Изучение морфофункциональных параметров сердца и полиморфизмов генов-модификаторов у больных с различными клиническими вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Фомин, Алексей Алексеевич

• Фомин, Алексей Алексеевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Фомин, Алексей Алексеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы Цель исследования Задачи исследования Научная новизна Научно-практическая значимость

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Место гипертрофической кардиомиопатии в современной кардиологии

1.2 Особенности диагностики гипертрофической кардиомиопатии

1.3 Клинические варианты течения гипертрофической кардиомиопатии

1.3.1 Стабильный клинический вариант течения

1.3.2 Клинический вариант течения - "фибрилляция предсердий"

1.3.3 Прогрессирующий клинический вариант течения

1.3.4 Клинический вариант течения - "конечная стадия

1.3.5 Клинический вариант течения - внезапная сердечная смерть

1.4 Полиморфизмы генов-модификаторов

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Критерии отбора исследуемой и контрольной групп

2.2 Диагностика основных клинических синдромов гипертрофической кардиомиопатии

2.3 Основные принципы классификации больных гипертрофической кардиомиопатией

2.4 0бщая характеристика объектов исследования

2.5 Методы исследования

2.5.1 Инструментальные методы диагностики

2.5.2 Молекулярно-генетические методы диагностики

2.6 Закон Харди - Вайнберга

2.7 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ

ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ

КАРДИОМИОПАТИЕЙ И ИХ АНАЛИЗ

3.1 Анализ параметров клинического статуса у больных с различными вариантами течения заболевания

3.2 Анализ морфофункциональных параметров сердца у больных с различными вариантами течения заболевания

3.3 Анализ клинических факторов риска тромбоэмболических осложнений у больных гипертрофической кардиомиопатией

ГЛАВА 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ

ГЕНОВ-МОДИФИКАТОРОВ И ИХ АНАЛИЗ

4.1 Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфизмов генов-модификаторов в изучаемой и контрольной группах

4.2 Анализ ассоциаций полиморфизмов геновмодификаторов с клиническими вариантами течения заболевания

4.3 Анализ генетических факторов риска тромбоэмболических осложнений у больных гипертрофической кардиомиопатией

4.4 Анализ ассоциаций морфофункциональных параметров сердца с полиморфизмами генов-модификаторов

ГЛАВА 5 ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение морфофункциональных параметров сердца и полиморфизмов генов-модификаторов у больных с различными клиническими вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии»

Актуальность темы

Проблема первичных, или идиопатических поражений миокарда является достаточно новой. Исследования, посвященные кардиомиопатиям, стали регулярно публиковаться с конца 50-х годов после статей Bridgen и Goodwin [24, 51]. Однако описания первых наблюдений гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) можно найти уже во второй половине 19 века [21].

По современным представлениям гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - генетическое заболевание сердца, характеризующееся развитием гипертрофии миокарда. Общепризнанно, что ГКМП является наиболее распространенным вариантом кардиомиопатий, встречающийся с частотой 200 на 100 000 населения (1:500) [85].

Прогресс в области клинической эпидемиологии позволил установить, что ГКМП является лидирующей причиной развития внезапной сердечной смерти (ВСС) в молодом возрасте. Так, если экстраполировать эпидемиологические характеристики ГКМП на население России, то в настоящий момент на территории Российской Федерации может находиться до 280 тысяч больных ГКМП, из которых около 3 тысяч гибнет ежегодно от ВСС, а около 50 тысяч - находится в риске её развития [1]. Кроме того было показано, что ГКМП является одной из причин развития в молодом возрасте хронической сердечной недостаточности (ХСН), фибрилляции предсердий (ФП) и её осложнений: транзиторных ишемических атак (ТИА), острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) и периферических тромбоэмболий [83].

В настоящее время доказано, что средняя продолжительность жизни больных ГКМП существенно не отличается от таковой общей популяции. Тем не менее, существует достаточно немногочисленная группа пациентов ГКМП, которые имеют высокий риск развития фатальных клинических исходов этого заболевания - некурабельной ХСН, мозгового инсульта и ВСС. Одним из важных этапов диагностики ГКМП, позволяющим предвидеть развитие подобных исходов, является выделение клинических вариантов течения заболевания [100].

