Снижение репродуктивных рисков у носителей сбалансированных хромосомных перестроек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Андронова, Наталия Витальевна

• Андронова, Наталия Витальевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Андронова, Наталия Витальевна

Оглавление

Стр.

Введение

Глава I. Теоретические и прикладные аспекты генетики структурных

хромосомных перестроек (Обзор литературы)

1.1. Теоретические основы генетики структурных хромосомных перестроек. Факторы, влияющие на мейотическую сегрегацию хромосом

1.2. Прикладные исследования, посвященные изучению патологии репродукции у носителей сбалансированных хромосомных перестроек

1.3. Патология плаценты при хромосомных аномалиях у плода

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеклинические методы исследования

2.2.2. Лабораторно-инструментальные методы

2.2.3. Методы статистического анализа данных

Глава III. Результаты собственных исследований

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика супружеских пар

3.2. Анализ течения и исходов беременности в различных группах

3.3. Аномалии развития плода и новорождённого у супружеских пар

с носительством сбалансированных хромосомных перестроек

3.4. Оценка репрезентативности выборки

3.4.1. Особенности фенотипических эффектов хромосомной перестройки при различной тендерной принадлежности носителя

3.4.2. Особенности фенотипических эффектов при различных

типах структурных хромосомных перестроек

Глава IV. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложение. Алгоритм обследования супружеских пар, отягощенных носительством сбалансированных структурных хромосомных перестроек

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Снижение репродуктивных рисков у носителей сбалансированных хромосомных перестроек»

Введение

Актуальность проблемы

Актуальность данного исследования обусловлена высоким риском бесплодия, невынашивания беременности, рождения детей с врождёнными пороками развития (ВПР) и/или задержкой психомоторного развития (ЗПМР) у супружеских пар, отягощенных носительством сбалансированных структурных хромосомных перестроек.

Популяционная частота сбалансированных структурных перестроек среди здоровых новорождённых составляет 0,522%, а среди пациентов с бесплодием и/или невынашиванием отмечается почти десятикратное её возрастание до 4,6-7% [60, 91, 88]. Хромосомные аномалии, включая структурные хромосомные перестройки, выявляются у 28% антенатально погибших плодов с врождёнными пороками развития, а также в 48% случаев являются причиной медицинского прерывания беременности по заключению инвазивной пренатальной диагностики [51]. В России в 2012 году было впервые выявлено 266 ООО случаев врождённых аномалий развития у детей от 0 до 14 лет [19]. Не вызывает сомнений значительное влияние данной патологии на качество жизни пациентов и членов их семей, ощутимый вклад в показатели младенческой и детской смертности, необходимость больших финансовых затрат, а также усилий медицинских, социальных и образовательных учреждений.

Традиционной тактикой предотвращения хромосомных аномалий у потомства носителей сбалансированных хромосомных перестроек является инвазивная пренатальная диагностика кариотипа плода. Данный метод предполагает определение кариотипа плода и, при обнаружении хромосомной патологии, прерывание беременности по медицинским показаниям. Однако существенными недостатками такого подхода являются: возможная необходимость прерывания беременности при ВПР и/или ХА плода, последствия неоднократных хирургических вмешательств, включая бесплодие; этические

проблемы прерывания беременности [4]. Развитие преимплантационной генетической диагностики1 (ПГД) в последние десятилетия сделало возможным определение генотипа эмбриона до наступления клинической беременности.

В настоящее время метод ПГД широко применяется в клинике вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) индустриально развитых стран. В период с 1997 по 2007 годы в Европе был проведен 5491 цикл ВРТ с применением ПГД в связи с носительством сбалансированных хромосомных перестроек одним из супругов, наступило 947 клинических беременностей [140, 59]. Однако, несмотря на успешное внедрение ПГД, накопленный опыт применения метода до настоящего времени не систематизирован. Эффективность ПГД с позиций медицины, основанной на доказательствах, остаётся неизвестной. Объём посвящённых данной проблеме исследований не позволяет обосновать применение ПГД у супружеских пар, отягощенных носительством сбалансированных структурных хромосомных перестроек, в широкой клинической практике. Кроме того, до настоящего времени не определен оптимальный комплекс диагностических мероприятий на предимплантационном и пренатальном этапах, снижающий риск рождения ребёнка с генетической патологией при носительстве сбалансированных структурных хромосомных перестроек у одного из родителей

[5].

Цель исследования

Совершенствование помощи супружеским парам, отягощенным носительством сбалансированных структурных хромосомных перестроек, в -реализации репродуктивной функции с использованием современных технологий

1 ПГД - совокупность методов выявления генных и геномных мутаций на преимплантационной стадии культивируемых in vitro эмбрионов, с целью селекции и пересадки женщинам эмбрионов без генной патологии [34].

Задачи исследования

1. Представить сравнительную клинико-анамнестическую характеристику супружеских пар, отягощенных носительством различных сбалансированных структурных хромосомных перестроек

2. Изучить особенности акушерского и репродуктивного анамнеза у супружеских пар, в которых один из супругов является носителем сбалансированных структурных хромосомных перестроек

3. Изучить особенности течения и исходы беременности при различных способах её достижения у женщин из супружеских пар, отягощенных носительством сбалансированных структурных хромосомных перестроек

4. Оценить риск потери беременности у супружеских пар, отягощенных носительством сбалансированных структурных хромосомных перестроек, при различных способах её достижения

5. Изучить временной интервал наступления беременности у супругов, отягощенных носительством сбалансированных структурных хромосомных перестроек, при различных способах её достижения

6. Изучить структуру и оценить риск аномалий развития у плодов и детей, родившихся у супругов, отягощенных носительством сбалансированных структурных хромосомных перестроек

7. Представить алгоритм обследования супружеских пар, отягощённых носительством сбалансированных структурных хромосомных перестроек, направленный на снижение риска неблагоприятных репродуктивных исходов

Научная новизна

Впервые у пациентов со сбалансированными структурными хромосомными перестройками изучение репродуктивных рисков при различных способах достижения беременности проводилось в когортном исследовании с основной и двумя контрольными группами.

Представлена современная характеристика клинических проявлений патологии репродукции, а также их количественная структура у пациентов со сбалансированными структурными хромосомными перестройками. Установлено, что применение ПГД у супружеских пар с носительством сбалансированных структурных хромосомных перестроек ассоциируется со снижением риска репродуктивных потерь по сравнению со спонтанной беременностью. Показано значительное укорочение временного интервала, затрачиваемого на достижение успешной беременности у данной группы пациентов.

Определены варианты аномалий фенотипа у потомства супругов, отягощенных носительством сбалансированных структурных хромосомных перестроек. Показан риск врождённых пороков и/или ЗПМР у детей с нормальным или сбалансированным кариотипом, идентичным кариотипу фенотипически нормального родителя, а также с несбалансированным кариотипом с числовыми нарушениями по хромосомам, не участвующим в перестройке.

Показана предрасположенность к повторным случаям ВПР плода. Установлено, что ПГД способствует снижению риска ВПР и совместимых с жизнью хромосомных аномалий (ХА) плода до общепопуляционного уровня у пациентов с исходно более высоким генетическим риском путём элиминации эмбрионов с несбалансированным хромосомным набором.

Практическая значимость

Проведен анализ современного состояния медико-генетического консультирования в репродуктивной медицине. Показан длительный период времени, затраченного на обследование и лечение патологии репродукции (до 20 лет) супружескими парами с носительством сбалансированных структурных хромосомных перестроек.

Определены и обоснованы расширенные показания для исследования кариотипа супружеской пары у пациентов с отягощенным репродуктивным анамнезом (один или более случай невынашивания беременности), направленные на активное выявление носителей сбалансированных структурных хромосомных перестроек.

