Роль I1-имидазолиновых и α 2-адренергических рецепторов в реализации антигипертензивного действия моксонидина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Хохлова, Оксана Николаевна

• Хохлова, Оксана Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Хохлова, Оксана Николаевна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Литературный обзор.

1. Роль центральной нервной системы в патогенезе артериальной гипертонии.

1.1. Спонтанно-гипертензивные крысы как модель эссенциальной гипертонии.

1.2. Изменение вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы при эссенциальной гипертонии.

1.2.1. Роль барорефлекса в патогенезе гипертонии.

1.2.2. Характер изменения барорефлекса и баланса сердечно-сосудистых вегетативных влияний при артериальной гипертонии.

1.2.3. Механизмы изменения барорефлекса при артериальной гипертонии.

1.2.4. Влияние гипотензивных препаратов на барорецепторный рефлекс.

1.2.5. Перспективность гипотензивных препаратов центрального действия.

2. Рецепторы к препаратам центрального действия и зоны-мишени ЦНС.

2.1. Роль аг-адренорецепторов в реализации эффектов препаратов центрального действия.

1.2. Роль 1)-имидазолиновых рецепторов в реализации эффектов препаратов центрального действия.

2.2.1. Подтипы имидазолиновых рецепторов и их локализация.

2.2.2. Клеточные эффекты стимуляции 11-имидазолиновых рецепторов.

2.2.3. Эндогенный лиганд ¡римидазолиновых рецепторов.

2.2.4. Доказательства участия ^-имидазолиновых рецепторов в центрально обусловленной симпатоингибиции.

1.3. ЯУЬМ - зона реализации симпатоингибирующей активности структурных аналогов клонидина.

2.3.1. Функционально-структурные связи 11УЬМ с областями контроля сердечно-сосудистой системы.

2.3.2. Фармакологические свойства нейронов ЯУЬМ. Модель локального взаимодействия нейронов, участвующих в реализации вазодепрессорной активности имидазолиновых производных.

3. Моксонидин: гипотензивный препарат центрального действия второго поколения.

3.1. Фармакодинамика и фармакокинетика моксонидина.

1.2. Рецепторная специфичность моксонидина.

1.3. Механизмы антигипертензивного действия моксонидина.

1.3.1. Зоны реализации действия моксонидина.

1.3.2. Роль аг-адренергических и ^-имидазолиновых рецепторов в реализации эффектов моксонидина.

1.4. Побочные эффекты моксонидина.

Глава II. Материалы и методы исследования.

1. Объект исследования.

2. Методы исследования.

2.1. Радиотелеметрическая технология регистрации артериального давления и двигательной активности животных.

2.2. Катетерная технология регистрации артериального давления и внутривенной инъекции препаратов.

2.3. Исследование кардиохронотропного компонента барорецепторного рефлекса.

2.4. Определение уровня тонических вегетативных влияний на сердце.

2.5. Микроинъекции в Ю/ЪМ.

3. Протоколы исследования.

4. Статистическая обработка результатов.

Глава III. Полученные результаты и их обсуждение.

1. Изучение кардиохронотропной регуляции у спонтанно-гипертензивных крыс БНИ-ЭР в сравнении с нормотензивными \VIiY.

2. Изучение эффектов моксонидина у спонтанно-гипертензивных крыс

БИЯ-ЭР при однократном и хроническом введении зондом в желудок.

2.1. Гемодинамические эффекты разных доз моксонидина при однократном и хроническом введении.

2.2. Изучение влияния моксонидина на двигательную активность.

2.3. Изучение «феномена отмены препарата».

3. Влияние моксонидина на тоническую и рефлекторную кардиохронотропную регуляцию.

3.1. Кардиохронотропный компонент барорефлекса и тонические вегетативные влияния на сердце после однократного и хронического введения моксонидина зондом в желудок.

3.2. Кардиохронотропный компонент барорефлекса и симпатический тонус сердца после локального введения моксонидина в ЯУЬМ.

4. Исследование рецепторных механизмов гемодинамических эффектов моксонидина у спонтанно-гипертензивных крыс БНЯ-ЗР.

4.1.Изучение роли осг-адренергических и 1]-имидазолиновых рецепторов ЯУЬМ в гемодинамических эффектах моксонидина при его локальном введении в эту зону.

4.2 Изучение роли а2-адренергических и 11-имидазолиновых рецепторов Ю/ЬМ в гемодинамических эффектах моксонидина при его внутривенном введении.

4.3. Изучение роли периферических осг-адренергических и ^-имидазолиновых рецепторов в гемодинамических эффектах моксонидина при его внутривенном введении.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль I1-имидазолиновых и α 2-адренергических рецепторов в реализации антигипертензивного действия моксонидина»

Актуальность проблемы

Хотя этиология эссенциальной гипертонии до сих пор остается не ясной, общепризнанно, что существенную роль в ее становлении и прогрессировании играет активация симпатической нервной системы (СНС). Симпатическая активация способствует патологическому повышению артериального давления (АД) вследствие изменения целого комплекса нейро-гуморальных сердечно-сосудистых влияний. Избыточная продукция катехоламинов оказывает воздействие на сердце и сосуды, вызывая сосудистую дисфункцию, гипертрофию миокарда, провоцируя аритмии и увеличивая риск внезапной смерти (Julius, 1995; Palatini and Julius, 1997a; Esler and Kaye, 1998).

Среди всех терапевтических подходов, направленных на нейрогуморальную регуляцию СНС, особый интерес представляет центральное ингибирование симпатического тонуса. Однако использование препаратов данной направленности действия (клонидина, а-метилдофа, гуанфацина, гуанабенза) ограничено из-за выраженности побочных эффектов (седация, сухость во рту, феномен отмены). Ранее считалось, что и депрессорный, и седативный эффекты этих агентов связаны со стимуляцией оь-адренорецепторов мозга (Timmermanns et al., 1981; Van Zwieten et al., 1984a, 1984b; De Sarro et al., 1987). На основании этих представлений базировалась так называемая «а,2-теория» центральной регуляции активности СНС и реализации действия препаратов первого поколения.

Препарат новой генерации - моксонидин - в значительно меньшей степени проявляет указанные побочные эффекты, несмотря на относительно высокую аффинностью к а2-адренорецепторам (Planitz, 1984; Reid et al., 1995; Webster and Koch, 1996). После сообщений о существовании в стволе мозга имидазолиновых рецепторов типа Ii (Ernsberger et al., 1987; Bricca et al., 1989) было установлено, что моксонидин обладает большей избирательностью к этому типу рецепторов по сравнению с оь-адренорецепторами (Ernsberger et al., 1993а, 1994). Это стало началом пересмотра шг-теории» и формирования «Ii-теории», согласно которой гипотензивное действие препаратов с имидазолиновой структурой, в том числе моксонидина, реализуется через Ii-рецепторы ростральной вентролатеральной зоны продолговатого мозга (RVLM) (Ernsberger et al., 1987, 1990b, 1997; Ernsberger and Haxhiu, 1997).

Существующие в настоящее время доказательства и «Ii-теории», и «аг-теории» (Guyenet, 1997) позволяют считать, что гипотензивное действие моксонидина связано с активацией и аг-, и ¡1 -рецепторов. Однако данные о сравнительном участии I]-имидазолиновых и а2-адренергических рецепторов в эффектах моксонидина довольно противоречивы. Окончательно не выяснена роль периферических рецепторов в действии препарата, а также в какой степени для моксонидина проявляются побочные эффекты и способность влиять на центры барорефлекса, что характерно для препаратов первого поколения.

Цель работы;

Исследование участия 11-имидазолиновых и аг-адренергических рецепторов в реализации эффектов моксонидина у спонтанно-гипертензивных крыс с предрасположенностью к инсульту (8Н11-8Р).

Задачи исследования:

1. Характеристика влияния моксонидина на АД, ЧСС и двигательную активность у предрасположенных к инсульту спонтанно-гипертензивных крыс (БНЯ-ЗР) при однократном и хроническом введении препарата, используя телеметрическую систему регистрации.

2. Изучение влияния моксонидина на кардиохронотропный компонент барорефлекса и тонус вегетативной иннервации сердца при введении моксонидина в желудок и в ЯУЬМ.

3. Исследование «феномена отмены» после хронического применения моксонидина.

4. Изучение действия моксонидина на 11-имидазолиновые и осг-адренергические рецепторы при введении препарата в Ю/ЬМ.

