Совершенствование критериев рациональной терапии онихомикозов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Терещенко, Анастасия Владимировна

• Терещенко, Анастасия Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Терещенко, Анастасия Владимировна

Часть I. Введение

Часть П.Обзор литературы >

2.1 Возбудители онихомикозов и особенности их биологии

2.2 Характеристика механизма действия современных противогрибковых препаратов

2.3 Сравнительная характеристика эффективности применения итраконазола (орунгала) и тербинафина (ламизила) при комплексном лечении онихомикоза

Часть III. Собственные клинико-лаборатбрные исследования ч \ ч t

Глава 1. Материалы и методы исследования ^

1.1 Клинические методы исследования и характеристика обследуемых пациентов ^ \

1.2 Микробиологические методы исследования

1.3. Методика оценки фунгицидного действия противогрибковых препаратов на штаммы дерматофитов и дрожжеподобных грибов in vitro

1.4. Определение чувствительности к противогрибковым препаратам клинических изолятов дрожжеподобных грибов

1.5. Методика оценки действия противогрибковых препаратов на респираторный метаболизм лейкоцитов периферической крови человека

1.6.Статистическая обработка результатов исследования

Глава 2. Результаты экспериментальных исследований

2.1. Результаты выделения и идентификации дерматофитов и дрожжеподобных грибов у обследуемых пациентов

2.2. Результаты определения чувствительности дерматофитов и дрожжеподобных грибов к фунгицидным препаратам

2.3. Изучение влияния компонентов крови на активность 50 противогрибковых препаратов

2.4. Изучение влияния противогрибковых препаратов на 55 жизнеспособность и респираторный метаболизм лейкоцитов

Глава 3. Результаты клинического применения противогрибковых 63 препаратов и контроль их эффективности

Глава 4. Обсуждение результатов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование критериев рациональной терапии онихомикозов»