Обосновано применение преимплантационной генетической диагностики у носителей сбалансированных структурных хромосомных перестроек с первичным и вторичным бесплодием, привычным невынашиванием беременности, имевших в анамнезе случаи рождения детей (плодов) с несбалансированным кариотипом, ВПР и/или ЗПМР.

На основании изучения исходов беременностей, состояния детородной функции и синдромологического анализа потомства пациентов предложен алгоритм обследования супружеских пар, отягощенных носительством сбалансированных структурных хромосомных перестроек, направленный на снижение риска неблагоприятных репродуктивных исходов.

Личный вклад автора

Автор работы принимал активное участие в постановке цели и задач настоящего исследования. Автором была составлена схема дизайна исследования, разработан опросник для пациентов, карта исследования. Выполнен сбор анамнеза пациентов, в том числе, телефонное анкетирование.

Проведено медико-генетическое консультирование супружеских пар, а также подготовка пациенток к пренатальной диагностике. Самостоятельно выполнены инвазивные пренатально-диагностические манипуляции

(амниоцентез, биопсия хориона), проведен осмотр и синдромальная диагностика новорождённых, а также плодов с ВПР на аутопсии.

Автором выполнен статистический анализ данных и предложены выводы исследования.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. При носительстве сбалансированных хромосомных перестроек в 94,5% случаев отмечаются нарушения генеративной функции: первичное бесплодие - в 35,8%, выкидыши I триместра - в 39,5%, с последующим формированием вторичного бесплодия в 27,7% случаев. У 12% супружеских пар выявлялись ВПР плода и новорожденного и задержка психомоторного развития ребенка.

Лишь в 5,5% случаев носительство сбалансированных хромосомных перестроек не влияло на реализацию репродуктивной функции.

2. Применение ВРТ с ПГД у носителей сбалансированных хромосомных перестроек ассоциируется со снижением риска репродуктивных потерь по сравнению со спонтанно наступившей беременностью в 2,54 раза и беременностью после ВРТ без ПГД в 2,75 раза.

ПГД приводит к значительному (в 4,26 раза) уменьшению времени, затрачиваемого на достижение успешной беременности.

3. Носительство сбалансированных хромосомных перестроек ассоциируется не только с риском рождения детей с несбалансированными ХА родительского происхождения (52,4% случаев), но и с ХА неродительского происхождения (19,0%), МВПР моногенной и мультифакториальной этиологии (28,6%).

ПГД способствует снижению риска ВПР и совместимых с жизнью ХА плода до общепопуляционного уровня у пациентов с исходно более высоким генетическим риском.

Апробация работы

Основные положения работы представлены на российско-немецком форуме по акушерству и гинекологии в 2011 г (Берлин, ФРГ), VIII Международной конференции «Молекулярная генетика соматических клеток» в 2011 г (г. Звенигород), конференции «Генетика мультифакториальных заболеваний» 24.04.2013 г (г.Москва), конференции «Невынашивание беременности:

социальная проблема, медицинские решения» 31.10.2013 г (г.Москва), Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» 18-21.03.14 (г.Москва), XV Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» 23-26.09.14 (г.Москва).

Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции лаборатории репродуктивной генетики ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова» Министерства Здравоохранения РФ 30.01.14; заседании апробационной комиссии при Учёном Совете Д.208.125.01. ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова» Министерства Здравоохранения РФ 03.03.14.

Внедрение результатов работы в практику

Практические рекомендации, предложенные на основе результатов данного исследования, используются в работе научно-поликлинического отделения, а также лаборатории репродуктивной генетики ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова» Министерства Здравоохранения РФ (директор - д.м.н., профессор, академик РАН Сухих Г.Т.). Материалы диссертации включены в лекционный материал для обучения клинических ординаторов, аспирантов, повышения квалификации врачей в ФГБУ НЦАГиП им.Кулакова Министерства Здравоохранения РФ, для использования на семинарах, симпозиумах, форумах.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах компьютерного текста. Работа состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 19 рисунками.

Библиографический указатель включает 152 источника цитируемых авторов, них на русском языке - 22, на иностранных языках - 130.

Глава I

Теоретические и прикладные аспекты генетики структурных хромосомных

перестроек (обзор литературы)

1.1 Теоретические основы генетики структурных хромосомных перестроек

Структурные хромосомные перестройки - изменения структуры хромосом в результате разрывов [21]. Носители сбалансированных хромосомных перестроек, как правило, имеют нормальный фенотип, но подвержены повышенному риску врожденных пороков развития (ВПР) у потомства, привычного невынашивания беременности (НБ) и бесплодия вследствие образования аномальных гамет и эмбрионов [112]. Несбалансированная перестройка ассоциируется с аномалиями фенотипа различной степени выраженности: нарушением умственного развития, структурными пороками внутренних органов, чаще всего - головного мозга, сердца, мочеполовой системы, признаками дизэмбриогенеза. Популяционная частота сбалансированных структурных перестроек среди здоровых новорождённых составляет 0,522% [60], а среди пациентов с бесплодием и/или невынашиванием отмечается почти десятикратное её возрастание до 4,6-7% [91, 88, 112]. В группе беременных высокого генетического риска методами инвазивной пренатальной диагностики хромосомные перестройки были обнаружены в кариотипе 1,9% плодов [67].

Наиболее распространенным типом сбалансированных структурных хромосомных перестроек среди здоровых новорождённых является робертсоновская транслокация (0,098%), реже встречаются реципрокные транслокации (0,166%) и инверсии (0,088%) [60]. Транслокация - обмен участками между негомологичными хромосомами или перенос материала одной хромосомы на другую в результате разрывов в разных хромосомах с

последующим соединением участков хромосом [21]. Робертсоновская транслокация - транслокация между двумя акроцентрическими хромосомами, при которой происходит соединение их длинных плеч с утратой коротких плеч и одной центромеры (центрическое слияние). Реципрокные транслокации образуются в результате двух разрывов в разных хромосомах с последующим обменом сегментами между хромосомами, без утраты или приобретения дополнительного хромосомного материала [21]. Инверсия - перестройка хромосомы, возникшая в результате двух разрывов, при этом фрагмент, оказавшийся между точками разрывов, повернувшись на 180°, вновь соединяется с частями хромосомы в точках разрывов. Если точки разрывов располагаются по одну сторону центромеры, инверсия называется парацентрической, если по обе стороны центромеры (то есть в коротком и длинном плече хромосомы) -перицентрической [21].

Ключевым моментом образования генетически несбалансированных гамет является мейотическое расхождение гомологичных хромосом в дочерние клетки. При носительстве робертсоновской транслокации в профазе мейоза робертсоновская хромосома, состоящая из двух длинных плеч разных акроцентрических хромосом, и две гомологичные ей нормальные акроцентрические хромосомы соединяются с образованием тривалента.

В анафазе I мейотического деления гомологичные хромосомы расходятся к противоположным полюсам веретена деления. Прикрепление нитей веретена деления к центромерам гомологичных хромосом определяет их распределение в дочерние клетки, называемое также хромосомной сегрегацией. При Робертсоновских транслокациях хромосомные аномалии мо1ут быть представлены только полной формой анеуплоидии. У плодов, развившихся до сроков своевременных родов, а также погибших антенатально или во время родов, могут выявляться трисомии по 13 или 21 хромосоме. Трисомии по хромосомам 14, 15 и 22 проявляются самопроизвольным выкидышем в I триместре беременности [64].

При наличии реципрокной транслокации гомологичные хромосомы образуют в профазе мейоза комплекс из четырех хромосом - квадривалент, наиболее четко визуализирующийся в стадию пахитены. В зависимости от прикрепления нитей веретена деления к центромерам четырех гомологичных хромосом последние расходятся в анафазе I к противоположным полюсам веретена деления.