5. Определение роли ^-имидазолиновых и аг-адренергических рецепторов ЯУЬМ в реализации гемодинамических эффектов моксонидина при его системном введении.

6. Изучение роли периферических I)-рецепторов и аг-адренорецепторов в гемодинамических эффектах моксонидина.

Новизна работы

Впервые с использованием телеметрической системы регистрации артериального давления и двигательной активности проведено изучение гемодинамических эффектов моксонидина при длительном его применении в разных дозах, а также оценка побочного действия моксонидина: седативного эффекта и «феномена отмены». Исследована способность моксонидина модулировать тоническую и рефлекторную кардиохронотропную регуляцию, и изучена роль ЯУЬМ в реализации гипотензивного и кардиохронотропного действия моксонидина.

Показано, что, несмотря на ряд положительных эффектов, моксонидин в больших дозах может вызывать и побочные эффекты: нарушение нормальной циркадианной вариабельности гемодинамики, снижение двигательной активности, «феномен отмены», который проявляется увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС). Изучение побочного действия моксонидина и характера изменения кардиохронотропного компонента барорефлекса, а также исследование участия 1)-имидазолиновых и «2-адренергических рецепторов центральной и периферической локализации в гемодинамических эффектах моксонидина позволили уточнить роль этих рецепторов в реализации антигипертензивного действия системного введения моксонидина.

Научно-практическое значение

Полученные данные дополняют и уточняют механизмы действия моксонидина и характер его побочных эффектов, что может быть учтено для обоснованных рекомендаций к применению данного препарата в клинике.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Хохлова, Оксана Николаевна

выводы

1. С использованием телеметрической системы регистрации установлено, что моксонидин при однократном и хроническом введении предрасположенным к инсульту спонтанно-гипертензивным крысам (ЗНК-БР) вызывает дозозависимое снижение АД и ЧСС.

2. При системном введении больших доз моксонидина возможно снижение двигательной активности, выраженная брадикардия, нарушения циркадианной вариабельности гемодинамики, синдром отмены в отношении ЧСС

3. Хроническое введение моксонидина уменьшает тонус симпатических влияний на сердце и увеличивает чувствительность барорефлекса. Ю/ЬМ участвует в снижении симпатического тонуса серца, но не в активации барорефлекторных вагусных ответов.

4. Подтверждена ведущая роль ЯУЬМ в реализации гипотензивного действия моксонидина.

5. Эффекты моксонидина при его системном введении могут быть связаны не только с центральным, но и периферическим действием.

6. Гипотензивное действие моксонидина при его системном введении определяется его влиянием на I]-рецепторы Ю/ЬМ, а брадикардия связана с действием как на I]-рецепторы Ю/ЬМ, так и на аг-адренорецепторы симпатической иннервации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Хохлова, Оксана Николаевна, 2001 год

1. Алипов Н.Н. (1993) Пейсмекерные клетки сердца: электрическая активность и влияние вегетативных нейромедиаторов. Успехи Физиол. Наук. 24(2): 37-65.

2. Алмазов И.И., Аронов Д.М., Атьков О.Ю. (1992) Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей. Под ред. Чазова Е.И. В 4 т. Т. 1. Москва. «Медицина». 496 с.

3. Арабидзе Г.Г., Бредикис Ю.И., Верещагин Н.В. (1992) Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей. Под ред. Чазова Е.И. В 4 т. Т.З. Москва. «Медицина». 448 с.

4. Балякина Е.В., Патрушева И.Ф., Рынскова Е.Е., Юренев А.П. (1998) Опыт применения агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина у больных гипертонической болезнью (собственное наблюдение). Тер. Арх. 1: 15-19.

5. Вальдман А.В., Алмазов В.А., Цырлин В.А. (1988) Барорецепторные рефлексы: Барорецепторная регуляция кровообращения. Д.: Наука. 143 с.

6. Кундузова O.P., Мурашев А.Н., Медведева Н.А., Медведев О.С. (1997) Сравнительный анализ эффектов препаратов группы клонидина в зависимости от методов регистрации артериального давления. Эксперим. Клин. Фармакол. 60(6): 10-12.

7. Ольбинская Л.И., Боченков Ю.В., Алексеева И.Л. (1998) Агонисты имидазолиновых рецепторов в практике лечения гипертонической болезни. Терапевтический архив. 2: 86-88.

8. Accili Е.А., Redaelli G., Di Francesco D. (1997) Differential control of the hyperpolarization-activated current (If) by camp gating and phosphatase inhibition in rabbit sino-atrial node myocytes. J. Physiol. 500(3): 643-651.

9. Adams M.A., Bobik A., Korner P.I. (1989) Differential development of vascular and cardiac hypertrophy in genetic hypertension. Hypertension. 14: 191-201.

10. Allen A.M., Guyenet P.G. (1993) a2-Adrenoceptor-mediated inhibition of bulbospinal barosensitive cells of rostral medulla. Am. J. Physiol. 256 (Regulatory Integrative Сотр. Physiol. 34): R1065-R1075.

11. Ally A. (1997) Cardiovascular effects of central administration of clonidine in conscious cats. Brain Res. 761(2): 283-289.

12. Ally A. (1998a) Cardiovascular effects of intravenous administration of clonidine in conscious cats. Brain Res. 810(1-2): 153-160.

13. Ally A. (1998b) Ventrolateral medullary control of cardiovascular activity during muscle contraction. Neurosci. Biobehav. Rev. 23(l):65-86.

14. Ally A., Hand G.A., Mitchell J.H. (1996) Cardiovascular responses to static exercise in conscious cats: effects of intracerebroventricular injection of clonidine. J. Physiol. (Lond) 491: 519-527.

15. Antonaccio M.J., Halley J. (1977) Clonidine hypotension: lack of effect of bilateral lesions of the nucleus solitary tract in anaesthetized cats. Neuropharmacology. 16: 431-433.

16. Armah B.J. (1988) Unique presynaptic a2-receptor selectivity and specifity of the antihypertensive agent moxonidine. Arzneimittel Forsch./Drug Res. 38(11): 1435-1442.

17. Armah B.J., Hofferber E., Stenzel W. (1988) General pharmacology of the novel centrally acting antihypertensive agent moxonidine. Arzneimittel Forsch./Drug Res. 38(11): 14261434.

18. Bachelard H., Gardiner S.M., Bennett T. (1990) Cardiovascular responses elicited by chemical stimulation of the rostral ventrolateral medulla in conscious, unrestrained rats. J. Auton. Nerv. Syst. 31: 185-190.

19. Banting J.D., Wiseman S.L., Adams M.A. (1996) Hypertension without cardiac hypertrophy does not induce a cardiac baroreflex deficit. J. Hypertens. 14(10): 1209-1214.

20. Baraban S.C., Stornetta R.L., Guyenet P.G. (1995) Effects of morphine and morphine withdrawal on adrenergic neurons of the rat rostral ventrolateral medulla. Brain Res. 676(2): 245-257.

21. Barman S.M., Gebber G.L., Cakaresu F.R. (1984) Differential control of sympathetic nerve discharge by the brain stem. Am. J. Physiol. 247 (Regulatory Integrative Comp. Physiol. 16): R513-R519.

22. Barman S.M., Gebber G.L. (1985) Axonal projection patterns of ventrolateral medullospinal sympathoexcitatory neurons. J. Neurophysiol. 53: 1551-1566.

23. Bazil M.K., Krulan C., Webb R.L. (1993) Telemetric monitoring of cardiovascular parameters in consiouse spontaneously hypertensive rats. J. Cardiovasc. Pharmacol. 22: 897905.

24. Beere P.A., Glagov S., Zarins C.K. (1984) Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis. Science. 226: 180-182.

25. Beluli D.J., Weaver L.C. (1991) Areas of rostral medulla providing tonic control of renal and splenic nerves. Am. J. Physiol. 261 (Heart Circ. Physiol. 30):H1687-H1692.

26. Bock C., Niederhoffer N., Szabo B (1999) Analysis of the receptor involved in the central hypotensive effect of rilmenidine and moxonidine. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 359(4): 262-271.

27. Bousguet P., Feldman J., Bloch R., Schwartz J. (1984) Central cardiovascular effects of alpha-adrenergic drugs: differences between catecholamines and imidazolines. J. Pharmacol. Exp. Ther. 230: 232-236.

28. Bousguet P., Schwartz J. (1983) Alpha-Adrenergic drugs: pharmacological tools for the study of the central nervous system. Biochem. Pharmacol. 32: 1459-1465.

