Изучение микропротеинурии у больных артериальной гипертензией и оценка гипотензивных и нефропротективных свойств современных гипотензивных препаратов(лизиноприл,квинаприл,небиволол) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Еремина, Юлия Николаевна

• Еремина, Юлия Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Еремина, Юлия Николаевна

Название глав Страницы

Введение

I. Обзор литературы

1.1. Введение

1.2. Взаимосвязь субклинического поражения почек у больных АГ и повышением АД

1.3. Селективная микропротеинурия как маркер поражения почек при АГ

1.4. Характеристика нефропротективных свойств различных групп гипотензивных препаратов

1.4.1. Особенности влияния ИАПФ на функцию почек

1.4.2. Особенности влияния блокаторов рецепторов к ангиотензину II на функцию почек

1.4.3. Особенности влияния блокаторов кальциевых каналов на функцию почек

1.4.4. Особенности влияния р- адреноблокаторов на функцию почек

1.4.5. Особенности влияния диуретиков на функцию почек

II. Материалы и методы

2.1. Критерии включения в исследование. Критерии исключения

2.2. Характеристика больных общей группы

2.3. Дизайн исследования. Характеристика пациентов в группах лечения

2.4. Лабораторные и инструментальные методы исследования

2.5. Критерии оценки эффективности

2.6. Статистическая обработка данных

Ш. Результаты

3.1. Изучение взаимосвязи СМП с ФР ССО и другими характеристиками у больных АГ в общей группе

3.2. Сравнительная характеристика групп пациентов с СМП и нормопротеинурией

3.3. Результаты влияния на показатели «офисных» измерений

3.3.1. Результаты лечения лизиноприлом по данным «офисных» измерений

3.3.2. Результаты лечения квинаприлом по данным «офисных» измерений

3.3.3. Результаты лечения небивололом по данным «офисных» измерений

3.3.4. Сравнение показателей «офисных» измерений в группах лечения

3.4. Результаты лечения по данным СМАД через 6 месяцев терапии

3.4.1. Результаты лечения лизиноприлом по данным СМАД

3.4.2. Результаты лечения квинаприлом по данным СМАД

3.4.3. Результаты лечения небивололом по данным СМАД

3.4.4. Сравнение динамики показателей СМАД в группах лечения через 6 месяцев терапии

3.5. Результаты влияния на СМП на фоне гипотензивной терапии

3.5.1. Результаты влияния на СМП при лечении лизиноприлом

3.5.2. Результаты влияния на СМП при лечении квинаприлом

3.5.3. Результаты влияния на СМП при лечении небивололом

3.5.4. Сравнение изменения показателей СМП в группах лечения

IV. Обсуждение

4.1. Оценка показателей СМП у больных АГ с различными ФР ССО и другими сопутствующими состояниями

4.2. Оценка гипотензивной эффективности лизиноприла, квина-прила и небиволола у больных АГ по данным «офисных» измерений АД и СМАД

4.3. Оценка нефропротективной эффективности лизиноприла, кви-наприла и небиволола у больных АГ без заболеваний почек

У. Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение микропротеинурии у больных артериальной гипертензией и оценка гипотензивных и нефропротективных свойств современных гипотензивных препаратов(лизиноприл,квинаприл,небиволол)»

Актуальность проблемы.