При попадании в одну дочернюю гаплоидную клетку (гамету) двух нормальных хромосом, а в другую - двух транслоцированных хромосом гаметы получают либо нормальный, либо сбалансированный кариотип. Данный тип расхождения называют альтернативным (Рисунок 1). Все остальные типы расхождения приводят к формированию гамет с несбалансированным кариотипом. Квадривалент

Альтернативное расхождение

сбалансированный

нормальный

совместное!:

несбалансированный

кариотип

совместное2:

несбалансированный кариотип Рисунок 1. Наиболее распространенные типы хромосомного распределения[64]

Наличие в кариотипе инверсии искажает симметричную конфигурацию хромосом в фазу пахитены, что вызывает нарушение ориентации квадривалента в метафазу I. Для обеспечения возможности спаривания и рекомбинации

гомологичных хромосом содержащая инвертированный сегмент хромосома принимает форму петли (Рисунок 2).

Рисунок 2. Теоретические варианты дочерних гамет при мейозе в парацентрической (слева) и перицентрической (справа) инверсиях с образованием дупликации (слева) и делеции (справа) [130]

В случае парацентрической инверсии кроссинговер в инвертированном сегменте может приводить к образованию ацентрических, либо дицентрических рекомбинантных хромосом. В результате кроссинговера гомологичных локусов в пределах инвертированного петлеобразного сегмента одной и той же хромосомы могут образовываться несбалансированные гаметы с делецией или дупликацией (Рисунок 2). С другой стороны, в участках с измененной петлеобразной структурой может иметь место остановка мейоза - асинапсис, что подтверждается наблюдениями резкого снижения количества участков рекомбинации на образующей инверсию хромосоме 1 по сравнению с интактной хромосомой 1 контрольных пациентов с нормальным кариотипом. Асинапсис на аберрантной хромосоме 1 был обнаружен у 94,3% подвергнутых анализу клеток носителя инверсии. При этом полногеномная частота рекомбинаций (на аутосомах, не участвующих в инверсии, включая хромосомы 13, 18, 21) у носителя инверсии и у контрольных пациентов с нормальным кариотипом статистически значимо не отличалась [83]. Таким образом, асинапсис на образующих инверсию хромосомах

может рассматриваться как один из биологических механизмов, направленных на формирование гамет с аномальным хромосомным набором.

Ранее считалось, что различные типы мейотического распределения хромосом у носителей сбалансированных структурных перестроек равновероятны [20]. Определение генетического риска у потомства проводилось на основании теоретических вероятностных моделей. В 70-80 х годах прошлого века предполагали, что соотношение генотипов потомства у носителей хромосомных перестроек подчиняется закономерностям менделевского наследования [141]. В 2001 году F. Pardo-Manuel de Villena и С. Sapienza подтвердили возможность соответствия законам Менделя лишь отцовской передачи Робертсоновской хромосомы. Унаследование аберрантной хромосомы по материнской линии, во-первых, встречалось достоверно более часто, во-вторых, характеризовалось количественным преобладанием сбалансированных форм транслокаций по сравнению с нормальным кариотипом среди потомства, что противоречит менделевским принципам [100].

Работы последних лет были нацелены на изучение особенностей мейотического поведения аберрантных хромосом при различных типах структурных перестроек, исследование спектра и соотношения возможных генотипов плода, характера групповой и индивидуальной вариабельности продуктов гаметогенеза, а главное, на выявление возможных факторов, оказывающих влияние на гаметогенез у данной когорты пациентов.

Примером индивидуальной вариабельности мейотического поведения хромосом служат результаты анализа сегрегации хромосомы 22 у носителя мозаицизма по делеции/кольцевой хромосоме (кариотип 47,XX,del(22) (pl0ql2),+r(22)(ql0ql2)). В разных мейотических циклах были выявлены все возможные аномальные формы сегрегации, при этом отсутствовал какой-либо преобладающий тип. В первом цикле из пяти доимплантационных эмбрионов у двух была обнаружена частичная моносомия 22: 46,~,del22(pl0ql2), у двух -частичная трисомия 22: 47,~,+del(22)(pl0ql2), пятый эмбрион содержал

кольцевую хромосому 22, а также хромосому 22 с делецией del(22)(pl0ql2): 47,— ,del(22)(p 1 Oq 12),+r(22)(q 1 Op 12).

Во втором цикле из шести эмбрионов у трёх эмбрионов была выявлена частичная моносомия 22: 46,-, r(22)(pl0ql2), у одного эмбриона - мозаичная форма частичной трисомии 22 и частичной моносомии 22: 47,— ,+del(22)(pl0ql2)/46,~, del(22)(pl0ql2). У двух эмбрионов моносомия 22 сочеталась с другими аномалиями: моносомией 14, а также с кольцевой хромосомой 22 и делецией 22: 45,~,-22,del(22)(pl0ql2)r(22)(pl0ql2) [89].

Вариабельный уровень аберрантных гамет (от 0 до 37,85%) характерен также для мужского гаметогенеза при наличии инверсий. Полагают, что соотношение аномальных и сбалансированных типов хромосомного распределения зависит от длины перестроенного сегмента, отношения длины образующего перестройку, в том числе, инверсию, к длине несущей перестройку хромосомы. Чем меньше образующий перестройку сегмент, тем больше вероятность жизнеспособности гаметы. Чем больше длина аберрантного сегмента в сравнении с длиной целой хромосомы, тем больше вероятность кроссинговера с образованием несбалансированных рекомбинантных хромосом. Так, при инверсии сегмента, протяженность которого составила 11,93% длины целой хромосомы, гаметы с несбалансированными хромосомными аберрациями не выявлялись; а случаи инверсий сегментов, составивших 44,50% и 48,15% всей хромосомы соответственно, ассоциировались с 0,78% и 3,41% аберрантных сперматозоидов. У носителя инверсии сегмента, длина которого составила 88,24% всей хромосомы, частота несбалансированных гамет достигла 37,85% [123, 66].

Важное значение в регуляции мейотического поведения хромосом придают расположению перестроенного сегмента (в терминальной или интерстициальной области хромосомы). Согласно гипотезе Escudero T.et al., транслокация, образованная вследствие разрыва терминальных хромосомных сегментов, существенно затрудняет формирование квадривалента в профазе мейоза, тем самым способствуя аномальному расхождению хромосом [110]. Данное предположение подтвердилось в исследовании мейотического расхождения

хромосом у носителей сбалансированных реципрокных транслокаций. При локализации разрывов, образующих реципрокную транслокацию, в терминальных участках хромосом преобладали аномальные типы сегрегации. У бластомеров с реципрокными транслокациями, расположенными в терминальных участках хромосом, нормальный или сбалансированный хромосомный набор выявлялся существенно реже, чем среди бластомеров, несущих интерстициальные реципрокные транслокации (6,5% против 14,4%, р=0,001). Точки разрыва транслокации считали расположенными терминально, если по крайней мере для одной из точек разрыва отношение длины образующего транслокацию сегмента к длине хромосомного плеча, в котором локализуется перестроенный сегмент, было меньше 0,2. В структуре аномальных типов мейотического расхождения различные его варианты (совместное-1, совместное-2, 3:1) были распределены равномерно как при терминальном, так и интерстициальном расположении точек разрывов хромосомных сегментов [90].