Актуальность исследований Еще недавно возможности лечения онихомикозов были существенно ограничены большим числом связанных с ними осложнений: плохой переносимостью препаратов, их медленным воздействием на возбудителя заболевания, высокой частотой последующих рецидивов. Эффективность терапии и безопасность лечения онихомикозов значительно повысились в результате применения таких системных фунгицидных препаратов, как кетоконазол (низорал), флуконазол (дифлкжан), миконазол (дактрин) и тербинафин (производное аллиламина - ламизил), подавляющих биосинтез стеаринов в клеточной мембране гриба. Вместе с тем даже 3 - 4 месячный пероральный прием тербинафина ( ламизила ) с элиминацией дерматофитов в ряде случаев не приводит к клиническому излечению онихомикоза.Согласно данным литературы, отсутствие эффекта лечения может быть обусловлено смешанной инфекцией ногтевых пластинок, в частности их одновременным поражением как дерматофитами, так и недерматофитными плесенями или дрожжеподобными грибами (Ж.В.Степанова, В.М.Рукавишникова, 1999). Недерматофитные плесени также, как и грибы Candida, будучи широко распространенными в природе и часто обнаруживающимися в качестве сапрофитов на поверхности ногтей, предварительно поврежденных механической травмой, ишемией или дерматофитами, способны ко вторичной инвазии ногтевых пластинок с развитием онихомикоза (Н.Д.Шеклаков, 1975). Клинически заболевание проявляется в виде дистального, проксимального, поверхностного белого или тотального дистрофического онихомикоза ногтевых пластин пальцев кистей и стоп. Особенно часто дерматофиты и недерматофитные плесени обнаруживаются на дорсальных участках ногтевой пластинки при белом поверхностном онихомикозе. Онихомикоз, вызванный недерматофитными плесенями, не поддается терапии ламизилом (Ю.В.Сергеев, А.Ю.Сергеев, 1997). Иногда, сохраняясь в глубине ногтевой пластинки, недерматофитные плесени являются причиной быстрого рецидива онихомикоза. 1 В соответствии с результатами исследований последних лет, проведенными с использованием иммуногистохимических и молекулярно -биологических методик, частота онихомикозов, вызванных плесневыми грибами, оказывается существенно выше, чем предполагалось ранее, и оценивается в 10 - 15 % (В.М.Рукавишникова, М.П.Платонова, М.В.Яцуха, 1991). Причем в 47 % случаев онихомикозы, обусловленные недерматофитными плесенями, ассоциируются с дерматофитами. В значительной части случаев из пораженных ногтевых пластинок при онихомикозе выделяют дрожжеподобные грибы рода Candida, Geotrichum и др., однако подтверждение диагноза в случае смешанной инфекции представляет сложную и не всегда разрешимую проблему.По данным литературы, онихомикозы, обусловленные дерматофитами, дрожжеподобными грибами, недерматофитными плесенями и их сочетанием, не всегда успешно излечиваются тербинафином, кетоконазолом и другими производными азолов широкого спектра действия (Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю., 2003) Поиск новых антимикотиков активно продолжается и идет по пути создания более эффективных препаратов, действующих в низких концентрациях. Важнейшей задачей при этом остается поиск таких препаратов, которые обладали бы минимальными проявлениями токсического действия на клетки и ткани человека, процессы тканевого метаболизма и состояние иммунной системы.Цель исследования Оптимизация лечения больных онихомикозами с учетом чувствительности возбудителей к современным противогрибковым средствам и их влияния на местные факторы защиты организма.Для достижения цели были поставлены следующие задачи: 1. Исследовать видовой состав возбудителей онихомикозов, их выделения в динамике заболевания, в том числе, в процессе терапии специфическими противогрибковыми средствами.2. Провести сравнительное изучение фунгицидной активности производных азола (клотримазола, кетоконазола, итраконазола) и аллиламина (тербинафина - ламизила) в отношении дерматофитов, плесневых и дрожжеподобных грибов.3. Изучить действие тербинафина и итраконазола на механизмы воспалительной реакции в эксперименте in vitro на модели хемилюминесценции лейкоцитов периферической крови человека.4. Изучить взаимодействие тербинафина и итраконазола с отдельными компонентами крови в эксперименте in vitro. I I 5. Провести оценку эффективности используемых препаратов по данным клинических и микробиологических исследований в процессе лечения при применении разных схем приема препаратов.Научная новизна Впервые проведено исследование чувствительности мицелиальных и дрожжеподобных грибов к различным производным кетоконазола и тербинафина с использованием кассетного микрометода опрделения чувствительности in vitro.Получены данные этиологической роли различных видов грибов — дерматофитов, рода Candida и их ассоциаций в динамике лечения пациентов фунгицидными препаратами.Получены данные о влиянии тербинафина и итраконазола на механизмы воспалительной реакции на уровне гранулоцитарной системы в эксперименте in vitro, их токсическом действии в отношении лейкоцитов крови.Впервые в практике микологии предложен микрометод определения МПК малорастворимых фунгицидных препаратов, а также разработан алгоритм проведения микробиологических исследований для оценки элиминации грибов из ногтевых пластинок пациентов ( получающих лечение итраконазолом).Установлено, взаимодействие исследованных фунгицидных препаратов с компонентами крови.Полученные результаты позволили рекомендовать оптимальную схему его применения.Практическая ценность Разработаны показания для лечения онихомикозов с применением различных схем приема итраконазола с учетом выявленных этиологических агентов или их сочетаний.Даны практические рекомендации по улучшению микологической диагностики онихомикоза, определению этиологии заболевания, в том числе, в случае смешанной инфекции.Предложен кассетный микрометод определения чувствительности выделенных грибов к антимикотикам in vitro.Внедрение в практику Разработанные рекомендации внедрены в практику лечения больных онихомикозами в КВКД №7 и КВКД №8 г. Москвы, а также включены в программу преподавания на кафедре кожных и венерических болезней МГМСУ. Положения, выносимые на защиту 1. Современное течение онихомикозов характеризуется наличием микст-микозов, так как в значительном числе случаев выделяются ассоциации дерматофитов и дрожжеподобных грибов рода Candida.2. Итраконазол ( орунгал ) превосходит другие проивзодные азолов по спектру противогрибкового действия в отношении дерматофитов и имеет явное преимущество перед тербинафином (ламизилом) в отношении дрожжеподобных грибов.3. Кассетный микрометод определения чувствительности грибов к новым препаратам является удобным и доступным для практического применения при обследовании пациентов с микст-микозами.4. Применение противогрибковых препаратов оказывает токсическое и супрессорное воздействия на лейкоциты, которые наиболее выражены у тербинафина (ламизила).5. Микробиологически и иммунологически обоснованные схемы применения итраконазола ( орунгала ) у больных онихомикозами (цикловая и непрерывная).Публикации По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.Апробация работы Результаты исследования доложены на: VIII Всероссийском съезде дерматовенерологов ( Москва, 2001 г.) Межвузовских научно-теоретических конференциях ( Москва, 2001 и 2002 гг.) I съезде микологов России ( Москва, 2003 г. ) Работа апробирована на совместном заседании сотрудников кафедры кожных и венерических болезней МГМСУ и врачей КВКД № 7 « 2 » февраля 2004г.Объем и структура работы Диссертационная работа изложена на 113 страницах машинописного ю текста и включает разделы: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты проведенных исследований», «Заключение», «Выводы», «Практические рекомендации» и список литературы.Диссертация иллюстрирована 9 рисунками, 5 фотографиями и 7 таблицами. Указатель литературы включает 141 источник, в том числе: 76 -отечественных и 65 - зарубежных авторов.ЧАСТЬ II