Современные обсервационные исследования выявили 5 основных вариантов течения, представляющих собой этапы естественного развития заболевания: стабильный, "фибрилляция предсердий", прогрессирующий, "конечная стадия" и ВСС. Выделение клинических вариантов течения является необходимым этапом диагностики, поскольку позволяет современному клиницисту правильно расставить приоритеты в лечении больного ГКМП, а, следовательно, модифицировать прогноз заболевания. В настоящее время можно найти достаточно небольшое количество исследований, посвященных изучению морфофункциональных особенностей поражения сердечно сосудистой системы, наблюдаемых при каждом варианте течения [40]. Изучение динамики этих показателей может позволить определить этапы морфофункциональной трансформации сердечно-сосудистой системы, что имеет важное фундаментальное значение и может помочь в разработке новых методов лечения.

Поиск факторов, определяющих развитие клинического варианта течения ГКМП, представляет собой другую важную научную проблему. Поскольку ГКМП является генетическим заболеванием, большие надежды возлагались на то, что именно мутации в генах белков саркомера всецело определяют клинические проявления заболевания. Однако они не оправдались, поскольку было установлено, что течение заболевания у больных ГКМП, имеющих идентичные мутации, может отличаться большим разнообразием [66].

В последнее время ученые активно занимаются поиском новых генетических факторов, которые могут изменять или влиять на процесс фенотипической реализации мутации. Необходимость поиска этих факторов стала~очевидной7 исходя "из" анализа совремённой модели патогенеза ГКМП, согласно которой, мутация приводит лишь к нарушению сократимости миокарда, в то время как развитие заболевания всецело определяется степенью активации регуляторных систем [44]. Уровень синтеза и степень активности компонентов регуляторных систем являются генетически запрограммированными и определяются генами, названными модификаторами. Установлено, что гены-модификаторы могут иметь различные полиморфизмы или вариации последовательности ДНК, которые кодируют белки с различной, не выходящей за пределы нормы, функциональной активностью. В ряде исследований было показано, что даже незначительные изменения функции ключевых компонентов регуляторных систем могут иметь широкий клинический резонанс.

В настоящее время широко обсуждается роль полиморфизмов генов-модификаторов в развитии ряда сердечно-сосудистых заболеваний и определении тяжести их течения. Тем не менее, существуют единичные исследования, посвященные изучению генетического полиморфизма у больных ГКМП [109]. Поскольку основными неблагоприятными клиническими исходами при ГКМП являются развитие некурабельной ХСН, фатального мозгового инсульта и ВСС, крайне актуальным представляется изучение полиморфизмов, связанных с риском развития данных осложнений. Наиболее широкой доказательной базой в определении риска указанных исходов ГКМП обладают полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и системы свертывания крови [95, 97]. Таким образом, изучение полиморфизмов генов-модификаторов у больных с различными вариантами течения может существенно расширить наши знания о риске развития исходов, определяющих структуру смертности ГКМП. Более того, данный подход является перспективным в выявлении устойчивых ассоциаций между генетическим полиморфизмом, морфофункциональными особенностями поражения сердечно-сосудистой системы и клиническими проявлениями ГКМП, что может дать важную информацию о механизмах развития этого заболевания.

Цель исследования

Изучить морфофункциональные особенности поражения сердечнососудистой системы и полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы свертывания крови у больных ГКМП с различными клиническими вариантами течения заболевания.

Задачи исследования

1. Исследовать показатели клинического статуса у пациентов ГКМП с различными клиническими вариантами течения заболевания.

2. Изучить морфофункциональные параметры сердца у больных ГКМП с различными клиническими вариантами течения заболевания.

3. Провести анализ частот генотипов и аллелей у больных ГКМП и в контрольной группе по полиморфизмам следующих генов-модификаторов:

• Ангиотензин-превращагощего фермента (АСЕ, I/D; rs 4646994); Рецептора ангиотензина II первого типа (AGTR1, 1166А/С; rs 5186);

• Альдостеронсинтазы (CYP11B2, -344 Т/С, rs1799998);

• II фактора свертывания крови (F2, 20210 G/A; rs 1799963);

• V фактора свертывания крови (F5, 1691 G/A; rs 6025);

• VII фактора свертывания крови (F7, 10976 G/A; rs 6046).

4. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы свертывания крови с клиническими вариантами течения заболевания.

5. Изучить влияние полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы свертывания крови на формирование морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы у больных ГКМП.

