитывая худшую всасываемость гризеофульвина при наличии гельминтов, до или во время гризеофульвинотерапии показана дегильминтация [75, 93].

При наличии непереносимости, противопоказаний к препарату или резистентности к терапии гризеофульвином, препаратами выбора служат

системные аитимикотические средства последнего поколения - тербинафин, интраконазол, флуконазол [69, 70, 108, 111, 127, 141, 161].

Тербинафин - антимикотический препарат аллиламинового ряда, синтезированый в 1983 г., обладает двойным действием - фунгистатическим и фунгицидным. Фармакологический эффект препарата реализуется за счет угнетения грибкового фермента - скваленовой эпоксидазы, что в свою очередь, приводит к нарушению синтеза эргостерина, необходимого компонента клеточной мембраны гриба. В связи с формированием дефектных мембран, клетки теряют способность к репликации и росту (фунгистатический эффект). Одновременно в цитоплазме нарастает количество гранул высокомолекулярного углеводорода - сквалена, экстрагирующих липиды из клеточной мембраны. Следствием роста объема этих гранул является разрыв дефектных мембран и последующая гибель гриба (фунгицидный эффект). В связи с тем, что тербинафин не действует на ферментные системы и клеточные структуры человека. Многие авторы отмечают хорошую переносимость препарата и достаточно редкие осложнения от лечения [60, 127, 132, 146].

Тербинафин перорально может применяться в детской практике, начиная с двухлетнего возраста. Для лечения микроспории используются следующие дозировки: если масса тела ребенка превышает 40 кг, суточная доза составляет 250 мг (т.е. доза для взрослых), при массе тела от 20 до 40 кг суточная доза препарата - 125 мг, при массе тела менее 20 кг - 62,5 мг. Длительность терапии составляет 4-12 недель. При лечении трихофитии тербинафин назначается в тех же дозировках, длительностью 5-6 недель [34].

Тербинафин более эффективен, чем гризеофульвин в целом, однако также менее активен в отношении М. canis. Это проявляется в расхождении отечественных и зарубежных рекомендаций, поскольку в Западной Европе и США под tinea capitis чаще подразумевают трихофитию, а в России -микроспорию [6, 161]. В частности, отечественными авторами отмечена необходимость повышения дозы при микроспории на 50% от рекомендованной

фирмой-производителем. По их наблюдениям, эффективными суточными дозами тербинафина при микроспории являются: у детей с массой тела до 20 кг - 94 мг/сутки); до 40 кг - 187 мг/сутки; более 40 кг - 250 мг/сутки. Взрослым назначают дозы 7 мг/кг, не более 500 мг/сутки. Продолжительность лечения 612 недели [64, 66, 77].

Итраконазол - системный антимикотический препарат азольной группы. Он угнетает синтез эргостерина за счет действия на зависимый от системы цитохрома Р-450 фермент 14а-деметилазу, нарушается образование эргостерина, формирующего мембрану гриба, проявляется это как фунгистатический эффект [98].

При пероральном применении орунгала его биологическая доступность становится максимальной сразу же после плотной еды. После приема внутрь максимальный уровень препарата в плазме достигается через 3-4 ч, а устойчивое состояние наступает через 1-2 недели. Терапевтическая концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение 2-4 педель после окончания 4-неделыюго курса непрерывной терапии. Концентрации препарата также широко распределяются в других тканях, которые подвержены грибковым поражениям, в том числе в сально-волосяных фолликулах. Препарат хорошо переносится, и лишь изредка возможен ряд побочных реакций -нарушения со стороны желудочно - кишечного тракта, развитие токсического гепатита, периферические нейропатии, ингибиция гемопоэза, возникновение алопеций, аллергические реакции. Абсолютными противопоказаниями являются субкомпенсированное состояние функции печени и почек [98].

Интраконазол высокоактивен в отношении всех дерматофитов (трихофитоны, микроспорумы, эпидермофитоны) и большей части дрожжевых и плесневых грибов, то есть является практически универсальным антимикотическим средством. При дерматомикозах препарат назначается по 100 мг взрослым, детям по 5 мг на 1 кг массы тела1 раз в сутки ежедневно в течение 4-6 недель, можно по методу пульс-терапии (по 200 мг дважды в день в

течение 1 недели.) [6, 34]. По различным данным некоторые исследователи рекомендуют принимать препарат по 100 мг в сутки, другие - из расчета 5 мг на 1 кг массы тела, но итраконазол в дозе 100 мг в сутки, по сравнению с дозой 50 мг, давал лучший терапевтический и лабораторный эффект при микроспории [32, 138, 143].

На сегодняшний день наиболее приемлемой альтернативой гризеофульвина выступает итраконазол [150]. В слепом рандомизированном исследовании, проведенном Lopez - Gomez S. и соавторы (1996), показано, что итраконазол и гризеофульвин одинаково эффективны в лечении микроспории, однако итраконазол лучше переносится пациентами, причем лечение итраконазолом существенно короче. При длительном наблюдении за детьми, получавшими итраконазол, не зафиксировано рецидивов заболевания.

Ginter - Hanselmayer G. (2005) описывает терапию 55 детей, у которых ранее проводимое лечение гризеофульвином, оказалось неэффективным. Автор назначал итраконазол в дозе 5 мг/кг в день, что привело к излечению в среднем через 39±12 дней. В исследованиях, где препарат назначался сразу, без предварительной терапии гризеофульвином или тербинафином, средняя продолжительность терапии составила 3,6 недели [135, 139].

К сожалению, ввиду того, что во многих странах препарат показан с 9-12 летнего возраста, его применение у детей ограничено. Однако, при необходимости, итраконазол может быть назначен и в более раннем возрасте при положительном решении консилиума [2]. На сегодняшний день самым молодым пациентом, принимавшим итраконазол, является девочка 8 месяцев. Препарат был назначен в режиме пульс-терапии по 50 мг/день в течении одной недели, затем - 2 недели перерыва и повторный аналогичный курс, после которого зафиксировано излечение. Побочных эффектов при приеме препарата не отмечено [149].

Наиболее крупным зарубежным исследованием о применении итраконазола у детей младшего возраста, является исследование Gupta А. и

Ginter G. (2001) в которое включено 109 детей (средний возраст 5,6±0,2 года). Полное излечение всех детей было достигнуто на 12 неделе. Длительность приема препарата зависела от степени поражения кожи. Так, при большем количестве очагов требовалась и более продолжительная терапия [140].