29. Bricca G., Dontenwill M., Molines A., Feldman J., Belcourt A., Bousquet P. (1989) The imidazoline preffering receptor: binding studies in bovine, rat and human brainstem. Eur. J. Pharmacol. 162: 1-9.

30. Bricca G., Greney H., Zhang J., Dontenwill M., Stutzmann J., Belcourt A., Bousquert P. (1994) Human brain imidazoline receptors: Further characterization with 3H.clonidine. Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharamcol. 266: 25-33.

31. Cabassi A., Vinci S., Calzolari M., Bruschi G., Borghetti A. (1998) Regional sympathetic activity in pre-hypertensive phase of spontaneously hypertensive rats. Life Sci. 62(12): 11111118.

32. Callahan M.F., da Rocha M.J.A., Morris M. (1992) Sinoaortic denervation does not increase cardiovascular / endocrine responses to stress. Neuroendocrinology. 56: 735-741.

33. Campos R.R., McAllen R.M. (1999) Cardiac inotropic, chronotropic, and dromotropic actions of subretrofacial neurons of cat RVLM. Am. J. Physiol. 276(4): R1102-R1 111.

34. Carlier P.G., Crine A.F., Yerna N.M., Rorive G.L. (1988) Cardiovascular structural changes induced by isolation-stress hypertension in rat. 6(Supll 4): SI 12-S115.

35. Chan C.K.S, Head G.A. (1996) Relative importance of central imidazoline receptors for the antihypertensive effects of moxonidine and rilmenidine. J. Hypertens. 14(7):855-864.

36. Chan C.K.S., Sannajust F., Head G.A. (1996) Role of imidazoline receptors in the cardiovascular actions of moxonidine, rilmenidine and clonidine in conscious rabbits. J. Pharmacol. Exp. Ther. 276: 411-420.

37. Chan J.Y., Chen W.C., Lee H.Y., Chan S.H. (1998) Elevated Fos expression in the nucleus tractus solitarii is associated with reduced baroreflex response in spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 32(5): 939-944.

38. Chan R.K.W., Chan Y.S., Wong T.M. (1991) Electrophysiological properties of neurons in the rostral ventrolateral medulla of normotensive and spontaneously hypertensive rats. Brain Res. 549: 118-126.

39. Chan R.K.W., Chan Y.S., Wong T.M. (1996) Effect of angiotensin II on the spontaneous activity of rostral ventrolateral medullary cardiovascular neurons and blood pressure in spontaneously hypertensive rats. J. Biomed. Sci. 3: 191-202.

40. Chan S.L.F., Brown C.A., Scarello K.E., Morgan N.G. (1994) The imidazoline site involved in control of insulin secretion: characteristics that distinguish it from II- and I2-sites. Br. J. Pharmacol. 112: 1065-1070.

41. Chandler M.P., DiCarlo S.E. (1998) Acute exercise and gender alter cardiac autonomic tonus differently in hypertensive and normotensive rats. Am. J. Physiol.274(2): R510-R516.

42. Charchar F.J., Kapuscinski M.K., Harrap S.B. (1998) Nerve growth factor gene locus explains elevated renal nerve growth factor mRNA in young spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 32(4): 705-709.

43. Chen Y., Chandler M.P., DiCarlo S.E. (1997) Daily exercise and gender influence postexercise cardiac autonomic responses in hypertensive rats. Am. J. Physiol. 272 (Heart Circ. Physiol. 41): H1412-H1418.

44. Chida K., Miyagawa M., Kawamura H., Takasu T. (1998) Effects of chemical stimulation of the rostral ventrolateral medulla on cerebral and renal microcirculation in spontaneously hypertensive rats. J. Auton. Nerv. Syst. 70(1-2): 51-55.

45. Cunha R. S., Cabral A. M., Vasquez E. C. (1993) Evidence that the autonomic nervous system plays a major role in the L-NAME-induced hypertension in conscious rats. Am. J. Hypertens. 6: 806-809.

46. Dampney R.A.L. (1994) Functional organization of central pathways regulating the cardiovascular system. Physiol. Rev. 74(2): 323-364.

47. Dampney R.A.L., Czachurski J., Dembowsky K., Goodchild A.K., Seller H. (1987) Afferent connections and spinal projections of the vasopressor region in the rostral ventrolateral medulla of the cat. J. Auton. Nerv. Syst. 20: 73-86.

48. Dampney R.A.L., Goodchild A.K., Tan E. (1985) Vasopressor neurons in the rostral ventrolateral medulla of the rabbit. J. Auton. Nerv. Syst. 14: 239-254.

49. Davidson A.O., Schork N., Jaques B.C., Kelman A.W., Sutcliffe R.G., Reid J.L., Dominiczak A.F. (1995) Blood pressure in genetically hypertensive rats influence of the Y chromosome. Hypertension. 26(3): 452-459.

50. Dean C., Seagard J.L, Hopp F.A., Kampine J.P. (1992) Differential control of sympathetic activity to kidney and skeletal muscle by ventral medullary neurons. J. Auton. Nerv. Syst.37:l-10.

51. De Sarro G.B., Ascioti C., Froio F., Libri V., Nistico G. (1987) Evidence that locus coeruleus is the site where clonidine and drugs acting at a-1 and a-2-adrenoceptors affect sleep and arousal mechanisms. Br. J. Pharmacol. 90: 675.

52. Dhawan B.N., Johri M.B., Singh G.B., Srimal R.C., Viswesaram D. (1975) Effect of clonidine on the excitability of vasomotor loci in the cat. Br. J. Pharmacol. 54: 17-21.

53. Dickhout J.G., Lee R.M.K.W. (1997) Structural and functional analysis of small arteries from young spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 29: 781-789.

54. Dickhout J.G., Lee R.M.K.W. (1998) Blood pressure and heart rate development in young spontaneously hypertensive rats. Am. J. Physiol. 274. (Heart Circ. Physiol. 43): H794-H800.

55. Di Francesco D. (1993) Pacemaker mechanisms in cardiac tissue. Annu. Rev. Physiol.55: 451-467.

56. Di Francesco D., Tortora P. (1991) Direct activation of cardiac pacemeker channels by intracellular cyclic AMP. Nature. 351(6322): 145-147.

57. Di Francesco D., Tromba C. (1998) Inhibition of the hyperpolarization-activated current (If) induced by acetylcholine in rabbit sino-atrial node myocytes. J. Physiol. 405: 477-491.

58. Dwoskin L.P., Neal B.S., Sparber S.B. (1988) Evidence for antiserotonergic properties of yohimbine. Pharmacol. Biochem. Behav. 31(2): 321-326.

59. Elliott H.L., Ajayi A.A., Reid J.L. (1989) The influence of cilazapril on indices of autonomic function in normotensives and hypertensives. Br. J. Clin. Pharmacol. 27(Suppl 2): 303S-307S.

60. Ely D., Caplea A., Dunphy G., Daneshvar H., Turner M., Milsted A., Takiyyuddin M. (1997) Spontaneously hypertensive rat Y chromosome increases indexes of sympathetic nervous system activity. Hypertension. 29: 613-618.

61. Ernsberger P., Damon T.H., Graff L.M., Christen M.O., Schafer S.G. (1993a) Moxonidine, a centrally-acting antihypertensive agent, is a selective ligand for II-imidazoline sites. J. Pharmacol. Exp. Ther. 264: 172-182.

62. Ernsberger P., Elliott H.L., Weimann H.-J., Raap A., Haxhiu M.A., Hofferber E., Low-Kroger A., Reid J.L., Mest H.-J. (1993b) Moxonidine: A second-generation central antihypertensive agent. Cardiovasc. Drug Rev. 11(4): 411-431.

63. Ernsberger P., Feinland G., Evinger M.J., Meeley M.P., Reis D.J. (1989) Adrenal chromaffin cells express clonidine-specific imidazole receptors which bind an endogenous clonidine-displacing substance. Am. J. hypertens. 2: 93A.

64. Ernsberger P., Feinland G., Meeley M.P., Reis D.J. (1990a) Characterization and visualization of clonidine-sensitive imidazole sites in rat kidney which recognize clonidine-displacing substance. Am. J. Hypertens. 30: 90-97.

65. Ernsberger P., Friedman J.E., Koletsky R. J. (1997) The II-imidazoline receptor: from binding site to therapeutic target in cardiovascular disease. J. Hypertens. 15(Suppl 1): S9-S23.