6. Провести поиск клинических и генетических факторов риска развития тромбоэмболических осложнений у больных ГКМП.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение уровня риска внезапной смерти, морфофункциональных параметров сердца и полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы свертывания крови у больных ГКМП с различными вариантами течения заболевания. Полиморфизмы генов свертывающей системы^кровУГу больных ГКМП были исследованы впервые. Использованный в диссертационной работе подход является фундаментальным, поскольку позволяет изучить течение заболевания как на уровне анализа нарушений функционирования сердечно-сосудистой системы, так и на генетическом уровне, определяющем развитие этих нарушений.

Научно-практическая значимость

Для каждого варианта течения ГКМП установлен характерный уровень риска внезапной смерти, а также спектр клинических и морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы, что имеет важное фундаментальное и прикладное значение в современной кардиологии. Показано участие генетического полиморфизма в развитии заболевания и определении его течения, а также в формировании морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы. Выделены клинические и генетические факторы риска тромбоэмболических осложнений у больных ГКМП.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для каждого клинического варианта течения характерны различный риск внезапной смерти и частота развития основных синдромов заболевания.

2. При развитии клинических вариантов течения наблюдается характерная морфофункциональная трансформация сердечно-сосудистой системы.

3. Развитие ГКМП ассоциируется с I/D полиморфизмом гена АПФ и 1166А/С полиморфизмом гена рецептора ангиотензина II первого типа.

4. В развитии вариантов течения заболевания принимают участие полиморфизмы: I/D гена ангиотензин-превращающего фермента, 1166 А/С гена рецепторов ангиотензина II первого типа, -344 Т/С гена альдостеронсинтазы и 10976 G/A гена VII фактора свертывания крови.

5. Полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы оказывают влияние на формирование морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы.

6. Риск развития тромбоэмболических осложнений у больных ГКМП определяется рядом клинических и генетических факторов.

------------------Внедрение в практику ---------- —

Результаты настоящего исследования и разработанные на их основе практические рекомендации нашли применение в работе отделения кардиологии и поликлинической службы клиники госпитальной терапии имени

A.A. Остроумова, а также при обучении студентов Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М. Сеченова.

Апробация диссертации состоялась 27 января 2011 г. на совместном заседании кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М. Сеченова и лаборатории генных и клеточных технологий факультета фундаментальной медицины Московского Государственного Университета имени И.М. Ломоносова.

Краткое описание структуры диссертационной работы

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка публикаций и списка литературы, включающего 6 отечественных и 115 иностранных источника. Диссертация изложена на 120 страницах машинописи, иллюстрирована 19 таблицами и 24 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Фомин, Алексей Алексеевич

104 ВЫВОДЫ

1. Отмечено програднентное нарастание риска внезапной сердечной смерти по мере увеличения тяжести течения ГКМП. Показано, что каждый вариант течения имеет характерную структуру клинических признаков - возраст манифестации заболевания и его длительность, частоту развития ХСН, фибрилляции предсердий и тромбоэмболических осложнений.

2. Отличительной особенностью стабильного варианта течения является отсуствие у большинства больных дилатации левого предсердия. При расширении левого предсердия возрастает вероятность развития: варианта "фибрилляция предсердий" (при появлении признаков электрической нестабильности предсердий) или прогрессирующего варианта (при наличии выраженной асимметричной гипертрофии миокарда, диастолической дисфункции и/или обструктивной формы заболевания).

3. Установлено, что с риском развития ГКМП ассоциированы полиморфизмы: I/D гена ангиотензин-превращающего фермента и 1166А/С гена рецептора ангиотензина II первого типа.

4. Структура наследственной предрасположенности к развитию стабильного варианта течения у больных ГКМП включает аллельные варианты полиморфизмов -344Т/С гена альдостеропсинтазы и 10976 G/A гена VII фактора свертывания крови, варианта "фибрилляция предсердий" - 1166 А/С гена рецептора ангиотензина II первого типа, а прогрессирующего варианта течения - I/D гена ангиотензин-превращающего фермента.

5. Установлено влияние полиморфизмов -344Т/С гена альдостеронсинтазы, 1166 А/С гена рецептора ангиотензина II первого типа и I/D гена ангиотензин-превращающего фермента на формирование ряда морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы у больных ГКМП.

6. У больных ГКМП выделены следующие факторы риска развития тромбоэмболических осложнений: фибрилляция предсердий, обструктивная форма ГКМП, а также аллельные варианты полиморфизмов I/D гена ангиотензин-превращающего фермента, 20210 G/A гена II и 1691 G/A гена V факторов свертывания крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных ГКМП необходимо выделять клинический вариант течения заболевания. Подобный подход дает возможность оценить уровень риска ВСС, вероятность развития ХСН и нарушений ритма, а также спектр морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы. Данная информация может помочь современному клиницисту правильно расставить приоритеты в лечении и, соответственно, оптимизировать протокол ведения больных ГКМП.