За последние десятилетия благодаря успехам антигипертензивной терапии существенно снизились показатели смертности больных от ИБС и инсультов. Однако частота развития хронической почечной недостаточности (ХПН) во всем мире имеет тенденцию к росту. Среди причин ХПН наряду с диабетической нефропатиеи, хроническим гломерулонефритом важное место по распространенности занимает артериальная гипертензия (АГ) - один из самых значимых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического происхождения. С АГ свя- ^ зано около 1/2 всех случаев смерти в развитых странах мира [73]. Одной из причин сложившейся ситуации является отсутствие должного внимания врача к больным с АГ в течение многих лет, так как органная патология особенно на раннем этапе носит характер дисфункции. Тогда как, адекватное и раннее начало терапии позволяет замедлить прогрессию поражения органов-мишеней с развитием тяжелых осложнений и смерти [3]. Поэтому важной стратегической задачей в данном случае является: раннее выявление маркеров нарушения функций органов-мишеней и адекватный контроль уровня артериального давления (АД) с достижением и сохранением его целевых значений [20]. Учитывая данные клинических исследований, необходимо не только снизить АД, но и стабильно сохранять его на достигнутом уровне. В свете не снижающегося уровня развития ХПН у больных АГ целесообразно использовать гипотензивные препараты с доказанными нефропротективными свойствами. В настоящее время гипертонию рассматривают не только как проблему снижения давления, но и обязательно учитывают положительное воздействие при лечении основного заболевания в едином комплексе с факторами риска[9]. В настоящее время известны два показателя, которые указывают на повышенный риск развития: гипертонического ангионефросклероза - клубочковая гиперфильтрация и микропротеинурия (МП). Микропротеинурия (в частности микроальбуминурия) порезультатам крупных клинических исследований является независимым фактором риска, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [104]. Так как МП определяется в стаг дию функциональных изменений почек, она может являться суррогатной точкой контроля эффективности гипотензивной терапии и предотвращения дальнейшего развития нефропатии. Большинство клинических исследований по изучению нефро-протективных свойств гипотензивных препаратов проводились у больных с сахарным диабетом. Поэтому экстраполировать полученные результаты на популяцию больных с АГ было бы не правильно, учитывая другую этиологию нарушения функции почек, поэтому вопрос о выборе гипотензивных средств у пациентов с недиабетической гипертонической нефропатией остается до конца нерешенным.

Цель исследования.

Провести сравнительную оценку влияния на селективную микропротеинурию и АД у больных с АГ без сопутствующего заболевания почек при длительном применении гидрофильного ингибитора АПФ лизиноприла, липофильного ингибитора АПФ квинаприла, небиволола - высокоселективного, липофильного бета-адреноблокатора нового поколения с вазодилятирующими свойствами.

Задачи исследования.

1. Изучение взаимосвязи между микропротеинурией и различными характеристиками пациентов с АГ при нормальном уровне креатинина.

2. Изучить динамику показателей функции почек у пациентов с АГ по уровню микроальбуминурии при лечении ИАПФ с различными фармакокинети-ческими свойствами: лизиноприлом, квинаприлом и бета-адреноблокатором не-бивололом с вазодилятирующими свойствами.

3. Изучить динамику показателей функции почек у пациентов с АГ по уровню бета2-микроглобулинурии при лечении ИАПФ с различными фармако-кинетическими свойствами: лизиноприлом, квинаприлом и бета-адреноблокатором небивололом с вазодилятирующими свойствами.

4. Сравнить выраженность гипотензивных эффектов при контроле «офисного» и суточного мониторирования АД каждого из применяемых препаратов.

Научная новизна исследования.

Впервые сравнивается действие ИАПФ, имеющих различную фармакокинети-ку: гидрофильного лизиноприла и липофильного квинаприла на АД и функцию почек.

Впервые изучено нефропротективное действие нового высоко селективного |3-адреноблокатора небиволола с дополнительными вазодилятирующими свойствами у больных АГ.

Впервые проведено подробное изучение корреляционных связей СМП с различными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (ФР ССО) и другими клиническими особенностями у больных с АГ.

В подавляющем большинстве крупных рандомизированных клинических исследований, изучающих нефропротективный эффект ГП, в качестве суррогатной точки контроля используется только один выделяемый с мочой белок - альбумин — показатель нарушения работы клубочкового фильтра. Новизной работы является использование для оценки функции почек показатели селективной микропротеину-рии с определением двух низкомолекулярных белков. В данной* работе проведена оценка не только роли нарушений клубочковой фильтрации в развитии СМП, но и канальцевой реабсорбции (маркер - бета2-микроглобулин), что позволило выявить различия в механизмах нефропротективного эффекта разных ГП.

Впервые изучена практическая значимость определения СМП в различных объемах мочи: суточном количестве и утренней порции для оценки нефропротективного действия ГП.

Практическая значимость.

Результаты анализа изменений значений- СМП и АД при терапии лизиноприлом, квинаприлом и небивололом доказывают наличие нефропротективных эффектов этих препаратов и могут использоваться для дифференцированного выбора ГП у больных АГ с СМП - маркером поражения почек как органа-«мишени».