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Терещенко, Анастасия Владимировна

ЧАСТЬ IV ВЫВОДЫ

1. Видовой спектр возбудителей онихомикозов в современных условиях представлен ассоциациями дерматофитов рода Trichophyton, дрожжеподобных грибов рода Candida, монокультурами Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes и другими видами мицелиальных грибов.

2. Контроль выделения возбудителей в процессе лечения фунгицидными препаратами показал быстрое прекращение выделения дерматофитов -1-2 месяца, при более длительном сохранении выделения грибов рода Candida, особенно в случае микст-микоза - 3-4 месяца.

3. Исследуемые препараты - итраконазол и тербинафин - практически не влияют на потенциальную способность гранулоцитов к выбросу свободных радикалов кислорода, но существенно снижают этот процесс при фагоцитозе зимозана (индуцированная XJI). Наиболее резкое угнетение фагоцитарной активности наблюдается под действием тербинафина (в 4 раза), что может оказывать негативное влияние на течение воспаления в зоне грибковой инвазии.

4. Тербинафин и итраконазол существенно отличаются по своему токсическому действию на лейкоциты периферической крови. Тербинафин характеризуется более выраженным токсическим действием на лейкоциты по сравнению с итраконазолом: количество погибших клеток при использовании тербинафина в концентрации 5 мкг/мл было в 2 раза больше и составляло - 12,62 %, а итраконазола — 6,81 % .

5. При сравнительном изучении влияния крови человека и ее компонентов (плазмы, гамма-глобулина, альбумина) на фунгицидную активность итраконазола и тербинафина in vitro установлено, что МПК итраконазола не меняется, в то время как МПК тербинафина достоверно увеличивается, что объясняется нейтрализацией активности препарата компонентами крови.

6. Разработанные клинико-микробиологические критерии эффективности лечения позволяют решать вопрос об использовании антимикотиков широкого спектра действия для комплексного лечения больных онихомикозами индивидуально, в отношении каждого пациента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для проведения диагностики и этиологического обоснования лечения онихомикозов предлагается использовать следующий алгоритм.

1. Выявление возбудителя в материале пораженных ногтевых пластинок осуществлять с помощью культурального метода диагностики, обязательно включающего выявление возможных грибов - ассоциантов (Candida, Aspergillus ).

2. Назначение фунгицидных препаратов проводить дифференцированно с учетом степени поражения и группы возбудителей, вызвавших данное заболевание (дерматофиты или дрожжеподобные грибы).

3. Контроль эффективности терапии культуральным методом осуществлять через 2-3 месяца, через 6 месяцев и через год после лечения.

4. С целью повышения этиотропной терапии онихомикозов рекомендуется применять следующие схемы лечения:

А. Цикловая схема применения орунгала - пульс-терапия. Рекомендуется при незначительном количестве пораженных ногтевых пластин (1-5), а также в случае моноинфекции, вызванной грибами рода Trichophyton или рода Candida.

Лечение: назначается орунгал по 200мг х 2 раза в день в течение 7 дней, после чего делается 3-х недельный перерыв. Данная схема предусматривает проведение 3-х таких курсов.

В случае смешанной инфекции, вызванной ассоциациями нескольких видов грибов, следует добавить еще один курс лечения.

Б. Непрерывная схема применения орунгала.

Рекомендуется при значительном количестве пораженных ногтевых пластин (более 5), а также в случае смешанной инфекции.

Лечение: назначается орунгал по 100мг х 2 раза в день в течение 3-х месяцев непрерывно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Терещенко, Анастасия Владимировна, 2005 год

1. Андриасян Г.К. Грибковые заболевания ногтей. — М.: Медгиз, 1951.

2. Ариевич A.M., Рукавишникова В.М., Сыч Л.И. Некоторые новые данные к патогенезу генерализованных форм руброфитии //Вестн. дерматол. — 1970. -№ 1.-С. 50-55.

3. Аравийский А.Н., Забойкина В.А. Роль травмы в' патогенезе вторичныхsонихомикозов. В кн.: Вопросы патогенеза и комплексной терапии в дерматологии. - Л., 1975. — С. 30-36.

