Разработка состава и технологии профилактических средств с антисептиками гуанидинового ряда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат философских наук Беляцкая, Анастасия Владимировна

• Беляцкая, Анастасия Владимировна
• кандидат философских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат философских наук Беляцкая, Анастасия Владимировна

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Производные полигексаметиленгуанидина - новый класс антисептических препаратов: характеристика, применение на современном фармацевтическом рынке.

1.1.1. Влияние полимерной природы производных полигексаметиленгуанидина на их биоцидные свойства и токсичность.

1.2. Быстрорастворимые шипучие лекарственные формы в фармации.

1.2.1. Определение понятия «шипучие твердые лекарственные формы».

1.2.2. Современные вспомогательные вещества, используемые в технологии шипучих гранул и таблеток.\.

1.2.3. Основные принципы и особенности технологии изготовления шипучих гранул и таблеток.

1.2.4. Ассортимент быстрорастворимых шипучих лекарственных препаратов на российском фармацевтическом рынке.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии профилактических средств с антисептиками гуанидинового ряда»

Актуальность работы

В связи со значительным распространением грибкового поражения стоп (частота заболеваемости в развитых странах мира колеблется от 3 до 8%), инфекционных заболеваний кожи и увеличением числа полирезистентных штаммов микроорганизмов становится актуальным внедрение в практику новых антисептиков широкого спектра действия в удобной для применения форме в виде лечебно-профилактических препаратов.

Созданные отечественными химиками (Гембицкий П.А. и сотр., 19681995гг.) антисептики гуанидинового ряда - фосфат и хлорид полигексаметиленгуанидина (ПГМГф и ПГМГх) — характеризуются широким спектром фунгицидного и бактерицидного действия, безопасностью применения (IV класс опасности при поступлении через кожу), а также низкой трансэпидермальной резорбцией, что позволяет говорить об их высокой медицинской эффективности при малой частоте побочных системных эффектов. Совокупность перечисленных качеств делает их перспективными для применения с целью профилактики и лечения местных инфекций различной этиологии, в том числе и микозов стоп.

В настоящее время существуют антимикотические лекарственные препараты (ЛП) с широким спектром действия для наружного и системного применения в виде различных лекарственных форм (ЛФ): мягких (гели, мази, кремы); жидких (спреи, аэрозоли, растворы); твердых (таблетки, порошки). Твердые лекарственные формы могут использоваться как для внутреннего, так и для наружного применения (приготовление растворов из быстрорастворимых «шипучих» таблеток). Последние - практически не представлены на современном фармацевтическом рынке России. Тем не менее, они являются весьма перспективными, так как представляют собой ЛФ для наружного применения, что позволяет избежать многих побочных эффектов, вызываемых ЛП для системного применения.

Таким образом, разработка составов, технологии изготовления и методов контроля качества быстрорастворимых гранул и таблеток для приготовления растворов для наружного применения, с целью профилактики и лечения микозов стоп, содержащих в качестве действующего вещества антисептики гуанидинового ряда, представляется весьма перспективной.

Цель и задачи исследования Целью настоящего исследования являлась экспериментальная разработка и научное обоснование составов и технологии изготовления гранул и таблеток для приготовления растворов для наружного применения, содержащих антисептики гуанидинового ряда и эффективных для профилактики и лечения микозов стоп.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие-основные задачи:

1. Изучить бактерицидную и фунгицидную активность ПГМГф и ПГМГх в отношении основных санитарно-показательных коллекционных штаммов Escherichia coli АТСС 25922, Staphylococcus aureus АТСС 6538-Р, а также в отношении штаммов - возбудителей микозов стоп Trichophyton mentagrophytes interdigitale, Trichophyton verrucosum, Microsporum canis, Trichophyton gypseum и Candida utilis ЛИА-01. Установить их фунгистатическую, фунгицидную, бактериостатическую и бактерицидную концентрации, способные обеспечить необходимый противогрибковый и антимикробный эффект при соответствующем способе применения.

2. Теоретически и экспериментально обосновать оптимальные по специфической активности и показателям качества составы, предложить технологию изготовления быстрорастворимых гранул и таблеток, содержащих антисептики гуанидинового ряда.

3. Оценить возможность применения существующих методик качественного и количественного анализа полигуанидинов для анализа разработанных лечебно-профилактических препаратов и, при необходимости, модифицировать их.

4. Оценить качество разработанных твердых лекарственных форм по критериям нормативной документации и исследовать их стабильность в процессе длительного хранения.

5. Изучить биологическую безвредность разработанных препаратов в опытах in vivo.

Научная новизна

В результате проведенных исследований с использованием физико-химических методов впервые разработаны и научно обоснованы составы и технология изготовления быстрорастворимых гранул и таблеток, для приготовления растворов для наружного применения, содержащие соли отечественного полигуанидинового антисептика ПГМГ; подобраны вспомогательные вещества (ВВ), обеспечивающие весь комплекс необходимые структурно-механических и медико-биологических свойств ЛФ в соответствии - с их терапевтическим действием.

