Изучение клинически значимых вариаций числа копий участков ДНК у плодов с маркерами хромосомной патологии I триместра, пороками и аномалиями развития тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Киевская Юлия Кирилловна

• Киевская Юлия Кирилловна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Киевская Юлия Кирилловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы диссертационного исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация работы

Личный вклад автора в проведение исследования

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Публикации

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Вариации числа копий участков ДНК (сорупишЬегуапайош - СКУ)

1.2 Методы диагностики CNV

1.3 Микроматричные устройства и системы

1.4 Развитие микроматричных технологий

1.5 Преимущества проведения ХМА у плодов с пороками и аномалиями развития

1.6 Сравнительная оценка методов NGS и ХМА для диагностики генетической патологии у плодов с пороками и аномалиями развития

1.7 Связь СКУ с аомалиями фенотипа

1.8 СNV у плодов с эхографическими маркерами хромосомной патологии

1.8.1 Вариации числа копий участков ДНК у плодов с аномалиями развития

1.8.2 Вариации числа копий участков ДНК при пороках сердца у плода

1.8.3 Вариации числа копий участков ДНК при пороках ЦНС у плода

1.8.4 Вариации числа копий участков ДНК при лицевых расщелинах у плода

1.8.5 Вариации числа копий участков ДНК при пороках развития мочеполовой

системы у плода

1.8.6 Вариации числа копий участков ДНК у плодов с диафрагмальной грыжей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материал и объем исследований

2.2 Методы исследования

2.3 Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Изучение возможности использования ХМА в анализе CNV у плодов с пороками развития и/или маркерами хромосомной патологии

3.2 Определение пределов разрешающей способности олигонуклеотидных микроматриц

3.3 Определение клинической значимости СКУ

3.4 Структура клинически значимых СКУ у плодов с пороками, аномалиями развития и маркерами ХП I триместра

3.5 Размер клинически значимых CNV

3.6 Локализация клинически значимых CNV

3.7 Генный состав клинически значимых СКУ

3.8 Методы и гестационные сроки получения плодного материала для проведения ХМА у плодов с аномалиями развития

3.9 Структура и частота маркеров хромосомной аномалии, выявленных в I

триместре, аномалий и пороков развития, диагностированных в выборке плодов

3.10 Диагностическая информативность ХМА в исследуемой группе плодов с

маркерами хромосомной патологии I триместра, пороками и аномалиями развития

3.11 Эффективность выявления патогенных СКУ у плодов с маркерами хромосомной патологии I триместра

3.12 Распределение патогенных СКУ у плодов с аномалиями развития

3.13 Распределение патогенных СКУ у плодов с пороками развития

3.13.1 Патогенные СКУ в выборке плодов с ПС

3.13.2 Патогенные СКУ в выборке плодов с множественными пороками развития (МПР)

3.13.3 Патогенные СКУ в выборке плодов с ПР ЦНС

3.13.4 Патогенные СКУ в выборке плодов с лицевыми расщелинами

3.13.5 Патогенные СКУ в выборке плодов с пороками

конечностей/скелетными дисплазиями

3.13.6 Патогенные СКУ в выборке плодов с пороками мочеполовой системы

3.13.7 Патогенные СКУ в выборке плодов с диафрагмальной грыжей/омфалоцеле

3.13.8 Патогенные СКУ в выборке плодов с врожденными пороками развития желудочно-кишечного тракта

3.14 Частота встречаемости СКУ, выявленных у плодов с маркерами хромосомной патологии I триместра, пороками и аномалиями развития

3.15 Определение клинической значимости участков отсутствия гетерозиготности

3.16 Регрессионный анализ для оценки ассоциации формирования маркеров ХП I триместра, пороков и аномалий развития при наличии патогенных СКУ у плода

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В последние десятилетия во всем мире отмечена тенденция к неуклонному росту распространенности наследственных болезней и врожденных пороков развития среди новорожденных. По данным ВОЗ, наследственные болезни и врожденные пороки развития (ВПР) регистрируются у 5,0% - 5,5% новорожденных [5]. Из них 1,5% случаев обусловлены действием тератогенных факторов во время беременности, остальные имеют преимущественно генетическую природу. В РФ ежегодно на каждую тысячу новорожденных регистрируется от 20 до 30 детей с наследственными заболеваниями. Около 40% - 50% случаев ранней младенческой (перинатальной) смертности и инвалидности с детства, также обусловлены наследственными факторами. Примерно 30% коек в детских стационарах заняты детьми с наследственной патологией, на их лечение государство вынуждено расходовать огромные средства. В связи с этим очевидно, что профилактика наследственной патологии в России имеет не только большое медицинское, но и важное социальное значение. Совершенствование методов пренатальной диагностики, скрининговых подходов к обследованию беременных на наличие хромосомных аномалий у плода, внедрение современных перинатальных технологий признаны одними из главных резервов снижения перинатальной смертности в РФ. С медико-организационной точки зрения решающая роль в комплексе мероприятий по профилактике и предупреждению наследственной и врожденной патологии принадлежит ультразвуковым скрининговым исследованиям, в регламентируемые сроки, и последующей пренатальной диагностике (ПД), в случаев выявления у плода эхографических маркеров хромосомных аномалий, позволяющей предотвратить рождение детей с тяжелыми, некорригируемыми пороками развития, и социально и клинически значимыми генными и хромосомными болезнями. Эхографические маркеры хромосомной патологии у плода подразделяются на пороки развития и мягкие маркеры ХА (soft

signs). Под термином «врожденный порок развития» следует понимать стойкие морфологические изменения органа или всего организма, выходящие за пределы вариаций их строений. В отличие от пороков развития, мягкие маркеры ХА - это структурные изменения, не приводящие к изменению анатомии органа или системы органов, которые могут носить транзиторный характер и ассоциироваться как с вариантами нормального развития плода, так и с наследственной патологией [11]. К мягким маркерам относят такие аномалии развития как расширение толщины воротникового пространства, гипоплазия/аплазия носовой кости, реверсный кровоток в венозном протоке, эхогенный фокус в сердце, пиелоэктазия, единственная артерия пуповины, гиперэхогенный кишечник, кисты сосудистых сплетений, брахицефалия, вентрикуломегалия, укорочение длинных трубчатых костей, клинодактилия и т.д. [185]. Мягкие эхографические маркеры выявляются у 10% эуплоидных плодов [136]. Несмотря на внимание, которое уделяется развитию службы ПД в России со стороны Министерства здравоохранения и региональных Комитетов по охране здоровья матери и ребенка в рамках реализации Приоритетного национального проекта «Здоровье», эффективность ПД в целом по стране все еще остается весьма низкой. Выбор метода диагностики генетической патологии и ее эффективность имеют большое значение. Такие традиционные методы исследования, как цитогенетический анализ кариотипа плода, FISH имеют ограниченную разрешающую способность, требуют высокой квалификации специалиста, а также являются трудоемкими и/или дорогостоящими. Исходя из этого, в случаях, когда причиной эхографических маркеров хромосомной патологии у плода являются вариации числа копий участков ДНК (CNV), размер которых менее 8 миллионов пар оснований (млн.п.о.), выявить ее, в подавляющем большинстве случаев не удается, поскольку проявления на УЗИ носят неспецифический характер, что делает невозможным построение клинической гипотезы относительно определенной CNV и выбора таргетного метода диагностики.

Степень разработанности темы

В настоящее время диагностика хромосомной патологии у плода при выявлении маркеров хромосомной патологии I триместра, аномалий и пороков развития, в основном, ограничивается стандартным цитогенетическим исследованием и это приводит к тому, что субмикроскопические СКУ остаются не диагностированными в силу своего размера. Не показана ассоциация вариаций числа копий участков ДНК с формированием маркеров хромосомной патологии I триместра, аномалий и пороков развития, не оценен тип, частота и клиническая значимость CNV у плодов с данными особенностями развития.

В последние годы было разработано несколько коммерческих вариантов микроматриц для проведения полногеномного анализа числа копий участков ДНК с разрешением в 100-500 тысяч пар оснований (т.п.о.) и несколько большим в регионах, содержащих отдельные клинически значимые гены [129], однако, отсутствует алгоритм и рекомендации по выбору и применению тех или иных микроматриц у плодов с маркерами хромосомной патологии I триместра, пороками и аномалиями развития. В диссертационном исследовании разработана схема проведения диагностики СКУ в зависимости от данных УЗИ плода, определен вклад клинически значимых СКУ в формирование маркеров хромосомной патологии I триместра, а именно: расширение толщины воротникового пространства, гипоплазия/аплазия носовой кости, реверсный кровоток в венозном протоке, трикуспидальная регургитация, пороков и аномалий развития, установлены типы СКУ, содержащие гены, гаплонедостаточность или триплочувствительность по которым ассоциирована с пороками развития или маркерами хромосомной патологии I триместра. Разработана схема дифференцированного подхода к применению хромосомного микроматричного анализа (ХМА) у плодов с данными особенностями развития.

Цель исследования

Изучить структуру и частоту патогенных вариаций числа копий участков ДНК (СNV) у плодов с маркерами хромосомной патологии I триместра, пороками и аномалиями развития для повышения эффективности инвазивной пренатальной диагностики хромосомных болезней.

Задачи исследования:

1. Оценить возможность использования метода ХМА для детекции CNV у плодов с маркерами хромосомной патологии I триместра (расширение толщины воротникового пространства, гипоплазия/аплазия носовой кости, реверсный кровоток в венозном протоке, трикуспидальная регургитация), пороками и аномалиями развития.

2. Установить размер, частоту и клиническую значимость СКУ, выявленных при ХМА у плодов с маркерами хромосомной патологии I триместра, пороками и аномалиями развития.

3. Оценить структуру эхографических маркеров, выявленных у плода.

4. Изучить ассоциацию клинически значимых СКУ с маркерами хромосомной патологии I триместра, пороками и аномалиями развития.

5. Определить диагностическую значимость метода ХМА в установлении причин формирования аномального фенотипа у плода.

6. Разработать практические рекомендации по использованию БЫР-микроматриц в пренатальной диагностике в зависимости от выявленных эхографических маркеров.

Научная новизна

Впервые в России показаны возможности использования SNP-олигонуклеотидных микроматриц (ХМА) в анализе CNV у плодов с маркерами

хромосомной патологии I триместра, пороками и аномалиями развития (п=979). С помощью хромосомного микроматричного анализа установлены частоты, тип, структура патогенных микроделеций и микродупликаций в исследуемой выборке и связь их с наличием пороков и аномалий развития у плода. Установлены типы вариаций числа копий участков ДНК, ассоциированные с пороками сердца, центральной нервной системы и расширением толщины воротникового пространства у плода. Впервые в РФ разработана схема применения ХМА у плодов с маркерами хромосомной патологией I триместра, пороками и аномалиями развития, а также рекомендации по выбору типа матрицы.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показана возможность применения ХМА у плодов с маркерами хромосомной патологии I триместра, пороками и аномалиями развития для повышения эффективности пренатальной диагностики. Разработана схема применения ХМА у плодов с маркерами хромосомной патологией I триместра, пороками и аномалиями развития, а также рекомендации по выбору типа микроматрицы.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационного исследования стали работы отечественных и зарубежных научных сообществ в области пренатальной диагностики, генетических аспектов формирования пороков и аномалий развития у плода, современных методов анализа вариаций числа копий ДНК. В работе исследовали роль вариаций числа копий участков ДНК в формировании маркеров хромосомной патологии I триместра, пороков и аномалий развития у плода. Изучали эффект генов, изменение копийности которых оказывает влияние на формирование аномального фенотипа у плода.

Исследование образцов ДНК плода, выделенной из ворсин хориона, амниоцитов и пуповинной крови, полученных после проведения инвазивной

диагностической процедуры, проводилось с помощью SNP олигонуклеотидного хромосомного микроматричного анализа. Процедуру выделения ДНК осуществляли по стандарту, определенному производителем.

Положения, выносимые на защиту:

1. ХМА является полногеномным методом, позволяющим диагностировать СКУ размером от 200 т.п.о у плодов с маркерами хромосомной патологии (ХП) I триместра, пороками развития (ПР) и аномалиями развития.

2. У плодов с эхографическими маркерами вариации числа копий участков ДНК в 51% случаев являются этиологическим фактором синдромальных ОМ1М-аннотированных форм наследственной патологии.

3. Патогенные СКУ выявлены с одинаковой частотой при ХМА как при наличии у плода пороков развития, так и при наличии маркеров ХП I триместра.

4. Патогенные СКУ у плодов с аномалиями развития выявлены с меньшей частотой, чем у плодов с пороками развития и маркерами ХП I триместра.

5. При наличии в геноме плода СКУ, являющихся этиологическим фактором синдромальных форм наследственной патологии, пороки развития являются более специфичным нарушением развития, чем маркеры ХП I триместра/ аномалии развития.

6. ХМА с использованием микроматриц с низкой плотностью олигонуклеотидных фрагментов ДНК может быть проведен в качестве дополнительного исследования, после получения нормального результата цитогенетического анализа или в качестве теста первой линии при беременности плодом с пороком сердца, а также при наличии у плода увеличенной ТВП в сочетании с гипоплазией носовой кости.

7. ХМА с использованием микроматриц с высокой плотностью может быть проведен в качестве теста первой линии при беременности плодом с пороком ЦНС.

Степень достоверности результатов

Работа выполнена на высоком методическом уровне с использованием современных методов исследования хромосомных аномалий. В исследуемую выборку вошли биологические образцы, полученные от 979 плодов, у которых при УЗИ были выявлены маркеры ХП I триместра, аномалии и пороки развития. Данные молекулярного кариотипа были получены в ходе проведения хромосомного микроматричного анализа с использованием системы Геноскан 3000 (РУ №ФСР 2010/08511 от 11.08.2010).

Результаты исследования изложены убедительно и последовательно, подтверждены статистическим анализом и отражают основное содержание диссертационной работы. Их анализ позволил сформулировать аргументированные выводы и практические предложения, которые согласуются с поставленной целью и задачами работы. Диссертация апробирована и рекомендована к защите на заседании сотрудников Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» (Протокол №1 от 27 февраля 2023 года).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение клинически значимых вариаций числа копий участков ДНК у плодов с маркерами хромосомной патологии I триместра, пороками и аномалиями развития»

Апробация работы

Материалы данной диссертационной работы были представлены на:

Всероссийском конкурсе молодых ученых «Бенедиктовские чтения», в рамках X Юбилейной Европейской недели качества в Уральском государственном медицинском университете и IV Всероссийском Чемпионате MEDICAL SOFT SKILLS, 23-26 ноября 2021 г., г.Екатеринбург.