66. Ernsberger P., Giuliano R., Willette R.N., Reis D.J. (1990b) Role of imidazole receptors in the vasodepressor response to clonidine analogs in the rostral ventrolateral medulla. J. Pharmacol. Exp. Ther. 253: 408-418.

67. Ernsberger P., Graves M.E., Graff L.M., Zakieh N., Nguyen P., Collins L.A., Westbrooks K.L., Johnson G.G. (1995) 11-Imidazoline receptors: definitions, characterization, distribution and transmembrane signalling. Ann. NY Acad. Sci. 763: 22-42.

68. Ernsberger P., Haxhiu M.A. (1997) The Ii-imidazoline-binding site is a functional receptor mediating vasodepression via the ventral medulla. Am. J. Physiol. 273 (Regulatory Integrative Comp. Physiol. 42): R1572-R1579.

69. Ernsberger P., Meeley M.P., Mann J.J., Reis D.J. (1987) Clonidine binds to imidazole binding sites as well as a2-adrenoceptors in the ventrolateral medulla. Eur. J. Pharmacol. 134: 1-13.

70. Ernsberger P., Shen I.-H. (1997) Plasma membrane localization and guanine nucleotide sensitivity of medullary 11-imidazoline binding sites. Neurochem, Int. 30: 17-23.

71. Esler M. (1998) High blood pressure management: potential benefits of II agents. J. Hypertens. 16(3): S19-S24.

72. Esler M., Kaye D.(1998) Sympathetic nervous system activity and its therapeutic reduction in arterial hypertension, portal hypertension and heart failure. J. Auton. Nerv. Syst. 15. 72(2-3):210-219.

73. Evinger M.J., Ernsberger P., Regunathan S., Reis D.J. (1995) Regulation of phenylethanolamine N-methyltransferase gene expression by imidazoline receptors in adrenal chromaffin cells. J. Neurochem. 65: 988-997.

74. Fariello R., Alicandri C., Boni E., Zaninelli A., Cantalamessa A., Corda L., Muiesan G. (1989) Angiotensin converting enzyme inhibition, parasympathetic activity and exercise in essential hypertension. Drugs. Exp. Clin. Res. 15(11-12): 571-576.

75. Farkas E., Jansen A.S., Loewy A.D. (1998) Periaqueductal gray matter input to cardiac-related sympathetic premotor neurons. Brain Res. 792(2): 179-192.

76. Feldberg W., Guertzenstein P.G. (1976) Vasodepressor effects obtained by drugs acting on the ventral surface of the brain stem. J. Physiol. Lond. 258: 337-355.

77. Filipovsky J., Ducimetiere P., Safar M.E. (1992) Prognostic significance of exercise blood pressure and heart rate in middle-aged men. Hypertension. 20:333-339.

78. Floras J.S., Hara K. (1993) Sympathoneural and haemodynamic characteristics of young subjects with mild essential hypertension. J. Hypertens. 11: 647-655.

79. Frisk-Holmberg M., Plânitz V. (1987) A selective alpha2-adrenoceptor agonist in arterial essential hypertension clinical experience with moxonidine. Curr. Ther. Res. 42:138-146.

80. Frohlish E.D. (1986) Is the spontaneously hypertensive rat a model for human hypertension? J. Hypertens. Suppl. 4: S15-S19.

81. Fuchs L.C., Hoque A.M., Clarke N.L. (1998) Vascular and hemodynamic effects of behavioral stress in borderline hypertensive and Wistar-Kyoto rats. Am. J. Physiol. 274 (Regulatory Integrative Comp. Physiol. 43): R375-R382.

82. Godwin S.J., Tortelli C.F., Parkin M.L., Head G.A. (1998) Comparison of the baroreceptor-heart rate reflex effects of moxonidine, rilmenidine and clonidine in consious rabbits. J. Auton. Nerv. Syst. 72 (2-3), 195-204.

83. Gomez R.E., Ernsberger P., Feinland G., Reis D.J. (1991) Rilmenidine lowers arterial pressure via imidazole receptors in brainstem Clarea. Eur. J. Pharmacol. 195(2): 181-191.

84. Gothert M., Bruss M., Bonisch H., Molderings G.J. (1999) Presynaptic imidazoline receptors. New developments in characterization and classification. Ann. N. Y. Acad. Sci. 881: 171184.

85. Gothert M., Molderings G.J. (1991) Involvement of presynaptic imidazoline receptors in the alpha 2-adrenoceptor-independent inhibition of noradrenaline release by imidazoline derivatives. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 343(3): 271-282.

86. Granata A.R., Ruggiero D.A., Park D.H., Joh T.H., Reis D.J. (1985) Brain stem area with CI epinephrine neurons mediates baroreflex vasodepressor responses. Am. J. Physiol. 248 (Heart Circ. Physiol. 17): H547-H567.

87. Grassi G., Cattaneo B.M., Seravalle G., Lanfranchi A., Mancia G. (1998) Baroreflex control of sympathetic nerve activity in essential and secondary hypertension. Hypertension. 31(1): 68-72.

88. Grassi G., Giannattasio C., Seravalle G., Cattaneo B.M., Cleroux J., Mancia G. (1990) Cardiogenic reflexes and left ventricular hypertrophy. Eur. Heart. J. 11 (Suppl G): 95-99.

89. Grassi G., Seravalle G., Cattaneo B.M., Bolla B.G., Lanfranchi A., Colombo M., Giannattasio C., Brunani A., Cavagnini F., Mancia G. (1995) Sympathetic activation in obese normotensive subjects. Hypertension. 25: 560-563.

90. Guertzenstein P.G., Silver A. (1974) Fall in blood pressure produced from discrete regions of the ventral surface of the medulla by glicine and lesions. J. Physiol. Lond. 242: 489-503.

91. Gurtu S., Sinha J.N., Bhargava K.P. (1982) Involvement of alpha2-adrenoceptors of nucleus tractus solitarius in baroreflex mediated bradycardia. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 321(1): 38-43.

92. Guyenet P.G. (1997) Is the hypotensive effect of Clonidine and related drugs due to imidazoline binding sites? Am. J. Physiol. 273 (Regulatory Integrative Comp. Physiol. 42): R1580-R1584.

93. Han C.J., Tsai M.L., Chen R.F., Chai C.Y., Yen C.T. (1998) Attenuation of cardiac but not vascular component in baroreflex of spontaneously hypertensive rats. Chin. J. Physiol. 41(2): 107-112.

94. Harrison J.K., D'Angelo D.D., Zeng D., Lynch K.R. (1991) Pharmacological characterization of rat (^-adrenergic receptors. Mol. Pharmacol. 40: 407-412.

95. Harron D.W.G., Hasson B„ Regan M., McClelland R.J., King D.J. (1995) Effects of rilmenidin and Clonidine on the electroencephalogram, saccadic eye movements, and psychomotor function. J. Cardiovasc. Pharmacol. 26(Suppl 2): S48-S54.

96. Haselton J.R., Guyenet P.G. (1990) Ascending collaterals of medullary barosensitive neurons and CI cells in rats. Am. J. Physiol. 258 (Regulatory Integrative Comp. Physiol. 27): R1051-R1063.

97. Haxhiu M.A., Dreshaj I., Schäfer S. G., Ernsberger P. (1994) Selective antihypertensive action of moxonidine is mediated mainly by II-imidazoline receptors in the rostral ventrolateral medulla. J Cardiovasc Pharmacol, 24 (Suppl 1): S1-S8.

98. Hayes K., Weaver L.C. (1990) Selective control of sympathetic pathways to the kidney, spleen and intestine by the ventrolateral medulla in rats. J.Physiol. Lond. 428: 371-385.

99. Head G.A. (1994) Cardiac baroreflexes and hypertension. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 21(10): 791-802.

100. Head G.A. (1995) Baroreflexes and cardiovascular regulation in hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 26(Suppl 2): S7-S16.

101. Head G.A., Adams M.A. (1992) Characterization of the baroreceptor heart rate reflex during development in spontaneously hypertensive rats. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 19(8): 587597.

102. Head G.A., Burke S.L. (1998) Relative importance of medullary brain nuclei for the sympatho-inhibitory actions of rilmenidine in the anaesthetized rabbit. J. Hypertens. 16(4): 503-517.

103. Head G.A., Burke S.L., Chan C.K. (1997a) Central imidazoline receptors and centrally acting anti-hypertensive agents. Clin. Exp. Hypertens. 19(5-6): 591-605.

104. Head G.A., Chan C.K., Godwin S.J. (1997b) Central cardiovascular actions of agmatine, a putative clonidine-displacing substance, in conscious rabbits. Neurochem. Int. 30(1): 37-45.