Предложена новая модификация методики количественного определения ПГМГф и ПГМГх в разработанных препаратах. Проведены комплексные исследования по оценке качества разработанных твердых ЛФ и установлена их стабильность при хранении в течении срока годности, принятого соответствующими нормативными документами (НД) для подобных препаратов.

Установлено отсутствие общетоксического и местно-раздражающего действия разработанных препаратов.

Практическая значимость На основании проведенных исследований предложены рецептуры и технология изготовления гранул и таблеток, для приготовления растворов для наружного применения, применяемых для профилактики и лечения микозов ( стоп, содержащих антисептики гуанидинового ряда - ПГМГф и ПГМГх.

Подана заявка на изобретение в Роспатент №2008100986 на «Средство для профилактики и лечения микозов стоп (варианты)».

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики» (Москва, октябрь 2005 г); X Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, апрель 2005 г); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2007 г); XII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, апрель 2007 г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ГОУВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (№ Государственной регистрации 01.2.00606352).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Обоснование выбора концентрации гуанидинового антисептика для разработки быстрорастворимых препаратов для профилактики и лечения микозов стоп.

2. Результаты определения содержания солей ПГМГ в разработанных препаратах с использованием модифицированной методики количественного определения.

3. Результаты исследований, по разработке и научному обоснованию составов и технологии изготовления быстрорастворимых гранул и таблеток для приготовления растворов для наружного применения, содержащих ПГМГф и ПГМГх.

4. Результаты исследований, подтверждающие стабильность разработанных препаратов, их эффективность и биологическую безвредность.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 206 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2-3), общих выводов, библиографии и приложений. В работе 34 таблицы, 13 рисунков в основном тексте и 48 рисунков в приложениях. Список цитируемой литературы включает в себя 168 источников, из них 52 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Беляцкая, Анастасия Владимировна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

Установлены бактериостатическая и бактерицидная концентрации ПГМГф и ПГМГх в отношении основных санитарно-показательных коллекционных штаммов: Escherichia coli АТСС 25922: и Staphylococcus aureus АТСС 653 8-Р; а также фунгистатическая и фунгицидная концентрации в отношении штаммов — возбудителей микозов стоп: Trichophyton mentagrophytes interdigitale, Trichophyton verrucosum, Microsporum canis, Trichophyton gypseum и Candida utilis- ЛИА-01. Оптимальная концентрация, обеспечивающая необходимый противогрибковый и; антимикробный эффект при соответствующем способе применения- составляет для ПГМГф 0,4%, для ПГМГх 0,5%. Разработаны оптимальные по специфической активности и показателям качества составы. шипучих гранул и таблеток, предназначенных для получения* растворов для наружного применения. Предложены технологические схемы изготовления гранул и таблеток, содержащих антисептики гуанидинового ряда.

Экспериментально подтверждена стабильность разработанных составов быстрорастворимых гранул и таблеток в процессе хранения по методу ускоренного старения и в естественных условиях.

Для. количественного определения солей ПГМГ в растворах, получаемых путем растворения гранул и таблеток, содержащих в-качестве ДВ соли ПГМГ, модифицирована; методика, основанная на явлении гашения флуоресценции комплекса* ДНК с этидий-бромидом при, титровании раствором препарата, содержащего гуанидиновый антисептик. В опытах in vivo установлено, что растворы шипучих гранул и таблеток, предназначенные для наружного применения с целью профилактики и лечения микозов стоп, не обладают общетоксическим и местно-раздражающим действием.

148

Заключение

Таким образом, в ходе проведенных исследований установлены бактериостатическая и бактерицидная концентрации ПГМГф и ПГМГх в отношении санитарно-показательных коллекционных штаммов: Escherichia coli АТСС 25922 и Staphylococcus aureus АТСС 653 8-Р, а также фунгистатическая и фунгицидная концентрации в отношении штаммов — возбудителей микозов стоп: Trichophyton mentagrophytes interdigitale, Trichophyton verrucosum, Microsporum canis, Trichophyton gypseum и Candida utilis ЛИА-01. Оптимальные концентрации, обеспечивающие необходимый противогрибковый и антимикробный эффект при соответствующем способе применения составили: 0,4% для ПГМГф и 0,5% для ПГМГх.

Апробирована методика качественного определения производных, полигуанидина в твердых лекарственных формах на примере разработанных составов и подтверждена ее воспроизводимость. Модифицирована методика количественного определения, основанная на явлении гашения флуоресценции комплекса ДНК с этидий-бромидом при титровании раствором препарата, содержащего полигуанидиновый антисептик. Экспериментально доказано, что! ВВ использованные при изготовлении разработанных составов гранул и таблеток не приводят к значимому для расчетов уменьшению интенсивности флуоресценции комплекса ДНК с этидий бромидом, а значит не мешают количественному определению солей ПГМГ данным методом.

В' результате проведенных исследований теоретически и экспериментально обоснованы составы гранул и таблеток, предназначенных для получения растворов для наружного применения для профилактики и лечения микозов стоп, содержащих в качестве ДВ соли ПГМГ. Исходя из физико-химических и технологических свойств ДВ, подобран состав ВВ, установлена оптимальная влажность гранул, определен интервал давления прессования при таблетировании.