XV Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии», 4-6 сентября 2021 г., г. Сочи.

IV Международном научно-образовательном форуме «Ана мен бала», 20-21 мая 2021г., г. Алма-Ата.

3-ем съезде Ассоциации специалистов медицины плода (АСМП), 28-29 сентября 2018г., г. Москва.

Личный вклад автора в проведение исследования

Определение направления работы, цели и задачи исследования, оценка результатов исследования и разработка подходов к их интерпретации проводились автором совместно с научным руководителем д.м.н. Шиловой Н.В. Автором самостоятельно изучена отечественная и зарубежная литература по теме диссертации и лично написана рукопись настоящей работы. Основная часть работы также была выполнена автором самостоятельно: формирование выборки и анализ клинических данных пациентов, интерпретация полученных данных и определение клинической значимости обнаруженных CNV. Часть исследования, относящаяся к выделению и анализу ДНК, выполнена сотрудниками Медико-генетического центра «Геномед», г. Москва.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту специальности 1.5.7. - Генетика (медицинские науки) - «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Молекулярные основы наследственности. Мутационная изменчивость». Работа включает в себя обсуждение проблем генетики человека, медицинской генетики, наследственных болезней.

Публикации

Материалы диссертации представлены в 11 печатных работах соискателя, в том числе 6 статьях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России (4 из них индексируются в Scopus и/или Web of Science) для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 197 страницах текста, иллюстрирована 58 таблицами, 12 рисунками и состоит из разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и обсуждение, заключение, список сокращений и условных обозначений, список литературы. Библиографический указатель включает 214 источников, из них 12 отечественных и 202 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Вариации числа копий участков ДНК (copynumbervariations - CNV)

Первичное использование термина «вариация числа копий» (CNV) предложено Feuk L. с соавторами [68], определившими его как изменение числа определенных сегментов ДНК размером более 1 т.п.о. в сравнении с референсным геномом. Увеличение (дупликация) или уменьшение (делеция) числа копий ДНК размером более одной тысячи пар оснований стали называть вариацией числа копий участков ДНК (Сору number variation, CNV) [94]. Терминологически, на сегодняшний день, к CNV относят последовательности любого размера, отличающиеся от однонуклеотидных полиморфизмов и цитогенетически детектируемых сегментов. Субмикроскопические перестройки, представленные дуплицированными или делетированными участками ДНК составляют значительную часть в структуре генетической патологии человека, которая по некоторым оценкам превышает 20%. CNV, в последнее десятилетие, являются объектом интенсивного изучения как в клинически гетерогенных группах пациентов с ВПР, задержкой развития, плодов спороками и аномалиями развития, так и в общей популяции, для установления связи между CNV у фенотипа [30]. Поскольку наличие в геноме вариаций числа копий ДНК не обязательно оказывает влияние на фенотип, являясь вероятно патогенной или доброкачественной вариацией, при интерпретации CNV ориентируются на актуальные рекомендации медицинских сообществ, в частности, рекомендации Американской коллегии помедицинской генетике (American College of Medical Genetics and Genomics/ACMG) [148]. Для отображения клинической значимости обнаруженные CNV, согласно рекомендациям ACMG, должны быть отнесены к одной из пяти основных категорий: патогенные, вероятно патогенные, доброкачественные, вероятно доброкачественные, неопределенной клинической значимости. Для определения степени патогенности CNV в руководстве по интерпретации вариаций числа копий, выдвинутом рабочей группой ClinGen Sequence Variant Interpretation

(SVI), предлагается применять бальную систему [148]. CNV с конечной суммой баллов >0,99 считаются патогенными, тогда как балльные значения между 0,90 и 0,98 свидетельствуют о вероятно патогенных CNV. Вариации категории неопределенной значимости (Variant of uncertain significance/VOUS) являются самыми широкими по своей бальной системе и имеет значения между -0,89 и 0,89, в то время как CNV с оценкой баллов между -0,90 и - 0,98 или <-0,99, считаются вероятными доброкачественными и доброкачественными, соответственно [182]. Чтобы облегчить использование этой балльной системы, в общем доступе имеется веб-калькулятор классификации CNV, основанный на данных оценочных показателях (http://cnvcalc.clinicalgenome.org/cnvcalc/). Этот инструмент помогает пользователям автоматически рассчитывать баллы и определять классификацию патогенности конкретной CNV. Данный ресурс постоянно обновляется, что позволяет своевременно интегрировать новую информацию по мере ее появления.

1. Патогенные CNV

Эта группа включает в себя протяженные CNV, которые ранее описаны в литературе или же они включают в себя более мелкий регион с четко установленной клинической значимостью. Хотя полный клинический эффект от такой CNV неизвестен, патогенность ее не вызывает сомнений. Кроме того, даже небольшие делеции, содержащие гены, для которых описано явление гаплонедостаточности могут быть признаны патогенными. Большое значение в определение патогенности CNV вносит ее обнаружение в рецензируемых базах данных. Наличие сведений о присутствии данной CNV у пациентов со сходными клиническими и фенотипическими данными, помогает делать вывод о патогенности перестройки у пробанда более обоснованным. Данная группа CNV имеет 0,99 балла или выше.

2.Вероятно патогенные CNV

CNV, которые набирают от 0,90 до 0,98 баллов и имеют неизвестное клиническое значение; являются вероятно патогенными. В целом, эти варианты имеют весомые доказательства патогенного эффекта и, в конечном итоге, будет окончательно установлена связь между ними и наличием заболевания. Например:

1) имеется единственное описание CNV, но с четко определенными точками разрыва и фенотипом, таким же, как у исследуемого пациента; 2) ген в области CNV выполняет конкретную функцию, которая может иметь отношение к формированию патологического фенотипа пациента. Выводы, сделанные на основании данных, полученных при исследовании модельных систем, не рекомендуются для внесения таких СКУ в заключение по результатам исследования.

3.Доброкачественные CNV

Доброкачественными CNV являются те, которые набирают -0,99 или меньше баллов. Об этих CNV, как правило, сообщалось во множестве рецензируемых публикаций или они аннотировалось в базах данныхкак доброкачественные варианты, особенно если природа вариации числа копий была хорошо охарактеризована и изучена, например, вариация числа копий гена амилазы слюны. и/или представляют собой классический полиморфизм, а также не содержат клинически значимых генов в своем составе. Чтобы квалифицировать СКУ как доброкачественный полиморфизм, она должна быть зарегистрирована у более чем 1% населения. Важно также учитывать копийность СКУ: дупликации некоторых областей ДНК и генов могут быть доброкачественными, в то время как делеции того же региона, могут иметь клиническое значение.

4.Вероятно доброкачественные СКУ

Вероятно доброкачественные CNV - это СКУ с неизвестной клинической значимостью, вероятно не патогенные, которые имеют от -0,90 до -0,98 баллов. В целом, у этих вариантов есть весомые доказательства того, что они не имеют патогенного клинического эффекта, но в настоящий момент убедительных доказательств этому не получено. Эти CNV описаны в небольшом количестве случаев в базах данных вариаций в общей популяции.

5.CNV с неизвестной клинической значимостью

Варианты с неопределенной клинической значимостью— это те варианты, которые набирают от -0,89 до 0,89 баллов. Данная группа включает в себя CNV, которые не могут быть интерпретированы как однозначно патогенные или

непатогенные. Предполагается, что с течением времени они будут отнесены либо к патогенным, либо к непатогенным вариантам. Однако, если на момент обследования имеется недостаточное количество данных для определения клинической значимости, обнаруженной CNV, то она классифицируется как CNV с неизвестной клинической значимостью. В ряде случаев допускается предположение о патогенности или не патогенности обнаруженной CNV при условии, что ранее было указано на неопределенность ее клинической значимости.

Для определения клинической значимости CNV разработан алгоритм, основанный на оценке частот встречаемости CNV в общей популяции (DGV), базах данных патогенных CNV (ClinGen/ISCA, DECIPHER) и базе данных OMIM. Для оценки частоты CNV в общей популяции, ее координаты в формате «chr:1 204213713_205533082» вводятся в базу данных DGV (Database of Genomic Variants, http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home). Наличие в этой базе данных большого количества аналогичных перестроек, говорит о том, что данная CNV скорее непатогенная, что, в свою очередь, не является основанием для прекращения ее дальнейшего анализа. Поиск в базе данных OMIM позволяет определить, включает ли рассматриваемая CNV регион, связанный с аннотированным в этой базе микроделеционным/микродупликационным синдромом. Результат поиска базе данных необходимо отражать в заключении. Отсутствие синдромов, ассоциированных с анализируемой CNV не исключает ее патогенности. Следующим этапом анализа является поиск в базах данных ClinGen (ISCA), DECIPHER и PubMed вариаций числа копий, точки разрывов и размеры которых аналогичны обнаруженным у анализируемых CNV. При этом алгоритм не исключает возможности использования некоторых иных специальных баз данных. Базы данных - это часть информационных систем - программно-аппаратных комплексов, осуществляющих хранение и обработку информационных массивов. С помощью этих баз данных структурных вариаций генома человека, пользователи могут искать, просматривать и загружать данные о CNV из представленных исследований. Каждая страница dbVar Variant отображает подробную информацию

о вариантной области. На странице находится раздел с общей информацией о СКУ и хромосомная идеограмма, отображающая расположение варианта в геноме.

Патогенные перестройки приводят к развитию микроделециионных и микродупликационных синдромов. Вариации числа копий участков ДНК, классифицированные как вероятно непатогенные, неизвестного клинического значения и вероятно патогенные затрудняют процесс установления диагноза и требуют проведения дополнительных исследований. Возрастающий объем данных по результатам этого анализа обусловил некоторые трудности в определении клинической значимости выявленных вариаций числа копий участков ДНК. Прежде всего, это связано с невозможностью достоверно определить и разграничить одновременное влияние нескольких (или нескольких десятков) генов, включенных в дуплицированный или делетированный участок ДНК, на формирование сложного фенотипа.

Технологии молекулярного или виртуального кариотипирования с использованием сравнительной геномной гибридизации все больше внедряются в практику пренатальной диагностики в качестве генетического теста первой линии вместо стандартного исследования кариотипа, либо в дополнение к нему, для обследования плодов с пороками и аномалиями развития, либо применяются как тест второй линии после получения нормальных результатов кариотипа [129]. В настоящий момент имеется множество технологических платформ для полногеномного анализа числа копий участков ДНК с разрешением 100-500 т.п.о. (в сравнении с 8-10 млн.п.о. при стандартном анализе кариотипа) и даже большим разрешением в клинически значимых регионах, например, содержащих отдельные гены, с гаплонедостаточностью которых связаны многие заболевания. Показано, что выявляемость клинически значимых CNV при использовании микрочиповых технологий составляет 15-20% по сравнению с 3% - 5% при стандартном цитогенетическом исследовании той же самой когорте пациентов [129].

1.2 Методы диагностики CNV

Самым первым методом анализа числа копий участков ДНК был анализ кариотипа. Установление точного числа хромосом у человека Дж.Тио и А. Леваном в 1956 году [114] позволило определять изменения числа целых хромосом, а в последствии и отдельных их участков. Данный прорыв был связан с усовершенствованием технологии культивирования клеток, включающей обработку колхицином, что позволяло блокировать митоз на стадии метафазы и увеличивать количество метафазных пластинок, а также использование гипотонического раствора хлорида калия, что давало возможность лучшего разброса хромосом в препаратах.

Первым успехом в диагностике CNV у человека в 1959 годубыло выявление при стандартном цитогенетическом исследовании трисомии хромосомы 21 у трех пациентов с синдромом Дауна. Вскоре после этого была установлена хромосомная природа синдрома Шерешевского-Тернера и синдрома Клайнфельтера. Дальнейшее развитие техники приготовления препаратов и дифференциальной окраски хромосом расширило возможности анализа кариотипа, которые, тем не менее, оставались ограниченными в выявлении вариаций числа копий участков ДНК размером менее 8-10 млн.п.о. Это зависело и от технической оснащенности лабораторий, и от опыта цитогенетика, и от того какой участок хромосомы был вовлечен в область дисбаланса.

Важным событием на пути к полногеномному анализу CNV стало открытие в 1969 году гибридизации денатурированных хромосом радиоактивно меченными зондами на основе сателлитной ДНК, которые были детектированы с помощью авторадиографии [81]. Подобные изотопные ДНК/РНК зонды, используемые для гибридизации in situ, не могли быть использованы для картирования одной копии гена. Эта проблема была решена благодаря достижениям в области технологии рекомбинантной ДНК в конце 1970-х, что позволило создать библиотеки ДНК и клонировать фрагменты ДНК в количестве, достаточном, чтобы получить хорошие гибридизационные сигналы [154].

Внедренная в 1980-х, флуоресцентная гибридизация in situ и на сегодняшний день сохранила свое значение для анализа CNV определенных участков генома. Однако ее клиническое применение ограничено, что связано с разнообразием и перекрыванием фенотипов пациентов с различными CNV, не позволяющим во многих случаях произвести правильный выбор ДНК-зондов, а также с трудоемкостью и дороговизной данного метода. Кроме того, метод FISH не подходит для рутинного полногеномного скрининга CNV, что также ограничивает применение его в клинической практике. Тем не менее, данный метод успешно применяется для анализа сбалансированных хромосомных перестроеку членов семьи, предпосылкой для которого может стать обнаружение специфического хромосомного дисбаланса у пациентов с аномальным фенотипом (например, сочетания терминальной делеции и дупликации негомологичных хромосом) при хромосомном микроматричном анализе.