Одним из факторов, оказывающих влияние на мейотическое распределение хромосом, считают пол носителя. Межполовые различия частот аномальных типов распределения по сравнению с нормальным и/или сбалансированным были продемонстрированы для всех типов структурных хромосомных перестроек [86]. У женщины, носителя внутрихромосомной инсерции хромосомы 7, преобладали нормальные/ сбалансированные эмбрионы (76,5%), в то время как у её брата, носителя идентичной инсерции, нормальные/ сбалансированные эмбрионы составили лишь 36%. Причиной данных различий, возможно, является более высокая частота кроссинговера в центромерном сегменте хромосом ооцитов по сравнению с хромосомами сперматозоидов, что обеспечивает возможность корректирующего двойного кроссинговера в ооцитах [86]. Различная плотность упаковки хроматина ооцитов, вероятно, объясняет различную частоту рекомбинаций в женских и мужских половых клетках [134]. На животных моделях было показано преимущественное расхождение дериватных хромосом в первое полярное тельце у мышей с Робертсоновскими транслокациями [146].

Гипотетическое наличие данного механизма у человека также может рассматриваться как один из путей коррекции аномальной сегрегации.

Помимо нарушений мейотического расхождения хромосом, в качестве причины формирования несбалансированных гамет и/или эмбрионов у носителей структурных хромосомных перестроек в последние годы стали рассматривать хромосомную нестабильность, проявляющуюся высоким уровнем пробелов и разрывов в участках повышенной ломкости хромосомы - ломких сайтах [43]. Ломкие сайты - участки хромосом, в которых наиболее вероятно образование хромосомных пробелов и разрывов при воздействии критических для репликации ДНК условий [72, 52].

Предпосылками данного предположения выступили, во-первых, описанная ранее высокая интенсивность образования хромосомных пробелов и разрывов в культивируемых in vitro преимплантационных эмбрионах; во-вторых, её активация при подавлении репликации ДНК. В-третьих, в предшествующих работах было показано, что хромосомные разрывы, которые впоследствии дали начало транслокациям, располагались именно в пределах ломких сайтов [69,120]. При исследовании уровня хромосомной нестабильности в бластомерах носителей сбалансированных структурных хромосомных перестроек не было обнаружено количественной взаимосвязи между частотой хромосомных пробелов и разрывов и положением родительской структурной перестройки по отношению к ломким сайтам. Так, среди 12 супружеских пар, в которых один из супругов являлся носителем сбалансированной хромосомной перестройки, при этом одна из точек образующего перестройку разрыва локализовалась в пределах ломкого сайта, из 79 эмбрионов признаки наличия хромосомных разрывов выявлялись у 38 (48,1%). В подгруппе из 10 пар, в которых у носителя сбалансированной перестройки точки хромосомных разрывов располагались вне ломких сайтов, хромосомные разрывы были обнаружены у 39 из 79 (49,4%) эмбрионов. Не было обнаружено различий в частоте хромосомных разрывов у пар, в которых носителем перестройки был мужчина, по сравнению с парами, где перестройка имела место у женщины (50,8% и 47,4% соответственно). Исследование также не выявило

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Андронова, Наталия Витальевна, 2015 год

Список литературы

1. Баранов, B.C. Цитогенетика эмбрионального развития человека: Научно-практические аспекты / B.C. Баранов, Т.В.Кузнецова // СПб.: Издательство H-J1., 2007,- 640 с.

2. Барашнев, Ю. И. Эмбриофетопатии: диагностика и профилактика аномалий центральной нервной системы и скелета / Ю. И. Барашнев, В. А. Бахарев // М.: Триада-Х., 2010.-479 с.

3. Долгушина, Н.В. Патогенез и профилактика плацентарной недостаточности и синдрома потери плода у беременных с вирусными инфекциями: дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.01 / Долгушина H. В.-М, 2009.-255 с.

4. Искусственное прерывание беременности в поздние сроки методом расширения шейки матки и одномоментного удаления плодного яйца / А.П. Никонов, А.Д. Липман, P.A. Чилова и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008,- Т. 7. - № 1. - С. 3133.

5. Ковалев, В.В. Цитогенетическая феноменология бесплодия неясного генеза / В.В.Ковалев, Е.В. Кудрявцева, Т.Б. Третьякова // Российский вестник акушера-гинеколога.- 2014. -Т. 14,- №1,- С. 19 - 21.

6. Козлова, С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Атлас-справочник / С.И. Козлова, Н.С. Демикова - М.: Т-во научных изданий КМК; Авторская академия, 2007. - 448 с.

7. Кулешов, Н.П. Современные проблемы в клинической цитогенетике: сб. науч. трудов / Н.П. Кулешов // М., 1991 - № 91 - 163 с.

8. Назаренко, С.А. Структура хромосомных нарушений у 552 спонтанных абортусов томской популяции / С.А. Назаренко, Н.Н.Суханова, И.Н. Лебедев и др. // Молекулярно- биологические технологии в медицинской практике -Новосибирск - Альфа Виста, 2005 - вып. 7 - С. 158-165.

9. Николаидес, К. Ультразвуковое исследование в 11 - 13+6 недель беременности / К. Николаидес. - СПб.: «Петрополис», 2007 - 144 с.

10. Основные показатели деятельности акушерско-гинекологической службы Российской Федерации в разрезе федеральных округов за 2007 год (стат. материалы). М., 2007.

11. Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации / В.И. Широкова, JI.A. Михайлова, Е.В. Гусева и др. - М., 2011. - 170 с.

12. Приказ Минздрава России № 457 «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеванйй у детей» от 28 декабря 2000 г. [Электронный ресурс] / Режим доступа: www.zdrav.ru/library/regulations/detail.php

13. Приказ Минздрава России №50 «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях» от 10 февраля 2003 г. [Электронный ресурс] / Режим доступа: www.zakonbase.ru/content/base/62701

14. Приказ Минздрава России №67 «О применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в терапии женского и мужского бесплодия» от 26 февраля 2003 г. [Электронный ресурс] / Режим доступа: www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_42017

15. Приказ Минздрава России №572н Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» от 1 ноября 2012 г. [Электронный ресурс] / Режим доступа: www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_l 60715

16. Приказ Миндзрава России №107н О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказания и ограничения к их применению от 30 августа 2012 г. [Электронный ресурс] / Режим доступа: www.zakonbase.ru/content/base/280303

17. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности. - М.: Триада-X, 2005.-304 с.

18. Стародубов, В.И. Репродуктивные проблемы демографического развития России / В.И. Стародубов, Л.П. Суханова. - М.: ИД «Менеджер здравоохранения», 2012. - 320 с.

19. Федеральная служба государственной статистики [Электронный ресурс] / Режим доступа: www.gks.ru/free_doc/new_site/population/zdrav.

20. Фогель, Ф. Генетика человека / Ф. Фогель, А. Мотульски. - В 3-х т. Пер. с англ. - М.: Мир, 1990. - 366с.

21. Цитогенетические методы диагностики хромосомных болезней: Методическое пособие для врачей / Е.К.Гинтер, Т.В. Золотухина, В.Г Антоненко и др.-М.: 2009.-81 с.

22. Эпигенетические эффекты трисомии 16 в плацентарных тканях человека / Е.Н. Толмачева, А.А. Кашеварова, Н.А. Скрябин, И.Н. Лебедев // Молекулярная биология, - 2013.-№47.-Том З.-С. 423-432.

23. A proposal for reproductive counselling in carriers of Robertsonian translocations: 10 years of experience with preimplantation genetic diagnosis / K. Keymolen, C. Staessen, W. Verpoest et al. // Hum Reprod. - 2009. - 24(9). - P. 23652371.

24. A unique case of der(ll)t(ll;22),-22 arising from 3:1 segregation of a maternal t(ll;22) in a family with co-segregation of the translocation and breast cancer / V. Jobanputra, W.K. Chung, A.M. Hacker et al. // Prenat Diagn. - 2005. - 25(8). - P.683-686.