В ходе изучения стабильности, при хранении разработанных составов гранул и таблеток по методу ускоренного старения и в естественных условиях, установлено постоянство основных технологических характеристик ЛФ, качественного и количественного содержания ДВ в течение всего срока хранения. На основании экспериментальных данных рекомендованы сроки хранения в сухом защищенном от света месте при температуре 15-25°С для разработанных составов гранул - 2 года; для таблеток - 1 год.

На основании изучения острой (при наружном и внутрижелудочном введении) и хронической токсичности на мышах и крысах установлено, что разработанные препараты, содержащие соли ПГМГф, не обладают общетоксическим и местно-раздражающим действием.

14.7

Список литературы диссертационного исследования кандидат философских наук Беляцкая, Анастасия Владимировна, 2008 год

1. Абрамзон А.А., Гаева Г.М. Поверхностно активные вещества. Справочник. - Л.: Химия, 1979. - 500 с.

2. Абрикосова Ю.Е. Разработка и исследование офтальмологических лекарственных форм с антисептиками гуанидинового ряда: Дис. канд. фармацевт, наук. — М., 2005. 174 с.

3. Адлер Ю.Г., Маркова Е.П., Грановский Ю.В. Планирование эксперимента при полосе оптимальных условий. М.: Наука, 1971. — 282 с.

4. Алексеев К.В. Технологические аспекты производства твердых лекарственных форм//Медицинский бизнес, специальный выпуск «Лекарства по GMP». 2006. - С. 23-29.

5. Алюшин' М.Т., Артемьев А.И., Тракман Ю.Г. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике. М.: Медицина, 1974. — С. 4549.

6. Анавидин универсальный антисептик нового поколения/А.П. Шелупаев, В.К. Станкевич, В.А. Лопырев, Б.Ф. Кухарев//Наука - производству. — 2003.-№6.-С. 20-22.

7. Анненкова В.З., Кармировская В.Б., Жданкович Е.П. Новые водорастворимые полимеры, обладающие антимикробной активностью//Хим.-фармацевт. журн. 1990. -№6. - С. 34-36.

8. Ахназарова С.Л., Кафаров В.В. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии: Учебное пособие для хим. технолог, спец. Вузов, 2-е изд. - М.: Высшая школа, 1985. - 277 с.

9. Бабилев Ф.Б., Андроник И.Я. Полиморфизм лекарственных средств. — Кишинев: Штиинца, 1981. -240 с.

10. Бардаков А.И. Технологические и биофармацевтические исследования кислоты ацетилсалициловой и ее лекарственных форм: Автореф. дис. канд. фарм. наук. М., 1990. - 20 с.

11. Баркова Н.П. Тезисы IX Всесоюзного семинара по изысканию лекарственных средств. Рига: Рига, 1991. - 56 с.

12. Баркова Н.П. Токсикологические и санитарно химические исследования перспективных солей полигексаметиленгуанидина//Гигиена и санитария. -1989.-№2.-С. 14-16.

13. Беликов-В. Г. Фармацевтическая химия. Учебник для фармацевтических институтов и фармацевтических факультетов медицинских институтов. -Пятигорск: Теза, 1996. т. 2. - 608 с.

14. Белоусов В.А., Вальтер М.Б. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков. М.: Медицина, 1980. - 216 с.

15. Белоусов В.А. К вопросу о выборе оптимальных давлений прессования при таблетировании лекарственных порошков//Хим.-фармацевт. журн. — 1976. -№3.-С. 105-111.

16. Борзунов Е.Е. Теоретические основы таблетирования//2-ой Всесоюзный съезд фармацевтов: тез. докл. Рига, 1974. - С. 47-48.

17. Борзунов Е.Е. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения вспомогательных веществ в производстве таблеток//2-й съезд фармацевтов УкрСССР. Киев, 1974. - С. 137-142.

18. Бугрим Н.А. Основные проблемы производства лекарственных средств//Тезисы научной конференции. М. - 1980. - С. 42-43.

19. Булаев В.М., Лопахин В.К., Соколов С.Д. Современные требования к вспомогательным веществам при создании и производстве лекарственных средств/Тез. доклад. Всесоюз. научн. конф. Харьков, 1982. - С. 24-25.

20. Бусев А.И., Ефимов И.П. Определения, понятия, термины в химии. М.: Просвещение, 1981. - 192 с.

21. Вайнштейн В.А., Сапожкова С.М., Усанова И.В. Оптимизация состава и получения основ вспенивающихся таблеток с антибиотиками//Фармация. -1990. -№3.- С. 27-32.

22. Вальтер М.Б. Проблемы прессования таблеток лекарственных средств//Хим.-фармацевт. журн. 1976. - №9. - С. 1029-1034.

23. Вальтер М.Б., Тютенков О.Л., Филиппин Н.А. Постадийный контроль в производстве таблеток. Ml: Медицина, 1982. - С. 208.

24. Вашков В.И. Антимикробные средства и методы дезинфекции при инфекционных заболеваниях. — М.: Медицина, 1977. 400 с.