Прорыв в полногеномном анализе CNV связан с появлением в начале 1990-х метода метафазной сравнительной геномной гибридизации (CGH) [98]. В основе метода лежит так называемая обратная FISH (reverse FISH), когда в качестве ДНК-зонда используется геномная ДНК пациента. ДНК пациента, меченая флуоресцентным красителем одного цвета, смешивается в равных количествах с контрольной ДНК нормального индивидуума, окрашенной другим цветом и гибридизуется между собой и денатурированными метафазными хромосомами пациента мужского пола. Сравнительный анализ интенсивности профилей гибридизации, контрольной и исследуемой ДНК проводят с использованием компьютерных программ. Дупликации определяются преобладанием интенсивности гибридизационного сигнала от ДНК пациента, в то время как при делециях преобладает сигнал контрольной ДНК. CGH была полезна как для скрининга конституциональных CNV размером 5-10 млн.п.о., так и для определения CNV в раковых клетках.

Методы полногеномного анализа CNV с использованием ДНК микроматриц (микрочипов) активно вошли в клиническую практику после 2010 года. В середине 1990-х годов появились технические возможности для изготовления микрочипов,

на небольшой площади которых размещены сотни и тысячи проб на основе BAC-клонов или олигонуклеотидов, что позволило проводить одновременный анализ большого количества молекул ДНК и РНК. Разрешающая способность микрочипов зависит от плотности расположения, типа и длины специфических ДНК/РНК-проб. Данные биомикрочипы могут быть использованы для анализа копийности участков генома с помощью хромосомного микроматричного анализа (ХМА, Chromosome Microarray Analysis, CMA) или сравнительной геномной гибридизация на чипах (array Comparative Genomic Hybridization, array-CGH, или aCGH) а также полногеномного SNP-типирования (определение однонуклеотидных замен, Single Nuctaide Роlymorphism - SNP) [20; 73].

ХМА является молекулярно-цитогенетическим методом, позволяющим выявлять изменение (увеличение или уменьшение) числа копий хромосом или хромосомных локусов в масштабе всего генома. Данный метод позволяет избежать этапа культивирования при пренатальной диагностике с использованием клеток амниотической жидкости, ворсин хориона и лимфоцитов пуповинной крови, что позволяет не только выявлять анеуплоидии (трисомии, моносомии), но и диагностировать субмикроскопические микроделеции и микродупликации, которые не выявляются при обычном кариотипировании. Для проведения хромосомного микроматричного анализа в качестве микроматрицы используется твердый носитель небольшого размера из стекла или кремния. В определенном порядке к нему прикреплены короткие олигонуклеотиды (8-80 п.о.) или фрагменты ДНК (более 100 п.о.). Например, матрицы, используемые для хромосомного микроматричного анализа американской компанией Affymetrix Thermo Fisher Scientific (США) содержат от 300 тыс. до 6,827 млн. специфических олигонуклеотидов, включающих неполиморфные и полиморфные (SNP) маркеры или зонды. Для пренатального обследования чаще всего применяется микроматрица средней плотности (750 тыс. зондов), микроматричный анализ высокого разрешения проводится с помощью микроматрицы высокой плотности (2,67 млн. зондов). Благодаря этому удается получать информацию о наличии/отсутствии генетического материала со значительной части генома, числе

копий участков генома, связанных с известными делеционными и дупликационными синдромами. Минимальный размер CNV определяется общим числом зондов и их распределением на микроматрице. В отличие от стандартного анализа кариотипа, который выявляет, прежде всего, крупные изменения числа или структуры хромосом, хромосомный микроматричный анализ может предоставить информацию о геноме человека на субмикроскопическом уровне.

1.3 Микроматричные устройства и системы

За прошедшие несколько лет было разработано множество различных микроматричных технологий, устройств и систем [70; 123; 150; 151; 175; 192]. Такие микрочипы и системы используются при анализе генной экспрессии, генотипировании и в других целях. В настоящее время существуют множество технологий точечного нанесения зондов на поверхность чипов. К способам производства ДНК-микрочипов относятся фотолитография для синтеза высокоплотных ДНК-микрочипов in situ - метод, разработанный компанией Affymetrix, а также метод электронного присвоения адресов от компании Narngen. В начале 1990-х годов, Stephen P.A.Fodor с коллегами из компании Affymetrix начали развивать фотолитографический метод (используемый изготовителями компьютерных микросхем) выполнения параллельного синтеза большого количества олигонуклеотидов на твердых носителях [69; 142]. Этот светонаправленный синтез позволил организовать крупномасштабное производство матриц, содержащих сотни тысяч олигонуклеотидных последовательностей на стеклянных поверхностях, или чипов размером меньше 2см2, который в настоящее время используется компанией Thermo Fisher Scientific для производства матриц высокой плотности GeneChip®. В последующем применение полногеномных методов для анализа CNV стало возможным благодаря повышению разрешающей способности используемых платформ и разработкеалгоритма, позволяющего классифицировать выявляемые CNV.

На сегодняшний день разработаны и внедрены в клиническую практику различные устройства и системы для анализа ДНК с помощью микроматриц. Гибридизация ДНК на микроматрицах обычно используется для исследования экспрессии генов, анализа CNV или отдельных олигонуклеотидных полиморфизмов, а также их гаплотипов. В дополнение к молекулярно-биологическим исследованиям, такие системы используются в фармакогенетических исследованиях, диагностике инфекционных заболеваний, а также онкологических заболеваний, в криминалистике и для идентификации личности. Микроматричные технологии продолжают совершенствоваться в плане производительности, чувствительности и специфичности и становятся все более экономичным инструментом для исследований. Использование ДНК-микроматриц продолжает коренным образом менять подход к генетическим исследованиям, равно как и другие наиболее значимые области диагностики. Кроме того, технологии микроматричного анализа, которые были разработаны для исследования ДНК, теперь также применяются в таких областях, как протеомика и клеточный анализ.

Гибридизационные микроматрицы обычно изготавливают на стеклянных, силиконовых или пластиковых субстратах. Микроматрицы могут иметь от сотен до нескольких тысяч и даже миллионов тестовых площадок, которые могут различаться в размере от 10 до 500 микрон. Микроматрицы высокой плотности могут иметь до 106 тестовых площадок на площади 1-2 см2. ДНК зонды селективно распределяются по индивидуальным тестовым площадкам с помощью различных техник. Зонды представляют собой синтетические олигонуклеотиды, ампликоны или большие фрагменты ДНК/РНК. ДНК-зонды могут прикрепляться к субстрату как ковалентно, так и нековалентно. В зависимости от формата матрицы, зондами могут быть таргетные ДНК и РНК последовательности, для которых впоследствии будут гибридизированы другие зонды или репортерные молекулы. Фактическое создание микрочипов подразумевает иммобилизацию или in situ синтез ДНК-зондов на специфических тестовых площадках.

ДНК-чипы высокой плотности могут быть изготовлены с использованием методов физической доставки (например, с помощью технологии струйного или микроструйного нанесения), которые позволяют наносить пробы объемом всего лишь несколько нано- или пиколитров на определенные тестовые площадки микроматрицы. В некоторых случаях пробы или олигонуклеотиды на чипах синтезируются in situ, с использованием метода фотолитографии. Микроматрицы с более низкой плотностью тестовых площадок обеспечивают прямое электронное обнаружение реакции гибридизации [154]. Активные электронные микроматричные устройства, которые обеспечивают электронное обнаружение зондов, а также быстрый, высокопроизводительный гибридизационный анализ теперь также доступны для исследовательских и диагностических целей. Успешное внедрение микроматричных технологий потребовало развития многих методов и техник изготовления микроматриц и обнаружения зондов, для проведения реакции гибридизации, подтверждения ее прохождения и биоинформатики для анализа данных. Гибридизационный анализ ДНК на микроматрицах обычно включает в себя детекцию сигнала, сгенерированного в результате связи контрольной пробы (флуоресцентной, хемилюминисцентной, колориметрической, радиоизотопной и т.д.) с исследуемой последовательностью ДНК. Микроматрица сканируется для получения полного паттерна гибридизации. Флуоресцентное сканирование или масс спектроскопия - лишь две из множества общепринятых методик, используемых для чтения микроматриц. Для микроматриц высокой плотности используется множество биоинформатических инструментов, чтобы сократить избыточное количество данных до определенного объема полезной информации. Автоматизация систем микроматричного анализа значительно облегчает их использование и помогает сократить количество ошибок, вызванных человеческим фактором, которые неизбежно возникают в ходе ручного выполнения мультиплексного гибридизационного анализа.

1.4 Развитие микроматричных технологий

Развитие микроматричных технологий во многом зависело от интеграции различных дисциплин, таких как молекулярная биология, генетика, передовые нанотехнологии, химия нуклеиновых кислот, химия поверхностных явлений, аналитическая химия, программное обеспечение, робототехника и автоматизация. Микроматричные технологии действительно представляют собой успешное взаимодействие множества различных научных и технических областей. Первым прототипом хромосомного микроматричного анализа являлась дот-блот гибридизация [174]. Далее, в 1998 году, появились обзоры, посвященные использованию экспрессионных микроматриц в качестве исследовательских платформ для функциональной геномики [159].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Киевская Юлия Кирилловна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алтынник, Н.А. Перинатальные исходы при эхографических маркерах врожденной и наследственной патологии / Н.А. Алтынник, Е.В. Юдина, М.В. Медведев // Расширение воротникового пространства. - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 174179.

2. Воеводин, С.М. Ультразвуковая диагностика пороков развития лица и центральной нервной системы у плода во II и III триместре / С.М. Воеводин, Т.В. Шеманаева // Врач-аспирант. - 2011. - Т. 49, № 6.3. - С. 393-397.

3. Демикова, Н.С. Врожденные пороки развития. Тератогенные синдромы / Н.С. Демикова, Л.Ю. Жулева, М.В. Зубкова // Медицинская генетика: национальное руководство / Под ред. Е.К. Гинтера, В.П. Пузырева, С.И. Куциева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. - С. 685-710.

4. Демикова, Н.С. Эпидемиологический мониторинг врожденных пороков развития в Российской Федерации и его значение в профилактике врожденных аномалий у детей: диссертация ... доктора медицинских наук: 14.00.09 / Демикова Наталия Сергеевна; [Место защиты: ФГУ "Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии"]. - Москва, 2005. -237 с.

5. Здоровье населения. Информационный бюллетень / Министерство здравоохранения РФ. - Москва, 2015. - 13 с.

6. Канивец, И.В. Молекулярная диагностика вариаций числа копий участков ДНК (CNVs) у детей с аномалиями фенотипа и/или умственной отсталостью при использовании SNP олигонуклеотидных микроматриц высокой плотности: диссертация ... кандидата медицинских наук: 03.02.07 / Канивец Илья Вячеславович; [Место защиты: Мед.-генет. науч. центр РАМН]. - Москва, 2017. -114 с.

7. Котлукова, Н.П Современные представления о механизмах развития кардиоваскулярной патологии у детей раннего возраста / Н.П. Котлукова, Л.В.

Симонова, Л.И. Жданова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2003. - № 3. - С. 28-33.

8. Кудрявцева, Е.В. Использование хромосомного микроматричного анализа в пренатальной диагностике в России / Е.В. Кудрявцева, В.В. Ковалев, И.В. Канивец [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2017. - Т. 155, № 11. - С. 1215

9. Медицинская генетика: национальное руководство / Под ред. Е.К. Гинтера, В.П. Пузырева, С.И. Куцева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 896 с.

10. Нарциссова, Г.П. Роль кардиохирургического центра как экспертного уровня пренатальной диагностики врожденных пороков сердца / Г.П. Нарциссова, О.А. Ленько, И.И. Волкова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2015. - Т. 14, № 4. - С. 69-74.

11. Тератология человека: Руководство для врачей / Г.И. Лазюк [и др.]; под ред. Г.И. Лазюка. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1991. - 479 с. - ISBN 5-225-02146-8.

12. Шилова, Н.В. Интерпретация клинически значимых вариаций числа копий ДНК / Н.В. Шилова, М.Е. Миньженкова // Медицинская генетика. - 2018. -№ 10. - С. 40-44. - doi:10.25557/2073-7998.2018.10.16-20.

13. Ahman, A. Ultrasonographic fetal soft markers in a low-risk population: prevalence, association with trisomies and invasive tests / A. Ahman [et al.] // Acta obstetriciaetgynecologica Scandinavica. - 2014. - Vol.93, № 4. - P. 367-373. - doi: 10.1111/aogs.12334.

14. Akcakaya, N. H. De novo 8p23. 1 deletion in a patient with absence epilepsy / N. H. Akcakaya [et al.] // Epileptic Disorders. - 2017. - Vol.19, № 2. - P. 217-221. -doi: 10.1684/epd.2017.0906.

15. Ali, M. M. Testing for Noonan syndrome after increased nuchal translucency / M. M. Ali, S. T. Chasen, M. E. Norton // Prenatal diagnosis. - 2017. - Vol.37, № 8. -P. 750-753. - doi.org/10.1002/pd.5076

16. American College of Obstetricians and Gynecologists. Prenatal diagnostic testing for genetic disorders. ACOG Practice Bulletin No. 162 / [et al.] // Obstet Gynecol.

- 2016. - Vol.127. - P. e108-e122.

17. Amir, H. Time-lapse imaging reveals delayed development of embryos carrying unbalanced chromosomal translocations / H. Amir [et al.] // Journal of assisted reproduction and genetics. - 2019. - Vol.36. - P. 315-324.

18. Angeloni, D. CALL gene is haploinsufficient in a 3p- syndrome patient / D. Angeloni [et al.] // American journal of medical genetics. - 1999. - Vol.86, № 5. - P. 482-485.

19. Bakker, M. Increased nuchal translucency with normal karyotype and anomaly scan: what next? / M. Bakker, E. Pajkrt, C. M. Bilardo// Best Practice & Research Clinical Obstetrics &Gynaecology. - 2014. - Vol.28, № 3. - P. 355-366.

20. Bartnik, M. The usefulness of array comparative genomic hybridization in clinical diagnostics of intellectual disability in children / M. Bartnik [et al.] // Developmental period medicine. - 2014. - Vol.18, № 3. - P. 307-317.

21. Bell, K. A. Cytogenetic diagnosis of "normal 46, XX" karyotypes in spontaneous abortions frequently may be misleading / K. A. Bell [et al.] // Fertility and sterility. - 1999. - Vol.71, № 2. - P. 334-341.