Знание о наличии различий нефропротективных свойств исследуемых препаратов даст возможность оптимизировать эффективность терапии у пациентов с АГ с

СМП. Установлено, что гидрофильный ИАПФ лизиноприл позволяет быстрее достичь регресса СМП у больных АГ, чем липофильные ИАПФ квинаприл и бета-адреноблокатор небиволол. По влиянию на гемодинамические показатели и снижение значений МАУ все три препарата имели сопоставимые результаты.

В условиях роста частоты развития ХПН и необходимости более раннего контроля функционального состояния почек у больных АГ целесообразно более широкое динамическое определение СМП. Определение СМП в утренней порции мочи в качестве скринингового теста у таких пациентов позволит своевременно выявить повреждения почек и использовать ГП с доказанными нефропротективными свойствами. Для оценки гипертонической нефропатии и СМП достаточно использовать утреннюю порцию мочи, которая тесно коррелирует с СМП в суточном количестве мочи.

Для выявления пациентов с гипертонической нефропатией и с СМП необходимо учитывать, что более высокие значения СМП встречаются у пациентов с не леченной АГ, у пациентов длительностью АГ более 4-х лет, а также с длительным «стажем» АГ, у больных старше 50-и лет, у больных с высокими цифрами АД, особенно в ночной период суток, с высокой вариабельностью АД, а также у курящих больных и у больных с увеличением уровня глюкозы сыворотки.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Еремина, Юлия Николаевна

Глава V. ВЫВОДЫ.

1. У пациентов с АГ и нормальным уровнем креатинина распространенность СМП составила 71% и возрастала пропорционально степени АГ, возрасту, длительности АГ, уровню гликемии.

2. Показатели суточной и утренней СМП коррелируют со средними значениями АД «офисных» измерений и параметрами СМАД (суточным ритмом, ИВ, вариабельностью АД).

Отмечена тесная статистическая взаимосвязь между показателями суточной и утренней СМП.

3. На фоне гипотензивной терапии отмечена нормализация показателей утренней МАУ начиная с 3-го месяца, которая после 6-и месяцев терапии составила в группе лизиноприла 29%, квинаприла - 15%), небиволола - 35%. К завершению лечения показатели суточной МАУ были нормальными во всех группах у всех пациентов.

4. На фоне гипотензивной терапии отмечена нормализация показателей утренней (32-МГУ также начиная с 3-го месяца, которая после 6-и месяцев лечения составила в группе лизиноприла 100%, небиволола - 20%, квинаприла - 6%. Показатели суточной (32-МГУ через 6 месяцев терапии нормализовались у всех больных в группе лизиноприла, небиволола - у 35 %, квинаприла - у 4% больных.

5. Выраженность гипотензивных эффектов по средним значениям АД «офисных» измерений и суточного мониторирования была сопоставима во всех группах лечения. Количество респондеров по данным СМАД в группе лизиноприла - 63%>, небиволола - 59%, квинаприла - 44%о.

Глава VI. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Наличие корреляций СМП с ФР ССО и другими клиническими характеристиками больных АГ позволяет проводить оценку СМП до начала лечения для выявления субклинического поражения почек и дифференцированного выбора гипотензивных препаратов с нефропротективными свойствами для снижения прогрессии нефропатии. Так, более высокие значения СМП встречаются у пациентов с впервые возникшей и/или не леченной АГ, у пациентов с длительным «стажем» АГ, у больных старше 50-и лет, у больных с изменчивыми и высокими цифрами АД особенно в ночной период суток, у курящих пациентов, у больных с гликемией более 4,5 ммоль/л.

2. Динамическое определение СМП может быть использовано для оценки неф-ропротективной эффективности гипотензивной терапии. При этом для выявления гипертонической нефропатии достаточно использовать утреннюю порцию, которая тесно коррелирует с СМП в суточном количестве мочи. Утренняя СМП в качестве скринингового теста позволяет объективно выявить повреждение почек при АГ и является более простым и для врача и для пациента методом.

3. Результаты анализа изменений значений СМП при терапии лизиноприлом, квинаприлом и небивололом доказывают наличие нефропротективных эффектов этих препаратов. Гидрофильный ИАПФ лизиноприл позволяет быстрее достичь регресса СМП у больных АГ, чем липофильные ИАПФ квинаприл и (3-адреноблокатор небиволол. При этом эффекты ГП зависят от влияния на циркадный ритм, выраженности и стабильности гипотензивного эффекта.