25. Воинцева И.И., Гембицкий П.А. Безопасная дезинфекция: мыть и красить!//Барьер безопасности. 2005. - 29 июл. - С. 45-48.

26. Воинцева И.И., Гембицкий П.А. Полигексаметиленгуанидин как средство борьбы с инфекцией, биокоррозией и биообрастанием//У Всероссийская конференция «Структура и динамика молекулярных систем»: Сб. статей. -Йошкар-Ола: Йошкар-Ола, 1998.-213 с.

27. Воинцева И.И., Поликарпов Н.Ю. О влиянии полимерной природы гуанидинсодержащих антисептиков на их биоцидные свойства и токсичность//Барьер безопасности. 2005. - 29 июл. - С. 19-23.

28. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре/УИнструкция И 42-2-2-82. МЗ СССР. ММП. -М.- 1983.- 13 с.

29. Гаврилин М.В. Применение полимеров и сополимеров производных акриловой кислоты в фармации//Хим.-фармацевт. журн. 2001. - №1. - С. 3337.

30. Галиуллина Т.Н. Разработка состава и технологии растворимых шипучих таблеток ацетилсалициловой кислоты//Фармация. — 2001. №5. - С. 9—11.

31. Галкин А.В. Пищевые ароматизаторы и кислоты/УПищевая промышленность. — 1995. №4. - С. 25.

32. Герасимов В.Н., Лущиков С.Б., Бабич И.В. Микробиологическое, биофизическое и биохимическое исследование механизма действия дезинфектанта «Метацид» на бактерии//Дезинфекционное дело. 1998. -№2.-С. 19-25.

33. Городецкий И.П. Экспериментальное исследование сушки некоторых лекарственных экстрактов и соков методом сублимации в вакууме: Автореф. дис. канд. фармацевт, наук. Харьков, 1979. - 21 с.

34. Городничев В.И., Егорова В.И., Борисов Г.Н. Выбор и обоснование оптимальной влажности лекарственных препаратов при таблетировании//Хим.-фармацевт. журн. 1973. — №7. - С. 38^2.

35. Государственная фармакопея СССР. X изд. М.: Медицина, 1968. - 1075 с.

36. Государственная фармакопея XI изд. М.: Медицина, 1989. - вып. 2. - 400 с.

37. Гудзь О.В. Адаптационные возможности возбудителей гнойной инфекции к поверхностно — активным антисептическим средствам//Врачебное дело. — 1989.-№2.-С. 105-106.

38. Гумеров Р.Х., Галиуллина Т.Н., Егорова С.Н. Шипучие таблетки в ассортименте лекарственных средств//Новая аптека. Аптека и рынок. — 2002.-№5.-С. 63-66.

39. Турин Н.С. Классификация таблеток и их качество. JL: ЦБНТИ, Минмедпром, 1982. - 130 с.

40. Даутов А.Х., Лихоед В.А. Влияние режима сушки гранулята на технологические свойства ветеринарных пенообразующих таблеток//Фармация здравоохранению: Сб. научн. ст. Башкирского мед. университета. - Уфа, 1996. - С. 43-45.

41. Даутов А.Х. Разработка состава, технологии и исследование пенообразующих таблеток для гинекологической практики в ветеринарии: Дис. канд. фармацевт, наук Уфа, 1996. - С. 154.

42. Езерский М.Л. Методы определения технологических характеристик фармацевтических порошков. Насыпной вес, объемная плотность, сыпучесть, угол откоса, слипаемость, сопротивление сдвигу//Хим.-фармацевт. журн. 1977. - №8. - С. 98-114.

43. Езерский М.Л., Тракман Ю.Г., Солодовник Т.Г. Влияние размера и формы частиц на сыпучесть и насыпную массу//Всесоюзный съезд фармацевтов: тез. докл. Кишинев, 1980. - С. 98.

44. Ефимов К.М., Гембицкий П.А., Снежко А.Г. Полигуанидины класс малотоксичных дезинфицирующих средств пролонгированного действия//Дезинфекционное дело. - 2000. - №4. - С. 3-12.

45. Ищенко В.И., Поляков Т.В., Тарасенко С.В. Исследования по увеличению прочности таблеток//Научные труды ВНИИ Фармации. — М.: Медицина, 1986.-С. 132-135.

46. Казимова Ю.В. Разработка состава, технологии и стандартизация многокомпонентной таблетированной лекарственной формы «Цитофлавин»: Дис. канд. фармацевт, наук М., 2005. — 167 с.

47. Кирш Ю.Э., Соколова JI.B. Поливинилпирролидон и лекарственные композиции на его основе, способы их получения//Хим.-фармацевт, журн. -1983.-№6.-С. 7-13.

48. Кондратов В.А. Гигиеническая оценка нового полимерного флоккулянта полигексаметиленгуанидина//Гигиена и санитария. 1992. -№3. - С. 11-13.

49. Коржавых Э.А., Румянцев А.С. Таблетки и их разновидности//Рос. аптеки. -2003.-№12.-С. 16-20.

50. Краснюк И.И. Разработка и совершенствование технологии мягких лекарственных форм с применением твердых дисперсий и физических смесей с ПЭГ: Дис. канд. фарм. наук. М., 2003. - 199 с.