22. Benoit, G. R. Autonomous rexinoid death signaling is suppressed by converging signaling pathways in immature leukemia cells / G. R. Benoit [et al.] // Molecular Endocrinology. - 2001. - Vol.15, № 7. - P. 1154-1169.

23. Best, S. Promises, pitfalls and practicalities of prenatal whole exome sequencing / S. Best [et al.] // Prenatal diagnosis. - 2018. - Vol.38, № 1. - P. 10-19. -doi: 10.1002/pd.5102.

24. Biesecker, L. G. Polydactyly: how many disorders and how many genes? 2010 update / L. G. Biesecker// Developmental Dynamics. - 2011. - Vol.240, № 5. - P. 931 -942. - doi:10.1002/dvdy.22609.

25. Biggio, Jr J. R. Congenital diaphragmatic hernia: Is 15q26. 1-26.2 a candidate locus? / J. R. Biggio Jr [et al.] // American Journal of Medical Genetics Part A.

- 2004. - Vol.126, № 2. - P. 183-185.

26. Blazina, S. 11q terminal deletion and combined immunodeficiency (Jacobsen syndrome): Case report and literature review on immunodeficiency in Jacobsen syndrome / S. Blazina [et al.] // American Journal of Medical Genetics Part A. - 2016. -Vol.170, № 12. - P. 3237-3240. - doi: 10.1002/ajmg.a.37859.

27. Blue, G. M. Advances in the genetics of congenital heart disease: a clinician's guide / G. M. Blue [et al.] // Journal of the American College of Cardiology.

- 2017. - Vol.69, № 7. - P. 859-870. - doi: 10.1016/j.jacc.2016.11.060.

28. Botzenhart, E. M. SALL1 mutation analysis in Townes-Brocks syndrome: Twelve novel mutations and expansion of the phenotype / E. M. Botzenhart [et al.] // Human mutation. - 2005. - Vol.26, № 3. - P. 282-282.

29. Bouma, B. J. Changing landscape of congenital heart disease / B. J. Bouma, B. J. M. Mulder [et al.] // Circulation research. - 2017. - Vol.120, № 6. - P. 908-922. -doi: 10.1161 /CIRCRE SAHA. 116.309302.

30. Boyle, C. A. Trends in the prevalence of developmental disabilities in US children, 1997-2008 / C. A. Boyle [et al.] // Pediatrics. - 2011. - Vol.127, № 6. - P. 10341042. - doi.org/10.1542/peds.2010-2989.

31. Brosens, E. Structural and numerical changes of chromosome X in patients with esophageal atresia / E. Brosens [et al.] // European Journal of Human Genetics. -2014. - Vol.22, № 9. - P. 1077-1084.

32. Buchanan, J. A. Contemplating effects of genomic structural variation / J. A. Buchanan, S. W. Scherer // Genetics in Medicine. - 2008. - Vol.10, № 9. - P. 639-647.

- doi: 10.1097/gim.0b013e318183f848.

33. Burnside, R. D. 22q11. 21 deletion syndromes: a review of proximal, central, and distal deletions and their associated features / R. D. Burnside [et al.] // Cytogenetic and Genome Research. - 2015. - Vol.146, № 2. - P. 89-99. - doi: 10.1159/000438708.

34. Butler, M. G. Clinical and genetic aspects of the 15q11. 2 BP1-BP2 microdeletion disorder / M. G. Butler // Journal of Intellectual Disability Research. -2017. - Vol.61, № 6. - P. 568-579. - doi: 10.1111/jir.12382.

35. Cai, M. Copy number variations in ultrasonically abnormal late pregnancy fetuses with normal karyotypes / M. Cai [et al.] // Scientific Reports. - 2020. - Vol.10, № 1. - P. 15094. - doi: 10.1038/s41598-020-72157-6

36. Cai, M. Detection of copy number disorders associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract in fetuses via single nucleotide polymorphism arrays / M. Cai [et al.] // Journal of Clinical Laboratory Analysis. - 2020. - Vol.34, № 1. - P. e23025. - doi:10.1002/jcla.23025.

37. Cai, M. Evaluation of chromosomal abnormalities and copy number variations in fetuses with ultrasonic soft markers / M. Cai [et al.] // BMC Medical Genomics. - 2021. - Vol.14, № 1. - P. 1-9. - doi:10.1186/s12920-021-00870-w.

38. Cai, M. Fetal congenital heart disease: Associated anomalies, identification of genetic anomalies by single-nucleotide polymorphism array analysis, and postnatal outcome / M. Cai [et al.] // Medicine. - 2018. - Vol.97, № 50. - P. e13617. - doi: 10.1097/MD.0000000000013617.

39. Callaway, J. L. A. The clinical utility of microarray technologies applied to prenatal cytogenetics in the presence of a normal conventional karyotype: a review of the literature / J. L. Callaway [et al.] // Prenatal diagnosis. - 2013. - Vol.33, № 12. - P. 11191123.

40. Cardy, A. H. Is there evidence for aetiologically distinct subgroups of idiopathic congenital talipesequinovarus? A case-only study and pedigree analysis / A. H. Cardy [et al.] // PLoSOne. - 2011. - Vol.6, № 4. - P. e17895.

41. Carey, M. Talipesequinovarus in western Australia / M. Carey [et al.] // Paediatric and perinatal epidemiology. - 2003. - Vol.17, № 2. - P. 187-194.

42. Carinci, F. Recent developments in orofacial cleft genetics / F. Carinci [et al.] // Journal of Craniofacial Surgery. - 2003. - Vol.14, № 2. - P. 130-143.

43. Carss, K. J. Exome sequencing improves genetic diagnosis of structural fetal abnormalities revealed by ultrasound / K. J. Carss [et al.] // Human molecular genetics. -2014. - Vol.23, № 12. - P. 3269-3277. - doi: 10.1093/hmg/ddu038.

44. Caruana, G. Copy-number variation associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract / G. Caruana [et al.] // Pediatric nephrology. - 2015. - Vol.30.

- p. 487-495. - doi: 10.1007/s00467-014-2962-9.

45. Chen, C. P. Chromosomal abnormalities associated with omphalocele / C. P. Chen [et al.] // Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2007. - Vol.46, № 1.

- P. 1-8. - doi: 10.1016/S1028-4559(08)60099-6.

46. Chen, C. P. Prenatal diagnosis of a familial 1q21. 1-q21. 2microdeletion in a fetus with polydactyly of left foot on prenatal ultrasound / C. P. Chen [et al.] // Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2018. - Vol.57, № 5. - P. 739-744.

- doi: 10.1016/j.tjog.2018.08.024.

47. Chen, C. P. Prenatal diagnosis of maternal uniparentaldisomy 16 associated with mosaic trisomy 16 at amniocentesis, and pericardial effusion and intrauterine growth restriction in the fetus / C. P. Chen [et al.] // Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2021. - Vol.60, № 3. - P. 534-539. - doi: 10.1016/j.tjog.2021.03.027.

48. Cheung, V. G. Making and reading microarrays / V. G. Cheung [et al.] // Nature genetics. - 1999. - Vol.21, № 1. - P. 15-19. - doi: 10.1038/4439.

49. Chitayat, D. Prenatal screening for fetal aneuploidy / D. Chitayat [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada: JOGC. - 2011. - Vol.33, № 11. - P. 1093-1094. - doi: 10.1016/S1701-2163(16)35075-7.

50. Choy, K. W. Prenatal diagnosis of fetuses with increased nuchal translucency by genome sequencing analysis / K. W. Choy [et al.] // Frontiers in genetics.

- 2019. - Vol.10. - P. 761. - doi: 10.3389/fgene.2019.00761.

51. Church, D. M. Public data archives for genomic structural variation / D. M. Church [et al.] // Nature genetics. - 2010. - Vol.42, № 10. - P. 813-814.

52. Clur, S. A. Structural heart defects associated with an increased nuchal translucency: 9 years' experience in a referral centre / S. A. Clur [et al.] // Prenatal Diagnosis: Published in Affiliation with the International Society for Prenatal Diagnosis.

- 2008. - Vol.28, № 4. - P. 347-354.

53. Connor, J. A. Genetic testing practices in infants with congenital heart disease / J. A. Connor [et al.] // congenital heart disease. - 2014. - Vol.9, № 2. - P. 158167. - doi: 10.1111/chd. 12112.

54. Cooper, C. S. Applications of microarray technology in breast cancer research / C. S. Cooper // Breast Cancer Res. - 2001. Vol. 3, № 3. - P. 158-175. - doi: 10.1186/bcr291.

55. Cooper, D. S. Cardiac surgery in patients with trisomy 13 and 18: an analysis of the society of thoracic surgeons congenital heart surgery database / D. S. Cooper [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2019. - Vol.8, № 13. - P. e012349.

- doi:10.1161/JAHA.119.012349

56. Cooper, G. M. A copy number variation morbidity map of developmental delay / G. M. Cooper [et al.] // Nature genetics. - 2011. - Vol.43, № 9. - P. 838-846. -doi: 10.1038/ng.909.

57. Corsello, G. Congenital malformations / G. Corsello, M. Giuffrè// The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2012. - Vol.25, № supl. - P. 25-29. -doi: 10.3109/14767058.2012.664943.

58. Cox, D. M. The 15q11. 2 BP1-BP2 microdeletion syndrome: A review / D. M. Cox, M. G. Butler // International journal of molecular sciences. - 2015. - Vol.16, № 2. - P. 4068-4082. - doi: 10.3390/ijms16024068.

59. D'Antonio, F. Outcomes associated with isolated agenesis of the corpus callosum: a meta-analysis /F. D'Antonio [et al.] // Pediatrics. - 2016. - Vol.138, № 3. -P. e20160445. - doi: 10.1542/peds.2016-0445.

60. De Wit, M. C. Additional value of prenatal genomic array testing in fetuses with isolated structural ultrasound abnormalities and a normal karyotype: a systematic review of the literature / M. C. De Wit [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology.

- 2014. - Vol.43, № 2. - P. 139-146.

61. Dixon, M. J. Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences / M. J. Dixon [et al.] // Nature Reviews Genetics. - 2011. - Vol.12, № 3. - P. 167-178.

62. Dong, Y. Possibility of early diagnosis in a fetus affected by Prader-Willi syndrome with maternal hetero-UPD15: A lesson to be learned / Y. Dong [et al.] // Molecular Medicine Reports. - 2019. - Vol.20, № 1. - P. 95-102. - doi: 10.3892/mmr.2019.10246.

63. Dugoff, L. The use of chromosomal microarray for prenatal diagnosis / L. Dugoff [et al.] // American journal of obstetrics and gynecology. - 2016. - Vol.215, №

4. - P. B2-B9.

64. Egloff, M. Diagnostic yield of chromosomal microarray analysis in fetuses with isolated increased nuchal translucency: a French multicenter study / M. Egloff [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2018. - Vol.52, № 6. - P. 715-721.

65. Fantasia, I. First-trimester absent nasal bone: is it a predictive factor for pathogenic CNV s in the low-risk population? / I. Fantasia [et al.] // Prenatal Diagnosis. - 2020. - Vol.40, № 12. - P. 1563-1568. - doi: 10.1002/pd.5812.

66. Favier, R. Jacobsen syndrome: advances in our knowledge of phenotype and genotype / R. Favier [et al.] // American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics. - 2015. - Vol.169, № 3. - P. 239-250. - doi: 10.1002/ajmg.c.31448.

67. Fernandez, T. Disruption of contactin4 (CNTN4) results in developmental delay and other features of 3p deletion syndrome / T. Fernandez [et al.] // The American Journal of Human Genetics. - 2004. - Vol.74, № 6. - P. 1286-1293. - doi: 10.1086/421474.

68. Feuk, L. Structural variation in the human genome / L. Feuk, A. R. Carson,

5. W. Scherer // Nature Reviews Genetics. - 2006. - Vol.7, № 2. - P. 85-97. - doi: 10.1038/nrg1767.

69. Fodor, S. P. A. Light-directed, spatially addressable parallel chemical synthesis / S. P. A. Fodor [et al.] // science. - 1991. - Vol.251, № 4995. - P. 767-773. -doi: 10.1126/science.1990438.

70. Fruhman, G. Applications of array comparative genomic hybridization in obstetrics / G. Fruhman, I. B. Van den Veyver // Obstetrics and Gynecology Clinics. -2010. - Vol.37, № 1. - P. 71-85. - doi: 10.1016/j.ogc.2010.02.001.

71. Gahl, W. A. The national institutes of health undiagnosed diseases program: insights into rare diseases / W. A. Gahl [et al.] // Genetics in Medicine. - 2012. - Vol.14, № 1. - P. 51-59. - doi: 10.1038/gim.0b013e318232a005.

72. Gardner, R.J. Chromosome abnormalities and genetic counseling / R.J. Gardner, G.R. Sutherland, L.G. Shaffer. - Oxford University, 2018.

73. Gijsbers, A. C. J. A new diagnostic workflow for patients with mental retardation and/or multiple congenital abnormalities: test arrays first / A. C. J. Gijsbers [et al.] // European Journal of Human Genetics. - 2009. - Vol.17, № 11. - P. 1394-1402.

- doi: 10.1038/ejhg.2009.74.

74. Ginsberg, Y. The recurrence of sonographic 'soft markers': ominous sign or 'just'genetics? / Y. Ginsberg [et al.] // Prenatal Diagnosis. - 2017. - Vol.37, № 5. - P. 469-472. - doi: 10.1002/pd.5034.

75. Godoy, V. C. Copy number variation (CNV) identification, interpretation, and database from Brazilian patients / V. C. Godoy [et al.] // Genetics and Molecular Biology. - 2020. - Vol.43. - doi:10.1590/1678-4685-GMB-2019-0218.

76. Goldmuntz, E. 22q11. 2 deletion syndrome and congenital heart disease / E. Goldmuntz [et al.] // American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics. - Hoboken, USA: John Wiley & Sons, Inc., 2020. - Vol.184, № 1. - P. 64-72.

- doi:10.1002/ajmg.c.31774.

77. Golzio, C. Genetic architecture of reciprocal CNVs / C. Golzio, N. Katsanis// Current opinion in genetics & development. - 2013. - Vol.23, № 3. - P. 240-248. - doi: 10.1016/j.gde.2013.04.013.