2. Членам семьи больного ГКМП, у которых при обследовании не было выявлено каких-либо проявлений заболевания, может быть рекомендовано определение полиморфизмов, ассоциированных с развитием ГКМП (I/D гена ангиотензин-превращающего фермента и 1166А/С гена рецептора ангиотензина II первого типа). Несмотря на то, что использование данного подхода дает возможность прогнозировать развитие заболевания только у родственников, имеющих мутации в генах белков саркомера, оно является экономически выгодным по сравнению с проведением молекулярно-генетических методов исследования, направленных на поиск мутаций ГКМП.

3. Для больных с только что выявленной ГКМП, а также в сомнительных ситуациях, для прогнозирования варианта течения может быть рекомендовано определение следующих полиморфизмов генов-модификаторов: I/D гена ангиотензин-превращающего фермента, 1166 А/С гена рецептора ангиотензина II первого типа, 10976 G/A гена VII фактора свертывания крови и -344 Т/С гена альдо стеронсинтазы.

4. При ведении больных ГКМП с фибрилляцией предсердий и/или обструктивной формой заболевания необходимо учитывать высокий риск развития тромбоэмболических осложнений. Для уточнения риска развития этих осложнений могут быть рекомендовано определение следующих полиморфизмов генов-модификаторов: I/D гена ангиотензин-превращающего фермента, 20210 G/A гена II и 1691G/A гена V факторов свертывания крови.

106

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Фомин, Алексей Алексеевич, 2011 год

1. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., и др. Гипертрофическая кардиомиопатия.- Москва: М. Геотар-Медиа, 2010. С. 320.

2. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., и др. Гипертрофическая кардиомиопатия- исторические и современные взгляды на диагностику заболевания // Кардиология и сердечно- сосудистая хирургия. 2008. - 4. - С. 4-10.

3. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., и др. Гипертрофическая кардиомиопатия, особенности течения при длительтном наблюдении // Терапевтический архив. 2008. - 8,- С. 18-25.

4. Джанашия П.Х. Влияние физической нагрузки на диасголическую и систолическую функцию левого желудочка у больных гипертрофической кардиомиопатией // Русский медицинский журнал. 2006.-10,- С. 786-789.

5. Моисеев B.C. Генетика кардиомиопатий // Кардиология. 2003. - 3. - С. 85-89.

6. Рязанов А.С. Клинико-генетические аспекты развития гипертрофии миокарда левого желудочка // Российский кардиологический журнал. -2003. -2.-С. 15-18.

7. AHA medical/scientific statement. 1994 revisions to classification of functional capacity and objective assessment of patients with diseases of the heart. // Circulation. 1994 - 1(90). - P. 644-645.

8. Akakabe Y., Kawasaki Т., et al. Septal Q wave as a marker of septal ischemia in hypertrophic cardiomyopathy // Circ J. 2008 - 6(72). - P. 953-957.

9. Arad M., Benson D.W., et al. Constitutively active AMP kinase mutations cause glycogen storage disease mimicking hypertrophic cardiomyopathy // J Clin Invest. 2002 - 3(109). - P. 357-362.

10. Arad M., Maron B.J., et al. Glycogen storage diseases presenting as hypertrophic cardiomyopathy // N Engl J Med. 2005 - 4(352). - P. 362-372.

11. Arad M., Seidman J.G., et al. Phenotypic diversity in hypertrophic cardiomyopathy // Hum Mol Genet. 2002 - 20(11). - P. 2499-2506.

12. Amett D.K., Devereux R.B., et al. Novel genetic variants contributing to left ventricular hypertrophy: the HyperGEN study // J Hypertens. 2009 - 8(27). -P. 1585-1593.

13. Banerjee S.K., McGaffm K.R., et al. Activation of cardiac hypertrophic signaling pathways in a transgenic mouse with the human PRKAG2 Thr400Asn mutation // Biochim Biophys Acta. 2010 - 2(1802). - P. 284-291.

14. Barbato A., Russo P., et al. Aldosterone synthase gene (CYP11B2) C-344T polymorphism, plasma aldosterone, renin activity and blood pressure in a multi-ethnic population // J Hypertens. 2004 - 10(22). - P. 1895-1901.