Mohrenschlager М. et al. (2000) провели исследование, в котором, приняло участие 44 ребенка со средним возрастом 66 месяцев (минимальный возраст 12 месяцев). Британские дерматологи попытались оптимизировать и тактику ведения пациентов. По предложенной ими схеме итраконазол применялся в дозировке 50 мг в день для детей с массой тела менее 20 кг, 100 мг в день - для детей с массой более 20 кг. Препарат назначался в течение 4 недель, после чего проводилось микроскопическое и культуральное исследование. У 34 из 42 пациентов излечение наступило после однократного 4-х недельного курса итраконазола, 4 пациента получили второй 2-х недельный курс препарата и остальные 4 - третий [153].

В своем исследовании В.П. Адаскевич и И.В. Тихоновский (2007) изучили эффективность итраконазола у 59 детей (средний возраст 7,3±3,0 года). Препарат назначался авторами в дозе 100 мг при массе тела до 20 кг, 150 мг при массе тела 21-30 кг и 200 мг при массе тела более 31 кг. Первый микроскопический результат получен авторами на 25,4±8,3 день лечения. Авторы не отмечали серьезных побочных эффектов при приеме препарата.

Высокая клиническая эффективность итраконазола отмечена в исследовании Г.Т. Яковенко и С.М. Асташина (2009). У 12 пациентов с диагнозом микроскопии волосистой части головы в возрасте 8-14 лет при непереносимостью гризеофульвина был назначен итраконазол, у пациентов с массой тела до 30 кг в дозе 100 мг/сутки, с массой от 30 до 40 кг - через день по 100 и 200 мг, с массой более 40 кг - 200мг ежедневно. Из 12 пациентов только у одного были проявления легкой диспепсии, которое не потребовало отмены препарата. Изменений в анализах отмечено не было. Через 2 недели лечения свечение под лампою Вуда прекратилось у 5 пациентов (41,7%) . У остальных

произошло значительное ослабление свечения. Контрольные анализы проводились на 14, 21, 28 день лечения. У 9 человек (75%) все 3 контрольные анализа были отрицательные, продолжительность применения итраконазола составило 4 недели и дети были выписаны в школу. У 3 человек из-за повторного обнаружения нитей мицелия в первом контрольном анализе лечение итраконазолом было продлено еще на неделю. За период диспансерного наблюдения в течение 3 месяцев рецидива заболевания не наблюдалось.

Флуконазол - антимикотический препарат триазольной группы, реализующий свое действие за счет высокоселективного ингибирования грибкового цитохрома Р450 и блокирования синтеза стеролов в клетках патогенных грибов. Фармакокинетика препарата, побочные реакции при его применении и противопоказания к его назначению практически соответствуют другим азольным антимикотикам, в частности - итраконазол, хотя с белками плазмы крови связывается не более 11-12% флуконазола. Эффективен в основном при кандидозах, при дерматомикозах применяется как препарат резерва [9, 60].

Флуконазол при лечении микозов волосистой части головы назначается из расчета 6 мг на кг в день в течение 2-3 недель [167]. Зайцева Я.С. с соавторами (2005) сообщила об успешном использовании флуканазола при микроспории в режиме пульс-терапии по 100мг в неделю в течение 6 недель. Авторами сделан вывод о необходимости более широкого применения препарата.

Местная терапия является неотъемлемой частью терапии любого грибкового заболевания. В настоящее время в арсенале практических врачей имеется богатый выбор противогрибковых препаратов местного действия в виде растворов, кремов, мазей, пудр. Спектр используемых средств очень широк: это и традиционная настойка йода, серно-дегтярная, серно-салициловая мази, и готовые лекарственные формы. Из последних наиболее часто

применяются препараты азолового ряда (клотримазол, кетоконазол, бифоназол, изоконазол, миконазол) и аллиламины (нафтифин, тербинафин) [53, 100].

На нарушения иммунного статуса, а именно, угнетение в той или иной степени играющего ведущую роль в иммунной защите клеточного звена иммунитета, указывают исследователи, изучавшие этот вопрос у больных микроспорией. Исходя из этого, целесообразно назначение иммуномодулирующих препаратов, в частности меглюмина акридонацетата, который способствует активации клеточного звена иммунитета.

1.5. Возможности применение иммуномодулятора ¡меглюмина акридонацетата в медицине

Меглюмина акридонацетата принадлежит к низкомолекулярным индукторам интерферона, к классу акридонов. При введении миглюмина акридонацетата образуется эндогенный ИНФ, который не обладает антигенностыо и пирогенностыо; активность индуцированного ИНФ контролируется специальными регуляторными механизмами, что обеспечивает отсутствие побочных эффектов свойственных препаратам рекомбинантных ИНФ в результате их кумуляции; также меглюмина акридонацетат не обладает мутагенным, тератогенным, эмбриотоксическим, канцерогенным эффектами; меглюмина акридонацетат не индуцирует аутоиммунные процессы [14]. У препарата не описано побочных действий, он хорошо сочетается с традиционными терапевтическим средствами лечения (антибиотики, антимикотики, витамины, иммунотропные препараты и т.д.) [95].

Преимущества применения меглюмина акридонацетата - быстрое проникновение в кровь, низкий уровень связывания с белками сыворотки, высокая биодоступность в органах, тканях, биологических жидкостях организма. Преобладающий способ элиминации из организма - через почки (99% введенного препарата) в неизмененном виде, в течение 24 часов. После введения меглюмина акридонацетата высокий уровень синтеза ИНФ в тканях и

органах, содержащих лимфоидные элементы, отмечается на протяжении не менее 72 часов, тогда как в сыворотке крови нормального человека содержание высоких уровней ИНФ сохраняется 48 часов [76].

Механизмы действия меглюмина акридонацетата: одним из ключевых параметров при введении в организм интерферониндуцирующих препаратов, определяющих эффективность иммунного ответа, является профиль цитокинов - факторов, активирующих пролиферацию и дифференцировку клеток организма, контролирующих процессы регенерации, ангиогенеза и метаболизма [20]. Установлено существование различных цитокиновых профилей, обеспечиваемых ТЬ-клетками, при этом ТЫ-тип иммунного ответа ассоциируется с продукцией ИНФ-у, ИЛ-2 и ФНО; тип ТЬ2 характеризуется повышением продукции ИЛ-4,5,6,10 и приводит к усилению гуморального и подавлению клеточного иммунитета [12]. В настоящее время подробно описаны прямой и опосредованный иммунотропный эффекты меглюмина акридонацетата [21].

Влияние меглюмина акридонацетата на клетки неспецифического иммунитета: меглюмина акридоиацетат повышает образование активных форм кислорода фагоцитами, что способствует завершенному фагоцитозу с элиминацией захваченных возбудителей; вызывает повышение уровня НК клеток в периферической крови [22].