105. Head G.A., Burke S.L., Chan C.K. (1998a) Site and receptors involved in the sympathoinhibitory actions of rilmenidine. J. Hypertens. Suppl. 16(3): S7-S12.

106. Head G.A., Chan C.K., Burke S.L. (1998b) Relationship between imidazoline and alpha2-adrenoceptors involved in the sympatho-inhibitory actions of centrally acting antihypertensive agents. J. Auton. Nerv. Syst. 72(2-3): 163-169.

107. Head R.J. (1989) Hypernoradrenergic innervation: its relationship to functional and hyperplastic changes in the vasculature of the spontaneously hypertensive rat. Blood Vessels. 26(1): 1-20.

108. Hempel G., Karlsson M.O., de Alwis D.P., Toublanc N., McNay J., Schaefer H.G. (1998) Population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of moxonidine using 24-hour ambulatory blood pressure measurements. Clin. Pharmacol. Ther. 64(6):622-635.

109. Henry J.P., Liu Y.Y., Nadra W.E., Qian C.G., Mormede P., Lemaire V., Ely D., Hendley E.D. (1993) Psychosocial stress can induce chronic hypertension in normotensive strains of rats. Hypertension Dallas. 21: 714-723.

110. Hieble J.P., DeMarinis R.M., Fowler P.J., Matthews W.D. (1986) Selective alpha-2 adrenoceptor blockade by SK&F 86466: in vitro characterization of receptor selectivity. J. Pharmacol. Exp. Ther. 236: 90-96.

111. Hieble J.P., Kolpak D.C. (1993) Mediation of the hypotensive action of systemic clonidine in the rat by alpha 2-adrenoceptors. Br. J. Pharmacol. 110(4): 1635-1639.

112. Hohage H., Hess K., Jahl C., Greven J., Schlatter E. (1997) Renal and blood pressure effects of moxonidine and clonidine in spontaneously hypertensive rats. Clin. Nephrol. 48(6): 346352.

113. Howes L.G., Summers R.J., Louis W.J. (1986) The influence of age and sex on cardiac, renal and caudal artery catecholamine content in spontaneously hypertensive (SHR) and Wistar Kyoto (WKY) rats. J. Auton. Pharmacol. 6(3): 171-180.

114. Hwang L.L., Dun N.J. (1998) 5-Hydroxytryptamine responses in immature rat rostral ventrolateral medulla neurons in vitro. J. Neurophysiol. 80(3): 1033-1041.

115. Ichikawa M., Suzuki H., Kumagai K., Kumagai H., Ryuzaki M., Nishizawa M., Saruta T. (1995) Differential modulation of baroreceptor sensitivity by long-term antihypertensive treatment. Hypertension. 26(3): 425-431.

116. Irigoyen M.C., Moreira E.D., Ida F., Pires M., Cestari I.A., Krieger E.M. (1995) Changes of renal sympathetic activity in acute and chronic conscious sinoaortic denervated rats. Hypertension. 26(6): 1111-1116.

117. James M.A., Robinson T.G., Panerai R.B., Potter J.F. (1996) Arterial baroreceptor-cardiac reflex sensitivity in the elderly. Hypertension. 28(6): 953-960.

118. Jennings G.L. (1998) Noradrenaline spillover and microneurography measurements in patients with primary hypertension. J. Hypertens. 16(3): S35-S38.

119. Julius S. (1995) The defense reaction: a common denominator of coronary risk and blood pressure in neurogenic hypertension. 17: 375-386.

120. Just A., Wagner C.D., Ehmke H., Kirchheim H.R., Persson P.B. (1995) On the origin of low-frequency blood pressure variability in the conscious dog. J. Physiol. (Lond.) 489(Pt. 1): 215223.

121. Just A., Wittmann U„ Wagner C.D., Ehmke H., Kirchheim H.R., Persson P.B. (1994) The blood pressure buffering capacity of nitric oxide by comparison with the baroreceptor reflex. Am. J. Physiol. 267 (Heart Circ. Physiol. 36): H521-H527.

122. Kamisaki Y., Ishikawa T., Takao Y., Omodani H., Kuno N., Itoh T. (1990) Binding of 3H.p-aminoclonidine to two sites, alpha 2-adrenoceptors and imidazoline binding sites: distribution of imidazoline binding sites in rat brain. Brain Res. 514(1): 15-21.

123. Kent B.B., Drave J.W., Blumenstein B., Manning J.W. (1972) A mathematical model to assess changes in the baroreceptor reflex. Cardiology. 57: 295-310.

124. Kim S., Ohta K., Hamaguchi A., Yukimura T., Miura K., Iwao H. (1996) Effects of an ATi receptor antagonist, an ACE inhibitor and a calcium channel antagonist on cardiac gene expressions in hypertensive rats. Br. J. Pharmacol. 118: 549-556.

125. Kirch W., Hutt H.J., Planitz V. (1988) The influence of renal function on clinical pharmacokinetics of moxonidine. Clinical Pharmacokinetics. 15: 245-253.

126. Kirch W., Hutt H.J., Planitz V. (1990) Pharmacodynamic action and pharmacokinetics of moxonidine after single oral administration in hypertensive patients. J. Clin. Pharmacol. 30:1088-1095.

127. Kobinger W. (1978) Central a-adrenergic systems as targets for antihypertensive drugs. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 81: 40-63.

128. Koshiya N., Huangfu D.H., Guyenet P.G. (1993) Ventrolateral medulla and sympathetic chemoreflex in the rat. Brain Res. 609: 174-184.

129. Kubo T., Goshima Y., Hata H., Misu Y. (1990) Evidence that endogenous catecholamines are involved in alpha2-adrenoceptor-mediated modulation of the aortic baroreceptor reflex in the nucleus tractus solitarii of the rat. Brain Res. 526(2):313-317.

130. Kumagai K., Suzuki H., Ichikawa M., Jimbo M., Nishizawa M., Ryuzaki M., Saruta T. (1996) Comparison of early and late start of antihypertensive agents and baroreceptor reflexes. Hypertension. 27(2): 209-218.

131. Kurtz T.W., Morris R.C. (1987) Biological variation in WKY rats: impications for research with spontaneously hypertensive rat. Hypertension. 10: 127-131.

132. Lang R., Ganten D., Ganten U., Rascher W., Unger T. (1984) Pathogenesis of hypertension in spontaneously hypertensive rats: evidence against a pressor role of vasopressin. Clin. Exp. Hypertens. A6: 121-128.

133. Lantelme P., Cerutti C., Lo M., Paultre C.Z., Ducher M. (1998) Mechanisms of spontaneous baroreflex impairment in lyon hypertensive rats. Am. J. Physiol. 275(3 Pt 2): R920-R925.

134. Laperche T., Logeart D., Cohen-Solal A., Gourgon R. (1999) Potential interests of heart rate lowering drugs. Heart. 81: 336-341.

135. Lee R.M.K.W., Borkowski K.R., Leenen F.H., Tsoporis J., Coughlin M. (1991) Interaction between sympathetic nervous system and adrenal medulla in the control of cardiovascular changes in hypertension. J.Cardiovasc. Pharmacol. 17(Suppl.2): S114-S116.

136. Lengsfeld T.M., Morano I., Ganten U., Ganten D., Ruegg J.C. (1984) Gonadectomy and gormonal replacement changes blood pressure and ventricular isoenzyme pattern of spontaneously hypertensive rats. Circ. Res. 63: 1090-1094.

137. Li G., Regunathan S., Barrow C.J., Eshraghi J., Cooper R., Reis D.J. (1994) Agmatine: an endogenous clonidine-displacing substance in the brain. Science. 263: 966-969.

138. Li Y.W., Bayliss D.A., Guyenet P.G. (1995) CI neurons of neonatal rats: intrinsic beating properties and alpha 2-adrenergic receptors. Am. J. Physiol. 269(6 Pt. 2): R1356-R1369.

139. Likungu J., Molderings G.J., Gothert M. (1996) Presynaptic imidazoline receptors and alpha 2-adrenoceptors in the human heart: discrimination by clonidine and moxonidine. Naunyn Schmiedebergs (Arch. Pharmacol.). 354(5): 689-692.

140. Link R.E., Desai K., Hein L., Stevens M.E., Chruscinski A., Bernstein D., Barsh G.S., Kobilka B.K. (1996) Cardiovascular regulation in mice lacking oc2-adrenergic receptor subtypes b and c. Science. 273: 803-805.