15. Barley J., Blackwood A., et al. Angiotensin converting enzyme insertion/ deletion polymorphism: association with ethnic origin // J Hypertens. 1994 - 8 (12). - P. 955-957.

16. Basso C., Thiene G., et al. Myocardial bridging, a frequent component of the hypertrophic cardiomyopathy phenotype, lacks systematic association with sudden cardiac death // Eur Heart J. 2009 - 13(30). - P. 1627-1634.

17. Bayrak F., Kahveci G., et al. Echocardiographic predictors of severe heart failure symptoms in hypertrophic cardiomyopathy patients with sinus rhythm // Trials. 2008 - 9. - P. 11.

18. Bonnardeaux A., Davies E., et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension // Hypertension. 1994 - 1 (24). - P. 63-69.

19. Boraita A., de la Rosa A., et al. Cardiovascular adaptation, functional capacity and Angiotensin-convcrting enzyme I/D polymorphism in elite athletes // Revista Espanola de Cardiologia. 2010 - 7(63). - P. 810-819.

20. Bos J.M., Maron B.J., et al. Role of family history of sudden death in risk stratification and prevention of sudden death with implantable defibrillators in hypertrophic cardiomyopathy // Am J Cardiol. 2010 - 10(106). - P. 1481-1486.

21. Braunwald E. Adventures in cardiovascular research // Circulation. 2009 - 2 (120). - P. 170-180.

22. Braunwald E. Hypertrophie cardiomyopathy: the early years // J Cardiovasc Transl Res. 2009 - 4(2). - P. 341-348.

23. Braunwald E., Lambrew C.T., et al. Idiopathic Hypertrophic Subaortic Stenosis. I. A Description of the Disease Based Upon an Analysis of 64 Patients // Circulation. 1964 - 30. - P. SUPPL 4:3-119.

24. Brigden W. Uncommon myocardial diseases; the non-coronary cardiomyopathies // Lancet 1957 - 7007(273). - P. 1179-1184.

25. Buck P.C., Fernandes F., et al. Association of angiotensin-converting enzyme activity and polymorphism with echocardiographic measures in familial and nonfamilial hypertrophic cardiomyopathy // Braz J Med Biol Res. 2009 - 8 (42). - P. 717-721.

26. Butt C., Zheng H., et al. Combined carrier status of prothrombin 2021 OA and factor XIII-A Leu34 alleles as a strong risk factor for myocardial infarction: evidence of a gene-gene interaction // Blood. 2003 - 8(101). - P. 3037-3041.

27. Cecchi F., Montereggi A., et al. Risk for atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy assessed by signal averaged P wave duration // Heart. 1997- 1(78). - P. 44-49.

28. Charron P., Dubourg O., et al. Diagnostic value of electrocardiography and echocardiography for familial hypertrophic cardiomyopathy in a genotyped adult population // Circulation. 1997 - 1(96). - P. 214-219.

29. Charron P., Forissier J.F., et al. Accuracy of European diagnostic criteria for familial hypertrophic cardiomyopathy in a genotyped population // Int J Cardiol. 2003 - 1(90). - P. 33-38; discussion 38-40.

30. Chiu C., Tcbo M., et al. Genetic screening of calcium regulation genes in familial hypertrophic cardiomyopathy // J Mol Cell Cardiol. 2007 - 3(43). - P. 337-343.

31. Ciampi Q., Betocchi S., et al. Abnormal blood-pressure response to exercise and oxygen consumption in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J Nucl Cardiol. 2007 - 6(14). - P. 869-875.

32. Curnow K.M., Pascoe L., et al. Genetic analysis of the human type-1 angiotensin II receptor // Mol Endocrinol. 1992 - 7(6). - P. 1113-1118.

33. Day S.M. Exercise in hypertrophic cardiomyopathy // J Cardiovasc Transl Res. -2009 -4(2).-P. 407-414.

34. Doi Y., and Kitaoka H. Hypertrophic cardiomyopathy in the elderly: significance of atrial fibrillation // J Cardiol. 2001 - 37 Suppl 1). - P. 133-138.

35. Doix S., Mahrousseh M., et al. Factor V Leiden and myocardial infarction: a case, review of the literature with a meta-analysis // Annales de Cardiologie et d Angeiologie. 2003 - 3(52). - P. 143-149.

36. Donner C.F., and Rampulla C. The fundamentals of cardiopulmonary exercise testing // Monaldi Arch Chest Dis. 1993 - 3(48). - P. 265.