Глава VII. СПИСОК ТАБЛИЦ.

Название таблицы Страницы

1. Морфологическая характеристика повреждений ультраструктур почек 16

2. Характерные показатели селективности клубочкового фильтра в зависимости от степени повышения АД. 20

3. Рандомизированные клинические исследования, посвященные изучению нефропротективных свойств гипотензивных препаратов 21-23

4. Характеристика общей группы пациентов с учетом позиций для стратификации риска ССО (количество пациентов, п(%)). 38

5. Количество пациентов в общей группе с нарушенными исходными показателями СМАД. 39

6. Дизайн клинического исследования. 40

7. Средние значения исходных показателей пациентов в каждой группе лечения. 41

8. Стратификация риска ССО в группах лечения. 43

9. Нормальные показатели СМАД. 47

10. Диагностические значения СМП. 47

11. Диагностические значения ИМТ. 48

12. Средние значения СМП у больных общей группы с различным суточным индексом САД. 53

13. Средние значения СМП у больных общей группы с различным суточным индексом-ДАД; 53

14. Средние значения исходных данных у больных с нормопротеи-нурией-(НП) и селективной микропротеинурйей (СМП). 55

15. Наличие достоверных корреляций между показателями СМП и другими характеристиками и факторами риска больных АГ (р<0,05). 102-103

16. Выраженность изменений «офисных» измерений АД в группах лечения на фоне проводимой терапии по сравнению с исходными данными. 104

17. Выраженность снижения АД в различные периоды суток в группах лечения через 6 месяцев терапии по сравнению с исходными данными. 105

18. Средние значения показателей СМП в группах в течение 6-и месяцев (24 недели) терапии. 106

19. Динамика (А) средних значений показателей СМП по сравнению с исходными данными. 107

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Еремина, Юлия Николаевна, 2009 год

1. Александров А.А. АПФ ингибиторы: возраст клинического совершеннолетия. В мире лекарств. 1998, 1, с. 21. 28. Моисеев B.C. Ингибиторы АПФ и нефропатия. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 4, с. 67-69.

2. Арутюнов ГП, ЧернявскаяТК, Лукичева ТИ и др. Микроальбуминурия: клиническое значение и пути медикаментозной коррекции. Клиническая фармакология и терапия. 1999,9(3):23-29.

3. Арутюнов 1111. Проблемные вопросы артериальной гипертонии. Консилиум медикум. 2001, том 3, № 5.

4. Белоусов Ю.Б. Лечение артериальной гипертонии: антагонисты кальция. Влияние на гипертрофию миокарда. Кардиология. 2000, том 1, № 1.

5. Глезер М.Г. Лечение артериальной гипертонии: блокаторы Ь-адренорецепторов. Кардиология. 2000, том 1, № 1.

6. Есаян A.M. Современные принципы антигипертензивной терапии при заболеваниях почек. Вестник нефрологии 2000, том 2, №4.

7. Есаян A.M. Антигипертензивная терапия и прогрессирование почечной недостаточности. Консилиум медикум. 2001, том 1, №10.

8. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Секреты артериальной гипертонии, ответы на ваши вопросы. Москва 2004. Стр34-54.

9. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н. Как жить с артериальной гипертонией? — рекомендации для больных. М. 1997, С.9.

10. Ю.Кобалава Ж.Д. Лечение артериальной гипертонии: диуретики. Кардиология. 2001, том1, № 1.

11. Литвин А.Ю. Микроальбуминурия: методы определения и клиническое значение. Консилиум медикум.2001, том 3, №13.

12. Мареев В.Ю. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II в клинической практике в начале XXI'века. Яркий свет в конце длинного тоннеля. Консилиум медикум (СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ) 2001, том 3, №2, Стр.73.

13. З.Марцевич С.Ю. Лечение артериальной гипертонии дигидропиридиновыми антагонистами кальция в виде монотерапии и в комбинации с бета-адреноблокаторами. Российский кардиологический журнал. 2002, №3.

14. Моисеев B.C. Ингибиторы АПФ и нефропатия. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 4, с. 67-69.