4. Афанасьев Д.Б. Комплексное амбулаторное лечение онихомикоза сиспользованием биологически активных перевязочных средств. Автореф. дис, . канд. мед. наук. М., 1996.

5. Богуш П.Г., Важбин Л.Б., Лещенко В.М. Орунгал в терапии грибковых заболеваний// Российский журнал кожных и венерических болезней!,- " 2000.-№3.

6. Волкова Е.Н. Ламизил в лечении онихомикоза // Российский медицинский журнал. 2001. -№ 11. т.9. - С. 471 -473.

7. Васенова В.Ю., Бутов Ю.С., Мордовцев В.Н. Принципы терапии онихомикозов системным антимикотиком " Орунгало " //Российский журн. кожных и вен. болезней. 1999. - №1. -С. 46-48.

8. Ю.ЗабойкинаВ.А. Уточнения патогенеза как предпосылка рациональной терапии онихомикозов: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Л., 1970.

9. П.Земсков В.М., Барсуков А.А., Безносенко С.А. Изучение функционального состояния фагоцитов человека (кислородный метаболизм и подвижность клеток) //Методич. рекомендации МЗ СССР.- М.-1988.-С. 18.

10. Иванов О.Л., Сергеев Ю.В. Орунгал и ламизил: союзники или соперники?

11. И Росс. журн. кожн. вен. бол. 1998, №3. - С. 44-47.

12. Иванов О.Л., Ломоносов К.М. Орунгал: итоги и перспективы применения при дерматомикозов //Вестн. дерматол. 1997. №3. — С. 54-59.

13. И.Иванова С.А. Грибы рода Candida при хронических заболеваниях органов пищеварения: диагностика, экспериментальное и клиническое обоснованиехимиотерапии. ДД. - ММА. - 1997. - С. 221.

14. Караев З.О., Лебедева Т.Н. К вопросу о биологической активности Candida albicans // Микотическая инфекция и сенсибилизация: Сборник научных трудов-Л., 1982.-С. 14-17.

15. Караев З.О. Проблемы микозов, вызванных условно-патоген-лже грибами // Акт. вопросы медицинской микологии: Тез. докл. междун. симпозиума — Л, 1987. С.36-38.

16. Кашкин П.Н., Кубась В.Г. Основы клинической иммунологии — Медицина, 1977.

17. Кашкин П.Н., Шеклаков Н.Д. Руководство по медицинской микологии — М.: Медицина, 1978. С.325.

18. Кашкин П.Н., Лисин В.В. Практическое руководство по медицинской микологии. М.: Медицина, 1983.

19. Кашкин П.Н., Хохряков М.К., Кашкин А.П. Определитель патогенных, токсигенных и вредных для человека грибов. М.: Медицина. - 1979. - С. 268.

20. Киямов Ф.А., Каримова М.А., Павлова Л.Х. Сравнительная эффективность лечения гризеофульвином и низоралом больных онихомикозом //Вестн. дерматол. 1991. - №3. - С. 47-50.

21. Корнишева В.Г. Микозы кожи и подкожной клетчатки, патогенез,клиника, лечение. ДЦ. - СПбМАПО, 1988. - С.377.

22. Кулагин В.И., Суколин Г.И.,и др. Орунгал в лечении микозов // Росс.жур. кожн. и вен. болезней. 1998. - № 1. - С. 44-47.

23. Кулешова JI.M., Соловьев A.M. Дрожжеподобные и плесневые грибы как возможная причина рецидивов онихомикозов // Дерматология. №1. -2001.

24. Курчева О.П., Молочков В.А. Опыт лечения орунгалом онихомикозов в Московской области // Росс.журн.кожн и вен. болезн. 1998. - №3. — С. 47-49.

25. Лещенко В.М. Опыт лечения больных руброфитией низоралом //Вестн. дерматол. 1989. - №1. - С. 75-78.

26. Лещенко В.М., Рукавишникова В.М., Лапина И.З. Венгеро-советский симпозиум, посвященный применению препарата низорал в микологии // Вестн. дерматол. 1986. - №6. - С. 76-78.

27. Лещенко В.М., Лещенко Г.М. Лечение онихомикозов ламизилом.Вестн.дерматол.1997,- №1. С. 56 - 59.

28. Митрофанов B.C. Системные антифунгальные препараты. 2001. - Т.З.

29. Молочков А.В., Бурова С.А., Гостева И.В. Итраконазол (орунгал) в комплексной терапии больных онихомикозами в сочетании с аллергодерматозами //Вестн. дерматол. и венеролог- 1999. №4. - С. 6297

30. Молочков В.А., Курчева O.K. Опыт применения ламизила в лечении онихомикозов //Вестн. дерматол. 1998. - №3. - С. 63-64.