78. Granjeaud, S. Expression profiling: DNA arrays in many guises / S. Granjeaud, F. Bertucci, B. R. Jordan [et al.] // Bioessays. - 1999. - Vol.21, № 9. - P. 781790. - doi: 10.1002/(SICI)1521-1878(199909)21:9.

79. Grossfeld, P. D. The 11q terminal deletion disorder: a prospective study of 110 cases / P. D. Grossfeld [et al.] // American journal of medical genetics Part A. - 2004.

- Vol.129, № 1. - P. 51-61. - doi: 10.1002/ ajmg.a.30090.

80. Grouse, L. H. Sequence databases and microarrays as tools for identifying prostate cancer biomarkers / L. H. Grouse, P. J. Munson, P. S. Nelson // Urology. - 2001. - Vol.57, № 4. - P. 154-159. - doi: 10.1016/s0090-4295(00)00963-8.

81. Grummt, I. Epigenetic control of RNA polymerase I transcription in mammalian cells / I. Grummt, G. Längst// BiochimicaetBiophysica Acta (BBA)-Gene Regulatory Mechanisms. - 2013. - Vol.1829, № 3-4. - P. 393-404.

82. Gu, Y. Z. Hypoplastic nasal bone: A potential marker for facial dysmorphism associated with pathogenic copy number variants on microarray / Y. Z. Gu [et al.] // Prenatal diagnosis. - 2019. - Vol.39, № 2. - P. 116-123. - doi: 10.1002/pd.5410.

83. Guo, Q. L. Application of chromosomal microarray analysis for fetuses with talipesequinovarus / Q. L. Guo [et al.] // Zhonghuafu Chan kezazhi. - 2016. - Vol.51, № 7. - P. 484-490.

84. Hannes, F. D. Recurrent reciprocal deletions and duplications of 16p13. 11: the deletion is a risk factor for MR/MCA while the duplication may be a rare benign variant / F. D. Hannes [et al.] // Journal of medical genetics. - 2009. - Vol.46, № 4. - P. 223-232. - doi: 10.1136/jmg.2007.055202.

85. Hartge, D. R. Prenatal detection and postnatal outcome of congenital talipesequinovarus in 106 fetuses / D. R. Hartge, S. Gaertner, J. Weichert// Archives of gynecology and obstetrics. - 2012. - Vol.286. - P. 831-842. - doi: 10.1007/s00404-012-2325-3.

86. Hillman, S. C. Use of prenatal chromosomal microarray: prospective cohort study and systematic review and meta-analysis / S. C. Hillman [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2013. - Vol.41, № 6. - P. 610-620.

87. Hirschhorn, J. N. Genome-wide association studies for common diseases and complex traits / J. N. Hirschhorn, M. J. Daly // Nature reviews genetics. - 2005. - Vol.6, № 2. - P. 95-108.

88. Holder, A. M. Genetic factors in congenital diaphragmatic hernia / A. M. Holder [et al.] // The American Journal of Human Genetics. - 2007. - Vol.80, № 5. - P. 825-845.

89. Houdayer, C. Possible relationship between the van der Woude syndrome (vWS) locus and nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate (NSCL/P) / C. Houdayer [et al.] // American journal of medical genetics. - 2001. - Vol.104, № 1. - P. 86-92.

90. Hu, J. CNTN6 copy number variations in 14 patients: a possible candidate gene for neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders / J. Hu [et al.] // Journal of neurodevelopmental disorders. - 2015. - Vol.7, № 1. - P. 1-9. -doi: 10.1186/s1168901591229.

91. Hu, T. Prenatal diagnosis of chromosomal aberrations by chromosomal microarray analysis in fetuses with ultrasound anomalies in the urinary system / T. Hu [et al.] // Prenatal Diagnosis. - 2019. - Vol.39, № 12. - P. 1096-1106. - doi: 10.1002/pd.5550.

92. Huang, J. Molecular genetics in fetal neurology / J. Huang [et al.] // Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. - WB Saunders, 2012. - Vol.17, № 6. - P. 341-346. -doi: 10.1016/j.siny.2012.07.007.

93. Hwang, D. Y. Mutations in 12 known dominant disease-causing genes clarify many congenital anomalies of the kidney and urinary tract / D. Y. Hwang [et al.] // Kidney international. - 2014. - Vol.85, № 6. - P. 1429-1433. - doi: 10.1038/ki.2013.508.

94. Iafrate, A. J. Detection of large-scale variation in the human genome / A. J. Iafrate [et al.] // Nature genetics. - 2004. - Vol.36, № 9. - P. 949-951. -doi.org/10.1038/ng1416.

95. Jeng, L. B. Genetic advances in central nervous system malformations in the fetus and neonate / L. B. Jeng, R. Tarvin, N. H. Robin // Seminars in Pediatric Neurology. - WB Saunders, 2001. - Vol.8, № 2. - P. 89-99. - doi: 10.1053/spen.2001.24836.

96. Jin, H. Chromosomal microarray analysis in the prenatal diagnosis of orofacial clefts: experience from a single medical center in mainland China / H. Jin [et al.] // Medicine. - 2018. - Vol.97, № 34. - doi: 10.1097/MD.0000000000012057.

97. Joshi, R.S. DNA methylation profiling of uniparentaldisomy subjects provides a map of parental epigenetic bias in the human genome / R. S. Joshi [et al.] //

American Journal of Human Genetics. - 2016. - Vol. 3, № 1. - P. 555-556. - doi: 10.1016/j.ajhg.2016.06.032.

98. Kallioniemi, A. Comparative genomic hybridization for molecular cytogenetic analysis of solid tumors / A. Kallioniemi [et al.] // Science. - 1992. - Vol.258, № 5083. - P. 818-821. - doi: 10.1126/science.1359641.

99. Kamath V. Single nucleotide polymorphism array versus karyotype for prenatal diagnosis in fetuses with abnormal ultrasound: A systematic review and meta-analysis / V. Kamath [et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology -2022-Vol.271 - P. 235-244- doi: 10.1016/j.ejogrb.2022.02.011.

100. Kantarci, S. Mutations in LRP2, which encodes the multiligand receptor megalin, cause Donnai-Barrow and facio-oculo-acoustico-renal syndromes / S. Kantarci [et al.] // Nature genetics. - 2007. - Vol.39, № 8. - P. 957-959.

101. Kashevarova, A. A. Single gene microdeletions and microduplication of 3p26. 3 in three unrelated families: CNTN6 as a new candidate gene for intellectual disability / A. A. Kashevarova [et al.] // Molecular Cytogenetics. - 2014. - Vol.7. - P. 110. - doi: 10.1186/s13039 01400970.

102. Killen, M. W. Loss of Bloom syndrome protein destabilizes human gene cluster architecture / M. W. Killen [et al.] // Human molecular genetics. - 2009. - Vol.18, № 18. - P. 3417-3428.

103. Killen, S. A. S. Pediatric prenatal diagnosis of congenital heart disease / S. A. S. Killen, J. H. Mouledoux, A. Kavanaugh-McHugh // Current opinion in pediatrics. - 2014. - Vol.26, № 5. - P. 536-545. - doi: 10.1097/M0P.0000000000000136.

104. Kim, H. K. Cardiovascular anomalies in Turner syndrome: spectrum, prevalence, and cardiac MRI findings in a pediatric and young adult population / H. K. Kim [et al.] // American Journal of Roentgenology. - 2011. - Vol.196, № 2. - P. 454460. - doi: 10.2214/AJR.10.4973.

105. Ko, J. M. Genetic syndromes associated with congenital heart disease / J. M. Ko// Korean circulation journal. - 2015. - Vol.45, № 5. - P. 357-361. -doi: 10.4070/kcj.2015.45.5.357.

106. Kosiv, K. A. Congenital heart surgery on in-hospital mortality in trisomy 13 and 18 / K. A. Kosiv [et al.] // Pediatrics. - 2017. - Vol.140, № 5.-doi: 10.1542/peds.2017-0772.

107. Lalani, S. R. Genetic basis of congenital cardiovascular malformations / S. R. Lalani, J. W. Belmont // European journal of medical genetics. - 2014. - Vol.57, № 8. - P. 402-413. - doi: 10.1016/j.ejmg.2014.04.010.

108. Langham, Jr M. R. Congenital diaphragmatic hernia: epidemiology and outcome / M. R. Langham Jr [et al.] // Clinics in perinatology. - 1996. - Vol.23, № 4. -P. 671-688.

109. Le Caignec, C. Detection of genomic imbalances by array based comparative genomic hybridisation in fetuses with multiple malformations / C. Le Caignec [et al.] // Journal of Medical Genetics. - 2005. - Vol.42, № 2. - P. 121-128. - doi: 10.1136/jmg.2004.025478.

110. Leung, T. Y. Identification of submicroscopic chromosomal aberrations in fetuses with increased nuchal translucency and apparently normal karyotype / T. Y. Leung [et al.] // Ultrasound in obstetrics & gynecology. - 2011. - Vol.38, № 3. - P. 314319. - doi: 10.1002/uog.8988/

111. Liao, C. Prenatal diagnosis of congenital heart defect by genome-wide highresolution SNP array / C. Liao [et al.] // Prenatal Diagnosis. - 2014. - Vol.34, № 9. - P. 858-863.

112. Liu, Y. Global birth prevalence of congenital heart defects 1970-2017: updated systematic review and meta-analysis of 260 studies / Y. Liu [et al.] // International journal of epidemiology. - 2019. - Vol.48, № 2. - P. 455-463. -doi: 10.1093/ije/dyz009.

113. Livera, L. N. Antenatal ultrasonography to detect fetal renal abnormalities: a prospective screening programme / L. N. Livera [et al.] // British Medical Journal. -1989. - Vol.298, № 6685. - P. 1421-1423.

114. Lo Giacco, D. Clinical relevance of Y-linked CNV screening in male infertility: new insights based on the 8-year experience of a diagnostic genetic laboratory

/ D. Lo Giacco [et al.] // European Journal of Human Genetics. - 2014. - Vol.22, № 6. -P. 754-761.

115. Longoni, M. Congenital diaphragmatic hernia interval on chromosome 8p23. 1 characterized by genetics and protein interaction networks / M. Longoni [et al.] // American Journal of Medical Genetics Part A. - 2012. - Vol.158, № 12. - P. 3148-3158.

116. Maarse, W. A systematic review of associated structural and chromosomal defects in oral clefts: when is prenatal genetic analysis indicated? / W. Maarse [et al.] // Journal of medical genetics. - 2012. - Vol.49, № 8. - P. 490-498.

117. Mackie, F. L. Exome sequencing in fetuses with structural malformations / F. L. Mackie [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2014. - Vol.3, № 3. - P. 747-762.

118. Mademont-Soler, I. Prenatal diagnosis of chromosomal abnormalities in fetuses with abnormal cardiac ultrasound findings: evaluation of chromosomal microarray-based analysis / I. Mademont-Soler [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2013. - Vol.41, № 4. - P. 375-382.

119. Marazita, M. L. Current concepts in the embryology and genetics of cleft lip and cleft palate / M. L. Marazita, M. P. Mooney // Clinics in plastic surgery. - 2004. -Vol.31, № 2. - P. 125-140.

120. Marazita, M. L. The evolution of human genetic studies of cleft lip and cleft palate / M. L. Marazita [et al.] // Annual review of genomics and human genetics. - 2012.

- Vol.13. - P. 263-283.

121. Masihi, S. Outcome of fetuses with soft markers: results of 3016 cases in Ahvaz city / S. Masihi [et al.] // Medical Journal of the Islamic Republic of Iran. - 2021.

- Vol.35. - P. 4. - doi:10.47176/mjiri.35.4.

122. Maya, I. Cut-off value of nuchal translucency as indication for chromosomal microarray analysis / I. Maya [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2017.

- Vol.50, № 3. - P. 332-335. - doi: 10.1002/uog.17421.

123. Maya, I. Diagnostic utility of array-based comparative genomic hybridization (aCGH) in a prenatal setting / I. Maya [et al.] // Prenatal diagnosis. - 2010.

- Vol.30, № 12-13. - P. 1131-1137. - doi: 10.1002/pd.2626.

124. Maya, I. What have we learned from 691 prenatal chromosomal microarrays for ventricular septal defects? / I. Maya [et al.] // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2020. - Vol.99, № 6. - P. 757-764. -doi: 10.1111/aogs.13708.

125. McDonald-McGinn, D. M. 22q11. 2 deletion syndrome / D. M. McDonald-McGinn [et al.] // Nature reviews Disease primers. - 2015. - Vol.1, № 1. - P. 1-19.

126. McDonald-McGinn, D. M. Chromosome 22q11. 2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome) / D. M. McDonald-McGinn, K. E. Sullivan // Medicine. - 2011. - Vol.90, № 1. - P. 1-18.

127. McGowan-Jordan, J. An International System for Human Cytogenomic Nomenclature (Cytogenetic and Genome Research) / J. McGowan-Jordan [et al.] // Karger. - 2020. - Vol.1 60, № 1. - doi: 10.1159/000510090.

128. Melo, B. F. Early risk factors for neonatal mortality in CAKUT: analysis of 524 affected newborns / B. F. Melo [et al.] // Pediatric Nephrology. - 2012. - Vol.27. -P. 965-972. - doi: 10.1007/s00467-012-2107-y.

129. Miller, D. T. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies / D. T. Miller [et al.] // The American Journal of Human Genetics. - 2010. -Vol.86, № 5. - P. 749-764. - doi: 10.1016/j.ajhg.2010.04.006.

130. Minnella, G. P. Diagnosis of major heart defects by routine first-trimester ultrasound examination: association with increased nuchal translucency, tricuspid regurgitation and abnormal flow in ductusvenosus / G. P. Minnella [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2020. - Vol.55, № 5. - P. 637-644. - doi: 10.1002/uog.21956.

131. Movsas, T. Z. Autism spectrum disorder is associated with ventricular enlargement in a low-birth-weight population / T. Z. Movsas [et al.] // The Journal of pediatrics. - 2013. - Vol.163, № 1. - P. 73-78. - doi: 10.1016/j.jpeds.2012.12.084.

132. Nagy, O. Copy number variants detection by microarray and multiplex ligation-dependent probe amplification in congenital heart diseases / O. Nagy [et al.] // Journal of biotechnology. - 2019. - Vol.299. - P. 86-95. - doi: 10.1016/j.jbiotec.2019.04.025.