Влияние меглюмина акридонацетата на клетки специфического иммунитета:

1) повышение уровня СЭ4+ и снижение СБ8+ Т-лимфоцитов, нормализация иммунорегуляторного индекса уже при однократном применении меглюмина акридонацетата;

2) применение меглюмина акридонацетата приводит к снижению уровня В-лимфоцитов в периферической крови и к повышению продукции высокоаффинных антител, что отражает его влияние на переключение синтеза классов иммуноглобулинов в В-клетках;

3) индуцирует синтез ИНФ-а в В-клетках, макрофагах и нейтрофилах.

Указанные вторичные эффекты меглюмина акридонацетата могут частично быть объяснены за счет индукции синтеза разными клетками иммунной и других систем организма интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2), ИНФ-а, ИНФ- у. К другим иммунокорригирующим эффектам меглюмина акридонацетата можно отнести экспериментально обнаруженный радиозащитный и противовоспалительный эффекты, стимуляцию репаративного остеогенеза (в области перелома трубчатой кости у животных) [97].

Следовательно, меглюмина акридонацетат, как индуктор ИФН обладает бифункциональным эффектом - он способен подавлять репродукцию широкого спектра вирусов (ортамиксовирусы, парамиксовирусы, аденовирусы, коронавирусы, герпес-вирусы, ВПЧ, ВИЧ и др.) и вместе с тем обладает выраженным иммунокорригирующим эффектом, нормализуя нарушения системы иммунитета (вторичные иммунодефициты), столь характерные для различных инфекций. Установлен дозо- и интервалозависимый эффект препарата, что необходимо учитывать при применении меглюмина акридонацетата [21, 22, 76].

Формы выпуска меглюмина акридонацетата. Препарат выпускается также под торговой маркой «циклоферон» в виде раствора для внутримышечного и внутривенного введения 125 мг/мл в ампулах по 2 мл; таблеток по 0,15 г, покрытых кишечнорастворимой оболочкой и линимента 5% для наружного применения в тубах по 5 и 30 мл [20].

Меглюмина акридонацетат обладает выраженным

противовоспалительным действием, усиливает активность фагоцитов в очагах поражения, способствует увеличению концентрации ИНФ-у в крови и активации клеточного звена иммунной системы. В связи с этим, целесообразно назначение меглюмина акридонацетата в дополнении к основной системной антимикотической терапии больным дерматофитией.

Таким образом, рост и распространение грибковой инфекции, особенности иммунной реактивности при этой инфекции, устойчивость возбудителей к противогрибковым препаратам и, как следствие, недостаточно высокая эффективность антимикотических средств, имеющих побочные эффекты, предопределяют интерес к разработке новых методов терапии зооантропонозных дерматомикозов.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Щелкунова, Ольга Александровна

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость трихомикозами по г. Новосибирску за период с 2007 по 2011 гг. остается стабильной, отмечено снижение заболеваемости микроспорией в 1,7 раза и трихофитией в 1,5 раза. В структуре заболеваемости преобладала микроспория - 95,7 %. Видовой состав возбудителей был представлен у больных микроспорией - Microsporum canis (100%), у больных трихофитией зооантропофилами - Tr. gypseum (41,1%), Tr. verrucosum (1,8%) и антропофилами - Tr. tonsurans (37,5%), Tr. violaceum (19,6%).

2. Клиническая картина микроспории характеризовалась частым поражением гладкой кожи у 46,6% и реже волосистой части головы у 35,7%. Процесс носил распространенный характер у 50,4% пациентов и характеризовался многоочаговостыо поражений у 86,6%. Клиническая картина трихофитии характеризовалась преобладанием поверхностной формы у 57,2%. Поражались одинаково часто как гладкая кожа, так и волосистая часть головы. Атипичные формы микроспории наблюдались у 16,7% человек.

3. При лечении микроспории системным антимикотическим препаратом итраконазолом срок лечения сократился в среднем на 2,4 дня, по сравнению гризеофульвинотерапией.

4. Обнаружено достоверно значимое повышение содержания цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, Г-КСФ в сыворотке крови больных микроспорией на фоне минимального повышения уровня ИНФ-у. После проведенной антимикотической терапии концентрация всех цитокинов снизилась незначительно в среднем в 1,3 раза при лечении гризеофульвином и в 1,5 раза при лечении итраконазолом.

5. Использование при лечении микроспории комплексного метода с применение иммуномодулирующего препарата меглюмина акридонацетата позволило сократить сроки лечения на 4,1 дня в сочетании с итраконазолом и на 3,4 дня в сочетании с гризеофульвином. Способствовало повышению в сыворотке крови больных микроспорией уровня ИНФ-у в 3,3 и 3,5 раза, снижению продукции ИЛ-10, ИЛ-6, Г-КСФ в 2 и 2,7 раза соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В лечении микроспории рекомендуется применение системного антимикотического препарата итраконазола, что обеспечивает быстрое клиническое и этиологическое выздоровление в среднем на 3 и 2,6 дня соответственно при отсутствии побочных явлений.

2. Комплексную оценку показателей цитокинового профиля рекомендуется использовать с целью оценки иммунного статуса у больных с микроспорией и для оценки эффективности проводимой терапии.

3. Для лечения микроспории в детском возрасте рекомендуется включение в комплексную терапию иммуномодулирующего препарата меглюмина акридонацетата в возрастной дозе: 4-6 лет - по 150 мг, 7-11 лет - по 300 мг, старше 12 лет - 450 мг один раз в сутки, перорально. По схеме: впервые 5 приемов на 1-е, 2-е, 4-е, 6-е, 8-е сутки по суточной дозе препарата и по 1/2 суточной дозы в следующие 5 приемов на 11-е, 14-е, 17-е, 20-е, 23-е сутки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Щелкунова, Ольга Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абидова 3. И. Состояние клеточного звена иммунитета у детей микроспорией / 3. И. Абидова, И. Т. Карабаева // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии: сб. тр. науч.-практ. конф. - Ташкент, 2006.

_ с. 43^4.

2. Адаскевич В. П. Эффективность и безопасность итраконазола в лечении детей, больных микроспорией / В. П. Адаскевич, И. В. Тихоновская // Мед. новости. - 2007. - № 14. - С. 51-52.

3. Аравийский Р. А. Диагностика микозов / Р. А. Аравийский, Н. Н. Климко, Н. В. Васильева. - СПб.: ИД СПбМАПО, 2004. - 186 с.

4. Ахметова А. К. Клинико-иммунологическая характеристика и терапия микроспории и трихофитии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. К. Ахметова. - Алма-Ата, 1994. - 25 с.

5. Бендриковская И. А. Медико-социальные аспекты профилактики дерматомикозов на муниципальном уровне: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И. А. Бендриковская. - М., 2009. - 24 с.