31. Наумов К.М. Современные системные антимикотики в лечении онихомикозов //Росс, журнал дерматол. 1999. - №2. - С. 39-40.

32. Нерсесян С.А. Дерматофитии при эндокринной патологии. ДД. СПбМАПО, 1997.-С.268.

33. Новиков Ф.К., Пономарев Б.А., Кулагин В.И. Лечение онихомикозов стоп // Обмен опытом. 1999. - №3. - С. 46-47.

34. Перламутров Ю.Н., Степанова Ж.В., Тихонова О.В. Орунгал: перспективы применения при микозах стоп у больных рецидивирующей рожей нижних конечностей //Росс, журнал кожн. и вен. болезн. 1999. - №5. - С. 50-52.

35. Платонова М.М. Роль грибов рода при хронических бронхолегочных заболеваниях у детей. ДД. НИИП РАМП. - 1997. - С.218.

36. Потекаев Н.С., Шугинина Е.А. Низорал. Перспективы применения и побочное действие // Вестн. дерматол. и венерол. 1987. №8. - С. 20-25.

37. Ребреева Р.Н. Грибы рода Candida при бактериальных инфекциях. М., 1985.-С.215.

38. Родионов А.Н., Куценко А.К., Федотов В.А. О тактике местного лечения онихомикоза, обусловленного красным трихофитоном //Вестн. дерматол. ивенерол. 1991. - №8. - С. 7-10.

39. Рукавишникова В.М., Платонова М.П., ЯцухаМ.В. Некоторые вопросы эпидемиологии микозов стоп // Вестн. дерматол. и венерол. — 1991. №3. -С. 18-23.

40. Рукавишникова В.М., Суколин Г.И., Куклин В.Т. Лечение и профилактика микозов стоп. Казань. - 1994.

41. Руководство по лабораторной диагностике онихомикозов/под ред.А.Ю.Сергеева.-М.: ГЭОТАР-Медицина.-2000.-С. 154.

42. Самцов А.В. Орунгал в терапии онихомикозов //Росс. жур. кожн. и вен. болезн. 1999. - №5. - С. 47-48.

43. Самцов А.В. Онихомикозы — новые подходы к терапии. //Военно-медицинский журнал. 1999. - №3. - С. 34-36.

44. Селисский Г.Д., Суколин Г.И., Алчангян Л.В., Федоров С.М. Профессионально-зависимые микозы стоп и их профилактика //Вест, дерматол. и венерол. 1997. - №4. - С. 33-34.

45. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Этиологический подход к лечению онихомикозов //Вестн дерматол. и венерол. 1998. - №3. - С. 68-71.

46. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Этиологический подход к лечению онихомикозов //Вестн. дерматол. 1998. - №3. - С. 68-71.

47. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю., Жарикова Н.Е., Митрохин С.Д., Зайцева О.Н. Особенности лабораторной диагностики онихомикозов //Тезисы докладов конференции ЦНИКВИ. М. - 1997.

48. Сергеев Ю.В., Потекаев Н.С., Лещенко В.М., Ларионова В.Н. Ламизил: совершенствование терапии онихомикозов, вызванных дерматофитами // Вестн. дерматол. 1995. - №1. - С. 54-56.

49. Сергеев Ю.В. Орунгал: рациональная терапия онихомикозов //Вестн. дерматол. 1998. - №2. - С. 61-64.

50. Сергеев А.Ю., Иванов О.Л., Сергеев Ю.В., Ларионова В.Н., Каменных П.В. Эффективность системной терапии онихомикозов: отдаленные результаты и рецидивы //Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2001.-№1.-С. 100-106.

51. Сергеев А.Ю. Индекс для клинической оценки онихомикоза и расчета продолжительности терапии системными антимикотиками. М.: Внешторгиздат. 1999. - С. 4-12.

52. Сергеев А.Ю. Современные представления о патогенезе онихомикозов // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2000. №1. — С. 101-110.

53. Сергеев Ю.В., Иванов О.Л. Вопросы фармакокинетики и эффективностей системной терапии онихомикозов // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2000. - №2. - С. 88-96.

54. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы и безопасность применения современных противогрибковых средств //Российск. жур. кожн. и венер. бол. 1998. - №2. - С. 20-25.

55. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Онихомикозы: грибковые инфекции ногтей. М.: Гэотар. 1998. - С. 40-41.