51. Краткая химическая энциклопедия в 5-ти томах. М.: Советская { энциклопедия, 1967. - т.5. - С. 1184.

52. Крейнгольд С.У., Шестаков К.А. Определение четвертичных солей аммония и алкиламинов при их совместном присутствии в дезинфицирующих препаратах//Дезинфекционное дело. 2000. - №3. — С. 32-33.

53. Макхамов С.М., Иноятова М.Н. Влажность гранулятов и ее влияние на качество таблеток//Фармация. — 1975. №5. - С. 16.

54. Макхамов С.М. Основы таблеточного производства. — Ташкент: Медицина, 1974.-154 с.(

55. Матюшина Г.П. Принципы и подходы к созданию лекарств и- лечебно-профилактических антисептических средств: Дис. д-ра. фармацевт, наук. — М., 2004.-416 с.

56. Методические указания для самоподготовки студентов по теме «Таблетки»/Сост. Козлова Л.М. М., 1982. - 63 с.

57. Методические указания по применению дезинфицирующего средства «БИОПАГ-Д»/Л.С. Федорова, Л.Г. Пантелеева, Т.З. Рысина и др. — М., 2002. 9 с.

58. Методические указания по применению дезинфицирующего средства «Фосфопаг-Д»/ Л.С. Федорова, Л.Г. Пантелеева, Г.П. Панкратова и др. -М., 2001.-11 с.

59. Минина С.А., Емшакова С.В. Оптимизация процесса таблетирования методом-прямого прессования//Хим.-фармацевт. журн. 1990. - №8. - С. 67-69.

60. Муратова Н.М. Токсиколого-гигиенические аспекты действия полигексаметиленгуанидина гидрохлорида нового препарата гуанидинового ряда (экспериментальное исследование): Дис. канд. мед. наук. - Иркутск, 1994. - 192 с.

61. Назарова В.Г. Исследование процесса таблетирования некоторых сочетаний лекарственных веществ с использованием раздельного гранулирования: Автореф. дис. канд. фарм. наук . Ставрополь, 1974. - 21 с.

62. Назарова Д.Н., Джамилов Х.К., Амимнукова С.А. Биофармацевтическое изучение вспомогательных веществ в таблетках/УВопросы фармакологии и фармации. Ташкент, 1980. - С. 86-91.

63. Носовицкая С.А., Борзунов Е.Е, Сафулин P.M. Производство таблеток. -М.: Медицина, 1969. 136 с.

64. Оганесян Э.Т. Важнейшие понятия и термины в химии. М.: Высшая школа, 1993.-350 с.

65. Оптимизация технологии производства таблеток/Е.В. Маркова, Т.А. Грошевой, В.И. Любин, В.О. Демченко//Фармацевтический журнал. — 1992. -№5-6.-С. 59-63.

66. Оценка воздействия вредных химических соединений на кожные покровы и обоснование предельно допустимых уровней загрязнения кожи: Методические указания. М., 1980. - 23 с.

67. Панкрушева Т.А., Ерофеева Л.Н. К вопросу о более широком использовании производных целлюлозы в производстве лекарственных препаратов//П-ой Росс. нац. конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. — М., Медицина, 1995. С. 33.

68. Пат. 2043099 РФ, МКИ 7 А 61 К 9/20, 9/46, 31/616, 47/12 Фармацевтическая композиция в форме шипучих таблеток и способ ее получения/Добротворский А.Е., Белоконь Ю.Н., Кравчук И.Я. 1995. - 6 с.

69. Пат. 2065300 РФ, МКИ 7 А 61 К 9/20, 9/46, 31/136, 47/00 Фармацевтическая композиция в форме шипучих таблеток/Добротворский А.Е., Белоконь Ю.Н., Кравчук И.Я. 1996. - 7 с.

70. Патент 2110992 РФ, МКИ 6 А 61 К 9/46, 31/40 Шипучая фармацевтическая композиция для орального введения/Шафер Э.Э.А. 1990. - 5 с.

71. Патент 2153330 РФ, МКИ 7 А 61 К 9/46, 9/16 Шипучий гранулят и способ его получения/Гергели Г., Гергели Т., Гергели Ш. 1994. - 5 с.

72. Патент 2153331 РФ, МКИ А 61 К 9/46 Гергели Г., Гергели Т., Гергели Ш. Гранулированный продукт или таблетка, содержащие шипучую систему и активное фармацевтическое средство, способы их получения. 1996. - 16 с.

73. Патент 2155032 РФ, МКИ 7 А 61 К 9/16, А 61 Р 29/00 Способ получения лекарственной формы противовоспалительного симптоматического действия/Музалева Н.В., Пшуков Ю.Г., Соловей Н.В. 2000. - 9 с.

74. Патент 2155033 РФ, МКИ 6 А 61 К 9/20, 35/78, 31/616 Растворимая шипучая лекарственная композиция/Пожарицкая О.Н., Шиков А.Н., Макаров В.Г. 2000. - 6 с.