6. Бондаренко В. В. Современные особенности эпидемиологии, клинического течения и терапии микроспории и трихофитии у детей и подростков: автореф. дис. ... канд. мед. наук / В. В. Бондаренко. -Новосибирск, 2002. - 25 с.

7. Быстрицкая Т. Ф. Трудности распознавания зооантропонозной трихофитии / Т. Ф. Быстрицкая, В. Н. Гребенюк // Современная микология в России: тез. докл. 1-го съезда микологов России. - М., 2002. -С. 311-312.

8. Васильева Г. И. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами / Г. И. Васильева, И. А. Иванова, С. Ю. Тюкавкина // Иммунология. - 2000. - № 5. - С. 1117.

9. Вышковский Г. JT. Регистр лекарственных средств России: ежегод. сб. -М., 2009. - 1440 с.

10. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц; пер. с англ. - М.: Практика, 1998. - 459 с.

П.Дворников М. М. Вопросы микологии: сб. тр. / М. М. Дворников. -Горький, 1978. - Вып. 14. - С. 67-70.

12. Дидковский Н. А. Принципы иммунокорригирующей терапии / Н. А. Дидковский, И. П. Малашенкова // Врач. - 2005. - № 10. - С. 17-24.

13. Динамика дерматомикозов в республике Башкорстан в 1938-2003гг. / X. С. Фахретдинова [и др.] // Пробл. мед. микологии. - 2004. - № 2. - С. 124-125.

14. Ершов Ф. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф. И. Ершов, О. И. Киселев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 148 с.

15. Иванова М. А. Выявляемость дерматомицетов в Российской Федерации в 2003-2004 годах / М. А. Иванова // Успехи медицинской микологии: материалы 4-го Всерос. конгр. - М., 2006. - Т. 8. - С. 10-11.

16. Иванова М. А. Грибковые заболевания кожи в Амурской области и других субъектах Российской Федерации 2008-2009 гг. / М. А. Иванова, А. В. Гречко, Н. Е. Мельниченко // Социальные аспекты здоровья населения. - 2010. - № 15. [Электронный ресурс]. - URL: http://vestnik. mednet. ru. информ.-аналитич. вестн.

17. Изменения поверхностного фенотипа эндотелиальных клеток под влиянием провоспалительных и противовоспалительных цитокинов / Э. А. Старикова [и др.] // Мед. иммунология. - 2003. - № 1-2. - С. 39-48.

18. Иммунный ответ, воспалений учеб. пособие по общей патологии / А. А. Майборода, Е. Г. Кирдей, И. Ж. Семинский, Б. Н. Цибель. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 112 с.

19. Исаева Т. И. Клинико-эпидемиологические и медико-социальные аспекты микроспории в различных климатогеографических условиях: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т. И. Исаева. - М., 2009. - 25 с.

20. Исакова В. А. Циклоферон в клинической практике: метод, рек. для врачей / В. А. Исакова. - СПб., 2002. - 45 с.

21. Использование циклоферона в терапии папилломавирусной инфекции: рек. для врачей / В. А. Исаков [и др.]. - СПб.: Тактик-Студио, 2007. - 64 с.

22.Ишбердина Л. Ш. Комбинированное применение циклоферона у больных с хориоретинитами / Л. Ш. Ишбердина // Рус. мед. журн. - 2007. - № 7. -С. 5-9.

23. Карибаева А. Т. Современные особенности клиники, эпидемиологии, иммунных механизмов трихофитии, микроспории и усовершенствование терапии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А. Т. Карибаева. - Алматы, 2010.-40 с.

24. Касымов О. И. Особенности клинического течения зооантропонозной микроспории / О. И. Касымов, М. Н. Максудова // Пробл. мед. микологии. -2008.-№2.-С. 49.

25. Кашкин К. П. Иммунная реактивность организма и антибиотическая терапия / К. П. Кашкин, 3. О. Караев. - Л.: Медицина, 1984. - 86 с.

26. Кашкин П. Н. Руководство по медицинской микологии / П. Н. Кашкин, Н. Д. Шеклаков. - М.: Медицина, 1978. - 335 с.

27. Кениксфест Ю. В. Опыт применения отечественного антимикотика фунготербина при лечении микроспории в детском возрасте / Ю. В. Кениксфест, Ю. Б. Шайбакова // Рос. журн. кожных и венерических болезней. - 2008. - № 4. - С. 77-80.

28. К изучению эпидемиологии зооантропонозной трихофитии в Республике Башкортостан / А. Г. Зилеева [и др.] // Материалы 9-го съезда дерматовенерологов России. - М., 2005. - С. 66-67.

29. Кнорринг Г. 10. Цитокиновая сеть как мишень системной энзимотерапии / Г. Ю. Кнорринг // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 4. - С. 45-49.

30. Козлов В. А. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: физиологическая активность, патофизиологические и терапевтические проблемы / В. А. Козлов // Цитокины и воспаление. - 2004. - № 2. - С. 315.

31. Козырева Л. А. Особенности иммуно-воспалительного ответа при различных формах микроспории у детей и на фоне применения системных антимикотических препаратов: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л. А. Козырева. - Барнаул, 2011. - 25 с.

32. Королева Л. П. Лечение орунгалом детей, больных микроспорией / Л. П. Королева // Вестн. дерматологии. - 1997. - № 4. - С. 69-71.

33. Корсунская И. М. Дерматофитии с поражением волос у детей / И. М. Корсунская, О. Б. Тамразова. - М.: Медицина, 2005. - 31 с.

34. Кубанова А. А. Дерматовенерология: клин. рек. / А. А. Кубанова А. А. -М.: ДЭКС-Пресс, 2008. - 368 с.

35. Курсанов Л. И. Определитель низших растений / Л. И. Курсанов. - М.: Госиздат, 1954. - Т. 3. - 248 с.

36. Кушваг Р. К. Биология дерматофитов и других кератинофильных грибов / Р. К. Кушваг, X. С. Гуарро // Пробл. мед. микологии. - 2000. - № 4 - С. 50-58.

37. Лезвинский Е. М. Болезни кожи и инфекции, передаваемые половым путем (лабораторная диагностика) / Е. М. Лезвинская, А. Л. Пливень. -М.: Практическая медицина, 2005. - 208 с.

38. Лещенко В. М. Методические рекомендации по эпидемиологии, клинике, диагностике и лечению больных микроспопией / В. М. Лещенко. - М.: ГУЛПП, 1983. - 12 с.

39. Лупанова М. А. Анализ видового состава грибковой флоры за последние годы / М. А. Лупанова // Дерматовенерология Сибири. Наука и практика: тез. докл. науч.-практ. конф. - Новокузнецк, 1998. - С. 77.