56. Силин В.А., Лещенко В.М., Шеклаков Н.Д. Синтетические противогрибковые средства //Вестн. дермат. — 1988. №10. — С. 26-32.

57. Скрипкин Ю.К., Суколин Г.И. Итраконазол ( орунгал ) в лечениионихомикозов //Вестник дерматолог, и венеролог. — 1997. С. 46-47.

58. Соколовский Е.В., Тимоховский Ю.а., Аравийская Е.А., Соколов Г.Н., Кузнецов А.В., Иванова JI.B. Орунгал (итраконазол) в лечении больных онихомикозом //В помощь практическому врачу. 2000. - №3. - С. 68-70.

59. Степанова Ж.В., Климова И .Я., Шаповалова Ф.С. Онихомикоз, обусловленный пушистым микроспорумом //Вест, дерматол. и венеролог. -1997. №4.-С. 37-39.

60. Степанова Ж.В. Отдаленные результаты пульс-терапии итраконазолом (орунгалом) больных онихомикозом //Вестн. дерматол. и венерол. — 1999. -№3. С. 58-59.

61. Степанова Ж.В., Лещенко В.М. Дерматофитии и их лечение //Врач. 1993. - №8.-С. 41-42.

62. Степанова Ж.В. Анализ микрофлоры при онихомикозах и микозах гладкой кожи //Дерма. 2001. - №2. - С. 20-21.

63. Степанова Ж.В. Грибковые заболевания. М.: Крон-пресс. - 1996.

64. Суколин Г.И., Рукавишникова в.М. Плесневые микозы стоп //Вестн. дерматол. и венерол. 1997. - №4. - С. 10-12.

65. Тарануха Н.Н. Эпидемиологические особенности дерматофитий. Вестн. дерматол. и венерол. 1986. - №4. - С. 27-30.

66. Тарасенко Г.Н., Патронов И.В., Тарасенко Ю.Г. Клинический опыт иперспективы терапии онихомикозов орунгалом //Военно-медицинский журнал. 1999. - №6. - С. 36-339.

67. Тихонова О.В., Перламутров Ю.Н. и др. Ультраструктурные изменения Trichophyton rubrum под воздействием итраконазола (орунгала). Вестн. дермат. и венерол. 1999. - №5. - С. 16-18.

68. Ушаков Р.В., Царев В.Н. Антибиотики и химиотерапия. 1991. - Т.37. -№5.-С. 10-12.

69. Царёв В.Н., Гасанов М.Т., Чувилкин В.Н. Сравнительное изучение противогрибковой активности орунгала и ламизила in vitro (кассетный метод)//Российский журнал кожных и венерических болезней.-2000.-Медицина.-№ 1.- С.48-50.

70. Царев В.Н., Гасанов М.Т., Чувилкин В.И. //Российский журнал кожн. и венер. болезн. 2000. - №1. - С. 48-50.

71. Шеклаков Н.Д. Болезни ногтей. М.: Медицина. - 1975.

72. Яковлев А.Б. Эпидемиология микозов в различных профессиональных группах и новые методы их лечения и профилактики. Дисс. канд. мед. наук. М. - 1994.

73. Abushareeah A. A short course of itraconazole the treatment of tinea cruris //corporis JEADV. 1996. - № 7. - V.2. - 155 p.

74. Aditya К. Gupta, Richard К. Scher, Piet De Doncker. Current managment of onychomycosis //Dermatologic Clin. 1997. - Jan. -V. 15. - N. l.-P. 121-131.

75. Aditya K. Gupta., Richard K. Scher., Piet De Doncker. Current managment ofonychomycosis // Dermatolodic Clin. 1997. - Jan. - Vol. 15. - №1. - P. 121131.

76. Arenas R., Dominguez-Cherit J., Fernandez L.M. Open randomized comparison of itraconazole versus terbinafine in onychomycosis // Int. J. - Dermatol. -1993.-V.34.-P. 138-143

77. Arenas R., Dominguez-Cherit J., Fernandez L.M. Open randomized comparison of itraconazole versus terbinafine in onychomycosis. Int. — J. — Dermatol. — 1993.-Vol. 34.-P. 138-143.

78. Banerjee S.N., Emori T.G., Culver D.H. et al. Secular trends in nosocomial primary bloodstream infections in the United States // Am.J.Med. 1991; Suppl. 3B: 86S-89S.

79. Beck-Sagne C.,Jarvis W.R. Secular trends in the epidemiology of nosocomial fungal infections in the United States // 1980-1990, J.Infect. Dis. 1993; 167: 1247-51.