25. Aberrant behavior of mouse embryo development after blastomere biopsy as observed through time-lapse cinematography / T. Ugajin, Y.Terada, H. Hasegawa et al. // Fértil Steril. - 2010. - 93(8). - P. 2723-2728.

26. Advanced age increases chromosome structural abnormalities in human spermatozoa / C. Templado, A. Donate, J. Giraldo et al. // European J Hum Genet-2011.- 19(2).-P.145-151.

27. Age-dependent decrease in embryo implantation rate after in vitro fertilization / R.J. van Kooij, C.W. Looman, J.D. Habbema et al. // Fértil Steril. - 1996. - 66(5). - P. 769-775.

28. Amniotic fluid volume assessment with the four-quadrant technique at 36-42 weeks' gestation / J.P. Phelan, C.V. Smith, P. Broussard et al. // J Reprod Med. - 1987. - 32(7). - P. 540 -542.

29. Analysis of the evolution of chromosome abnormalities in human embryos from Day 3 to 5 using CGH and FISH / D.D. Daphnis, E. Fragouli, K. Economou et al. // Mol Hum Reprod. 2008. - 14(2). - P.117 - 125.

30. Arizawa, M. Pathological analysis of the placenta in trisomies 21,18 and 13 / M. Arizawa, M. Nakayama // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. - 1992. - 44. - P. 913.

31. Assessing the role of placental trisomy in preeclampsia and intrauterine growth restriction / Robinson W.P., Penaherrera M.S., Jiang R. et al. // Prenat. Diagn. -2010. -30(1).-P. 1-8.

32. Balanced into array: genome-wide array analysis in 54 patients with an apparently balanced de novo chromosome rearrangement and a meta-analysis / I. Feenstra, N. Hanemaaijer, B. Sikkema-Raddatz et al. // Eur J Hum Gen. - 2011. -19(11). -P.l 152-1160.

33. Ballard, D.J. Abdominal aortic aneurysm / D.J. Ballard // N Engl J Mçd. -1993. - 329 (17). - P. 1275-1276.

34. Birth of a healthy girl after preimplantation gender determination using a combination of polymerase chain reaction and fluorescent in situ hybridization analysis / Y. Verlinsky, S. Rechitsky, M. Freidine et al. // Fertil Steril. - 1996. - 65(2). - P.358 -360.

35. Boué, A. A collaborative study of the segregation of inherited chromosome structural rearrangements in 1356 prenatal diagnoses / A. Boué, P. Gallano // Prenat Diagn. - 1984. - 4. - Spec. No:45-67.

36. Brandenburg, H. Clinical significance of placenta-confined nonmosaic trisomy 16 / H. Brandenburg, F.J. Los, P. In't Veld // Am J Obstet Gynecol. - 1996. 174(5). - P. 1663 -1664.

37. Breakpoint mapping and array CGH in translocations: comparison of a phenotypically normal and an abnormal cohort / J. Baptista, C. Mercer, E. Prigmore et al. // Am J Hum Genet. - 2008. - 82 (4), P. 927 -936.

38. Chang, H.J. Ectopic pregnancy after assisted reproductive technology: what are the risk factors? / H.J.Chang, C.S. Suh // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2010. - 22(3). -P. 202-207.

39. Chen, C.P. Placental abnormalities and preeclampsia in trisomy 13 pregnancies / C.P. Chen // Taiwan J. Obstet. Gynecol. 2009. - 48(1). - P. 3 - 8.

40. Chen, H. Atlas of genetic diagnosis and counseling/ H. Chen. - Humana Press. -2006.-1076 p.

41. Chromosomal abnormalities and reproductive outcome in Malaysian couples with miscarriages / S. Pal. S.O. Ma, M. Norhasimah et al. // Singapore Med J. - 2009. -50(10).-P.1008-1012.

42. Chromosome analysis of ectopic human conceptuses / S. Elias, M. LeBeau, J.L. Simpson, A.O. Martin // Am J Obstet Gynecol. - 1981. - 141(6). - P. 698 -703.

43. Chromosome breakage in human preimplantation embryos from carriers of structural chromosomal abnormalities in relation to fragile sites, maternal age, and poor sperm factors Xanthopoulou L., Ghevaria H., Mantzouratou A., Serhal P., Doshi A., Delhanty J.D. // Cytogenetic and Genome Research. - 2012. - Vol. 136, Issue 1. - P. 21-29.

44. Clinical outcomes of preimplantation genetic diagnosis (PGD) and analysis of meiotic segregation modes in reciprocal translocation carriers / D.S.Ko, J.W.Cho, S.Y.Park et al. // Am J Med Genet Part A. - 2010. - 152 A (6). - P. 1428 - 1433.

45. Clinical utilisation of a rapid low-pass whole genome sequencing technique for the diagnosis of aneuploidy in human embryos prior to implantation / D. Wells, K. Kaur, J. Grifo et al. // J Med Genet. - 2014. - 51(8). - P.553 -562.

46. Confined placental mosaicism and pregnancy outcome: a distinction needs to be made between types 2 and 3 / J. Toutain, C. Labeau-Gaiizere, T. Barnetche et al. // Prenat. Diagn.-2010.-30(12-13).-P. 1155-1164.

47. Cytogenetic analysis of human blastocysts with the use of FISH, CGH and aCGH: scientific data and technical evaluation / E. Fragouli, S. Alfarawati, D.D. Daphnis et al. // Hum Reprod. - 2011. - 26(2). - 480 - 490.

48. Daniel, A. Prospective risk in reciprocal translocation heterozygotes at amniocentesis as determined by potential chromosome imbalance sizes. Data of the European Collaborative Prenatal Diagnosis Centres / A. Daniel, A. Boue, P. Gallano // Prenat Diagn. -1986. - 6 (5). - P. 315 - 350.

49. Daniel, A. Risks of unbalanced progeny at amniocentesis to carriers of chromosome rearrangements: data from United States and Canadian laboratories / A. Daniel, E.B. Hook, G. Wulf// Am J Hum Genet. - 1989. - 33 (1). - P.14 - 53.

50. Desjardins, M.K. "Information-rich" reproductive outcomes in carriers of a structural chromosome rearrangement ascertained on the basis of recurrent pregnancy loss / M.K. Desjardins, M.D. Stephenson // Fertil Steril. -2012.-97 (4). - P. 894- 903.

51. Dolk, H. The prevalence of congenital anomalies in Europe / H. Dolk, M. Loane, E. Garne // Adv Exp Med Biol. - 2010. - 686. - P.349-364.

52. Donley, N. DNA replication timing, genome stability and cancer: late and/or delayed DNA replication timing is associated with increased genomic instability / N. Donley, M.J. Thayer // Semin Cancer Biol. - 2013. - 23(2). - P. 80 - 89.

53. Ectopic pregnancy risk with assisted reproductive technology procedures / H.B. Clayton , L.A. Schieve, H.B. Peterson et al. // Obstet Gynecol. - 2006. - 107 (3).- P. 595-604.

54. Effects of laser polar-body biopsy on embryo quality / I.Levin, B. Almog, T. Shwartz et al. // Fertil Steril. - 2012. - 97(5). - P. 1085-1088.

55. Elston, R. Basic Biostatistics for Geneticists and Epidemiologists: A Practical Approach / R. Elston, W. Johnson // John Wiley & Sons, Ltd. - 2008. - 373 p.

56. Embryo transfer technique as a cause of ectopic pregnancy in in vitro fertilization / A. Nazari, H.A. Askari, J.H. Check et al. //Fertil Steril. - 1993. - 60(5). -P. 919-921.