133. Ng, S. B. Exome sequencing identifies the cause of a mendelian disorder / S. B. Ng [et al.] // Nature genetics. - 2010. - Vol.42, № 1. - P. 30-35. - doi: 10.1038/ng.499.

134. Nicolaides, K. H. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy / K. H. Nicolaides [et al.] // British medical journal. - 1992. - Vol.304, № 6831. - P. 867-869.

135. Nicolaides, K. H. Increased fetal nuchal translucency at 11-14 weeks / K. H. Nicolaides, V. Heath, S. Cicero // Prenatal Diagnosis: Published in Affiliation with the International Society for Prenatal Diagnosis. - 2002. - Vol. 22, № 4. - P. 308-315.

136. Nyberg, D. A. Age-adjusted ultrasound risk assessment for fetal Down's syndrome during the second trimester: description of the method and analysis of 142 cases / D. A. Nyberg [et al.] // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology: The Official Journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 1998. -Vol.12, № 1. - P. 8-14. - doi: 10.1046/j.1469-0705.1998.12010008.x.

137. Odeh, M. Hypospadias mimicking female genitalia on early second trimester sonographic examination / M. Odeh, E. Ophir, J. Bornstein // Journal of Clinical Ultrasound. - 2008. - Vol.36, № 9. - P. 581-583. - doi: 10.1002/jcu.20481.

138. Onkar, D. Evaluation of fetal central nervous system anomalies by ultrasound and its anatomical co-relation / D. Onkar, P. Onkar, K. Mitra// Journal of clinical and diagnostic research: JCDR. - 2014. - Vol.8, № 6. - P. AC05. - doi: 10.7860/jcdr/2014/8052.4437.

139. Paladini, D. The association between congenital heart disease and Down syndrome in prenatal life / D. Paladini [et al.] // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology.

- 2000. - Vol.15, № 2. - P. 104-108. - doi:10.1046/j.1469-0705.2000.00027.

140. Parker, S. E. Updated national birth prevalence estimates for selected birth defects in the United States, 2004-2006 / S. E. Parker [et al.] // Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology. - 2010. - Vol.88, № 12. - P. 1008-1016.

141. Pawlisz, A. S. Lis1-Nde1-dependent neuronal fate control determines cerebral cortical size and lamination / A. S. Pawlisz [et al.] // Human molecular genetics.

- 2008. - Vol.17, № 16. - P. 2441-2455.

142. Pease, A. C. Light-generated oligonucleotide arrays for rapid DNA sequence analysis / A. C. Pease [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1994.

- Vol.91, № 11. - P. 5022-5026. - doi: 10.1073/pnas.91.11.5022.

143. Persson, M. Risk of major congenital malformations in relation to maternal overweight and obesity severity: cohort study of 1.2 million singletons / M. Persson [et al.] // bmj. - 2017. - Vol.357. - P. 2563.

144. Petracchi, F. Holoprosencephaly at prenatal diagnosis: analysis of 28 cases regarding etiopathogenic diagnoses / F. Petracchi [et al.] // Prenatal Diagnosis. - 2011. -Vol.31, № 9. - P. 887-891. - doi: 10.1002/pd.2796.

145. Peyvandi, S. 22q11. 2 deletions in patients with conotruncal defects: data from 1,610 consecutive cases / S. Peyvandi [et al.] // Pediatric cardiology. - 2013. -Vol.34. - P. 1687-1694.

146. Pierpont, M. E. Genetic basis for congenital heart defects: current knowledge: a scientific statement from the American Heart Association Congenital Cardiac Defects Committee, Council on Cardiovascular Disease in the Young: endorsed by the American Academy of Pediatrics / M. E. Pierpont [et al.] // Circulation. - 2007. -Vol.115, № 23. - P. 3015-3038.

147. Pober, B. R. Overview of epidemiology, genetics, birth defects, and chromosome abnormalities associated with CDH / B. R. Pober// American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics. - Hoboken: Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company, 2007. - Vol.145, № 2. - P. 158-171.

148. Preston, C. G. ClinGen Variant Curation Interface: a variant classification platform for the application of evidence criteria from ACMG/AMP guidelines / C. G. Preston [et al.] // Genome Medicine. - 2022. - Vol.14, № 1. - P. 6. -doi.org/10.1186/s13073-021-01004-8.

149. Rasmussen, M. 17q12 deletion and duplication syndrome in Denmark—a clinical cohort of 38 patients and review of the literature / M. Rasmussen [et al.] // American journal of medical genetics Part A. - 2016. - Vol.170, № 11. - P. 2934-2942.

- doi: 10.1002/ajmg.a.37848.

150. Reddy, U. M. Karyotype versus microarray testing for genetic abnormalities after stillbirth / U. M. Reddy [et al.] // New England journal of medicine. - 2012. -Vol.367, № 23. - P. 2185-2193. - doi: 10.1056/NEJMoa1201569.

151. Reiff, M. Genomic variation: what does it mean? / M. Reiff, B. A. Bernhardt, S. Mulchandani// LDI Issue Brief. - 2013. - Vol.18, № 4. - P. 1-4.

152. Riggs, E. R. Correction: Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen) / E. R. Riggs [et al.] // Genet Med. - 2020. - Vol. 22, № 2.

- C. 245-257. - doi: 10.1038/s41436-019-0686-8.

153. Rozas, M. F. Association between phenotype and deletion size in 22q11. 2microdeletion syndrome: systematic review and meta-analysis / M. F. Rozas [et al.] // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2019. - Vol.14, № 1. - P. 1-9. - doi: 10.1186/s 13023-019-1170-x.

154. Russell, D.W. Molecular cloning: a laboratory manual / D.W. Russell, J. Sambrook. - Cold Spring Harbor, 2001. - ISBN 978-0-87969-576-7.

155. Sagi-Dain, L. Chromosomal microarray vs. NIPS: analysis of 5541 low-risk pregnancies / L. Sagi-Dain [et al.] // Genetics in Medicine. - 2019. - Vol.21, № 11. - P. 2462-2467. - doi: 10.1038/s41436-019-0550-x.

156. Sanna-Cherchi, S. Copy-number disorders are a common cause of congenital kidney malformations / S. Sanna-Cherchi [et al.] // The American Journal of Human Genetics. - 2012. - Vol.91, № 6. - P. 987-997. - doi: 10.1016/j.ajhg.2012.10.007.

157. Scapoli, L. Strong evidence of linkage disequilibrium between polymorphisms at the IRF6 locus and nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate, in an Italian population / L. Scapoli [et al.] // The American Journal of Human Genetics.

- 2005. - Vol.76, № 1. - P. 180-183.

158. Schedl, A. Renal abnormalities and their developmental origin / A. Schedl [et al.] // Nature Reviews Genetics. - 2007. - Vol.8, № 10. - P. 791-802.

159. Schena, M. Microarrays: biotechnology's discovery platform for functional genomics / M. Schena [et al.] // Trends in biotechnology. - 1998. - Vol.16, № 7. - P. 301-306. - doi: 10.1016/s0167-7799(98)01219-0.

160. Schumann, M. Array-based molecular karyotyping in fetuses with isolated brain malformations identifies disease-causing CNVs / M. Schumann [et al.] // Journal of neurodevelopmental disorders. - 2016. - Vol.8. - P. 1-11. - doi: 10.1186/s11689-016-9144.

161. Scott, D. A. Genome-wide oligonucleotide-based array comparative genome hybridization analysis of non-isolated congenital diaphragmatic hernia / D. A. Scott [et al.] // Human molecular genetics. - 2007. - Vol.16, № 4. - P. 424-430.

162. Service, R.F. Microchip arrays put DNA on the spot / R.F. Service // Science. - 1998. - Vol. 282 (5388). - P. 396-369. - doi: 10.1126/science.282.5388.396.

163. Shabana, N. A. Genetic contribution to congenital heart disease (CHD) / N. A. Shabana, S. U. Shahid, U. Irfan// Pediatric cardiology. - 2020. - Vol.41. - P. 12-23.

164. Shaffer, L. G. Experience with microarray-based comparative genomic hybridization for prenatal diagnosis in over 5000 pregnancies / L. G. Shaffer [et al.] // Prenatal diagnosis. - 2012. - Vol.32, № 10. - P. 976-985. - doi:10.1002/pd.3945.

165. Shaffer, L. G. The discovery of microdeletion syndromes in the post-genomic era: review of the methodology and characterization of a new 1q41q42 microdeletion syndrome / L. G. Shaffer [et al.] // Genetics in Medicine. - 2007. - Vol.9, № 9. - P. 607-616.

166. Sharp, A. J. Segmental duplications and copy-number variation in the human genome / A. J. Sharp [et al.] // The American Journal of Human Genetics. - 2005. -Vol.77, № 1. - P. 78-88.

167. Shaw-Smith, C. Oesophageal atresia, tracheo-oesophageal fistula, and the VACTERL association: review of genetics and epidemiology / C. Shaw-Smith // Journal of medical genetics. - 2006. - Vol.43, № 7. - P. 545-554.

168. Shimokawa, O. Molecular characterization of del (8)(p23. 1p23. 1) in a case of congenital diaphragmatic hernia / O. Shimokawa [et al.] // American Journal of Medical Genetics Part A. - 2005. - Vol.136, № 1. - P. 49-51.

169. Shprintzen, R. J. Velocardiofacial syndrome and DiGeorge sequence / R. J. Shprintzen [et al.] // Journal of medical genetics. - 1994. - Vol.31, № 5. - P. 423-424. -doi: 10.1136/jmg.31.5.423-b.

170. Skaar, D. A. Analysis of imprinted gene regulation / D. A. Skaar, R. L. Jirtle// Population Epigenetics: Methods and Protocols. - 2017. - P. 161-183. -doi:10.1007/7651_2015_264.

171. Slavotinek, A. M. Array comparative genomic hybridization in patients with congenital diaphragmatic hernia: mapping of four CDH-critical regions and sequencing of candidate genes at 15q26. 1-15q26. 2 / A. M. Slavotinek [et al.] // European journal of human genetics. - 2006. - Vol.14, № 9. - P. 999-1008.

172. Sluiter, I. Congenital diaphragmatic hernia: still a moving target / I. Sluiter [et al.] // Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. - WB Saunders, 2011. - Vol.16, № 3. - P. 139-144.

173. Soemedi, R. Contribution of global rare copy-number variants to the risk of sporadic congenital heart disease / R. Soemedi [et al.] // The American Journal of Human Genetics. - 2012. - Vol.91, № 3. - P. 489-501.

174. Southern, E.M. DNA microarrays. History and overview / E.M. Southern // Methods Mol Biol. - 2001. - Vol. 170. - P. 1-15. - doi: 10.1385/1-59259-234-1:1.

175. Srebniak, M. Application of SNP array for rapid prenatal diagnosis: implementation, genetic counselling and diagnostic flow / M. Srebniak [et al.] // European Journal of Human Genetics. - 2011. - Vol.19, № 12. - P. 1230-1237. - doi: 10.1038/ejhg.2011.119.

176. Srichomthong, C. Significant association between IRF6 820G^ A and non-syndromic cleft lip with or without cleft palate in the Thai population / C. Srichomthong, P. Siriwan, V. Shotelersuk// Journal of medical genetics. - 2005. - Vol.42, № 7. - P. e46-e46.

177. Stoll, C. Risk factors in congenital abdominal wall defects (omphalocele and gastroschisi): a study in a series of265 858 consecutive births / C. Stoll [et al.] // Annales de genetique. - Elsevier Masson, 2001. - Vol.44, № 4. - P. 201-208.

178. Su, L. Clinical application of chromosomal microarray analysis in fetuses with increased nuchal translucency and normal karyotype / L. Su [et al.] // Molecular Genetics & Genomic Medicine. - 2019. - Vol.7, № 8. - P. e811.

179. Sullivan, K. E. Chromosome 22q11. 2 deletion syndrome and DiGeorge syndrome / K. E. Sullivan [et al.] // Immunological Reviews. - 2019. - Vol.287, № 1. -P. 186-201. - doi: 10.1111/imr.12701.

180. Sun, L. Prenatal diagnosis of central nervous system anomalies by highresolution chromosomal microarray analysis / L. Sun [et al.] // BioMed Research International. - 2015. - Vol.2015. - doi: 10.1155/2015/426379.

181. Sun, M. Prenatal diagnosis of a de novo 15q11. 2 microdeletion in a maternal inv (4)(p15q31) fetus with increased nuchal translucency: A case report and literature review / M. Sun [et al.] // Medicine. - 2020. - Vol.99, № 40. - P. e22496.

182. Tavtigian, S. V. Modeling the ACMG/AMP variant classification guidelines as a Bayesian classification framework / S. V. Tavtigian [et al.] // Genetics in Medicine. - 2018. - Vol.20, № 9. - P. 1054-1060. - doi: 10.1038/gim.2017.210.

183. Thienpont, B. Submicroscopic chromosomal imbalances detected by array-CGH are a frequent cause of congenital heart defects in selected patients / B. Thienpont [et al.] // European heart journal. - 2007. - Vol.28, № 22. - P. 2778-2784.

184. Valduga, M. A retrospective study by oligonucleotide array-CGH analysis in 50 fetuses with multiple malformations / M. Valduga [et al.] // Prenatal Diagnosis: Published in Affiliation with the International Society for Prenatal Diagnosis. - 2010. -Vol.30, № 4. - P. 333-341.

185. Van den Hof, M. C. Diagnostic imaging committee, society of obstetricians and gynaecologists of Canada; genetics committee, society of obstetricians and gynaecologists of Canada. Fetal soft markers in obstetric ultrasound / M. C. Van den Hof, R. D. Wilson // J ObstetGynaecol Can. - 2005. - Vol.27, № 6. - P. 592-636. - doi: 10.1016/s1701-2163(16)30720-4.

186. Van Der Bom, T. The changing epidemiology of congenital heart disease / T. Van Der Bom [et al.] // Nature Reviews Cardiology. - 2011. - Vol.8, № 1. - P. 50-60.

187. Van Der Linde, D. Birth prevalence of congenital heart disease worldwide: a systematic review and meta-analysis / D. Van Der Linde [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2011. - Vol.58, № 21. - P. 2241-2247.