80. Brautigam M., Weidinger G., Nolting S. Successful treatment ofitoenail mycosis with terbmafine and itraconazole gives long term benefits ( letter, comment ) // BMJ ( Clinical Research Ed. ).- 1998. -Vol. 317. № 7165. - P. 1084.

81. Cauwenbergh G., Degreef H., Hekants J. et al. Pharmacokinetic profile of orally administered itraconazole in human skin. // J. Am. Acad. - Dermatol. -1988. - №18. — 268p.

82. Clayton Y.M. In vitro activity of terbinafine. Clin. Exp. - Dermatol. - 1989. -№128.-P. 101-103.

83. Clayton Y.M. In vitro activity of terbinafine. // Clin. Exp. - Dermatol. - 1989. -N.128.-P. 101-103

84. Compas D., Touw D.J., de Goede P.N. Rapid method for the analysis of itraconazole and hydroxyitraconazole in serum by high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr. - B. - Biomed. - Appl. - 1996. - Dec. — Vol. 13 № 687(2). - P. 453-456.

85. Compas D., Touw D.J., de Goede P.N. Rapid method for the analysis of itraconazole and hydroxyitraconazole in serum by high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr. - B. - Biomed. - Appl. - 1996. - Dec. - V.13. - N. 687(2). - P. 453-456

86. De-Almeida O.P., Scully C. Oral lesions in the systemic mycoses Curr // Opin. Dent. 1997. - Vol. 1,№ 4 - P. 423-428.

87. De Beule K., Van Gestel J. Pharmacology of itraconazole. // Drugs 2001; Suppl. 1: — P. 27-37

88. De Boulle K.L. Itraconazole one-week therapy in the treatment of tine pedis//th

89. At the 5 condress of the European Academy of Dermatology and Venerology. -Lisbon. -1996.-P.14-15.

90. De Cuyper P. Long term evaluation of terbinafina 250 and 500 mg daily in a 16-week oral treatment for toenail onychomycosis (letter) //British Journal of Dermatology. - 1996. - Vol. 135. - №1- P. 156-157.

91. De Doncker P., Gupta A.K. Itraconazole and terbinafina in perspective. From petri dish to patient //Postgrad Med. 1999. - Vol. Spec №, P. 6-11.

92. De Doncker P. Pharmacokinetic rationale for pulse therapy //Clin courie 1955. 13; 12; 7.

93. Doncker P., Gupta A.K., Marynissen G. et al. Itraconazole pulse therapy for onychomycosis and dermatomycoses: an overview //J. Am Acad Dermatol Online 1997; 37: 6: 1.

94. Drake L.A., Patricr D.L., Flechman P. et al. The impact of onychomycosis on quality of life Development of an international onychomycosis-specific questionnaire to measure patient quality of life // JAAD. 1999; 41: 2: Part: 189196.

95. Grant S.M., Clissold S.P. Itraconazole. A review of its pharmadynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in superficial and systematic mycoses. //Drugs 1989; 37: 310-44.

96. Ginter G., De Doncker P. An intermittent itraconazole 1-week dosing regimen for the treatment of toenail onychomycosis in dermatological practice // Mycoses.-1998,- Vol. 41.- № 5-6- P. 235-238.

97. Ginter G., Rieger E., Heigl K., Propst E. Increasing freguency of onychomycosis: is there a change in spectrum of infections agents ? // Mycoses 1996, 39 ( Suppl. 1); 118-22.

98. Gupta A.K., Daniel P. R. Onychomycosis: strategiest to reduce failure and recurrence // Cutis- 1998. -Vol. 62 №4 - P. 189-191.

99. Gupta A.K., Konnikov N., Lynde P. W., Summerbell R. P., Albreski D., et al. Onychomycosis: predisposed populations and some predictors of suboptimal response to oral antifungal agents // Eur J. Dermatol 1999 - Vol. 9 -№ 8 - P. 633-638.

100. Gupta A .K., Lambert J. Pharmacoeconomic analysis of the new oralantifungal agents used to treat toenail onychomycjsis in the USA. Int. J. Dermatol. 1999. - Vol. 38 Suppl. 2-№, P. 53-64.

101. Gupta A.K., Chang P., DelRosso J.Q., Adam P., Hofstad-er S.L. Onychomycosis in children: prevalence and management. Pediatr Dermatol. 1998, Nov-Dek. -15 (6 ). P. 464-471.

102. Heremans A., Aerts Т., Hucke H., et al. Overview of efficacy and safety of itraconazole in the treatment of onychomycosis Janssen Research Fundation// Clin Res Report. 1993.