40. Ляшенко А. А. К вопросу о систематизации цитокииов / А. А. Ляшенко, В. Ю. Уваров // Успехи соврем, биологии. - 2001. - № 6. - С. 589-603.

41. Малишевская Н. П. Современные особенности эпидемиологии, клиники и лечения микроспории / Н. П. Малишевская, С. Н. Нестеров // Леч. врач. - 2006. - № 1.-С. 2-4.

42. Машкиллейсон А. Л. Инфильтративно-нагноительная и поверхностная трихофития (описание случаев) / А. Л. Машкиллейсон, М. Л. Кулешова, А. М. Соловьев // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1998. - № 2. - С. 65-67.

43. Маянский А. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А. Н. Маянский, Д. Н. Маянский. - Новосибирск, 1983. - 73 с.

44. Медицинская микология и грибковые заболевания / Э. Фейер [и др.]; пер. с венг. - Budapest: Akademiai Kiado. - 1966. - 983 с.

45. Меерзон Т. И. Нетипичная локализация микроспории гладкой кожи, вызванной Microsporum canis / Т. И. Меерзон // Вестн. дерматологии. -1985.-№5.-С. 70.

46. Микроспория: этиология, эпидемиология, клиника, подходы к терапии / Т. В. Медведева [и др.] // Рос. журн. кожных и венерических болезней. -2007.-№4.-С. 54-57.

47. Минаев С. В. Значение цитокинов в патогенезе острой хирургической патологии брюшной полости / С. В. Минаев // Цитокины и воспаление. -2004.- №2. -С. 41-46.

48. Мурашкин Н. Н. Атипичные формы микроспории в детском возрасте / Н. Н. Мурашкин, А. И. Материкин // Пробл. мед. микологии. - 2010. - № 12. -2.-С. 114-115.

49. Мюллер Э. Микология / Э. Мюллер, Б. Леффлер; пер. с нем. - М.: Мир, 1995.-343 с.

50. Нестерова И. В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов / И. В. Нестерова, Н. В. Колесникова // Гематология и трансфузиология. - 1999. - № 2. - С. 43-51.

51. Никулин Н. К. Случай инфильтративно-нагноительной микроспории у ребенка 12 лет / Н. К. Никулин, Н. В. Мишина, Н. В. Шебашова // Успехи мед. микологии. - 2004. - Вып. 4. - С. 119-120.

52. Новоселов В. С. Антимикотики: интересы пациента / В. С. Новоселов, А. В. Новоселов // Клин, дерматология и венерология. - 2006. - № 3. - С. 97101.

53. Нолтинг С. Клиническая значимость антимикробной активности тербинафина / С. Нолтинг, М. Браутигам // Пробл. мед. микологии. -2005.-№2.-С. 17-20.

54. Нуралиев М. Д. Эпидемиология, особенности клиники и совершенствование терапии зооантропонозной трихофитии в условиях жаркого климата: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. Д. Нуралиев. -Душанбе, 2007. - 17 с.

55. Определение цитокинов методом иммуноферментного анализа / Т. Г. Рябичева [и др.] // Новости Вектор-Бест. - 2004. - № 4 (34). - С. 23-27.

56. Опыт применения дифлюкана при лечении микроспории волосистой части головы / Я. С. Зайцева [и др.] // Пробл. мед. микологии. - 2005. - № 2. - С. 50.

57. Особенности диагностики трихофитии кожи и волос / И. Я. Климова [и др.] // Современная микология в России: тез. докл. 1-го съезда микологов России. - 2002. - С. 323-324.

58. Петри А. Наглядная статистика в медицине / А. Петри, К. Сэбин; пер. с англ. В. П. Леонова. - М.: ГЭОТАР-Мед, 2003. - 114 с.

59. Петров Р. В. Контроль и регуляция иммунного ответа / Р. В. Петров, Р. М. Хаитов, В. М. Манько. - Л.: Медицина, 1981. - 312 с.

60. Позднякова О. Н. Современные особенности эпидемиологии, клиники и терапии микроспории и трихофитии / О. Н. Позднякова, В. Н. Бондаренко. - Новосибирск, 2003. - 40 с.

61. Потекаев Н. Н. Анализ динамики заболеваемости дерматофитиями в Российской Федерации в 1981-2000 гг. / Н. Н. Потекаев // Всероссийский съезд дерматовенерологов, 8-й: тез. докл. - М., 2001. - Ч. 2. - С. 238.

62. Потекаев Н. Н. К клинике и терапии микроспории / Н. Н. Потекаев // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2000. - № 5. - С. 69-72.

63. Потекаев Н. Н. Микроспория / Н. Н. Потекаев // Новые лекарственные препараты. - 2000. - № 6. - С. 7-17.

64. Потекаев Н. Н. Микроспория // Рус. мед. журн. - 2000 - № 4. - С. 189— 196.

65. Потекаев Н. Н. Микроспория волосистой части головы: критерии эффективности терапии и сроки наблюдения / Н. Н. Потекаев, Н. С. Потекаев // Клин, дерматология и венерология. - 2005. - № 4. - С. 96-98.

66. Потекаев Н. С. Ламизил при микроспории / Н. С. Потекаев, М. И. Курдина, Н. Н. Потекаев // Вестн. дерматологии. - 1997. - № 5. - С. 69.

67. Потекаев Н. С. Микроспория / Н. С. Потекаев, Л. Р. Плиева, С. В. Шкребец // Клин, дерматология и венерология. - 2008. - № 4. - С. 19-21.

68. Потоцкий И. И. Справочник дерматовенеролога / И. И. Потоцкий. -Киев, 1985.-С. 96-99.

69. Разнатовский К. И. Дерматомикозы: рук. для врачей / К. И. Разнатовский, А. Н. Родионов, Л. П. Котрехова. - СПб., 2003. - 159 с.

70. Разнатовский К. И. Современные данные об этиопатогенезе и комплексной терапии дерматомикозов / К. И. Разнатовский, Л. П. Котрехова, А. К. Ляшко // Укр. журн. дерматологии, венерологии, косметологии. - 2005. - № 1. - С. 59-65.

71. Родионов А. Н. Грибковые заболевания кожи: рук. для врачей / А. Н. Родионов. - 2-е изд. - СПб.: Питер, 2000. - 288 с.

72. Рук А. Болезни волос и волосистой части головы / А. Рук, Р. Даубер; пер. с англ. - М.: Медицина, 1985. - 528 с.

73. Рукавишникова В. М Актуальные вопросы дерматовенерологии / В. М. Рукавишникова, М. Юсуф. - М., 1995. - С. 83-89.

74. Рукавишникова В. М. Микозы стоп / В. М. Рукавишникова. - изд. 2-е, перераб. и доп. - М., 2003. - 332 с.