75. Перспективные ингибиторы окисления полиэтиленгликоля в водных растворах/Т.В. Крюк, В.М. Михальчук, JI.B. Петренко, О.А. Нелепова и др.//Хим.-фармацевт. журн. 2002. - Т.36. - №1. - С. 31-34.

76. Петерсоне Э.Ю., Галда М.Б. Биофармацевтическая характеристика некоторых вспомогательных веществ в технологии лекарств. Изыскания в области фармации: Сб. науч. тр. Рига, 1977. - С. 41-68.

77. Петров А.Ю. Оптимизация технологии производства воспроизводимых и оригинальных лекарственных средств и их таблетированных лекарственных форм: Автореф. дис. д-ра. фармацевт, наук. Пятигорск, 2001.-42 с.

78. Поликарпов Н.Ю. Действие полиалкиленгуанидинов на микро- и макроорганизмы две стороны одной медали//Барьер безопасности. — 2005.-29 июл.-С. 15-18.

79. Полимеры в фармации/Под ред. А.И. Тенцовой, М.Т. Алюшина. М.г Медицина, 1985. - 256 с.

80. Половинкин JI.B., Аниськова О.Е. Токсикологическая оценка новых рецептур антисептических средств/Тез. докл. 2 Съезда токсикологов России, Москва; 10-13 нояб., 2003. С. 198.

81. Практическое руководство по химическому анализу дезинфицирующих препаратов/С.У. Крейнгольд; под ред. В.П. Ипатова. М.: Фирма «БИОР», 1998,- 150 с.

82. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание. Порядок разработки, согласование и утверждение: ОСТ 64-02-003-2002. М.: 2002.

83. Производство таблеток/Т.А. Грошовый, Е.Е. Борзунов, Н.А. Казаринов и др//Фармац. журнал. 1993. - №5. - С. 33-37.

84. Разработка технологии и анализа лекарственной формы метронидазола в виде гранул/О.Н. Пожарицкая, А.В. Михайлова, В.М. Косман, В.А. Вайнштейн//Хим.-фармацевт. журн . 2000. - №8. - С. 35-38.

85. Свойства протеазы «С» в комплексе с полигексаметиленгуанидином/Т.Н. Юданова, Е.Ю. Алешина, А.А. Лизунова, И.Н. Крестьянова, Л.С. Гальбрайх//Хим.-фармацевт. журн. 2003. - №12. - С. 41-44.

86. Средства лекарственные: таблетки, типы и размеры: ОСТ 64-7-170-75. — М.: 1975.

87. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения: ОСТ 915000.05.001-00.-М.: 2000.

88. Тенцова А.И. Использование математических уравнений для описания процессов растворения лекарственных веществ из таблеток//Фармация. -1986. -№3.- С. 26-29.

89. Тимофеева М.Ю. Разработка и исследование лечебно-профилактических препаратов, содержащих антисептики гуанидинового ряда: Дис. канд. фармацевт, наук М., 2004. - 191 с.

90. Федин В.Ф., Скряченко JI.P., Белоусов В.А. Прямое прессование порошков лекарственных веществ//Хим.-фармацевт. журн. 1978. - №5. — С. 110— 114.

91. Характеристика вещества и производства новой дезинфицирующей субстанции активно действующего вещества полигексаметиленгуанидина фосфата ФОСФОПАГ. - М., 1999. - 8 с.

92. Химическая энциклопедия в 5-ти т. Гл. ред. И.Л. Кнунянц, — М.: Сов. Энцикл., 1990. Т. 4. - 671 с.

93. Химический энциклопедический словарь. — М.: Советская энциклопедия,, 1983.-С.792.

94. Чуешев В.И., Чернов Н.В., Хохлова Л.Н. Промышленная технология лекарств в 2-х томах. Харьков: 1999. - Т.2. - 704 с.

95. Шевченко A.M. Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм: Автореф. дис. д-ра-, фармацевт, наук. Пятигорск, 2007. - 48 с.

96. Шевченко A.M. Об оценке газообразующих свойств шипучих таблеток/Материалы 58 межрегиональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции». Пятигорск, 2003. - С. 172-175.

97. Шевченко A.M. Обоснование выбора вспомогательных веществ для производства шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида//Успехи современ. естествозн. 2003. - №1. - С. 68-72.

98. О.Шевченко A.M. Перспективы производства и применения твердых быстрорастворимых лекарственных форм/Вестник Воронежского гос. унта. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2006. - №2. - С. 420-423.

99. Ш.Шевченко A.M., Степанова Э.Ф., Богдашев Н.Н. Критерии выбора вспомогательных компонентов и способа гранулирования- для шипучих лекарственных форм//Фармация. 2004. - №5. - С. 32-34.

100. Шевченко A.M., Степанова Э.Ф., Богдашев Н.Н. Разработка критериев выбора вспомогательных компонентов и способа гранулирования для шипучих лекарственных форм//Фармация. 2004. - №1. - С. 32-34.

101. Шевченко С.М. Оценка качества таблеток по показателю прочности на истирание//Тезисы докладов. Харьков, 1983. - С. 120-121.

102. Шевченко С.М. Принципы разработки технологии таблетирования лекарственных гидрофобных препаратов: Автореф. дис. канд. фармацевт, наук. Харьков, 1971. — 23 с.