57. Embryos of robertsonian translocation carriers exhibit a mitotic interchromosomal effect that enhances genetic instability during early development / S. Alfarawati, E. Fragouli, P. Colls et al. // PLoS Genetics.- 2012; 8 (10):el003025.

58. ESHRE PGD Consortium data collection XI: cycles from January to December

2008 with pregnancy follow-up to October 2009 / V. Goossens, J. Traeger-Synodinos, E. Coonen et al. // Hum Reprod. -2012.-27 (7). - P. 1887-1911.

59. ESHRE PGD Consortium data collection XII: cycles from January to December

2009 with pregnancy follow-up to October 2010 / C. Moutou, V. Goossens, E.Coonen et al. // Hum Reprod. - 2014. - 29(5), P.880-903.

60. Estimates of the frequency of chromosome abnormalities detectable in unselected newborns using moderate levels of banding / P.A. Jacobs, C. Browne, N. Gregson et al // J Med Genet. - 1992. - 29(2). - P. 103-108.

61. Evaluation of blastomere biopsy using a mouse model indicates the potential high risk of neurodegenerative disorders in the offspring / Y. Yu, J. Wu, Y. Fan, Z. Lv et al. // Mol Cell Proteomics.- 2009,- 8(7). - P. 1490-1500.

62. First trimester placental volume as a marker for chromosomal anomalies: preliminary results from an unselected population / M.Metzenbauer, E.Hafner, K.Schuchter et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002. - 19. - P. 240-242.

63. Frozen-thawed embryo transfer is associated with a significantly reduced incidence of ectopic pregnancy / B.S. Shapiro, S.T. Daneshmand, L. De Leon et al. // Fertil Steril. - 2012. - 98(6). - P. 1490-1494.

64. Gardner, R.J.M. Chromosome abnormalities and genetic counseling / R.J.M.

th

Gardner, G.R. Sutherland, L.G. Shaffer // 4 ed. - Oxford monographs on medical genetics; no 61. - Oxford University Press. - 2011. - 648 p.

65. Genetic counseling in Robertsonian translocations der(13;14): frequencies of reproductive outcomes and infertility in 101 pedigrees / H. Engels, T. Eggermann, A. Caliebe et al. // Am J Med Genet A. 2008. - 146A (20). - P. 2611 - 2616.

66. Genetic reproductive risk in inversion carriers / E. Anton, F. Vidal, J. Egozcue, J. Blanco // Fertil. Steril. - 2006. - Vol. 85. - P.661 - 666.

67. Genomic characterization of prenatally detected chromosomal structural abnormalities using oligonucleotide array comparative genomic hybridization / P. Li, P. Pomianowski, M.S. Di Maio et al. // Am J Med Genet Part A. - 2011. - 155. - P. 16051615.

68. Gleicher, N. A review of, and commentary on, the ongoing second clinical introduction of preimplantation genetic screening (PGS) to routine IVF practice // N. Gleicher, D.H. Barad // J Assist Reprod Genet. - 2012. - 29 (11). - P. 1159 - 1166.

69. Glover, T.W., Chromosome breakage and recombination at fragile sites / T.W. Glover, C.K. Stein // Am J Hum Genet. - 1988. - 43(3). - P. 265-273.

70. Grannum, P.A. The ultrasonic changes in the maturing placenta and their relation to fetal pulmonic maturity / P.A. Grannum, R.L. Berkowitz, J.C. Hobbins // Am J Obstet Gynecol. 1979. - 133(8). - P. 915 - 922.

71. Harper, J.C. The use of arrays in preimplantation genetic diagnosis and screening / J.C. Harper, G. Hartón // Fértil Steril. - 2010. - 94(4). - P. 1173-1177.

72. Hecht, F. Detection of fragile sites on human chromosomes / F. Hecht, G.R. Sutherland // Clin Genet. - 1985. - 28(1). - P. 95-96.

73. Hirshfeld-Cytron, J. Management of recurrent pregnancy loss associated with a parental carrier of a reciprocal translocation: a systematic review / J. Hirshfeld-Cytron, M. Sugiura-Ogasawara, M.D. Stephenson // Semin Reprod Med. - 2011. - 29(6). -P.470-481.

74. Human trophoblast in trisomy 21: a model for cell-cell fusion dynamic investigation / A. Malassiné, G. Pidoux. - P. Gerbaud et al. // Adv. Exp. Med. Biol. -2011.-714.-P. 103-112.

75. Hungerford, D.A. Leukocytes culture from small inocula of whole blood and preparation of metaphase chromosomes by treatment with hypotonic KC1 / D.A. Hungerford// Stain. Technol. - 1965. - 40. - P. 333-338.

76. Huntar, R.H. Function and malfunction of the Fallopian tubes in relation to gametes, embryos and hormones / R.H. Huntar // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol-1977.-7(4), P. 267-283.

77. Inherited unbalanced structural chromosome abnormalities at prenatal chromosome analysis are rarely ascertained through recurrent miscarriage / M.T. Franssen, J.C. Korevaar, W.M. Tjoa et al. // Prenat Diagn.- 2008. - 28(5).- P. 40&-411.

78. ISCN: An International System for Human Cytogenetic Nomenclature (2013). Ed. by L.G.Shaffer, J. McGowan-Jordan, M.Schmid.

79. ISCN: An International System for Human Cytogenetic Nomenclature (2009). Recommendations of the International Standing Committee on Human Cytogenetic Nomenclature. Ed. by L.G.Shaffer, M.L.Slovak, L.J.Campbell.

80. Jauniaux, E. Chromosomally abnormal early ongoing pregnancies: correlation of ultrasound and placental histological findings / E. Jauniaux, J. Hustin // Hum. Pathol. 1998. - 29. - P.l 195-1199.

81. Jauniaux, E. Perinatal features associated with placental mesenchymal dysplasia / E. Jauniaux, K.H.Nicolaides, J. Hustin // Placenta 1997. - 18. - P.701-706.

82. Kestenbaum, B. Epidemiology and Statistics. An introduction to clinical Research / B. Kestenbaum // Springer Science+Business Media, LLC. - 2009. - 241 p.

83. Kirkpatrick, G. Meiotic recombination, synapsis, meiotic inactivation and sperm aneuploidy in a chromosome 1 inversion carrier / G. Kirkpatrick, V. Chow, S. Ma // Reprod Biomed Online. - 2012. - 24 (1). - P. 91-100.

84. Lejeune, M.D. Autosomal disorders / M.D. Lejeune // Pediatrics. - 1963. - 32. -P.326 -337.

85. Lens, J.W. The embryo - practice. Laboratory aspects of in-vitro fertilization / J.W. Lens, P.M. Rijnders // N.V. Organon, The Niderlands. - 1996. - P. 177-204.

86. Male and female meiotic behaviour of an intrachromosomal insertion determined by preimplantation genetic diagnosis / L. Xanthopoulou, A. Mantzouratou, A. Mania et al. // Molecular Cytogenetics. - 2010. - 3(1). - P.2.

87. Mastenbroek, S. One swallow does not make a summer / S. Mastenbroek // Fertil Steril. - 2013. - 99 (5). - P. 1205-1206.

88. McLachlan, R.I. Clinical Review: State of the art for genetic testing of infertile men / R.I. McLachlan, M.K. O'Bryan // J Clin Endocrinol Metab. - 2010,- 95(3). -P.1013-1024.

89. Meiotic and mitotic behaviour of a ring/deleted chromosome 22 in human embryos determined by preimplantation genetic diagnosis for a maternal carrier [Electronic resource] / A. Mantzouratou, A. Mania, M. Apergi et al. // Molecular Cytogenetics 2009. - 2:3 Access mode: http ://www.molecularcytogenetics.org/content/2/1 /3.