188. Verjaal, M. A patient with a partial deletion of the short arm of chromosome 3: karyotype: 46, XY, del (3)(p25) / M. Verjaal, J. De Nef// American Journal of Diseases of Children. - 1978. - Vol.132, № 1. - P. 43-45.

189. Vivante, A. Single-gene causes of congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) in humans / A. Vivante [et al.] // Pediatric nephrology. - 2014. -Vol.29. - P. 695-704.

190. Wang, J. Identification of copy number variations among fetuses with ultrasound soft markers using next-generation sequencing / J. Wang [et al.] // Scientific reports. - 2018. - Vol.8, № 1. - P. 8134. - doi: 10.1038/s41598-018-26555-6.

191. Wang, Z. The role and challenges of exome sequencing in studies of human diseases / Z. Wang [et al.] // Frontiers in genetics. - 2013. - Vol.4. - P. 160. - doi: 10.3389/fgene.2013.00160.

192. Wapner, R. J. Change in classification of prenatal microarray analysis copy number variants over time / R. J. Wapner, J. Zachary, R. Clifton // PrenatDiagn. - 2015. - Vol.35, № S1. - P. 1-26.

193. Wapner, R. J. Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis / R. J. Wapner [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2012. - Vol.367, № 23. - P. 2175-2184. - doi: 10.1056/NEJMoa1203382.

194. Weber, S. Mapping candidate regions and genes for congenital anomalies of the kidneys and urinary tract (CAKUT) by array-based comparative genomic hybridization / S. Weber [et al.] // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2011. - Vol.26, № 1. - P. 136-143. - doi: 10.1093/ndt/gfq400.

195. Westland, R. Copy number variation analysis identifies novel CAKUT candidate genes in children with a solitary functioning kidney / R. Westland [et al.] // Kidney international. - 2015. - Vol.88, № 6. - P. 1402-1410. - doi: 10.1038/ki.2015.239.

196. Wilkens, A. Novel clinical manifestations in Pallister-Killian syndrome: Comprehensive evaluation of 59 affected individuals and review of previously reported

cases / A. Wilkens [et al.] // American Journal of Medical Genetics Part A. - 2012. -Vol.158, № 12. - P. 3002-3017.

197. Williams, K. Genetics of Congenital Heart Disease / K. Williams, J. Carson, C. Lo // Biomolecules. - 2019. - Vol. 9 (12). - P. 879. - doi: 10.3390/biom9120879.

198. Wilson, D. I. DiGeorge syndrome: part of CATCH 22 / D. I. Wilson [et al.] // Journal of medical genetics. - 1993. - Vol.30, № 10. - P. 852-856.

199. Wimalasundera, R. C. Congenital heart disease and aneuploidy / R. C. Wimalasundera, H. M. Gardiner // Prenatal Diagnosis: Published in Affiliation with the International Society for Prenatal Diagnosis. - 2004. - Vol.24, № 13. - P. 1116-1122.

200. Winberg, J. Pathogenic copy number variants are detected in a subset of patients with gastrointestinal malformations / J. Winberg [et al.] // Molecular Genetics & Genomic Medicine. - 2020. - Vol.8, № 2. - P. e1084. - doi: 10.1002/mgg3.1084.

201. Woolf, A. S. Evolving concepts in human renal dysplasia / A. S. Woolf [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2004. - Vol.15, № 4. - P. 9981007.

202. Wu, Y. The clinical use of chromosomal microarray analysis in detection of fetal chromosomal rearrangements: a study from China Mainland / Y. Wu [et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2017. -Vol.212. - P. 44-50.

203. Wynn, J. Genetic causes of congenital diaphragmatic hernia / J. Wynn, L. Yu, W. K. Chung // Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. - WB Saunders, 2014. -Vol.19, № 6. - P. 324-330. - doi: 10.1016/j.siny.2014.09.003.

204. Xiao, F. Overdosage of HNF1B Gene Associated with Annular Pancreas Detected in Neonate Patients With 17q12 Duplication / F. Xiao [et al.] // Frontiers in Genetics. - 2021. - Vol.12. - P. 615072. - doi:10.3389/fgene.2021.615072.

205. Xue, H. Detection of copy number variation associated with ventriculomegaly in fetuses using single nucleotide polymorphism arrays / H. Xue [et al.] // Scientific Reports. - 2021. - Vol.11, № 1. - P. 5291. - doi: 10.1038/s41598-021-83147-7.

206. Yang, X. Application of chromosome microarray analysis for fetuses with increased nuchal translucency and a normal karyotype / X. Yang [et al.] // ZhonghuayixueyiChuanxuezazhi= ZhonghuaYixueYichuanxueZazhi= Chinese Journal of Medical Genetics. - 2015. - Vol.32, № 3. - P. 370-374.

207. Yang, Y. Clinical whole-exome sequencing for the diagnosis of mendelian disorders / Y. Yang [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2013. - Vol.369, № 16. - P. 1502-1511.

208. Yao, R. Evaluation of three read-depth based CNV detection tools using whole-exome sequencing data / R. Yao [et al.] // Molecular cytogenetics. - 2017. -Vol.10. - P. 1-7. - doi: 10.1186/s13039-017-0333-5.

209. Yingjun, X. Chromosomal uniparentaldisomy 16 and fetal intrauterine growth restriction / X. Yingjun [et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2017. - Vol.211. - P. 1-7. -doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.12.019

210. Youssoufian, H. Association of a new chromosomal deletion [del(1)(q32q42)] with diaphragmatic hernia: assignment of a human ferritin gene / H. Youssoufian [et al.] // Human genetics. - 1988. - Vol.78. - P. 267-270.

211. Yu, L. De novo copy number variants are associated with congenital diaphragmatic hernia / L. Yu [et al.] // Journal of medical genetics. - 2012. - Vol.49, № 10. - P. 650-659. - doi: 10.1136/jmedgenet-2012-101135.

212. Zhou, X. Molecular diagnostic in fetuses with isolated congenital anomalies of the kidney and urinary tract by whole-exome sequencing / X. Zhou [et al.] // Journal of Clinical Laboratory Analysis. - 2020. - Vol.34, № 11. - P. e23480. -doi: 10.1002/jcla.23480.

213. Zoppi, M. A. Absence of fetal nasal bone and aneuploidies at first-trimester nuchal translucency screening in unselected pregnancies / M. A. Zoppi [et al.] // Prenatal Diagnosis: Published in Affiliation with the International Society for Prenatal Diagnosis. - 2003. - Vol.23, № 6. - P. 496-500. - doi: 10.1002/pd.628.

214. Zork, N. M. Predicting fetal karyotype in fetuses with omphalocele: the current role of ultrasound / N. M. Zork [et al.] // Journal of neonatal-perinatal medicine. - 2014. - Vol.7, № 1. - P. 65-69. - doi:10.3233/NPM-1475013.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Таблица А.1 - Сводная таблица патогенных СКУ, выявленных у плодов с пороками, аномалиями развития и маркерами ХП

I триместра

CNV Тип Размер Число генов (все/ ОМ1М МогЫ Ф Гены ассоциированные с гаплонедостаточно стью/ триплосенситивно стью Аномалия/ МХП/ Порок развития у плода Соответствие фенотипу Характеристика СКУ

arr[hg19] 2q32.1q34(184355377 213928673) x1 делеция 29 573 296 261/27 BMPR2, CASP10, COL3A, SATB2 Расширение ТВП т <и К Синдром делеции 2д33.1

arr[hg19] 5p15.33p13.3(113576 32946575)x 1 делеция 32 832 999 47/7 TERT Стеноз клапана аорты т « Синдром кошачьего крика

arr[hg19] Xp22.33p22.13(11168546 171140 10)x1 делеция 5 945 464 56/21 AP1S2, CLCN4, OFD1, PIGA, STS, TRAPPC2 Агенезия мозолистого тела й « Патогенная делеция, не классифицированн ая как синдром

arr[hg19] 1q43q44(241735501 249224684)x 1; 4q28.3q35.2(134893282 19095747 3)x3 делеция 7 489 183 26/4 AKT3, ZBTB18 Гидроцефалия а « Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

дупликац ия 6 064 191 36/41

arr[hg19] 8p23.1(11547149_11701198)x1 делеция 154 049 15/4 GATA4 Расширение ТВП т <и К Синдром делеции 8р23.1

агг[Ь§19] 4я32.Ц35.2(158117104 19095747 3)х1 5р15.33р14.1(113576 26961133)х 3 делеция 32 840 369 237/18 NR3C2 Расширение ТВП т е X Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

дупликац ия 26 847 737 47/7

агг[Ь§19] 7р15.3р14.3(25052795 29158028) х1 делеция 4 105 233 64/8 Мальформация Денди Уокера т <и X Патогенная делеция, не классифицированн ая как синдром

агг[Ь§19] 2р25.3р22.1(12770 41717994)х3 15я26.3(101053388_102429112)х1 дупликац ия 41 705 224 376/45 - Гипоплазия и гипоспадия полового члена « Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

делеция 1 375 724 54/7 IGF1R

агг[Ь§19]22д11.21(18917030 2192 8916)х1 делеция 3 011 886 77/14 TBX1 ДМЖП, праваядугааорты « Синдром делеции 22д11.2

агг[Ь§19] 17д12(34912743_36300466)х3 дупликац ия 1 387 723 12/3 Атрезиядвенадцати перстнойкишки т и X Синдром дупликации 17д12

агг[Ь§19] 22д11.21(18917030_21465662)х1 делеция 2 548 632 77/14 TBX1 ДМЖП, стеноз аорты Синдром делеции 22д11.2

агг[Ь§19]3д22.1(133552882 19785 1986)х3; 2д37.3(238807076_242783384)х1 дупликац ия 64 299 104 718/79 TBL1XR1 Расширение ТВП т и X Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

делеция 3 976 308 50/9 GIGYF2

агг[Ь§19] 1д43(238361421 249224684)х1; 5р15.33(113576_33967145)х3 делеция 10 863 263 182/14 AKT3, FH, ZBTB18 Расширение ТВП т <и X Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

дупликац ия 33 853 569 47/7 -

агг[Ь§19] 8р23.3(158048 6982980)х1; 8р23.1(12507057_26181573)х3 делеция 6 824 932 46/3 CSMD1 Гипоплазия носовой кости н е X Множественный дисбаланс одной хромосомы

дупликац ия 13 674 516 199/26 -

arr[hg19] 22q13.2q13.33(42319743 5119783 8)x1 делеция 8 878 095 180/23 SHANK3, TCF20 ДМЖП, перерывдугиаорты cö « Синдром Фелан-МакДермид

arr[hg19] 8p12(32642080 35179429)x3; 8p12q11.21(35207862 49988984)x 4; дупликац ия 2 537 349 73/12 - Микрогения cö « Множественный дисбаланс одной хромосомы

триплика ция 14 781 122 135/19 -

arr[hg19] 17q21.31(43725211_44212310)x1 делеция 487 099 8/2 KANSL1 Транспозициямаги стальныхсосудов cö « Синдром Кулена-ДеВри

arr[hg19]22q11.21(17965842 2017 7061)x1 делеция 2211219 77/14 TBX1 Общий артериальный ствол cö « Синдром делеции 22я11.2

arr[hg19] 4p16.3p15.1(30168345 35376082) x3 дупликац ия 5 207 737 29/5 Агенезия мозжечка cö « Синдром дупликации 4р16.3

arr[hg19] 15q11.2(22770421 23713743)x1 делеция 943 322 9/1 - Расширение ТВП S H Синдром делеции 15я11.2

arr[hg19]4p16.3p15.2(68345 2449 1370)x1, 4q34.1q35.2(175358646 19095747 3)x3 делеция 24 423 025 226/32 MSX1 ДМЖП,расщелина губы а « Множественный дисбаланс одной хромосомы

дупликац ия 15 598 827 185/14

arr[hg19]22q11.21(18917030 2146 5662)x1 делеция 2 548 632 77/14 TBX1 Тетрада Фалло eö « Синдром делеции 22я11.2

arr[hg19]3q21.3q29(126058548 19 7851986)x3 дупликац ия 71 793 438 718/79 TBL1XR1 Задержка внутриутробного развития т <U X Синдром дупликации 3q29

arr[hg19] 15q11.2(22770421_23713743)x1 делеция 943 322 9/1 Расширение ТВП, гипоплазия носовой кости т <D X Синдром делеции 15q11.2

arr[hg19]22q11.21(18917030 2192 8916)x1 делеция 3 011 886 77/14 TBX1 Общийартериальн ыйствол cö « Синдром делеции 22я11.2

arr[hg19] 22q11.21(18917030_21804886)x3 дупликац ия 3 011 886 81/14 TBX1 ДМЖП cö « Синдром дупликации 22я11.21

arr[hg19] 4q32.1(157975815 190957473)x1; 5p15.33(113576_26961133)x3 делеция 32 981 658 237/18 NR3C2 Расширение ТВП H е X Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

дупликац ия 26 847 557 47/7

arr[hg19] 4q21.1q35.2(76852838 190957473 )x3 дупликац ия 114 104 63 5 728/38 ДМЖП H <и X Патогенная дупликация, не классифицированн ая как синдром

arr[hg19] 18p11.32(136226_14305057)x3 дупликац ия 14 168 831 129/8 Расширение ТВП H <и X Патогенная дупликация, не классифицированн ая как синдром

arr[hg19] 8p23.1(8121171 12551618)x3 дупликац ия 4 430 447 52/6 - Расширение ТВП S H Синдром дупликации 8р23.1

arr[hg19] Xp22.31(6486489_8156174)x 1 делеция 1 669 685 21/1 STS Эквиноварусная деформация стоп H <u X Х-сцепленный ихтиоз

arr[hg19] 2q24.3q31.1(164666609 17585322 9)x1 6p25.2p25.1(3410246 5387513)x1 делеция 11 186 620 110/21 SCN2A, SCN1A Агенезия почки, эктрадактилия правой кисти H е X Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