37. Doumas A., Draper T.S., Jr., et al. Prevalence and clinical characteristics of nondilated cardiomyopathy and the effect of atrial fibrillation // Am J Cardiol. -2010- 6(105). P. 884-887.

38. Du Bois D., and Du Bois E.F. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. 1916 // Nutrition. 1989 - 5(5). - P. 303-311; discussion 312-303.

39. Efthimiadis G.K., Giannakoulas G., et al. Chronotropic incompetence and its relation to exercise intolerance in hypertrophic cardiomyopathy // Int J Cardiol. -2010--P.

40. Efthimiadis G.K., Parcharidou D., et al. Prevalence and clinical outcomes of incidentally diagnosed hypertrophic cardiomyopathy // Am J Cardiol. 2010 -10(105). - P. 1445-1450.

41. Elliott P., and Spirito P. Prevention of hypertrophic cardiomyopathy-related deaths: theory and practice // Heart. 2008 - 10(94). - P. 1269-1275.

42. Emery W.T., Jadavji I., et al. Investigating the European Society of Cardiology Diastology Guidelines in a practical scenario // Eur J Echocardiogr. 2008 - 5 (9).-P. 685-691.

43. Eriksson M.J., Sonnenberg B., et al. Long-term outcome in patients with apical hypertrophic cardiomyopathy // J Am Coll Cardiol. 2002 - 4(39). - P. 638-645.

44. Fatlcin D., and Graham R.M. Molecular mechanisms of inherited cardiomyopathies // Physiol Rev. 2002 - 4(82). - P. 945-980.

45. Folsom A.R., Cushman M., et al. A prospective study of venous thromboembolism in relation to factor V Leiden and related factors // Blood. -2002 8(99). - P. 2720-2725.

46. Funada A., Konno T., et al. Impact of renin-angiotensin system polymorphisms on development of systolic dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy. Evidence from a study of genotyped patients // Circ J. 2010 - 12(74). - P. 2674-2680.

47. Fuster V., van der Zee S., et al. Evolving anatomic, functional, and molecular imaging in the early detection and prognosis of hypertrophic cardiomyopathy // J Cardiovasc Transl Res. 2009 - 4(2). - P. 398-406.

48. Geisterfer-Lowrance A.A., Kass S., et al. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: a beta cardiac myosin heavy chain gene missense mutation // Cell. 1990 - 5(62). - P. 999-1006.

49. Girelli D., Russo C., et al. Polymorphisms in the factor VII gene and the risk of myocardial infarction in patients with coronary artery disease // N Engl J Med. -2000 11(343).-P. 774-780.

50. Goodwin J.F., Gordon H., et al. Clinical aspects of cardiomyopathy // Br Med J. 1961 -5219(1). - P. 69-79.

51. Gottdiener J.S., Bednarz J., et al. American Society of Echocardiography recommendations for use of echocardiography in clinical trials // J Am Soc Echocardiogr. 2004- 10(17). - P. 1086-1119.

52. Hada Y., Sakamoto T., et al. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a population of adult Japanese workers as detected by echocardiographic screening //Am J Cardiol. 1987 - 1(59). - P. 183-184.

53. Haghjoo M., Faghfurian B., et al. Predictors of syncope in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Pacing Clin Electrophysiol. 2009 - 5(32). - P. 642-647.

54. Harris K.M., Spirito P., et al. Prevalence, clinical profile, and significance of left ventricular remodeling in the end-stage phase of hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 2006 - 3(114). - P. 216-225.

55. Hashimoto K., Shizusawa Y., et al. The factor V Leiden mutation in Japanese couples with recurrent spontaneous abortion // Hum Reprod. 1999 - 7(14). - P. 1872-1874.

56. Ho C.Y. Hypertrophic cardiomyopathy: preclinical and early phenotype // J Cardiovasc Transi Res. 2009 - 4(2). - P. 462-470.

57. How to diagnose diastolic heart failure. European Study Group on Diastolic Heart Failure. // Eur Heart J. 1998 - 7(19). - P. 990-1003.

58. Ingles J., Doolan A., et al. Compound and double mutations in patients with hypertrophic cardiomyopathy: implications for genetic testing and counselling // J Med Genet. 2005 - 10(42). - P. e59.

59. Ishanov A., Okamoto H., et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in patients with cardiac hypertrophy // Jpn Heart J. 1998 - 1 (39). - P. 87-96.