103. Heykants J., Van Peer A., Van de Velde V. et al. The clinical pharmacokinetics of itraconazole: an overview. // Mycoses. 1989; 32 Suppl. 1.: 67-87.

104. Hoffman A.F., Driver V.R. Onychomycosis// Clin. Pediat. Med. Surg. 1996; 16: 1: P.13-29.

105. Kauffman С. A., Hajjeh R., Chapman S.W. Practice guidelines for the management of patients with sporotrichosis. // Clin. Infect. - Dis. - 2000; 30: P.684-687.

106. ПЗ.Кетпа M.E., Elewski B.E. A use epidemiologic survey of superficial fungal diseases// J. Am Acad Dermatol 1996, Oct; 35 (4); 539 -42.

107. McGinnis M.R., Nordoff N.G., Ryder N.S., Nunn G.B. In vitro comparison of terbinafine and itraconazole against Penicillium marneffei. // Animicrob. Agents -Chemother. - 2000. - May. - V.44. - N. 5. - P. 1407-1408.

108. McGinnis M.R., Nordoff N.G., Ryder N.S., Nunn G.B. In vitro comparison of terbinafine and itraconazole against Penicillium marneffei // Animicrob. Agents - Chemother. - 2000. - May. - Vol. 44. - № 5. - P. 1407-1408.

109. Mock M., Monod M., Baudraz-Rosselet F., Panizzon R.G. Tinea capitis dermatology: susceptibility to antifungal drugs tested in and in vivo. //Dermatology. 1998. - Vol. 197. - № 4. - P. 361-367.

110. Mock M., Monod M., Baudraz-Rosselet F., Panizzon R.G. Tinea capitis dermatophytes: susceptibility to antifungal drugs tested in vitro and in vivo. //Dermatology. 1998. - V. 197. - N. 4. - P. 361-367

111. Nolting S.K. Itraconazole one-week therapy reginens: Safety profile. At the 5th Congress of the European Academy of Dermatology and Venerology. Lisbon, 1996, P.16-17.

112. Poirer J.-M., Cheymol G. Optimisation of itraconazole therapy using target drug concentrations. // Clin. Pharmacokinet. 1998; 35: P.4673

113. Prentice H. G., Caillot D., Dupont B. et al. Oral and intravenous itraconazole for systematic fungal infections in neutropenic haemotological patients: meeting report. // Acta Haemotol. 1999; 101: P.56-62

114. Preuss. Onychomykosen — weit mehr als ein kosmetische. Problem. Jatros//Derma. 1997. №3.-P.25-29.

115. Ryder N.S., Wagner S., Leitner I. In vitro activities of terbinafine against cutaneous isolates of Candida albicans and other pathogenic yeasts. // Antimicrob.- Agents Chemother. - 1998. - May. - V. 42. - N 5. - P. 1057-1061

116. Ryder N.S., Frank I. Interaction of terbinafine with human serum and serum proteins. // J. Med. - Vet. - Mycol. - 1992. - V. 30. - N 6. - P. 451-460

117. Ryder N.S., Wagner S., Leitner I. In vitro activities of terbinafine against cutaneous isolates of Candida albicans and other pathogenic yeasts //Antimicrob.- Agents Chemother. - 1998. - May. - Vol. 42. - № 5. - P. 1057-1061.

118. Schafer-Korting M., Korting H.C., Rittler W. Obermuller W. Influence of serum protein binding on the in vitro activity of antifungal agents // Infection -1995. Sep. - Oct. - Vol. 23. - № 5. - P. 292-297.

119. Scher R.K. Onychomycosis is more than a cosmetic problem // Br. J. Dermatol 1994; 130: Suppl: 15.

120. Torok I., Simon G., Dobozy A., Farkas В., Meszaros P., et al. Long term post-treatment follow-up of onychomycosis treated with terbinafine: a multicentre trial // Mycoses. - 1998 - Vol. 41 -№ 1-2 P. 63-65.

121. Vincent J.-L., Bihari D.J., Suter P.M. et al. The prevalence of nosocomial infection in intensive care Units in Europe (EPIC) // JAMA 1995; 274: 639-44

122. Vincent J.-L., Annassie E., Bruining H. et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of systemic Candida infection in surgical patients under intensive care . // Intensive Care Med. 1998; 24: 206-16.

123. Wening J.A. The systemic treatment of onychomycosis. Clin. Podiatr. Med. Surg., 1995, Apr 12:2,- P.263-274.

124. Zaias N. Clinical manifestations of onychomycosis. Clin. Exp. Dermatol., 1992,Sep 17, Suppl. l:P.6-7.