90. Meiotic segregation analysis of embryos from reciprocal translocation carriers in PGD cycles / Y. Ye, Y. Qian, C. Xu, F. Jin // Reprod biomed online. - 2012. - 24(1). -P. 83- 90.

91. Meza-Espinoza, J.P. Chromosomal abnormalities in couples with reproductive disorders / J.P. Meza-Espinoza, L.O. Anguiano, H.Rivera // Gynecol Obstet Invest. -2008. - 66 (4). - P.237-240.

92. Microarray analysis reveals abnormal chromosomal complements in over 70% of 14 normally developing human embryos / A. Mertzanidou, L. Wilton, J. Cheng, et al. // Hum Reprod. - 2013. - 28(1). - P. 256-64

93. Midro, A.T. Experiences with risk estimates for carriers of chromosomal reciprocal translocations / A.T. Midro, S. Stengel-Rutkowski, J. Stene // Clin Genet. -1992.-41 (3).-P.l 13-122.

94. Molecular genetics of preeclampsia and HELLP syndrome - a review / J. Jebbink, A. Wolters, F. Fernando et al. // Biochim Biophys Acta. 2012. - 1822(12). - P. 1960-1969.

95. Moore, K.L. The Developing Human: Clinically Oriented Embryology / K.L. Moore, T.V.N. Persaud, M.G. Torchia // 9th ed. - Saunders Elsevier. - 2011,- 560 p.

96. Morphologic abnormalities in 2-year-old children born after in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection with preimplantation genetic screening: follow-up of a randomized controlled trial / F. Beukers, M. van der Heide, K.J. Middelburg et al. // Fértil Steril. - 2013. - 99(2). - P. 408 - 413.

97. Nagaoka S.I. Human aneuploidy: mechanisms and new insights into an age-old problem / S.I.Nagaoka, T.J. Hassold, P.A. Hunt // Nature Reviews. Genetics. 2012.-13 (7). - P. 493-504.

98. Negligible interchromosomal effect in embryos of Robertsonian translocation carriers / S.Munné, T.Escudero, J.Fischer et al. // Reprod Biomed Online. - 2005. -10(3). - P.363-369.

99. Observation and prediction of recurrent human translocations mediated by NAHR between nonhomologous chromosomes / Z. Ou, P. Stankiewicz, Z. Xia et al. // Genome Research. -2011. -21(1). - P. 33 -46.

100. Pardo-Manuel de Villena, F. Transmission ratio distortion in offspring of heterozygous female carriers of Robertsonian translocations / F. Pardo-Manuel de Villena, C. Sapienza // Hum Genet. - 2001. - 108. - P. 31 - 36.

101. Partial molar appearance of the placenta in trisomy 13 / R. Has, L. I brahimoglu, H. Ergene et al. // Fetal Diagn. Ther. - 2002. - 17. - P. 205-208.

102. Placental abnormalities detected by ultrasonography in a case of confined placental mosaicism for trisomy 2 with severe fetal growth restriction / T. Nagamatsu, Y. Kamei, T. Yamashita et al. // J Obstet Gynaecol Res. 2014. - 40(1). - P. 279-283.

103. Placental mesenchymal dysplasia: a rare clinicopathologic entity confused with molar pregnancy / V. Ulker, H. Asian, A. Gedikbasi et al. // J. Obstet. Gynaecol. -2013. - 33(3).-P.246-249.

104. Placental mesenchymal dysplasia associated with fetal aneuploidy / M.C. Cohen, E.C. Roper, N.J. Sebire et al. // Prenat Diagn. - 2005. - 25. - P. 187-92.

105. Placental mesenchymal dysplasia associated with trisomy 13: sonographic findings / E. Mtingen, O. Dundar, M. Muhcu et al. // J. Clin. Ultrasound. - 2008. -36(7).-P. 454^56.

106. Placental mesenchymal dysplasia with beckwith-wiedemann syndrome fetus in the context of biparental and androgenic cell lines / D. H'mida, M. Gribaa, T. Yacoubi et al. // Placenta. - 2008. - 29(5). - 454^160.

107. Placental vascularization measured by three-dimensional power Doppler ultrasound at 11 to 13 + 6 weeks' gestation in normal and aneuploid fetuses / G. Rizzo, A. Capponi, O. Cavicchioni et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2007. - 30. - P. 259262.

108. Placental volume measured by three-dimensional ultrasound at 11 to 13 +6 weeks of gestation: relation to chromosomal defects / P. Wegrzyn, C. Faro, O. Falcon et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2005. - 26. - P. 28-32.

109. Poor prognosis of recurrent aborters with either maternal or paternal reciprocal translocations / M. Sugiura-Ogasawara, Y. Ozaki, T.Sato et al. // Fertil Steril. - 2004. -81(2). - P.367-373.

110. Predictive value of sperm fluorescence in situ hybridization analysis on the outcome of preimplantation genetic diagnosis for translocations /T. Escudero, I. Abdelhadi, M. Sandalinas, S. Munne // Fertil Steril. - 2003. - 79. - Suppl 3. - P. 1528 -1534.

111. Pregnancy outcome in carriers of Robertsonian translocations / K. Keymolen, K. Van Berkel, A. Vorsselmans et al. // Am J Med Genet. - Part A. - 2011. - 155 (10). -P. 2381-2385.

112. Pregnancy outcomes of reciprocal translocation carriers who have a history of repeated pregnancy loss / N. Ozawa, T. Maruyama, T. Nagashima et al. // Fertil Steril. -2008. - 90 (4). - P. 1301-1304.

113. Preimplantation genetic diagnosis (PGD) improves pregnancy outcome for translocation carriers with a history of recurrent losses / J. Fischer, P. Colls, T. Escudero, S. Munne // Fertil Steril. - 2010. - 94. - P.283-289.

114. Preimplantation genetic diagnosis in female and male carriers of reciprocal translocations: clinical outcome until delivery of 312 cycles / K. Keymolen, C. Staessen, W. Verpoest et al. // Eur J Hum Genet. - 2012. - 20. - (4). - P. 376-380.

115. Preimplantation genetic screening: a systematic review and meta-analysis of RCTs / S. Mastenbroek, M. Twisk, F. van der Veen et al. // Human Reproduction Update. - 2011. - 17(4). - P. 454^466. Erratum in: Human Reproduction Update-2013.-19(2).-P. 206.

116. Preimplantation testing for chromosomal disorders improves reproductive outcome of poor prognosis patients / Y. Verlinsky, I. Tur-Kaspa, J. Cieslak et al. // Reprod biomed online. - 2005. - 11. - P. 219-225.

117. Prognosis for live birth in women with recurrent miscarriage: what is the best measure of success? / M. Lund, M. Kamper-Jorgensen, H.S. Nielsen et al. // Obstet Gynecol. - 2012. - 119 (1). - P.37^13.

118. Rare chromosome abnormalities, prevalence and prenatal diagnosis rates from population-based congenital anomaly registers in Europe / D. Wellesley, H. Dolk, P.A. Boyd et al. // Eur J Hum Genet. - 2012. - 20(5). - P.521-526.

119. Rates of mutant structural chromosome rearrangements in human fetuses: data from prenatal cytogenetic studies and associations with maternal age and parental mutagen exposure / E.B. Hook, D.M. Schreinemachers, A.M. Willey, P.K. Cross // Am J Med Genet. - 1983. - 35. - P. 96-109.

120. Recombinogenic conditions influence partner choice in spontaneous mitotic recombination / J. D. Cauwood, A.L. Johnson, A. Widger, R.S. Cha // PLoS Genet. -2013.-9(1 l):el 003931.