60. Johansson B., Morner S., et al. Myocardial capillary supply is limited in hypertrophic cardiomyopathy: a morphological analysis // Int J Cardiol. 2008 -2(126). - P. 252-257.

61. Jones A., Dhamrait S.S., et al. Genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in hypertension // Hypertension. 2003 - 4(42). - P. 500-506.

62. Judge D.P. Use of genetics in the clinical evaluation of cardiomyopathy // JAMA. 2009 - 22(302). - P. 2471-2476.

63. Kawasaki T., Azuma A., et al. Vagal enhancement due to subendocardial ischemia as a cause of abnormal blood pressure response in hypertrophic cardiomyopathy // Int J Cardiol. 2008 - 1(129). - P. 59-64.

64. Kaya C.T., Gurlek A., et al. The relationship between angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism and QT dispersion in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2010 -3(11). - P. 192-197.

65. Keren A., Syrris P., et al. Hypertrophic cardiomyopathy: the genetic determinants of clinical disease expression // Nat Clin Pract Cardiovasc Med. -2008 3(5). - P. 158-168.

66. Kido S., Hasebe N., et al. Tachycardia-induced myocardial ischemia and diastolic dysfunction potentiate secretion of ANP, not BNP, in hypertrophic cardiomyopathy // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006 - 3(290). - P. HI 064-1070.

67. Kupari M., Hautanen A., et al. Associations between human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphisms and left ventricular size, mass, and function // Circulation. 1998 - 6(97). - P. 569-575.

68. Lam L., Tsoutsman T., et al. Differential protein expression profiling of myocardial tissue in a mouse model of hypertrophic cardiomyopathy // J Mol Cell Cardiol. 2010 - 5(48). - P. 1014-1022.

69. Lechin M., Quinones M.A., et al. Angiotensin-I converting enzyme genotypes and left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1995 - 7(92). - P. 1808-1812.

70. Lopez-Cuenca A., Marin F., et al. Genetic polymorphisms and atrial fibrillation: Insights into the prothrombotic state and thromboembolic risk // Ann Med. 2010 - 8(42). - P. 562-575.

71. Marchetti G., Patracchini P., et al. Detection of two missense mutations and-characterization of a repeat polymorphism in the factor VII gene (F7) // Hum Genet. 1992 - 5(89). - P. 497-502.

72. Marian A.J. Phenotypic plasticity of sarcomeric protein mutations // J Am Coll Cardiol. 2007 - 25(49). - P. 2427-2429.

73. Maron B.J. Contemporary insights and strategies for risk stratification and prevention of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. -2010-3(121). P. 445-456.

74. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review // JAMA. -2002 10(287). - P. 1308-1320.

75. Maron B.J., Casey S.A., et al. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy with survival to advanced age // J Am Coll Cardiol. 2003 - 5(42). - P. 882-888.

76. Maron B.J., Mathenge R., et al. Clinical profile of hypertrophic cardiomyopathy identified de novo in rural communities // J Am Coll Cardiol. -1999 6(33). - P. 1590-1595.

77. Maron B.J., Olivotto I., et al. Epidemiology of hypertrophic cardiomyopathy-related death: revisited in a large non-referral-based patient population // Circulation. 2000 - 8(102). - P. 858-864.

78. McKenna W.J., Spirito P., et al. Experience from clinical genetics in hypertrophic cardiomyopathy: proposal for new diagnostic criteria in adult members of affected families // Heart. 1997 - 2(77). - P. 130-132.

79. McLeod C.J., Bos J.M., et al. Histologic characterization of hypertrophic cardiomyopathy with and without myofilament mutations // Am Heart J. 2009 -5(158).-P. 799-805.

80. Melacini P., Basso C., et al. Clinicopathological profiles of progressive heart failure in hypertrophic cardiomyopathy // Eur Heart J. 2010 - 17(31). - P. 2111-2123.

81. Michels M., Hoedemaekers Y.M., et al. Familial screening and genetic counselling in hypertrophic cardiomyopathy: the Rotterdam experience // Neth Heart J. 2007 - 5(15). - P. 184-190.

82. Michels M., Soliman O.I., et al. Disease penetrance and risk stratification for sudden cardiac death in asymptomatic hypertrophic cardiomyopathy mutation carriers // Eur Heart J. 2009 - 21(30). - P. 2593-2598.

83. Mikkelsson J., and Karhunen P.J. Genetic variation in coagulation factors II, V, VII and fatal MI // Thromb Haemost. 2002 - 2(87). - P. 349-350.

