Изучение эффективности методических подходов к анализу клеток и ДНК плацентарного происхождения для неинвазивного пренатального тестирования на анеуплоидию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Мусатова Елизавета Валерьевна

• Мусатова Елизавета Валерьевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Мусатова Елизавета Валерьевна

1.1 Хромосомные аномалии и их клиническая значимость в пренатальном онтогенезе

1.2 Пренатальный скрининг на анеуплоидию

1.2.1 Биохимический скрининг по материнским сывороточным маркерам

1.2.2 Ультразвуковой скрининг

1.3 Пренатальная диагностика хромосомных аномалий

1.4 Неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ)

1.4.1 Внеклеточная ДНК плода

1.4.2 Клетки плода

1.4.3 Анализ единичных клеток

1.5 Плацента как источник клеток трофобласта и внеклеточной ДНК плода... 36 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал для исследования

2.2 Получение артифициальных смесей

2.3 Градиентное центрифугирование

2.4 Магнитно-активированная клеточная сортировка

2.5 Фильтрация с помощью поликарбонатных фильтров

2.6 Иммуноцитохимическое окрашивание цитологических препаратов

2.7 Микродиссекция лазерная

2.8 Полногеномная амплификация

2.9 Метафазная сравнительная геномная гибридизация - CGH

2.10 Сравнительная геномная гибридизация на микроматрицах - aCGH

2.11 Секвенирование нового поколения - NGS

2.12 Флуоресцентная in situ гибридизация - FISH

2.13 SNP-микрочипы

2.14 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Сравнительный анализ градиентных растворов Перколл различной

плотности для выделения трофобластов из артифициальных смесей

3.2 Оценка эффективности использования МАКС для выделения трофобластов из артифициальных смесей

3.3 Анализ возможности выделения редких клеток на основании их размера и изоляции с помощью лазерной микродиссекции в условиях модельного эксперимента

3.4 Исследование эффективности выделения и детекции клеток эндоваскулярных трофобластов из крови беременных женщин

3.4.1 Исследование эффективности детекции трофобластов на основе морфологических характеристик

3.5 Сравнительный анализ методов полногеномной амплификации ДНК единичных клеток

3.6 Исследование эффективности использования метафазной CGH для анализа единичных клеток

3.7 Исследование эффективности детекции эндоцервикальных трофобластов

3.8 Оценка эффективности неинвазивной детекции анеуплоидий методом FISH

3.9 Оценка эффективности НИПТ для детекции частых анеуплоидий

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

БЛАГОДАРНОСТЬ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение эффективности методических подходов к анализу клеток и ДНК плацентарного происхождения для неинвазивного пренатального тестирования на анеуплоидию»

Актуальность темы исследования

Диагностика и профилактика хромосомных болезней являются важной медицинской и социальной задачей. Хромосомные болезни регистрируются у 0,5% новорожденных и у 7% детей [Robinson A. и Linden M., 1993]. Для пациентов с большинством хромосомных синдромов характерна высокая летальность и/или ранняя инвалидизация. Несбалансированные хромосомные аномалии являются одной из причин патологии развития плода во время беременности. Поэтому дородовая диагностика хромосомных аномалий плода является востребованной областью современной пренатальной медицины. Возможность раннего выявления хромосомной патологии плода позволяет семье принять взвешенное решение относительно судьбы развивающейся беременности и целесообразности ее пролонгирования. Снижение толерантности общества к пренатальным потерям подвигает исследователей к созданию точных и безопасных методов оценки хромосомного статуса плода, которые могли бы быть использованы в клинической практике уже на ранних сроках беременности. Существующая на текущий момент государственная стратегия популяционного комбинированного скрининга беременных женщин для выявления высокого риска хромосомных аномалий у плода обладает недостаточным уровнем чувствительности и специфичности и приводит к неоправданному проведению инвазивных диагностических процедур. В связи с имеющимся риском потери беременности вследствие инвазивного характера взятия материала плода для диагностики хромосомных аномалий перед врачами стоит задача оптимизации определения группы риска среди беременных женщин [Tabor A. и Alfirevic Z., 2010].

В настоящее время широко используются неинвзазивные по отношению к плоду исследования - биохимический и ультразвуковой скрининги, позволяющие оценить риск наличия наиболее частых хромосомных синдромов у плода и формировать в популяции беременных женщин так называемую группу высокого риска, для которой требуется проведение дополнительного, диагностического, исследования. При использовании комбинированного подхода, учитывающего возраст матери, биохимические и ультразвуковые маркеры, частота выявления синдрома Дауна у плода составляет 90% при частоте ложноположительных результатов 3-5% [Santorum M. с соавт., 2016].