15. Пекарский С.Е., Кривоногов Н.Г., Грисс С.В. и др. Особенности ренопротек-тивного действия рамиприла у больных с гипертонической болезнью. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 1, с.26-29.

16. Преображенский Д.В., Маревич А.В., Романова Е.И. и др. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение (часть вторая). Российский кардиологический журнал. 2000, №4. Стр. 78-85.

17. Преображенский Д.В., Маренич А.В., Романова Н.Е., Киктев В.Г., Сидоренко Б.А. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение (часть первая). Российский кардиологический журнал. 2000, №3.

18. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Соколова Ю.В., Носова И.К. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы. Кардиология 1997;11:91-95.

19. Раков С.С., Башарова Н.Г., Балаболкин М.И. Белковые маркеры диабетической нефропатии в условиях функционально-нагрузочного теста. Клин. Лаб. диагностика. 1994;2:24-25.

20. Сидоренко Б.А., Алексеева Л.А., Гасилин B.C., Гогин Е.Е., Чернышева Г.В., Преображенский Д.В., Рыкова Т.С. Диагностика и лечение артериальной ги-пертензии. М. 1998, С. 11.

21. Тареева И.Е., Кутырина И.М., Николаев Л.Ю., Лифшиц Н.Л., Швецов М.Ю. Пути торможения развития хронической почечной недостаточности. //Клиническая фармакология и терапия.-1999.-т.8.-№5.-с.71-74.

22. Титов ВН., Тарасов А.В: Микроальбуминурия: патофизиология, диагностическое значение и методы исследования. Тер.архив. 1988. Стр. 134-40.

23. Тихонов В.П., Туренко Е.В. Эффективность лечения капотеном больных артериальной гипертонией в зависимости от состояния почек. Тезисы докладов

24. Третьего Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1996, с. 220.

25. Тихонов В.П. Состояние почек и эффективность гипотензивной терапии у больных с гипертонической болезнью. Тер.архив. 1986. №8. С.73-76.

26. Тхостова Э.Б., Галеев Р.Г., Белоусов Ю.Б. Органопротективное действие антагониста кальция III поколения лацидипина у больных гипертонией. Клиническая фармаколология и терапия 2001, том 10, № 4.

27. Филатова Н.П. Применение периндоприла (престариума) при артериальной гипертонии. Терапевтический архив. 1995, 67, 9, с. 81-83.

28. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2001; 2: 3-7.

29. Шестакова М.В., Шереметьева С.В., Дедов И.И. Тактика применения ренитека (ингибитора ангиотензинпревращающего фермента) для лечения и профилактики диабетической нефропатии. Клиническая медицина. 1995, 73, 3, с. 96-99.

30. Джеймс А. Шейман. Патофизиология почки. Москва. Бином 1997. Стр.110114.

31. Bakris GL, Copley JB, Vicknair N, Sadler R, Leurgans S. Calcium chennel blockers versus other antihypertensive therapies on progression of NIDDM associated nephropathy. Kidney Int 1996;50:1641-1650.

32. Bakris GL, Weir MR, DeQuattro V, McMahon FG. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibitor \ calcium antagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy. Kidney Int 1998;54:1283-1289.

33. Bianchi S., Bigazzi R., Baldari G, Cam pese V.M. // Microalbuminuria in patients with essential hypertension. Amer. J. Hypertens., 1991; 4: 291-296.

34. Bigazzi R., Bianchi S., Baldari D., Campese V.M. // Microalbuminuria predicts cardiovascular events and renal insufficiency in patients with essential hypertension. -J. Hypertension, 1998; 16(9): 1325-1333.

35. Birkenhager WH, Schalekamp MADH : Renal hemodynamics and renal function. In Control Mechanisms in Essential Hypertension. Edited by Birkenhager WH, Schalekamp MADH. Amsterdam : Elsevier.-1976.-p.43-63.

36. Bjork S, Mulec H, Johnsen SA, Norden G, Aurell M. Renal protective effect of ena-lapril in diabetic nephropathy. BMJ. 1992;304:339-343.

37. Blyth W.B., Maddux F.W. // Hypertension as a causative diagnosis of patients entering end-stage renal disease programs in the United States from 1980 to 1986. Amer. J. Kidney Dis., 1991; 18:33-37.