84. Morimoto S. Sarcomeric proteins and inherited cardiomyopathies // Cardiovascular Research. 2008 - 4(77). - P. 659-666.

85. Ogimoto A., Hamada M., et al. Relation between angiotensin-converting enzyme II genotype and atrial fibrillation in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy // J Hum Genet. 2002 - 4(47). - P. 184-189.

86. Osterop A.P., Kofflard M.J., et al. ATI receptor A/C1166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy//Hypertension. 1998 - 5(32). - P. 825-830.

87. Pfeufer A., Osterziel K.J., et al. Angiotensin-converting enzyme and heart chymase gene polymorphisms in hypertrophic cardiomyopathy // Am J Cardiol.- 1996-3(78).-P. 362-364.

88. Poort S.R., Rosendaal F.R., et al. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasmaprothrombin levels and an increase in venous thrombosis // Blood. 1996 - 10 (88). - P. 3698-3703.

89. Ramaraj R. Hypertrophic cardiomyopathy: etiology, diagnosis, and treatment // Cardiol Rev. 2008 - 4(16). - P. 172-180.

90. Rees D.C., Cox M., et al. World distribution of factor V Leiden // Lancet. -1995 -8983(346).-P. 1133-1134.

91. Richard P., Charron P., et al. Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy // Circulation. 2003 - 17(107). - P. 2227-2232.

92. Rigat B., Hubert C., et al. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1) //Nucleic Acids Res. 1992 - 6(20). - P. 1433.

93. Rosendaal F.R., Doggen C.J., et al. Geographic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant // Thromb Haemost. 1998 - 4(79). - P. 706-708.

94. Rosendaal F.R., Siscovick D.S., et al. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women // Blood. -1997-5(90).-P. 1747-1750.

95. Russo P., Lauria F., et al. -344C/T Variant in the promoter of the aldosterone synthase gene (CYP11B2) is associated with metabolic syndrome in men // Am J Hypertens. 2007 - 2(20). - P. 218-222.

96. Sachdev B., Takenaka T., et al. Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 2002 - 12 (105). - P. 1407-1411.

97. Saeed M., Saleheen D., et ai. Association of angiotensin converting enzyme gene polymorphisms with left ventricular hypertrophy // Hypertens Res. 2005 - 4(28). - P. 345-349.

98. Seidman J.G., and Seidman C. The genetic basis for cardiomyopathy: from mutation identification to mechanistic paradigms // Cell. 2001 - 4(104). - P. 557-567.

99. Silva P.M. From endothelial dysfunction to vascular occlusion: role of the renin-angiotensin system // Revista Portuguesa de Cardiologia. 2010 - 5(29). -P. 801-824.

100. Sookoian S., Gianotti T.F., et al. Association of the C-344T aldosterone synthase gene variant with essential hypertension: a meta-analysis // J Hypertens. 2007 - 1(25). - P. 5-13.

101. Sookoian S., Gianotti T.F., et al. Role of the C-344T aldosterone synthase gene variant in left ventricular mass and left ventricular structure-related phenotypes // Heart. 2008 - 7(94). - P. 903-910.

102. Soor G.S., Lulc A., et al. Hypertrophic cardiomyopathy: current understanding and treatment objectives // J Clin Pathol. 2009 - 3(62). - P. 226-235.

103. Staessen J.A., Wang J.G., et al. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk // J Hypertens. 1997 - 12 Pt 2(15). - P. 1579-1592.

104. Wordsworth S., Leal J., et al. DNA testing for hypertrophic cardiomyopathy: a cost-effectiveness model // Eur Heart J. 2010 - 8(31). - P. 926-935.

105. Yamamoto K., Ikeda U., et al. The coagulation system is activated in idiopathic cardiomyopathy // J Am Coll Cardiol. 1995 - 7(25). - P. 1634-1640.

106. Yoshida N., Ikeda H., et al. Exercise-induced abnormal blood pressure responses are related to subendocardial ischemia in hypertrophic cardiomyopathy // J Am Coll Cardiol. 1998 - 7(32). - P. 1938-1942.

107. Zintzaras E. Impact of Hardy-Weinberg equilibrium deviation on allele-based risk effect of genetic association studies and meta-analysis // Eur J Epidemiol. -2010- 8(25). P. 553-560.

108. Zou Y., Song L., et al. Prevalence oTuiiopathic hypertrophic cardiomyopathy in China: a population-based echocardiographic analysis of 8080 adults // Am J Med. -2004- 1(116). P. 14-18.