делеция 1 977 267 44/7 ERMARD

arr[hg19] 22q11.21(18972449 21465662)x1 делеция 2 493 213 77/14 TBX1 ДМЖП m « Синдром делеции 22я11.2

arr[hg19] 15q11.2(22770421_23276605)x1 делеция 506 184 9/1 Гиперэхогенный фокус в ЛЖ, единстенная артерия пуповины H <u X Синдром делеции 15д11.2

arr[hg19] 5p15.33(113576 4491273)x1; 7q33(134012231_159119707)x3 делеция 4 377 697 48/7 TERT Микрогения а « Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

дупликац ия 25 107 476 420/34

arr[hg19] 15q11.2(22770421_23082237)x1 делеция 311816 9/1 - Гипоплазия носовой кости т <и X Синдром делеции ^11.2

arr[hg19] 7q11.23(72225441_74598226)x1 делеция 2 372 785 74/2 ELN Расширение ТВП, Кисты сосудистых сплетений т <и X Синдром Вильямса

arr[hg19] 21q22.11(31873476_48097372)x3 дупликац ия 16 223 896 345/41 Расширение ТВП т <и X Патогенная дупликация, не классифицированн ая как синдром

arr[hg19] 5p15.33(113576_45791572)x3 дупликац ия 45 677 996 56/9 Множественные аномалии развития плода « Патогенная дупликация, не классифицированн ая как синдром

arr[hg19] 9q33.3(129222625_129462901)x1 делеция 240 276 4/1 LMX1B Микрогнатия, расщелина губы и неба т <и X Синдром ногтей-надколенника

arr[hg19] Xp22.33(2696761 136455694)x3; 2p25.3(12770_71782809)x3 дупликац ия 133 758 93 3 114/18 - Расширение ТВП т <и X Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

дупликац ия 71 770 039 579/89 -

arr[hg19] 22q11.21(18917030_21804886)x1 делеция 2 887 856 77/14 TBX1 Стеноз легочной артерии « Синдром делеции 22q11.2

arr[hg19] 11q24.2(125464000_134937416)x1 делеция 9 473 416 169/19 ARCN1, HMBS Двойное отхождение сосудов от ПЖ, транспозиция магистральных сосудов, ДМЖП н <и X Патогенная делеция, не классифицированн ая как синдром

arr[hg19]2q37.3(238092121 24278 2258)x1; 3q22.1(133662947_197572477)x3 делеция 4 690 137 48/8 GIGYF2 Расширение ТВП H е X Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

дупликац ия 63 909 530 619/71 TBL1XR1

arr[hg19] 22q11.21(18644790 21798907)x1; 22q13.33(50861594 51197838)x3 делеция 3 154 117 77/14 TBX1 Расширение ТВП H е X Множественный дисбаланс одной хромосомы

дупликац ия 336 244 21/7 -

arr[hg19] 8p23.1(6999219_12490999)x1 делеция 5 491 780 52/6 GATA4 Открытый атриовентрикулярн ый канал m « Синдром делеции 8p23.1

arr[hg19] 22q11.21(18970561_20775399)x3 дупликац ия 1 804 838 81/14 Гипоплазия носовых костей H <u X Синдром дупликации 22q11.21

arr[hg19] 5p15.33(113576_28958143)x1 делеция 28 844 567 47/7 TERT Гипоплазия носовых костей H <u X Синдром кошачьего крика

arr[hg19] 4q32.3(168710101_176978734)x1 делеция 8 268 633 237/18 NR3C2 Стеноз аорты H <u X Патогенная делеция, не классифицированн ая как синдром

arr[hg19]16q21(64816063 686265 71)x1 делеция 3 810 508 66/11 ACD, CTCF Задержка внутриутробного развития H <u X Синдром делеции 16q22

arr[hg19]15q11.2(22770421 23615 769)x1 делеция 845 348 9/1 Кисты сосудистых сплетений, гипоплазия носовых костей H <u X Синдром делеции 15q11.2

arr[hg19] 15q11.2(22770421 23276605)x1 делеция 506 184 9/1 - Расширение ТВП S H Синдром делеции 15я11.2

arr[hg19] 4q32.1q35.2(158447248 19095747 3)x1 делеция 32 510 225 237/18 NR3C2 Расширение ТВП, гипоплазия носовых костей т <и X Патогенная делеция, не классифицированн ая как синдром

arr[hg19] 16p13.11(14929144_16309165)x3 дупликац ия 1 380 021 30/4 NDE1, NTAN1 Расщелина верхней челюсти и неба m « Синдром дупликации 16р13.11

arr[hg19] 7q35q36.3(143217402 158947294) x4 триплика ция 15 729 892 336/27 Расширение ТВП т <и X Патогенная трипликация, не классифицированн ая как синдром

arr[hg19] 15q11.2(22770421 23291159)x1 делеция 520 738 9/1 - Гипоплазия носовых костей S H Синдром делеции 15я11.2

arr[hg19] 4p16.3p15.32(68345 15641018)x1, 4p15.32p15.31(15659047 1804918 9)x3 делеция 15 572 673 201/35 MSX1 Правая дуга аорты, расщелина губы и неба а « Множественный дисбаланс одной хромосомы

дупликац ия 2 390 142 44/7

arr[hg19] Yp11.31q11.223(2650424 241811 64)x3 Yq11.223q22.3(24301250 287996 54)x2 триплика ция 21 530 740 453/5 - Гипоплазия носовых костей, кисты сосудистых сплетений H е X Множественный дисбаланс одной хромосомы

дупликац ия 4 498 404 113/9

arr[hg19] 9q33.1(119517503-128295198)x1 делеция 8 777 695 133/12 ASTN2 Гипоплазия носовых костей, укорочение бедренных и плечевых костей плода т <ü X Патогенная делеция, не классифицированн ая как синдром

arr[hg19] 9p24.3(208454 10935140)x1; 11p15.5(230680_3120657)x3 делеция 10 726 686 95/34 DMRT1 Омфалоцеле т е X Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

дупликац ия 2 889 977 50/8

arr[hg19] 8p23.2(2873995 12917515)x1 делеция 2 889 977 52/6 GATA4 ДМЖП « Синдром делеции 8р23.1

arr[hg19] 22q13.2(44180131 51197766)x1; 17q24.3(67205557_81041823)x3 делеция 7 017 635 76/9 SHANK3 Расширение ТВП т е X Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

дупликац ия 13 836 266 295/53

arr[hg19] Xp11.3q28(44820428 155233098) x3 дупликац ия 110412 67 0 620/11 4 PLP1,EFNB1 Кисты сосудистых сплетений т <и X Патогенная дупликация, не классифицированн ая как синдром

arr[hg19] 6q26q27(163959448 170914297)x 1; 10p15.3p12.31(10000047 2194599 )x3 делеция 6 954 849 74/13 DLL1, ERMARD В ентрикуломегали я т е X Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

дупликац ия 7 805 448 52/20

arr[hg19] 22q11.21(18916842 21465659)x1 делеция 2 548 817 77/14 TBX1 Эквиноварусная деформация стоп д Синдром делеции 22р11.2

arr[hg19] 8p23.3p23.1(158048 6962251)x1; 8p23.1p11.1(11936000 35824035) x3 делеция 6 804 203 45/17 CSMD1 Агенезиямозолисто готела а « Множественный дисбаланс одной хромосомы

дупликац ия 7 888 035 52/6

arr[hg19] 1q43q44(238321629 249224684)x 3; 20p13(61568 1663539)x1 дупликац ия 10 903 055 182/14 - Расширение ТВП т <и X Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

делеция 1 601 971 43/20 -

arr[hg19] 22q11.21(18649189_21798907)x1 делеция 3 149 718 77/14 TBX1 Общий артериальный ствол « Синдром делеции 22q11.2

arr[hg19] 7q11.21(18649189_21798907)x1 делеция 3149718 32/2 TWIST1 Микроцефалия, вентрикуломегалия cö « Патогенная делеция, не классифицированн ая как синдром

arr[hg19] 9q22.31(94729226_101015120)x1 делеция 6 285 894 143/19 GALNT12, PTCH1, TGFBR1 Расширение ТВП т <и X Патогенная делеция, не классифицированн ая как синдром

arr[hg19] 16p13.11(14929737_16521281)x1 делеция 1 591 544 35/6 В ентрикуломегали я « Синдром делеции 16p13.11

arr[hg19] 4p16.3p15.1(68345 35545006)x3; 5p15.33p14.1(113576 27932273)x 1 дупликац ия 35 476 661 201/35 - Расширение ТВП т <и X Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

делеция 27 818 697 47/7 TERT

arr[hg19] Xp22.31(6486489_8156174)x 1 делеция 1 669 685 21/1 STS Кисты сосудистых сплетений, единственная артерия пуповины т <и X Х-сцепленный ихтиоз

arr[hg19] 2q37.1(233926200_242783384)x1 делеция 8 857 184 136/15 GIGYF2 Задержка внутриутробного развития т <и X Синдром делеции 2q37

arr[hg19] 2q13(110980345 113115995)x3; 22q11.21(20900073_21465662)x1 дупликац ия 2 135 650 32/9 - Подковообразнаяп очка т <и X Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

делеция 565 589 29/4 TBX1

arr[hg19] 4p16.3(68345_2841240)x1 делеция 2 772 895 27/4 MSX1,FGFR3 Задержка внутриутробного развития, ДМЖП, дистопия правой почки cö « Синдром Вольфа-Хиршхорна

arr[hg19] 22q11.21(18917030_21804886)x1 делеция 2 887 856 77/14 TBX1 Двусторонняя расщелина губы, Двойное отхождение сосудов от правого желудочка, полидактилия кистей cö « Синдром делеции 22q11.2

arr[hg19] 22q11.21(20312660 21915096)x1; 8q11.1(46839735 52271245)x3; 8p12(36181074_43837099)x3 делеция 1602436 77/14 TBX1 Агенезиялевойпочк и cö « Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

дупликац ия 543151 14/2 -

дупликац ия 7656025 135/19 -

arr[hg19] 3p14.2(63312367_67087513)x1 делеция 3 775 146 41/10 BAP1 Субаортальный ДМЖП, агенезия мозолистого тела т <и К Патогенная делеция, не классифицированн ая как синдром

arr[hg19] 2q22.1(141142382 148859098)x1 делеция 7716716 53/11 ZEB2 Расширение ТВП % H Синдром Мовата-Вильсона

arr[hg19] 5p13.2(36887894 37695743)x3 дупликац ия 807 849 18/5 NIPBL Расширение ТВП S H Синдром дупликации 5p13

arr[hg19] 11q23.3(116674817 134938470)x3 ; 13q31.3(90010555_115107733)x1 дупликац ия 18 263 653 92/15 - Множественные пороки развития eö « Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

делеция 25 097 178 295/27 ZIC2

arr[hg19] 8p23.1(10053881_11546101)x3 дупликац ия 1 492 220 52/6 - Тетрада Фалло eö « Синдром дупликации 8p23.1

arr[hg19] 11q23.3q25(116711973 13493847 дупликац ия 18 226 497 417/42 - Диафрагмальнаягр ыжа н е X Дисбаланс более чем одной

0)x3; 22q11.1q11.21(16888899 2076189 9)x3 дупликац ия 3 873 000 77/14 TBX1 негомологичной хромосомы

arr[hg19] дупликац 23 176 924 453/5 - Пиелэктазия, Патогенная

Yp11.31(2650140_25827064)x2 ия гиперэхогенный фокус в сердце т <и X дупликация, не классифицированн ая как синдром

arr[hg19] делеция 8 808 924 52/6 GATA4 Сглаженный Дисбаланс более

8p23.3p23.1(158048 8966972)x1; дупликац 14 830 566 369/25 - лицевой профиль, т е чем одной

14q11.2q13.2(20511672 35342238 ия вентрикуломегалия X негомологичной

)x3 хромосомы

arr[hg19]7p11.2q11.21(56584410 дупликац 10 207 537 61/12 - Расширение ТВП, Патогенная

66791947)x3 ия реверсная волна в венозном протоке т <и X дупликация, не классифицированн ая как синдром

arr[hg19] делеция 5 919 728 71/35 SLC2A1 Расширение ТВП Патогенная

1p34.3(37357584_43277312)x1 т <и X делеция, не классифицированн ая как синдром

arr[hg19]11q24.1q25(123013270 1 34938470)x1 делеция 11 925 200 169/19 Двойное отхождение сосудов от правого желудочка а п Синдром Якобсена

arr[hg19]16p13.11(14929737 1639 дупликац 1 462 173 30/4 - Пиелоэктазия Синдром

1910)x3 ия т <и X дупликации 16р13.11

arr[hg19] 12p13.33(173786 37857751)x3; arrXp22.31(6486489_8156174)x1 дупликац ия 37 683 965 502/64 - Расширение ТВП т <и X Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

делеция 1 669 685 21/1 STS

arr[hg19] 15q11.2(22770421_23635047)x1 делеция 864 626 9/1 - В ентрикуломегали я « Синдром делеции 15д11.2

arr[hg19]16p13.11(14866283 1632 8865)x3 дупликац ия 1 462 173 30/4 Расширение ТВП т <и X Синдром дупликации 16р13.11

arr[hg19] 7p22.1(5252070_6201193)x3 дупликац ия 949 123 21/5 - Сглаженный лицевой профиль т <и X Синдром дупликации 7р22.1

arr[hg19] 10p15.3(100026 14260500)x3; 18q23(77533769_78014123)x1 дупликац ия 14 160 474 252/20 - Расширение ТВП т <и X Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

делеция 480 354 12/5 -

arr[hg19] 1q21.1(145958361_147883764)x3 дупликац ия 1 925 403 54/2 - тетрада Фалло « Синдром дупликации Ц21.1

arr[hg19] 3q29(194143295_197851986)x1 делеция 3 708 691 50/17 TP63 Расширение ТВП т <и X Синдром делеции 3д29

arr[hg19] 3p26.3(61891 27445971)x3; 21q22.2(41012279_48097372)x1 дупликац ия 27 384 080 260/39 - Гипоплазия червя мозжечка, киста задней черепной ямки а « Дисбаланс более чем одной негомологичной хромосомы

делеция 7 085 093 146/24 -

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Пороки развития

/ I

ссс

Другие пороки

I I

Анализ кариотипа плода

I I

Норма

I

I

ХМА с матрицей плотностью 166000о.ф. и ниже

ЦНС

ХМА с матрицей плотностью 166000о.ф. и выше

УЗ скрининг плода

Аномалии развития