38. Bohlen L, de Courten M, Weidmann P. Cjmparative study of the affect of ACEI and other antihypertensive agents on proteinuria in diabetic patients. Am J Hypertens 1994;7(9Pt2):84-92S.

39. Bowman A. J. et al.: Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol. Br. J. Clin. Pharm. 1994, №38, 199-204.

40. Bradford J. Anal. Biochem. Arapid and sensitive method for the quantification of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-due binding. 1976. №72. P.248-254.

41. Bradford J. Arapid and sensitive method for the quantification of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein- due binding. Anal.Biochem. 1976;72:248-254.

42. Brenner BM, Lawler EV, Mackenzie HS. The hyperfiltration theory : a paradigm shift in nephrology.// Kidney Int.-1996.-v.49.-p. 1774-1777.

43. Brenner C, Hemodinamically mediated glomerular injury and progressive nature of kidney disease. //Kidney Int.-1983.-V.23.-P.647-655.

44. Cerasola G., Cottone S., Dignoto G. et al. // Microalbuminuria as a predictor of cardiovascular damage in essential hypertension. J. Hypertension, 1989; 7 (suppl. 6): S332-S333.

45. Chalmers I. et al.WHO-ISH Hypertension guidelines Committee. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999; 17:151-185.

46. Cirillo M, Senigalliesi L, Laurensi M et al. Microalbuminuria in nondiabetic adults. //Arch Intern Med 1998 v. 158. P. 1933-1939.

47. Danilo Fliser, Eberhard Ritz. Relationship between Hypertension and Renal Function and Its Therapeutic Implications in the Elderly.// Gerontology.-1998.-44(3).-p.123-131.

48. Epstein M, Parvin HH, Ruilop LM. Surrogate endpoints and renal protection: focus on microalbuminuria. Blood Pressure 1997,6: 52-7.

49. Eriey C., Haefele U., Haune N.et al. // Microalbuminuria in essential hypertension: reduction by different antihypertensive drugs. // Hypertension, 1993; 21:810-815.

50. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23s.2:B54-64.

51. Fauvel J.P., Haji-Aissa A., Laville M. et al. // Microalbuminuria in normotensive with genetic risk of hypertension. Nephron, 1991; 57:375-376.

52. Fliser D, Ritz E. Does essential hypertension cause progressive renal disease? J.Hypertens Suppl. 1998, v. 16, p.13-15.

53. Giaconi S., Levanti C., Fommei E.et al. // Microalbuminuria and causal and ambulatory blood pressure and monitoring in normotensive and in patients with borderline and mild essential hypertension. Amer. J. Hypertens., 1989; 2: 259-261.

54. Grunfeld В., Perelstein E., Simolo B. et al. // Renal function reserve and microalbuminuria in offsprings of hypertensive patients. Hypertension, 1990; 15:257-261.

55. Hamet P., Gong L. Antihypertensive therapy debate: contribution from the Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly (STONE). J. Hypertension 1996; 14 (Suppl. 4): S9-S14.

56. Hansson L., Zanchetti A., Carrathers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin m patents with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial.Lancet1998:3 51:17551762.

57. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE sub study. Lancet 2000;355:259.

58. Horner D, Fliser D, Klimm H, Ritz E. Albuminuria in normotensive and hypertensive individuals attending offices of general practitioners. //J Hypertens. 1996. V. 14. P. 655-660.

59. Ismail N., Becker В., Strzelczyk P., Ritz E. Renall disease and hypertension in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Kidney Int 1999;55:1-28.

60. Kasiske BL., Kalil RS, Ma IZ., Liao M., Keane WF. Effective of antihypertensive therapy on the kidney in patients with diabetes: a metaregression analysis. Ann Intern Med 1993;118:129-138.

61. Klag MJ, Whelton PK, Randall BL et al. Blood pressure and endstage renal disease in men .//N Engl Med.-1996.-v/334(l).-p.l3-18.

62. Klahr S. Warning of progression of a nephropathy. Nephrol-Dial-Transplant 1997, 12 Suppl 2, 63-66.

63. Lacourciere Y, Nadeau A, Poirier L, Tancrede G. Captopril or conventional therapy in hypertensive type II diabetics. Three-year analysis. Hypertension 1993; 21(6Ptl):786-794.