75. Рукавишникова В. М. Современные особенности клиники и лечения микроспории / В. М. Рукавишникова // Леч. врач. - 2001. - № 4. - С. 8-12.

76. Сельков С. А. Эффективность таблетированной (кишечнорастворимой) формы циклоферона в терапии герпетической инфекции / С. А. Сельков,

A. Л. Коваленко // Леч. врач. - № 5. - 2007. - С. 101-104.

77. Сергеев А. Ю. Грибковые инфекции: рук. для врачей / А. Ю. Сергеев, Ю.

B. Сергеев. - М.: БИНОМ-Пресс, 2003. - 440 с.

78. Сергеев А. Ю. Дерматофитии / А. Ю. Сергеев, Ю. В. Сергеев // Рус. мед. журн. - 2003. - № 15. - С. 12-17.

79. Сергеев Ю. В. Новое в систематике и номенклатуре грибов / Ю. В. Сергеев, Ю. Т. Дьякова // Национальная академия микологии. - М.: Медицина, 2003. - 496 с.

80. Серебренникова С. Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе / С. Н. Серебренникова, И. Ж. Семинский // Сиб. мед. журн. - 2008. - № 6 - С. 5-8.

81. Скрипкин ТО. К. Кожные и венерические болезни / Ю. К. Скрипкин, А. Л. Машкиллейсон, Г. Я. Шарапова. - М., Медицина. - 1995. - 464 с.

82. Современные проблемы изучения зооантропонозных дерматомикозов / Е. А. Медведева [и др.] // Пробл. мед. микологии. - 2002. - № 2. - С. 89.

83. Степанова Ж. В. Грибковые заболевания / Ж. В. Степанова. - М.: Крон-Пресс. - 1996. - 176 с.

84. Степанова Ж. В. Клинические особенности и лечение микроспории в современных условиях / Ж. В. Степанова // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2008. - № 6. - С. 85-88.

85. Степанова Ж. В. Хроническая микроспория у 3-х летнего ребенка / Ж. В. Степанова, И. Я. Климова // Успехи мед. микологии. - 2004. - № 4. - С. 140-142.

86. Сундеева Е. А. Некоторые аспекты эпидемиологии, клинические проявления и терапия микроспории, трихофитии в Восточно-Казахстанской области: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. А. Сундеева. -Семей, 2008.-21 с.

87. Суколин Г. И. Острая глубокая дессеминированная трихофития / Г. И. Суколин, Г. П. Тимошин, В. К. Ремнев // Вестн. последиплом. мед. образования. - 2001. - № 1. - С. 63-64.

88. Тарануха Н. Н. Отдаленные результаты лечения микроспории волосистой части головы сниженными суточными дозами гризеофульвина и гепатопротекторами / Н. Н. Тарануха // Всесоюзный съезд дерматовенерологов, 9-й: тез. докл. - Алма-Ата, 1991. - 243 с.

89. Терапия и профилактика зооантропонозной микроспории: метод, указания / Т. М. Будумян [и др.]. - Екатеринбург, 2001. - 15 с.

90. Титов В. Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы / В. Н. Титов // Клин. лаб. диагностика. - 2003. - № 12. - С. 3-10.

91. Тотолян А. А. Роль хемокинов и их рецепторов в иммунорегуляции / А. А. Тотолян // Иммунология. - 2001. - № 5. - С. 7-12.

92. Трихофития: современные представления об этиологии, клинической картине, особенностях диагностики и терапии / Е. А. Медведева [и др.] // Клин, дерматология и венерология. - 2007. - № 4. - С. 70-74.

93. Умаханов А. X. Клиническое течение и эффективность специфической терапии дерматофитий волосистой кожи головы у детей с

сопутствующими гельминтами: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. X. Умаханов. - М., 1999. - 27 с.

94. Фахретдинова X. С. Клинико-эпидемиологические особенности современной микроспории: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / X. С. Фахретдинова. - М., 1999. - 24 с.

95. Федотов В. П. Очерки по иммунокоррекции в дерматовенерологии: пособие для врачей / В. П. Федотов, С. Б. Рыбалкин, М. Г. Романцов. -СПб., 2005. - 156 с.

96. Фрейдлин И. С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. - 2001. - № 5. - С. 4-7.

97. Хаитов Р. М. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. - 2000. - № 5. - С. 4-7.

98. Харкевич Д. А. Фармакология: учеб. / Д. А. Харкевич. - 9-е изд., перераб., доп. и испр. - М.: Гэотар-Медицина, 2006. - С. 653-659.

99. Хисматуллина 3. Р. Иммунный аспекты зооантропозных дерматомикозов / 3. Р. Хисматуллина // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2006. - № 4. -С. 14-15.

100. Чеботарев В. В. Исторические и современные аспекты лечения микозов волосистой части головы / В. В. Чеботарев // Клин, дерматология и венерология. - 2006. - № 3. - С. 69-73.

101. Шаимова В. А. Роль провоспалительных цитокинов при заболеваниях глаз / В. А. Шаимова // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 2.-С. 13-15.

102. Шеклаков Н. Д. Механизм передачи Мюгозрогит сашБ, особенности иммунологического течения и диагностики зооантропонозной микроспории / Н. Д. Шеклаков, С. Г. Андриасян // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1978. - № 7. - С. 27-33.

103. Шичкин В. П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии / В. П. Шичкин // Иммунология. - 1998. - № 2. - С. 9-13.

104. Эпидемиологическая ситуация по трихофитии в России в 2003-2006 гг. / М. А. Иванова [и др.] // Современная микология России: тез. докл. 2-го съезда микологов России. - М., 2008. - С. 430.

105. Эпидемиология зооантропофильных дерматомикозов в городе Новосибирске / О. Н. Позднякова, Е. Н. Махновец, Т. Б. Решетникова, О. Б. Немчанинова // Пробл. мед. микологии. - 2003. - № 2. - С. 64.

106. Юсуф М. Клинико-эпидемиологические особенности микроспории в современных условиях и разработка лечения новыми медикаментозными средствами: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. Юсуф. - М., 1996.- 18 с.

107. Яковенко Г. Т. Опыт применения итраконазол для лечения микроспории волосистой части головы у детей / Г. Т. Яковенко, С. М. Асташина // Форум Медицины и Красоты НАДК, 2-й: тез. докл. - М.,

2009. - С. 325.

108. A double-blind, randomized study to compare the efficacy and safety of terbinafine (Lamisil ®) with fluconasole (Diflucan ®) in the treatment of onychomycosis / V. Havu [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2000. - Vol. 142. - P. 97-102.