На данный момент пренатальная диагностика хромосомной и моногенной патологии сопряжена с необходимостью проведения инвазивной манипуляции с целью получения плодного материала для дальнейшего генетического тестирования. Одним из осложнений данной процедуры является прерывание беременности, обусловленное инвазивным характером вмешательства. Стратегия неинвазивного пренатального скрининга направлена на снижение пренатальных потерь за счет уменьшения количества необоснованных диагностических инвазивных процедур и на повышение точности получаемого результата. На сегодняшний день активно разрабатываются и внедряются в клиническую практику методы неинвазивного пренатального тестирования.

Разработка точных и безопасных методов пренатального тестирования является актуальной и востребованной задачей. В этом направлении успешно развиваются и используются в клинической практике в разных странах мира тесты на основе анализа внеклеточной ДНК плода, циркулирующей в кровотоке беременной женщины. Альтернативным подходом к осуществлению неинвазивного пренатального тестирования является анализ единичных клеток трофобласта, мигрирующих во время беременности за пределы плаценты и доступных для потенциально безопасного их получения. Сочетание безопасности получения и высокой точности анализа материала плода для генетического исследования является актуальным направлением современной пренатальной медицины, практическую и социальную значимость которого трудно недооценить. Таким образом, изучение различных подходов к раннему пренатальному тестированию на хромосомные аномалии востребовано и обосновано стремлением к снижению рисков и достижению высокой точности применяемых в медицинской практике технологий.

Степень разработанности темы исследования

Феномен присутствия клеток плода в материнском кровотоке и цервикальном канале во время беременности известен давно. Впервые факт поступления клеток плода в кровоток беременных женщин был отмечен в 1893 году [Schmorl G., 1893]. В 1971 году Шеттелс Л. показал присутствие клеток плацентарного происхождения в цервикальном канале беременных женщин [Shettles L., 1971]. Однако, основной трудностью исследователей на пути к использованию неинвазивно полученных клеток плода в целях пренатальной диагностики является их низкое содержание в исследуемом образце и отсутствие уникальных клеточных маркеров для высокоспецифичной идентификации. В

работах, посвященных разработке способов неинвазивного пренатального тестирования, применяются различные методы выделения плодных клеток, имеющие свои преимущества и ограничения, в связи с чем не каждый из них может быть успешно использован в рутинной клинической практике. Изучение клеток трофобласта как потенциального объекта неинвазивного пренатального тестирования в Российской Федерации (РФ) описано в работах единичных исследовательских групп [Мусатова Е.В. с соавт. 2015, 2016, 2018; Гудков Г.В. с соавт., 2016]. Кроме того, на сегодняшний день не существует данных о сравнительном исследовании различных подходов к использованию клеток трофобласта для детекции хромосомных аномалий плода. Зарубежные публикации содержат в себе лишь описание различных подходов к детекции и анализу клеток трофобласта, полученных неинвазивным путем [vanWijk I. с соавт., 2001; Vona G. с соавт., 2002; Brinch M. с соавт., 2012; Hatt L. с соавт., 2014]. Не всегда методические подходы, предложенные одними авторами, были успешно воспроизведены другими научными коллективами. Некоторые исследователи предлагают ряд высокотехнологичных способов детекции клеток плода, возможность широкого применения которых в рутинной клинической практике представляется сомнительной [Huang С. с соавт., 2017; Hou S. с соавт., 2017]. Хотя имеются отдельные сообщения об успешном применении анализа клеток трофобласта в целях неинвазивной пренатальной диагностики моногенных заболеваниях в группе высокого генетического риска, на текущий момент не существует валидированной методики для диагностики ни хромосомной, ни моногенной патологии, доступной к применению в клинической практике [Mouawia H. с соавт., 2012].

Цель исследования

Основной целью настоящей работы явилось изучение эффективности различных методических подходов для анализа клеток трофобласта и внеклеточной ДНК плода, получаемых неинвазивно по отношению к плоду, в целях пренатального тестирования на хромосомные аномалии.

Задачи исследования

1. Оптимизировать методы выделения и детекции клеток трофобласта в условиях модельного эксперимента, а также эндоваскулярных и эндоцервикальных трофобластов из образцов биоматериала беременных женщин.

3. Определить оптимальный метод полногеномной амплификации ДНК единичных клеток трофобласта.

4. Провести анализ хромосомного статуса плода при исследовании эндоваскулярных и эндоцервикальных трофобластов, полученных от беременных женщин.

5. Оценить эффективность детекции хромосомных аномалий плода при анализе клеток трофобласта и внеклеточной ДНК плода.

Методология и методы исследования

Основу настоящего исследования составили модельные эксперименты с использованием искусственно созданных, артифициальных образцов, имитирующих качественные характеристики образца венозной крови при беременности, а также последующая работа с нативными образцами биоматериала беременных женщин. Нативные образцы для исследования включали образцы венозной крови и клеток цервикального канала. Трофобласты, выходящие за пределы плаценты (цервикальные и эндоваскулярные клетки), явились источниками ДНК для молекулярно-цитогенетических исследований. Кроме того, был проведен анализ внеклеточной ДНК плацентарного происхождения.