64. Lafayette R.A. // Preventing disease progression in chronic renal failure. Amer. Family Physician, 1995; 52 (6): 1783-1791.

65. Lebovitz HE, Wiegmann ТВ, Cnaan A et al. Renal protective effects of enalapril in hypertensive NIDDM :role of baseline albuminuria. Kidney Int Suppl 1994;45:S150-155.

66. Leonetti G, Rapelli A. Are there difference in the renal effects of calcium antagonists? J Hyperts 1993; 11 (Suppl. 1): 45-48.

67. Levin A, Stevens L, McCullough P. Cardiovascular disease and the kidney. Tracking a killer in chronic kidney disease. Postgrad Med. 2002. v.l 1 l.p.53-60.

68. Lewis EI., Hunsicker LG., Bain RP.,Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl I Med 1993;329:1456-1462.

69. Ljungman S. // Microalbuminuria in essential hypertension Amer. J. Hypertens., 1990;3:956-960.

70. London G, Marshais S, Guerin AP. Blood pressure control in chronic hemodialysis patients. In: Replacement of renal function by dialysis. Fourth edition eds. JF.Winchester et al. Kluwer Academic publ 1996; 966-990.

71. Marin R, Ruilope LM, Aljama P, Aranda P, Diez Martinez J. Effect of antihypertensive-treatment on progression-of renal insufficiency in non-diabetic patients (ES-PIRAL trail). Nefrologia 1995, 15:464-475.

72. Maschio G, Alberti D, Locatelli F, Mann JFE, Motolese M, Ponticelli C, Rits E, Ja-nin G, Zucchelli P, and ACE inhibition in Progressive Renal Insufficiency (AIPRI)

73. Study Group. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and kidney protection : the AIPRI trial. J Cardiovasc Pharmacol 1999, 33, Suppl 1 :S 16-20.

74. Me Areavey D., Robertson J.I.S. Angiotensin converting enzyme inhibitors and moderate hypertension. Drugs, 1990, 40, 326-345.

75. Mimran A., Ribstein J. // Microalbuminuria in essential hypertension Clin. Exper. Hypertension, 1993; 15(6): 1061-1067.

76. Mogensen C., Christensen C. Predicting diabetic nephropathy in insulin-dependent patients. N.Engl.J.Med. 1984; 311: 89-93.

77. Mogensen CE,Keane WF, Bennett IH et al. Preventio of diabetic renal disease with special reference to microalbuminuria. Lancet 1995; 346:1080-4.

78. Moncada, S., Higgs E.A.: Endogenous nitric oxide: physiology, pathology and clinical relevance. E'ur. J. Clin. Invest. 31, 361-374 (1991).

79. Moncada, S., Higgs E.A.: The L-argmine-nitric oxide pathway. N Engl. J. Med. 329; 27, 2002-2012 (1993).

80. Moore M.A., Epstein M., Agodoa L., Dworkin L.D. // Current strategies for management of hypertensive renal disease. Arch. Intern. Med., 1999; 159 (1): 23-28.

81. Nielsen FS, Rossing P, Gall MA, Skott P, Smidt UM, Parving H-H. Long-term effects of lisinopril and atenolol on kidney function in hypertensive NIDDM subjects with diabetic nephropathy. Diabetes 1997; 46:1182-1188.

82. Panza, J.A., Casino, P. R. Kilcoyne, С. M. у Quyyumi, A. A.: Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with hypertension. Circulation 87, 1468-1474.

83. Parving H.H. // Microalbuminuria in essential hypertension J, Hypertension, 1996; 14: S89-S94.

84. Parving H.H., Mogenstein C.E., Jensen H.A.E., Evrin P.E, // Increased urinary albumin secretion rate in benign essential hypertension.-Lancet, 1974; 1:1190-1192.

85. Parving H-H, Rossing P. Calcium antagonists and the diabetic hypertensive patient. Fm J Kidney Dis 1993; 21s.3:47-52.

86. Parving H-H, Smidt UM, Hommel E et al. Effective antihypertensive treatment postpones renal insufficiency in diabetic nephropathy. Am J Kidney Dis. 1993; 22:188-195.

87. Parving H-H. Is antihypertensive treatment the same for NIDDM and IDDM patients? Diabetes Res Clin Pract 1998;39:43-47.