103. Agrawal R.M. Manufacturing of tablets//Pharm. Times. 1990. - Vol. 22. -№9.-p. 31-32.

104. Alderborn G. Granule properties of importance to tableting//Acta. Pharm. Suec. 1988. - Vol. 25. - №4-5. - p. 229-238.

105. Alderborn G., Pasanen K., Nystrom C. Studies of direct compression of tablets/Ant. J. Pharm. 1985. - №23. - p. 79-81.

106. Asker A.F., Saied K.M., Abbel-Khalek M.M. Investigation of some materials as dry binders for direct compression in tablet manufacture. Part 2: Comparative self-binding properties//Pharmazie. 1975. - Vol. 30. - №4. - p. 236-238.

107. Bolhuis G.K., Smallenbroek A.J., Lerk C.F. Interaction of tablet disintegrants and magnesium stearate during mixing I: Effect on tablet disintegration//Pharm. Sci. 1981. - Vol. 70. - №12. - p. 1328-1330.

108. Brown S.R. Influence of different factors on properties of granuls and tablets of oxyteracycline digidrade/S.R. Brown, A.M.Twitchelf//J. of Pharmacol. — 1976. — Vol. 28. -№3. p. 228-243.i*

109. Broxton P., Woodcock P.M., Gilbert D. Interaction of some polyhexamethylene biguanids and membrane phospholipids in Escherichia coli//J. of Applied Bacteriology. 1990. - №69. - p. 593-598.

110. Colleen R., Celik M. The influence of varying precompaction and main compaction pro-file parameters on the mechanical strength of compacts//Pharm. Dev. and Technol. 2001. - Vol.5. - №4. - p. 495-505.

111. Dawoodhai Sh., Rhodes Cr. The effect of moisture on powder flow and on compaction and physical stability of tablets//Drug Dev. and Ind. Pharm. 1989. -Vol.15.-№10.-p. 1577-1600.

112. Effect of compression force, compression speed and particle size on the compression properties of paracetamol/H. Garekani, J. Ford, M. Rubinstein, A. Rajabi-Siahboomi//Drug. Dev. and Ind. Pharm. Bull. 2001. - Vol. 27. - 39. -p. 935-942.

113. Effect of granule strength on compressed tablet strength/Horisawa Eijiro, Komura Akio, Danjo Kazumi, Otsuka Akinobull//Chem. and Pharm. Bull. -1995. Vol. 43. - №12. - p. 2261-2263.

114. European Pharmacopoeia, fourth edition. Strasbourg, 2002. - 2416 p.

115. Fisher M., Scherky G. The effect of hydroscopic formulation ingredients on the sorbtion characteristics of tablets//Drug. Dev. Ind. Pharm. 1995. - Vol. 21. — №3. - p. 279-300.

116. Gilbert D. Synergism within Polyhexamethylene biguanide biocide formulations//.!, of Applied Bacteriology. 1984. - №54. - p. 115-124.

117. Glasser L. Further conclusions from fizzy tablets// Educ. Ghem. 2000. — Vol. 37.-№5.-p. 121.

118. Gottfried S., Hare T.I. Preformulation the role of moisture in solid dosage forma//Drug. Dev. and Ind. Pharm. 1989. - Vol. 15. -№10. - p. 1715-1741.

119. Graf E., Chanem A.H., Mahmoud H. Studies on the direct compression of pharmaceuticals. Part 15. Effect of compression force on suldadiazine-emcompress tablets//Pharm. Ind. 1984. -Vol. 46. - №3. - p. 279-284.

120. Heng Paul W.S., Wan Lucy S.C. Surfactant effect of the dissolution of sulfanilamide granules//J. Pharm. Sci.

121. Ibrahim Y.K., Olurinova P.P. Comparative microbial contamination levels in wet granulation and direct compression methods of tablet production//Pharm. Acta. Helv.-1991. — Vol. 66. № 11. - p. 298-301.

122. Ibuprofen aglomerates preparation by phase separation/M. Jbilou, A. Ettabia, A.M. Guyot-Herman, J.C. Guyott//Drug. Dev. and Ind. Pharm. 1999. - Vol. 25.-№3. -p. 279-305.

123. Jivraj I.I, Martini E.G., Thomson C.M. An overview of the different excipients useful for the direct compression of tablets//Pharm. Sci. Technol. 2000. -Vol.3.-№2.-p. 58-63.

124. Jones T.M. Properties of materials used in tablets and capsules//Acta. Pharm. Technol. 1978. - №24. - p. 141-148.

125. Kamp H.V.Van, Bolhuis G.K., Lerk C.F. Improvement by super integrants of the properties of tablets containing lactose prepared by wet granulation//Pharm. Weekbl. Sci. Ed. 1983. - Vol. 5. - p. 161-165.

126. Kolter К., Flick D. Structure and dry binding activity of different polymers, including Kollidon VA 64//Drug. Dev. Ind. Pharm. 2000. - Vol. 26. -№11.-p. 1159-1165.

127. Li L.C., Peck G.E. The effect of moisture content on the compression properties of maltodextrins//J. Pharm. Parmacol. 1990. - Vol. 42. - № 4. - p. 272-275.