121. Reproductive outcome after chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: index [corrected]-control study / M.T. Franssen, J.C. Korevaar, F. van der Veen et al. //BMJ. - 2006. - 332 (7544). - P.759-763.

122. Reproductive outcome after PGD in couples with recurrent miscarriage carrying a structural chromosome abnormality: a systematic review / M.T.M. Franssen, A.M. Musters, F. van der Veen et al. // Human Reproduction Update. - 2011. - 17(4). -P. 467-475.

123. Risk assessment and segregation analysis in a pericentric inversion inv(6)(p23q25) carrier using FISH on decondensed sperm nuclei / E. Anton, J. Blanco, J. Egozcue, F. Vidal // Cytogenet. Genome Research. - 2002. - Vol. 97. - P. 149 - 154.

124. Risk factors for ectopic pregnancy in 556 pregnancies after in vitro fertilization: implications for preventive management /J.B. Dubuisson, F.X. Aubriot, L. Mathieu et al. // Fertil Steril. 1991.-56 (4). - P. 686-690.

125. Schaefer, M.S.D. Segregation und Patologie autosomaler familiaerer Translokationen bein Menschen / M.S.D. Schaefer// Diss. Univ. Kaiserslautern, 1983.

126. Senescence in amniocytes and placentas from trisomy 21 pregnancies / Amiel A., Fejgin M.D., Liberman M. et al. // Matern. Fetal Neonatal Med. - 2013. - 26(11). -P.1086-1089.

127. Single nucleotide polymorphism microarray-based concurrent screening of 24-chromosome aneuploidy and unbalanced translocations in preimplantation human embryos / N.R. Treff, L.E. Northrop, K.Kasabwala et al. // Fértil Steril. - 2011. - 95(5). -P. 1606-1612, el-2.

128. SNP array-based copy number and genotype analyses for preimplantation genetic diagnosis of human unbalanced translocations / C.M. van Uum, S.J. Stevens, J.C. Dreesen et al. // Eur J Hum Genet. - 2012. - 20(9). - P. 938-944.

129. Sopelak, V.M. Role of transmigration and abnormal embryogenesis in ectopic pregnancy / V.M. Sopelak, G.W. Bates // Clin Obstetr Gynecol. - 1987. - 30(1). - P. 210-216.

130. Speicher, M.R. Vogel and Motulsky's Human Genetics. Problems and Approaches / M.R. Speicher, S.E. Antonarakis, A.G. Motulsky // Fourth Edition. -Berlin Heidelberg: Springer-Verlag - 2010.-981 p.

131. Stephenson, M.D. Reproductive outcomes in recurrent pregnancy loss associated with a parental carrier of a structural chromosome rearrangement / M.D. Stephenson, S. Sierra // Hum Reprod. - 2006. - 21(4). - P. 1076-1082.

132. Stuckless, S. Bias in Clinical Studies of Genetic Diseases / S. Stuckless, P.S. Parfrey // chapter 10, p. 171-186 in Parfrey P., Barrett B. (eds.), Methods of Molecular Biology, Clinical Epidemiology, Vol. 473. - 2009. - Humana Press, a part of Springer Science + Business Media, Totowa, NJ.

133. Subsequent pregnancy outcomes in recurrent miscarriage patients with a paternal or maternal carrier of a structural chromosome rearrangement / M. Sugiura-Ogasawara, K. Aoki, T. Fujii et al. // J Hum Genet. - 2008. - 53(7). - P.622-628.

134. Tease, C. Inter-sex variation in synaptonemal complex lengths largely determine the different recombination rates in male and female germ cells / C. Tease, M.A. Hultén // Cytogenet Genome Res. - 2004. - 107(3-4). - P. 208-215.

135. Telomere aggregates in trisomy 21 amniocytes / E. Hadi, R. Sharony, L. Goldberg-Bittman et al. // Cancer Genet. Cytogenet. 2009. - 195. - P. 23-26.

136. Telomere length and reproductive aging / C.W. Hanna, K.L. Bretherick, J.L. Gair et al. // Hum Reprod.- 2009. - 24, (5). - P. 1206-1211.

137. Telomeres in trisomy 21 amniocytes / R. Sukenik-Halevy, T. Biron-Shental, R. Sharony et al. // Cytogenet. Genome Res. - 2011. - 135(1). - P.12-18.

138. The association between preeclampsia and placental trisomy 16 mosaicism / P.J. Yong, S. Langlois, P. von Dadelszen, W. Robinson // Prenat. Diagn. - 2006. - 26. -P. 956-961.

139. The causes of misdiagnosis and adverse outcomes in PGD / L. Wilton, A. Thornhill, J. Traeger-Synodinos et al. // Hum Reprod. - 2009. - 24(5). -P.1221-1228.

140. The ESHRE PGD Consortium: 10 years of data collection / J.C. Harper, L. Wilton, J. Traeger-Synodinos et al. // Human Reproduction Update. - 2012. - 18(3). -P. 234-247.

141. The inheritance of translocations in man: data from families ascertained through a balanced heterozygote / P.A. Jacobs, J. Aitken, A. Frackiewicz A. et al. // Annals Hum Genet. - 1970. - 34. - P. 119 -136.

142. The origin, mechanisms, incidence and clinical consequences of chromosomal mosaicism in humans / T.H. Taylor, S.A. Gitlin, J.L. Patrick et al. // Hum Reprod Update. - 2014. - 20(4). - P.571-581.

143. The placenta and trisomies 13, 18, 21 / S.Labbe, H.Copin, A.Choiset et al. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). - 1989. - 18. - P. 989-996.

144. The risk of ectopic pregnancy following tubal reconstructive microsurgery and assisted reproductive technology procedures / C. Schippert, P. Soergel, I. Staboulidou et al. // Arch Gynecol Obstet. - 2012. - 285(3). - P.863-871.

145. Toutain, J. Comment on "Confined placental mosaicism at chorionic villous sampling: risk factors and pregnancy outcome" / J. Toutain, J. Horovitz, R. Saura // Prenat. Diagn. - 2013. - 33(3). - P. 301-302.

146. Transmission ratio distortion in offspring of mouse heterozygous carriers of a (7.18) Robertsonian translocation / L.A. Underkoffler, L.E. Mitchell, Z.S. Abdulali et al. // Genetics. - 2005. - 169(2). - P.843-848.

147. Trisomy 13 appearing as a mimic of a triploid partial mole / W.M. Curtin, M.P. Marcotte, L.L. Myers, B.C. Brost // J Ultrasound. Med. - 2001. - 20. - P. 1137 - 1139.

148. Uniparental disomy for chromosome 16 in humans / D.K. Kalousek, S. Langlois, I. Barrett et al. // Am J Hum Genet. 1993. - 52(1). - P. 8-16.

149. Validation of array comparative genome hybridization for diagnosis of translocations in preimplantation human embryos / P. Colls, T. Escudero, J. Fischer et al. // Reprod biomed online. - 2012. - 24(6). - P. 621-629.

150. What next for preimplantation genetic screening? High mitotic chromosome instability rate provides the biological basis for the low success rate / E. Vanneste, T. Voet, C. Melotte et al. // Hum Reprod. - 2009. - 24(11). - P.2679-2682.

151. When is old too old for preimplantation genetic diagnosis for reciprocal translocations? / L. Xanthopoulou, A. Mantzouratou, A. Mania et al. // Prenat Diagn. -2011.-31(10).-P. 1002-1006.

152. Yong, P.J. Protein kinase profiling in miscarriage: implications for the pathogenesis of trisomic pregnancy / P.J. Yong, D.E. McFadden, W.P. Robinson //

J. Obstet. Gynaecol. Can. -2012. -34(12). -P.l 141-1148.