141. Lundin S.A., Hallback-Nordlander M. (1980) Background of hyperkinetic circulatory state in young spontaneously hypertensive rats. Cardiovasc. Res. 14: 561-567.

142. Lundin S., Ricksten S.E., Thorun P. (1983) Interaction between mental stress and baroreceptor control of heart rate and sympathetic activity in conscious spontaneously hypertensive (SHR) and normotensive (WKY) rats. J. Hypertens. 1(2): 68-70.

143. MacKinnon A.C., Stewart M., Olwerman H.J., Spedding M., Brown C.M. (1993) 3H.p-aminoclonidine and [ H]idazoxan label different populations of imidazoline sites on rat kidney. Eur. J. Pharmacol. 232: 79-87.

144. MacMillan L.B., Hein L., Smith M.S., Piascik M.T., Limbird .LE. (1996) Central hypotensive effects of the alpha2a-adrenergic receptor subtype. Science. 273(5276): 801-803.

145. Macphee G.J.A., Howie C.A., Elliott H.L., Reid J.L. (1992) A comparison of the haemodynamic and behavioural effects of moxonidine and clonidine in normotensive subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 33: 261-267.

146. Maeda M., Krieger A.J., Nakai M., Sapru H.N. (1991) Chemical stimulation of the rostral ventrolateral meduulary pressor area decreases cerebral blood flow in anesthetized rats. Brain Res. 563: 261-269.

147. Mancia G., Grassi G., Parati G., Daffonchio A. (1993) Evaluating sympathetic activity in human hypertension. J. Hypertens. 1 l(Suppl 5): S13-S19.

148. Mangiarua E.I., Lee R.M. (1992) Morphometric study of cerebral arteries from spontaneously hypertensive and stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J. Hypertens. 10(10): 11831190.

149. Mangin L., Swynghedauw B., Bénis A., Thibault N., Lerebours G., Carré F. (1998) Relationships between heart rate and heart rate variability: study in conscious rats. J. Cardiovasc. Pharmacol. 32: 601-607.

150. Mark A.L. (1990) Regulation of sympathetic nerve activity in mild human hypertension. J. Hypertens. 8(7): S67-S75.

151. Matsukawa T., Gotoh E., Hasegawa O., Shionoiri H., Tochikubo O., Ishii M. (1991) Reduced baroreflex changes in muscle sympathetic nerve activity during blood pressure elevation in essential hypertension. J. Hypertens. 9: 537-542.

152. Matsumoto K., Yamada T., Natori T., Ikeda K., Yamada J., Yamori Y. (1984) Genetic variability in SHR (SHRSR), SHRSP and WKY strains. Clin. Exp. Hypertens. A13: 925-938.

153. Matsumura K., Averill D.B., Ferrario C.M. (1998) Angiotensin II acts at ATI receptors in the nucleus of the solitary tract to attenuate the baroreceptor reflex. Am. J. Physiol. 275(5 Pt 2): R1611-R1619.

154. Mauad H., Machado B.H. (1998) Involvement of the ipsilateral rostral ventrolateral medulla in the pressor response to L-glutamate microinjection into the nucleus tractus solitarii of awake rats. J. Auton. Nerv. Syst. 74(1): 43-48.

155. McAllen R.M. (1986) Action and specifity of ventral medullary vasopressor neurones in the cat. Neuroscience 18: 51-59.

156. McAllen R.M., Dampney R.A.L. (1990) Vasomotor neurons in the rostral ventrolateral medulla are organized topographically with respect to type of vascular bed but not body region. Neurosci. Lett. 110: 91-96.

157. McGuire P.G., Tweitmeyer T.A. (1985) Aortic endothelial functions in developing hypertension. Hypertension. 7: 483-490.

158. Medvedev O.S., Kunduzova O.R., Murashev A.N., Medvedeva N.A. (1998a) Influence of sino-aortic barodenervation on the cardiovascular effects of imidazoline-like drugs. J. Auton. Nerv. Syst. 72: 205-209.

159. Medvedev O.S., Kunduzova O.R., Murashev A.N., Medvedeva N.A. (1998b) Chronopharmocological dependence of antihypertensive effects of the imidazoline-like drugs in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J. Auton. Nerv. Syst. 72: 170-176.

160. Medvedev O.S., Kunduzova O.R., Murashev A.N., Medvedeva N.A. (1999) Influence of sinoaortic barodenervation on the hypotensive effects of imidazoline-like drugs in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Ann. N. Y. Acad. Sci. 21. 881:295-299.

161. Mest H.J., Thomsen P., Raap A. (1995) Antiarrhythmic effect of the selective II-imidazoline receptor modulator moxonidine on ouabain-induced cardiac arrhythmia in guinea pigs. Ann. N. Y. Acad. Sci. 763:620-633.

162. Michel M.C., Insel P.A. (1989) Are there multiple imidazoline binding sites? Trends Pharmacol. Sci. 10: 342-344.

163. Milner T.A., Rosin D.L., Lee A., Aicher S.A. (1999) Alpha2A-adrenergic receptors are primarily presynaptic heteroreceptors in the CI area of the rat rostral ventrolateral medulla. Brain Res. 821(1): 200-211.

164. Mitrovic V., Patyna W.D., Hilting J., Schlepper M. (1991) Hemodynamic and neurohumoral effects of moxonidine in patients with essential hypertension. Cardiovasc. Drugs Ther. 5: 967-972.

165. Miyajima E., Yamada Y., Yoshida Y., Matsukawa T., Shionoiri H., Tochikubo O., Ishii M. (1991) Muscle sympathetic nerve activity in renovascular hypertension and primary aldosteronism. Hypertension. 17: 1057-1062.

166. Molderings G.J., Likungu J., Gothert M. (1999) Presynaptic cannabinoid and imidazoline receptors in the human heart and their potential relationship. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 360(2): 157-164.

167. Morano I., Lengsfeld M., Ganten U., Ganten D., Ruegg J.C. (1988) Chronic hypertension changes myosin isoenzyme pattern and decreases myosin phosphorilation in the rat heart. J. Mol. Cell Cardiol. 20: 875-876.

168. Mosqueda-Garcia R. (1990) Guanfacine: a second generation a2-adrenergic bloker. Am. J. Med. Sci. 299: 73-76.

169. Motz W., Strauer B.E. (1994) Therapy of hypertensive cardiac hypertrophy and impaired coronary microcirculation. J. Cardiovasc. Pharmacol. 24(Suppl 1): S34-S38.

170. Murphy C.A., McCarty R. (1995) Baroreflex control of heart rate in Dahl hypertensive (SS/Jr) and normotensive (SR/Jr) rats. J. Hypertens. 13(10): 1145-1151.

171. Murphy C.A., Sloan R.P., Myers M.M. (1991) Pharmacologic responses and spectral analyses of spontaneous fluctuations in heart rate and blood pressure in SHR rats. J. Auton. Nerv. Syst. 36(3): 237-250.

172. Nakai M., Maeda M. (1990) An increase in regional brain blood flow during hypertension induced by chemical inhibition of the nucleus tractus solitarius in rats. Neurosci. Lett. 118: 49-51.

173. Nishikawa T., Naito H. (1996) Clonidine modulation of hemodynamic and catecholamine responses associated with hypoxia or hypercapnia in dogs. Anesthesiology. 84: 672-685.

174. Nosjean A., Guyenet P.G. (1991) Role of ventrolateral medulla in sympatholytic effect of 8-OHDPAT in rats. Am. J. Physiol. 260(3 Pt 2): R600-R609.

175. Nurminen M.L., Culman J., Haass M., Chung O., Unger T. (1998) Effect of moxonidine on blood pressure and sympathetic tone in conscious spontaneously hypertensive rats. Eur. J. Pharmacol. 362(1): 61-67.

176. Ockert D.M., Czachurski J., Dembowsky K., Seller H. (1992) Central action of a-adrenoceptor agents on the baroreceptor reflex. J. Auton. Nerv. Syst. 41: 93-102.

177. Okamoto K., Aoki K. (1963) Development of a strain of spontaneously hypertensive rats. Japan Circ. J. 27:282-293.

178. Okamoto K., Yamori Y., Nagaoka A. (1974) Establishment of the stroke-prone spontaneously hypertensive rat. Circ. Res. 34-35 (Suppl 1): 1143-1153.

179. Ooshima A., Horie R., Ohtaka M., Yamori Y. (1979) Cardiovascular collagen synthesis in hypertensive rats. Immunohostopathology of prolyl hydroxylase and collagen. Jap. Heart J. 20(Suppl I):231-233.