128. Malmqist K., Nystrom C. Studies on direct compression of tablets//Acta pharm. suec.-1984.-Vol. 5.-№4.-p. 485-494.

129. Monetghini M. Formulation and evaluation of vinylpyrrolidon/vinyl acetate copolymer micro spheres with carbomazepine//Pharm. Dev. Technol. 2000. -Vol. 5.-№3.-p. 347-353.

130. Optimization of the granulation process for designing tablets/Y. Miyamoto, A. Ryu, S. Sugawara, M. Miyajima//Chem. Pharm. Bull. 1998. - Vol. 46. - №9. -p. 1432-1437.

131. Pat. 6544557B2 US, A61K 9/32, A61K 9/46 Effervescent tablet compositions/Selim J. — 9 p.

132. Pat. 1110948A2 ЕР, C07C 279/12, C08K 5/31 Polyhexamethyleneguanidine phosphate powder, method of making the same and antimicrobial resin containing the same/Lim K.M., Park S.J., Han J.S. 10 p.

133. Pat. 5348745 USA, МКИ A 61 К 9/46, 9/16 Aques granulation and a method of tablet granulation/Daher Laurence I. — 7p.

134. Pat. 6099861 US, A61K 9/46, A61K 9/20 Disinfectant effervescent tablet formulation/DeSenna A.R., Dawson H. 8 p.

135. Pharmaceutics. The science of dosage form design/Edition by Т.Е. Aulton. -Churchill Livingstone, 2002. 679 p.

136. Pharmacokinetic properties of PVA films with combined biological action/T.N. Yudanova, E.Y. Aleshina, L.S. Gal'braikh, I.N. Krest'yanova//Pharmaceutical Chemistry Journal. 2003. - Vol. 37.-№11.-p. 591-593.

137. Pinto Gabriel. Experimenting with a fizzy tablet//Educ. Chem. 2000. - Vol. 37. — №3. - p. 71.

138. Pjura P.E., Grzeskowiuk К., Dickerson R.E. Binding of Hoechst 33258 to the minor groove of B-DNA//J. Mol. Biol. 1987. - Vol. 197. - p. 257-271.

139. Pulisic A., Senjkovic R. Direct compression-procedure of tablet production//Farm. Glas. 1993. - Vol. 49. - № 6. - p. 167-176.

140. Rueger C.E., Celik M. The effect of compression and decompression speed on the mechanical strength of compacts//Pharm. Dev. and Technol. 2000. - Vol. 5. — №4. — p. 485—494.

141. Sanghavi N., Sheikh E., Fruitwala M. Synthesis and application of methacrilite polymers in the formulation of matrix tablets//Drug. Dev. and Ind. Pharm. — 1994. Vol. 20. - №11. - p. 1923-1931.

142. Sendall F.E., Staniforth J.N. The evaluation of pulvis adhesion to the metal sufferce of compression effervescent medical tablets//I. Pharm. Pharmacol. — 1986. Vol. 38. - №7. - p. 489-493.

143. Sorgenfirey D., Rau A., Sakr. A. Effect of temperature and filler type on the degradation kinetics of effervescent tablets stored in imperfectly sealed foils//Pharm. Ind. 1995. - Vol. 57. -№6. - p. 499-502.

144. Tanzer M. Structural requirements of guanidine, biguanide and bisguanide agents for antiplaque activity//Antimicrobal agents and chemotherapy. 1977. -№1. - p. 721-729.

145. The role of intra- and extra granular microcrystalline cellulose in tablet dissolution/J.Z. Li, G.S. Rekhi, L.L. Augsburger, R.F. Shangraw//Pharm. Dev. and Technol. 1996. - Vol. 1. - №4. - p. 343-355.

146. Usui F., Cartensen J.T. Interaction in the solid state I: Interactions of sodium bicarbonate and tartaric acid under compressed conditions//!. Pharm. Sci. -1985. Vol. 74. - №12. - p. 1293-1297.

147. Volker Buhler. Kollidon. Polyvinylpyrrolidon for the pharmaceutical industry. -Ludwigshafen, 1993. 287 p.

148. Watano S., Sato Y., Miyanami K. Scale-up of agitation fluidized bed granulation. Preliminary experimental approach for optimization of process variables//Chem. and pharm. Bull. 1995. - Vol. 43.-№7.-p. 1212-1216.

149. Weon K.Y., Lee K.T., Seo S.H. Optimization study on the formulation of roxithromycin dispersible tablet using experimental design//Arch. Pharm. Res. — 2000. Vol.23. - № 5. - p. 507-512.

150. Yanze F.M., Duru C., Jacob M. A process to produce effervescent tablets: fluidized bed dryer melt granulation//Drug. Dev. and Ind. Pharm. 2000. - Vol. 26.-№11.-p. 1167-1176.

151. Yudanova T.N., Skokova I.F., Bochkareva O.N. Pharmacokinetic properties of fibre materials modified by co-immobilization of different biologically active substances//Fibre Chemistry. 2001. - Vol. 33. - №4. - p. 282-287.165