109. A large outbreak of Trichophyton tonsurans among health care workers in a pediatric hospital / J. Shroba [et al.] // Am. J. Infect. Control. - 2009 Vol. 37, № l.-P. 43^48.

110. Alteras I. Tinea capitis due to Microsporum in infants / I. Alteras // Mycopatologia. - 1984. - Vol. 82. - P. 89-91.

111. Ang С. C. Inflammatory tinea capitis: non-healing plaque on the occiput of a 4-year-old child / С. C. Ang , Y. K. Tay // Ann. Acad. Med. Singapore. -

2010. - Vol. 39, № 5. - P. 412-414.

112. An intriguing and unusual clinical manifestation of Microsporum canis infection / M. Skerlev [et al.] // Acta Dermatovenereol. Croat. - 1996. - Vol. 4. -P. 117-120.

113. Arjona A. Circadian rhythms of granzyme B, perforin, IFN-y, and NK cell cytolytic activity in the spleen: Effects of chronic ethanol / A. Arjona, N. Boyadjieva, D. K. Sarkar // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172. - P. 2811-2817.

114. Aste N. Tienea capitis in children in the district of Cagliari, Italy / N. Aste, M. Pau , P. Biggio // Mycoses. - 1997. - Vol. 39, № 7-8. - P. 299-301.

115. Atlas of clinical fungi / G. S. De Hoog [et al.]. - 2nd ed. - Figueras, 2000. - 670 p.

116. Baggiolini M. Neutrophil-activating pep-tide-1/interleukin 8, a novel cytokine that activates neutrophils / M. Baggiolini, A. Walz, S. L. Kunkel // Nature. - 1998. - Vol. 392, № 6676. - P. 565-568.

117. Balashov S. V. Assessing resistance to the ecliinocandin antifungal drug caspofungin in Candida albicans by profiling mutations in FKSI / S. V. Balashov, S. Park, D. S. Perlin // Antimicrob. Agents Chemotherapy. - 2006. -Vol. 50.-P. 2058-2063.

118. Balter M. Effect of cytokines on the inflammatory focus CELLS / M. Baiter // Science. - 1998. - Vol. 279, № 5349. - P. 327.

119. Beifuss B. Mycological laboratory / B. Beifuss, C. Borelli, H. C. Körting // Hautarzt. - 2006. - 57, № 6. - P. 487^88, 490^192.

120. Bennet M. L. Griseofulvin remains the major madicine for tinea capitis / M. L. Bennet, A. B. Fleischer, S. R. Feldman // Pediatr. Dermatol. - 2000. -Vol. 17, №4.-P. 304-309.

121. Caceres-Rios H. Comparison of terbinafine and griseofulvin in the treatment of tinea capitis / H. Caceres-Rios, M. Rueda, R. Ballona // J. Am. Acad. Dermatol. - 2000. - № 42. - P. 80.

122. Ceburkovas O. Tinea capitis: current concepts / O. Ceburkovas, R. A. Schwartz, C. K. Janniger // J. Dermatol. - 2000. - Vol. 27, № 3. - P. 144-148.

123. Clinico-epidemiological and Mycological Aspects of Tinea Incognito in Iran: A 16-Year Study. Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi / A. Ansar [et al.] // Japan. J. Med. Mycology. - 2011. - Vol. 52, № 1. _ p. 25-32.

124. Clinico-myocological outline of tinea capitis en the Newth of India and the reaction to" griseomlvin / A. Singal [et al.] // J. Dermatol. - 2001. - Vol. 28, № l.-P. 22-26.

125. Costa-Martins J. Tinea Faciei by Microsporum canis in a newborn: a case report / J. Costa-Martins, E. Frauhfurt // Bras. Dermatologia. - 1990. -Vol. 65, № l.-P. 25-26.

126. Dermatophytoses due to Microsporum gypseum: report of eight cases and literature review / P. Garcia-Martos [et al.] // Rev. Iberoam. Micol. - 2004. -Vol. 21.-P. 147-149.

127. Dragos V. Lack of efficacy of 6-week treatment with oral terbinafine for tinea capitis due to Microsporam canis in children / V. Dragos, M. Lunder // Pediatr. Dermatol. - 1997. - Vol. 14. - P. 46-48.

128. Dupont B. Mycoses in AIDS / B. Dupont, H. H. Crewe Brown, K. Westermann // Med. Mycol. - 2000. - Vol. 38, № 1. - P. 259-267.

129. Elewski B. E. Tinea capitis: a current perspective / B. E. Elewski // J. Am. Acad. Dermatol. - 2000. - Vol. 42, pt. 1. - P. 1-20.

130. Epidemiological correlation between keratinophilic fungi isolated from soil and dermatomycosis agents / A. F. Leal [et al.] // Rev. Soc. Bras. Med. Trop. - 2009. - Vol. 42, № 4. - P. 471-^-73.

131. Ernest H. S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis / H. S. Ernest, G. Choy, S. Panayi // New Eng. J. Med. - 2001. - Vol. 344, №12.-P. 907-916.

132. Evans E. G. V. Sigurgeirsson B. Double blind, randomised study of continuous terbinafine compared with intermittent itraconazole in treatment of toenail onychomycosis / E. G. V. Evans // Br. Med. J. - 1999. - Vol. 318. - P. 1031-1035.

133. Garcia-Ruiz J. C. Invasive fungal infection in immunocompromised patients / J. C. Garcia-Ruiz, E. Amutio, J. Ponton // Rev. Iberoam. Micol. -2004. - Vol. 21. - № 2. - P. 55-62.

134. George Cr. From Fahrenheit to cytokines: fever, inflammation and the kidney / Cr. George // J. Nephrol. - 2006. - Vol. 19, № 10. - P. 88-97.

135. Ginter G. A. Microsporum canis in children: results of a new oral antifungal therapy / G. A. Ginter // Mycoses. - 1996. - Vol. 39. - P. 265 - 269.

136. Ginter-Hanselmayer G. Itraconazole in the treatment of tinea capitis caused by Microsporum canis: experience in a large cohort / G. Ginter-Hanselmayer // Pediatr. Dermatol. - 2005. - Vol. 22. - P. 372.

137. Grover C. Tinea capitis in the pediatric population: a study from North India / C. Grover, P. Arora, V. Manchanda // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. - 2010. - Vol. 76, № 5. - P. 527-532.

138. Gupta A. K. Itraconazole pulse therapy is effective in the treatment of tinea capitis in children; an open multicentre study / A. K. Gupta, M. E. Alexis, N. Raboobee // Br. J. Dermatol. - 1997. - Vol. 137. - P. 251-254.

139. Gupta A. K. Efficacy and safety of itraconazole in children / A. K. Gupta, E. A. Cooper, G. A. Ginter // Dermatol. Clin. - 2003. - Vol. 21. - P. 521-535.