88. Parving H-H. Rrossing P, Hommel E, Smidt UM. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in diabetic nephropathy: ten years experience. Am J Kidney Dis 1995; 26:99-107.

89. Pedersen E.B., Mogenstein C.E. // Effect of antihypertensive treatment on urinary albumin excretion, glomerular filtration rate and renal plasma flow in patients with essential hypertension. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 1976; 36: 231-237.

90. Pontremoli R., Nicolella C., Viazzi F. et al. // Microalbuminuria is an early marker of target organ damage in essential hypertension. Amer. J. Hypertens., 1998; 11 (4): 430-438.

91. Pontremoli R., Sofia A., Ravera M. et al. // Prevalence and clinical correlates of microalbuminuria in essential hypertension: the Magic study.-Hypertension, 1997; 30: 1135-1143.(66)

92. Porro E., Calamita P., Nardelli M, et al. // Epidemiologic correlation between microalbuminuria in children and hypertension in their parents. Pediatr. Med. Chir., 1993; 15: 33-36.

93. Powers D.R., Wallin J.D. // End-stage renal disease in specific ethnic and racial groups. Arch. Intern. Med., 1998; 159 (7): 793-800.

94. Pratt R.E. ltoh H., Gibbons G.H., Dzan V. J. Role of angiotensine in the control of vascular smooth muscle cell growth; J. Of Vsc. Med. And Biol., 1991, 3, 25-29.

95. Rostand S, Brunzell J, Cannon R, Victor R. Cardiovascular complications in renal failure. J Am Soc Nephrol 1991 v.2. p.1053-1058. "

96. Ruilope L.M., Alcazar J.M., Rodicio J.L. // Renal consequences of arterial hypertension. J. Hypertension, 1992; 10 (suppl. 7): S85-S90.

97. Ruilope LM, Rodicio JL. Microalbuminuria in clinical practice. Kidney. 1995. V.4 p.211-216.

98. Ruilope LM, Suarez C. Microalbuminuria: predictive factor of renal an cardi-ovasxular risk.//Rev Clin Esp. 1993. V. 192(9)-p. 415-416.

99. Ruilope LM. Microalbuminuria as risk in essential hypertension. //Nephrol Dial Transplant. 1997 v.l2(supp 1) p.2-5.

100. Savage S, Nagel NL, Estacio RO et al. Am J Kidney Dis. 1995, № 5, P. 836844.

101. Schanck C, Hoffmann W, Hopmeiner P, Schernthaner G. Renal and metabolic effects of 1-year treatment with ramipril or atenolol in NIDDM patients with microalbuminuria.Diabetologial 996;3 9:1611 -1616.

102. Schmieder RE. Nephroprotection by antihypertensive agents. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994,S55-S64.

103. Snumpe КО, Overlack A. A new trail of the efficacy, tolerability, and safety of angiotensin-converting enzyme inhibition in mild systemic hypertension with concomitant diseases and therapies. Am J Cardiol 1993, 71:32E-7E.

104. Summerson J.H., Bell R.A., Konen J.C. // Racial differences in the prevalence of microalbuminuria in hypertension. Amer. J. Kidney Dis., 1995; 26: 577-579.

105. Suttontyrell K., Wolfson S.K., Kuller L.H. Blood pressure treatment slows the progression of carotid stenosis in patients with isolated systolic hypertension. Stroke, 1994; 25: 44-50.

106. The HOPE study investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000, 342:145-153.

107. The MRFIT research group. Multiple Risk Factor Intervention Trail. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1982, 248:1465-1477.

108. The sixth report of the Joint National Committee on defection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Bethesda, 1997.

109. Tomson C.R., Peterson K., Heagerty A.M. // Does treated essential hypertension results in renal impairment? A cohort study. J. Human Hypertens., 1991; 5: 189-192.

110. Tracy R, Strong J, Newman W et al. Renovasculopathies of nephrosclerosis in relation to atherosclerosis at ages 25-54 years. //Kidney Int. 1996 v.49 p.546-570.

111. Valensi P., Busy M., Combes M.E., Atali J.R. // Microalbuminuria and hypertension in obese patients. Arch. Mai. Coeur. Vaiss., 1992; 85:1193-1195.