180. Ootsuka Y., Terui N. (1997) Functionally different neurons are organized topographically in the rostral ventrolateral medulla of rabbits. J. Auton. Nerv. Syst. 67(1-2): 67-78.

181. Pacak K., Yadid G., Jakab G., Lenders J.W., Kipon MIJ, Goldstein D.S. (1993) In vivo hypothalamic release and synthesis of catecholamines in SHR. Hypertension. 22: 467-478.

182. Palatini P., Julius S. (1997a) Association of tachycardia with morbidity and mortality: pathophysiological considerations. J. Hum. Hypertens. 11(1): 19-27.

183. Palatini P., Julius S. (1997b) Heart rate and the cardiovascular risk. J. Hypertens. 15: 3-17.

184. Palatini P., Julius S. (1999) The physiological determinants and risk correlations of elevated heart rate. AJH. 12:3S-8S.

185. Parati G., Philip S.J., DiRienzo M., Manchia G. (1995) Spectral analysis of blood pressure and heart rate variability in evaluating cardiovascular regulation. A critical appraisal. Hypertension. 25: 1276-1286.

186. Paxinos G., Watson C. (1986) The rat brain in stereotaxic coordinates (2d ed.). Orlando. FL: Academic.

187. Paxinos G., Watson C. (1997) The rat brain in stereotaxic coordinates (Compact 3d ed.). San Diego: Academic Press.

188. Persson P.B., Ehmke H., Kirchheim H.R. (1991) Blood pressure control in arterial- and baroreceptor-denervated dogs. Acta Physiol. Scand. 142: 221-228.

189. Planitz V. (1984) Crossover comparison of moxonidine and clonidine in mild to moderate hypertension. Eur. J. Clin. Pharmacol. 27: 147-152.

190. Pontieri V., Venezuela M.K., Scavone C., Michelini L.C. (1998) Role of endogenous nitric oxide in the nucleus tratus solitarii on baroreflex control of heart rate in spontaneously hypertensive rats. J. Hypertens. 16(12 Pt 2): 1993-1999.

191. Powis D.A., Baker P.F. (1986) Alpha2-adrenoceptors do not regulate catecholamine secretion by bovine adrenal medullary cells: A study with clonidine. Mol. Pharmacol. 29: 134-141.

192. Prichard B.N., Graham B.R. (1997) The use of moxonidine in the treatment of hypertension, J.Hypertens.15: S47-S55.

193. Prichard B.N., Owens C.W., Graham B.R. (1997) Pharmacology and clinical use of moxonidine, a new centrally acting sympatholytic antihypertensive agent. J. Hum. Hypertens. 11. Suppl 1: S29-S45.

194. Prichard B.N., Simmons R., Rooks M.J., Haworth D.A., Laws D. Wonnacott S. (1992) A double-blind comparison of moxonidine and atenolol in the management of patients with mild-to-moderate hypertension. J. cardiovasc. Pharmacol. 20. Suppl 4: S45-S49.

195. Punnen S., Urbanski R., Krieger A.J., Sapru H.N. (1987) Ventrolateral medullary pressor area: site of hypotension action of clonidine. Brain Res. 422: 336-346.

196. Pyner S., Coote J.H. (1998) Rostroventrolateral medulla neurons preferentially project to target-specified sympathetic preganglionic neurons. Neuroscience. 83(2): 617-631.

197. Pyner S., Coote J.H. (1999) Identification of an efferent projection from the paraventricular nucleus of the hypothalamus terminating close to spinally projecting rostral ventrolateral medullary neurons. Neuroscience. 88(3): 949-957.

198. Reid J.L., Panfilov V., MacPhee G., Elliott H.L. (1995) Clinical pharmacology of drugs acting on imidazoline and adrenergic receptors. Studies with clonidine, moxonidine, rilmenidine, and atenolol. Ann. N. Y. Acad. Sci. 763: 673-678.

199. Reis D.J. (1996) Neurons and receptors in the rostroventrolateral medulla mediating the antihypertensive actions of drugs acting at imidazoline receptors. J. Cardiovasc. Pharmacol. 27(Suppl 3): S11-S18.

200. Reis D.J., Morrison S., Ruggiero D.A. (1988) The CI area of brainstem in tonic and reflex control of blood pressure. Hypertension Dallas. 11. Suppl.: 18-113.

201. Reis D.J., Piletz J.E. (1997) The imidazoline receptor in control of blood pressure by clonidine and allied drugs. Am. J. Physiol. 273(5 Pt 2): R1569-R1571.

202. Reis D.J., Regunathan S. (1998) Agmatine: an endogenous ligand at imidazoline receptorsmay be a novel neurotransmitter in brain. J. Auton. Nerv. Syst. 72(2-3): 80-85.

203. Reis D.J., Regunathan S. (1999) Agmatine: an endogenous ligand at imidazoline receptors is a novel neurotransmitter. Ann. N. Y. Acad. Sci. 881: 65-80.

204. Ribeiro J.P., Ibanez J.M., Stein R. (1991) Autonomic nervous control of the heart rate response to dynamic incremental exercise: evaluation of the Rosenblueth-Simeone model. Eur. J. Appl. Physiol. 62(2): 140-144.

205. Rong W., Wang W., Yuan W., Chen Y. (1999) Rapid effects of corticosterone on cardiovascular neurons in the rostral ventrolateral medulla of rats. Brain Res. 815(l):51-59.

206. Rosenblueth A., Simeone F.A. (1984) The interrelations of vagal and accelerator effects on cardiac rate. Am. J. Physiol. 110: 42-45.

207. Ross C.A., Ruggiero D.A., Joh T.H., Park D.H., Reis D.J. (1984) Rostral ventrolateral medulla: selective projections to the thoracic autonomic cell column from the region containing CI adrenaline neurons. J. Comp. Neurol. 228: 168-185.

208. Ross C.A., Ruggiero D.A., Reis D.J. (1985) Projections from the nucleus tractus solitarii to the rostral ventrolateral medulla. J. Comp. Neurol. 242: 511-534.

209. Rupp H., Maisch B., Brilla C.G. (1996) Drug withdrawal and rebound hypertension: differential action of the central antihypertensive drugs moxonidine and Clonidine, Cardiovasc. Drugs Ther. 10. Suppl 1: 251-262.

210. Schäfer U., Raasch W., Qadri F., Chun J., Dominiak P. (1999) Effects of agmatine on the cardiovascular system of spontaneously hypertensive rats. Ann. N. Y. Acad. Sei. 881: 97101.

211. Schlatter E., Ankorina-Stark I., Haxelmans S., Hohage H. (1997) Moxonidine inhibits Na+/H+ exchange in proximal tubule cells and cortical collecting duct. Kidney Int. 52(2): 454-459.

212. Schober M., Howe P.R.C., Sperk G., Fischer-Colbrie R., Winkler H. (1989) An increased pool of secretory hormones and peptides in adrenal medulla of stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 13: 469-474.

213. Schoel G., Schräder J. (1992) Antihypertensive Wirkung, unerwenschte Wirkungen, Wirkdauer und morgendlicher Blutdruckanstieg unter Therapie mit Moxonidin. Hochdruck. 12: 93.

214. Schräder J., Schoel G., Gundlach K., Scholz M., Scheler F. (1992) Antihypertensive Wirkdauer und morgendlicher Blutdruckanstieg unter Moxonidin in der ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung. Nieren- und Hochdruckkranheiten. 21:531-533.

215. Schwebel C., Durand A., Godin-Ribuot D., Provendier O., Demenge P. (1999) Myocardial meta-1251.iodobenzylguanidine uptake in awake genetically hypertensive rats at different ages: an autoradiographic study. Can. J. Physiol. Pharmacol. 77(6): 398-406.

216. Scrogin K. E., Hatton D. C., Chi Y., Luft F. C. (1998) Chronic nitric oxide inhibition with L-NAME: effects on autonomic control of the cardiovascular system. Am. J. Physiol. 274 (Regulatory Integrative Comp. Physiol. 43): R367-R374.

217. Seller H., Czachurski J., Zanzinger J. (1999) Sympathoinhibitory effects of clonidine are transmitted by the caudal ventrolateral medulla in cats. J. Cardiovasc. Pharmacol. 33: 521526.

218. Separovic D., Kester M., Ernsberger P. (1996) Coupling of II-imidazoline receptors to diacylglyceride accumulation in PC 12 rat pheochromocytoma cells. Mol. Pharmacol. 49(4): 668-675.