140. Gupta A. K. Itraconazole is effective in treatment of tineacapitis caused by Microsporumcanis / A. K. Gupta // Pediatr. Dermatol. - 2001. - Vol. 18. -P. 519-522.

141. Gupta A. K. Tinea capitis / A. K. Gupta, R. C. Summerbell // Med. Mycol. - 2000. - Vol. 38, № 4. - P. 255-287.

142. Heruma M. Tinea faciei causet by M. canis in a newborn / M. Heruma, A. Kukita // Dermatológica. - 1988. - Vol. 176, № 3. - P. 130-132.

143. Higgins E. M. Guidelines for the management of tinea capitis / E. M. Higgins, L. C. Fuller, C. H. Smith // Br. J. Dermatol. - 2000. - Vol. 143. - P. 53-58.

144. Hriscu M. L. Modulatory factors of circadian phagocytic activity / M. L. Hriscu // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2005. - Vol. 1057. - P. 403-430.

145. Hussain H. Randomised double blind controlled comparative study of terbinafme versus griseofulvin in tinea capitis / H. Hussain // J. Dermatol. Treat. - 1995. - Vol. 6. - P. 167-169.

146. Jones T. C. Overview of the use of terbinafme (Lamisil) in children / T. C. Jones // Br. J. Dermatol. - 1995. - Vol. 132. - P. 683-689.

147. Kasai T. Anti-inflammatory cytokine levels in patients with septic shock / T. Kasai, J. Carlet, T. Takakuwa // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. -1997.-Vol. 98.-P. 340-342.

148. Khan J. A. Cerebral endothelial cells release TNF-? after stimulation with cell walls of Streptococcus pneumoniae and regulate inducible nitric oxide synthase and ICAM-1 expression via autocrine loops / J. A. Khan, M. Moretto // Infect. Immun. - 1999. - Vol. 67, № 4. - P.1887-1893.

149. Koumantaki E. Microsporim canis tinea capitis in an 8 month old infant successfully treated with 2 weekly pulses of itraconazole / E. Koumantaki // Pediatr. Dermatol. - 2001. - Vol. 18. - P. 60-62.

150. Koumantaki-Mathioudaki E. Is itraconazole the treatment of choice in Microsporum canis tinea capitis / E. Koumantaki-Mathioudaki, D. Devliotou-Panagiotidou, E. Rallis // Drugs Exp. Clin. Res. - 2005. - Vol. 31. - P. 11-15.

151. Lopez-Gomez S. Itraconazole versus griseofulvin in the treatment of tinea capitis: a double - blind randomized study in children / S. Lopez-Gomez // Int. J. Dermatol. - 1996 - Vol. 33. - P. 743-747.

152. Lukas A. Successful treatment of griseofulvinresistant tinea capitis in infants / A. Lukas, H. C. Koring, A. Lindner // Mycoses. - 1994. - Vol. 37. -P. 451-453.

153. Mohrenschlager M. Optimizing the therapeutic approach in tineacapitis of childhood with Itraconazole / M. Mohrenschlager // Br. J. Dermatol. - 2000. -Vol. 143.-P. 1011-1015.

154. Molina de Diego A. Clinical, diagnostic and therapeutic aspects of dermatophytosis / A. Molina de Diego // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. -2011. - Vol. 29, suppl. 3. - P. 33-39.

155. Monzon de la Torre A. Epidermiologicalsurvey of dermatophytosis in Spain / A. Monzon de la Torre, M. Cuenca-Estrella, J. L. Rodriguez-Tudela // Enferm Infecc Microbiol. Clin. - 2003. - Vol. 21. - P. 477^83.

156. Musaeva N. S. Histomorphological peculiarities of skin and hair in trichophytosis treatment with terbisil / N. S. Musaeva // JEADV. - 2004. - № 18.-P. 76.

157. Mycoses in the transplanted patient / M. O. Dictar [et al.] // Med. Mycol. -2000.-Vol. 38, № l.-P. 251-258.

158. New adwances in antifungal treatment / J. L. Finguelievich [et al.] // Med. Mycol. - 2000. - Vol. 38, suppl. 1. - P. 317-322.

159. Prevalence of tinea pedis, tinea unguium of toenails and tinea capitis in school children from Barcelona / M. Pérez-González [et al.] // Rev. Iberoam. Micol. - 2009. - Vol. 26, № 4. - P. 228-232.

160. Purim K. S. Feet dermatophytosis in soccer players / K. S. Purim, C. F. de Freitas, N. Leite // An. Bras. Dermatol. - 2009. - Vol. 84, № 5. - 550-552.

161. Raimer S. S. New and coining therapies in pediatric dermatology / S. S. Raimer // Dermatol. Clin. - 2000. - Vol. 18, № 1. - 73-78.

162. Romano C. Eighty-four consecutive cases oftinea faciei in Siena, a retrospective study (1989-2003) / C. Romano, A. Ghilardi, L. Massai // Mycoses. - 2005. - Vol. 48. - P. 343-346.

163. Rubins I. The authors also examined the effectiveness of a psychoeducational group for heterosexuals with HIV/AIDS and found similar, positive results / I. Rubins, C. Pomeroy // Infect. Immun. - 1997. - Vol. 65, № 7. - P. 2975-2977.

©

164. Schauder S. Itraconazole in the treatment of tinea capitis in children. Case reports with long-term follow-up evaluation. Review of the literature / S. Schauder // Mycoses. - 2002. - Vol. 45. - P. 1-9.

165. Seebacher C. The change of dermatophyte spectrum in dermatomycoses / C. Seebacher // Mycoses. - 2003. - 46, suppl 1. - P. 42^16

166. Terrell C. L. Antifungal agents. Part 2. The azoles / C. L. Terrell // Mayo. Clin. Proc. - 1999. - Vol. 74. - P. 78-100.

167. Therapeutic options for the treatment of tinea capitis caused by Trichophyton species: griseofulvin versus the new oral antifungal agents, terbinafine, itraconasole and fluconazole / A. K. Gupta [et al.] // Pediatr. Dermatol. - 2001. - Vol. 18, № 5. - P. 433-438.

168. Tinea capitis in Europe: new perspective on an old problem / R. J. Hay [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2001. - Vol. 15. - P. 229-233.

169. Towetrsey L. Tinea capitis due to M. canis. Clinical and epidemiolodical aspects: Abstracts 20 th world congress of dermatology. - Paris, 2002. - 146 p.

170. Weitzman I. The dermatophytes /1. Weitzman, R. C. Summerbell // Clin. Microbiol. Rev. - 1995. - Vol. 8, № 2. - P. 240-259.