219. Separovic D., Kester M., Haxhiu M.A., Ernsberger P. (1997) Activation of phosphatidylcholine-selective phospholipase C by II-imidazoline receptors in PC 12 cells and rostral ventrolateral medulla. Brain Res. 740: 335-339.

220. Shafton A.D., Ryan A., Badoer E. (1998) Neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus send collaterals to the spinal cord and to the rostral ventrolateral medulla in the rat. Brain. Res. 801(1-2): 239-243.

221. Shepherd J.T., Manchia G. (1986) Reflex control of the human cardiovascular system. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 105: 1-84.

222. Smith T.L., Hutchins P.M. (1979) Central hemodynamics in the developmental stages of spontaneous hypertension in the anaesthetized rat. Hypertension. 1: 508-517.

223. Smyth D.D., Penner S.B. (1998) Imidazoline receptor mediated natriuresis: central and/or peripheral effect? J. Auton. Nerv. Syst. 72(2-3): 155-162.

224. Stasch J-P., Hirth-Dietrich C., Frobel K., Wegner M. (1995) Prolonged endothelin blockade prevents hypertension and cardiac hypertrophy in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Am. J. Hypertens. 8: 1128-1134.

225. Stornetta R.L., Guyenet P.G. (1999) Distribution of glutamic acid decarboxylase mRNA-containing neurons in rat medulla projecting to thoracic spinal cord in relation to monoaminergic brainstem neurons. J. Comp. Neurol. 407(3): 367-380.

226. Sun M.-K., Guyenet P.G. (1987) Arterial baroreceptor and vagal input to medullary sympathoexcitatory neurons in rats. Am. J. Physiol. 252: R699-R709.

227. Sun M.-K., Hackett J.T., Guyenet P.G. (1988) Sympathoexcitatory neurons of rostral ventrolateral medulla exhibit pacemaker properties in the presence of a glutamate-receptor antagonist. Brain Res. 438: 23-40.

228. Sun M.-K., Reis D.J. (1995) GABA-mediated inhibition of pacemaker neurons of rostral ventrolateral medulla by clonidine in vitro. Eur. J. Pharmacol. 276(3): 291-296.

229. Sun M.-K., Stornetta R.L., Guyenet P.G. (1991) Morphology of rostral medullary neurons with intrinsic pacemaker activity in the rat. Brain Res. 556(1): 61-70.

230. Sved A.F., Tsukamoto K., Schreihofer A.M. (1992) Stimulation of a2-adrenergic receptors in nucleus tractus solitarius is reguired for the baroreceptor reflex. Brain res. 576: 297-303.

231. Swislocki AL„ LaPier T.L., Khuu D.T., Fann K.Y., Tait M„ Rodnick K.J. (1999) Metabolic, hemodynamic, and cardiac effects of captopril in young, spontaneously hypertensive rats. Am. J. Hypertens. 12(6): 581-589.

232. Szabo B., Bock C., Nordheim U., Niederhoffer N. (1999) Mechanism of the sympathoinhibition produced by the clonidine-like drugs rilmenidine and moxonidine. Ann. N. Y. Acad. Sci. 21(881):253-264.

233. Szabo B., Frohlich R., Illes P. (1996) No evidence for functional imidazoline receptors on locus coeruleus neurons. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 353(5): 557-563.

234. Szabo B., Urban R. (1995) Mechanism of sympathoinhibition by imidazolines. Ann. N. Y. Acad. Sci. 763(12):552-565.

235. Szabo B.; Urban R. (1997) Role of II imidazoline receptors in the sympathoinhibition produced by intracisternally administered rilmenidine and moxonidine. Arzneimittelforschung. 47(9): 1009-1015.

236. Talley E.M., Rosin D.L., Lee A., Guyenet P.G., Lynch K.R. (1996) Distribution of alpha 2A-adrenergic receptor-like immunoreactivity in the rat central nervous system. J. Comp. Neurol. 372(1): 111-134.

237. Trenk D., Wagner F., Jahnchen E., Planitz V. (1987) Pharmacokinetics of moxonidine after single and repeated daily doses in healthy volunteers. J. Clin. Pharmacol. 27: 988-993.

238. Tsuchihashi T., Kagiyama S., Ohya Y., Abe I., Fujishima M. (1998) Antihypertensive treatment and the responsiveness to glutamate in ventrolateral medulla. Hypertension. 31(l):73-76.

239. Tucker D.C., Johnson A.K. (1984) Development of autonomic control of heart rate in genetically hypertensive and normotensive rats. Am. J. Physiol. 246(4 Pt 2): R570-R577.

240. Urban R., Szabo B., Starke K. (1994) Is the sympathoinhibitory effect of rilmenidine mediated by alpha-2 adrenoceptors or imidazoline receptors? J. Pharmacol. Exp. Ther. 270(2): 572-578.

241. Urban R., Szabo B., Starke K. (1995a) Involvement of alpha 2-adrenoceptors in the cardiovascular effects of moxonidine. Eur. J. Pharmacol. 282(1-3). 25:19-28.

242. Urban R., Szabo B., Starke K. (1995b) Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14304. Eur. J. Pharmaco. 282(1-3): 29-37.

243. Valet P., Tran M.A., Damase-Michel C. (1988) Rilmenidine (S 3341) and the sympathoadrenal system: adrenoceptors, plasma and adrenal catecholamines in dogs. J. Auton. Pharmacol. 8: 319-326.

244. Van Den Buuse M. (1994) Circadian rhythms of blood pressure, heart rate, and locomotor activity in spontaneously hypertensive rats as measured with radio-telemetry. Physiol. Behav. 55(4): 783-787.

245. Van Zwieten P.A. (1973) The central action of antihypertensive drygs, mediated via central a-receptors. J. Pharm. Pharmacol. 25: 89-96.

246. Van Zwieten P.A., Thoolen M.J.M.C., Timmermanns P.B.M.V.M. (1984a) The hypotensive activity and side-effects of methyldopa, clonidine and guanfacine. Hypertension. 6(Suppl 11): 28-33.

247. Van Zwieten P.A., Thoolen M.J.M.C., Timmermanns P.B.M.V.M. (1984b) The pharmacological base of the hypotensive activity and side effects of a-methyl-DOPA, clonidine and guanfacine. Hypertension. 6: 11-28.

248. Webster J., Koch H.F. (1996) Aspects of tolerability of centrally acting antihypertensive drugs. J. Cardiovasc. Pharmacol. 27( Suppl 3): S49-S54.

249. Wenzel R.R., Spieker L„ Qui S., Shaw S., Luscher T.F., Noll G. (1998) II-imidazoline agonist moxonidine decreases sympathetic nerve activity and blood pressure in hypertensives. Hypertension. 32(6): 1022-1027.

250. Winter J.C., Rabin R.A. (1992) Yohimbine as a serotonergic agent: evidence from receptor binding and drug discrimination. J. Pharmacol. Exp. Ther. 263(2): 682-689.

251. Wyss J.M., Yang R., Jin H., Oparil S. (1988) Hypothalamic microinjection of alpha2-adrenoceptor agonists causes greater sympathoinhibition in spontaneously hypertensive rats on high NaCl diets. J. Hypertens. 6: 805-813.

252. Xiong Y., Okada J., Tomizawa S., Takayama K., Miura M. (1998) Difference in topology and numbers of barosensitive catecholaminergic and cholinergic neurons in the medulla between SHR and WKY rats. J. Auton. Nerv. Syst. 70(3): 200-208.

253. Xu Y.F., He R.R. (1997) Effects of moxonidine injected into rostral ventrolateral medulla on blood pressure, heart rate, and renal sympathetic nerve activity in rats. Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao 18(5): 415-418.

254. Yin M., Sved A.F. (1996) Role of gamma-aminobutyric acid B receptors in baroreceptor reflexes in hypertensive rats.Hypertension. 27(6): 1291-1298.

255. Zandberg P., De Jong W., De Wied D. (1979) Effect of catecholamine-receptor stimulating agents on blood pressure after local application in the nucleus tractus solitarii of the medulla oblongata. Eur. J. Pharmacol. 55(1): 43-56.

256. Zimmerman B.G. (1978) Actions of angiotensin on adrenergic nerve endings. Fed. Proc. 37: 199-202.

257. РОССИЙСКАЯ ro'CV|I,«»C îLMtg,, ЧБЯИОЩ^Г j!:1. ЩШ-г-р/