В представленной работе использованы различные методы выделения, детекции и анализа клеток трофобласта. Для выделения и обогащения фракции клеток трофобласта использовались градиентное центрифугирование, магнитно-активированная клеточная сортировка, метод фильтрации клеток на основании их размера и стандартные методы приготовления цитологических препаратов. Детекцию клеток трофобласта в образцах биоматериала беременных женщин проводили при анализе их морфологических характеристик и иммуноцитохимического окрашивания с помощью антител к цитокератину 7. Изоляция единичных клеток с цитологических препаратов осуществлялась с помощью лазерной микродиссекции. Использованы различные методы полногеномной амплификации: полимеразная цепная реакция (ПЦР) с линкерными адаптерами (LA-PCR), ПЦР с вырожденными праймерами (DOP-PCR) и амплификация со множественным вытеснением (MDA). Анализ хромосомного статуса исследуемых клеток осуществлялся с помощью метафазной сравнительной геномной гибридизации (CGH) и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Анализ отклонений в количестве

копий внеклеточной ДНК плода выполнялся с помощью гибридизации на SNP-микроматрицах.

Положения, выносимые на защиту

1. Детекция клеток трофобласта в образцах материала, полученных от беременных женщин, является ключевым этапом разработки метода неинвазивной пренатальной детекции хромосомных аномалий

2. Эндоцервикальные трофобласты являются оптимальным объектом для неинвазивного тестирования на хромосомные аномалии.

3. Метод FISH может быть использован для анализа хромосомного статуса единичных клеток трофобласта.

4. Анализ внеклеточной ДНК плода с помощью SNP-чипов является эффективным методом оценки риска анеуплоидииу плода.

Научная новизна и практическая значимость работы

Впервые в РФ проведено изучение возможности получения клеток трофобласта периферической крови и цервикальных образцов беременных женщин. Показано применение различных способов детекции клеток трофобласта и подходов к анализу их хромосомного статуса. Впервые в РФ проведена сравнительная оценка эффективности применения неинвазивного пренатального тестирования на основе анализа внеклеточной ДНК плода с помощью микроматриц с возможностью проведения анализа однонуклеотидных полиморфизмов (SNP - single nucleotide polymorphism) и на основе анализа клеток трофобласта. Особое внимание уделено изучению возможности применения различных подходов к детекции и анализу клеток трофобласта, выделенных из различных образцов биоматериала, полученных от беременных женщин. Впервые проведено изучение эффективности использования для анализа двух различных объектов неинвазивного пренатального тестирования (НИПТ) - интактных клеток трофобласта и внеклеточной ДНК плода. Практическая значимость работы заключается в проведении сравнительного анализа эффективности различных методов полногеномной амплификации и оптимизации условий полногеномной амплификации с использованием вырожденных олигонуклеотидных праймеровдля исследования ДНК единичных клеток трофобласта, применения различных методических подходов к анализу клеток трофобласта, полученных безопасно по отношению к плоду. Результаты оптимизации протоколов выделения и полногеномной амплификации единичных клеток трофобласта

могут быть использованы в работе научно-исследовательских лабораторий при исследовании единичных клеток трофобласта. Представленные данные могут являться основой для создания клинического подхода к неинвазивной пренатальной детекции как хромосомных аномалий, так и моногенных заболеваний.

Степень достоверности полученных результатов Исследование выполнено на высоком методическом уровне. В работе были использованы современные иммуноцитохимические, молекулярно-генетические и молекулярно-цитогенетические методы детекции и анализа редких клеток и ДНК плацентарного происхождения. Достоверность результатов подтверждена верификацией полученных данных с помощью различных диагностических методов и при использовании методов статистического анализа. Приведенные в диссертационном исследовании положения, выводы и рекомендации являются достоверными.

Апробация результатов исследования Результаты основных этапов диссертационного исследования были представлены в виде устных докладов на конференциях молодых ученых: на конкурсе работ молодых ученых ФГБУ «МГНЦ» РАМН (г. Москва, 2014 г.), на конкурсе работ молодых ученых в ФГБНУ «МГНЦ» (г. Москва, 2015); в виде устных докладов на VII съезде Российского общества медицинских генетиков (г. Санкт-Петербург, 2015 г.)., на Международном научном конгрессе «Генетика XXI века» (г. Москва, 2019 г.); в виде стендовых сообщений на ежегодных европейских генетических конференциях Б8ИО (г. Барселона, 2016 г. и г. Милан, 2018 г.). Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научного семинара ФГБНУ «МГНЦ» 24 декабря 2019 г.

Личный вклад автора в проведенные исследования Определение направления работы, цели и задач исследования, оценка результатов исследования проводились автором совместно с научным руководителем д.м.н. Шиловой Н.В. Автором самостоятельно изучена отечественная и зарубежная литература по теме диссертации и лично написана рукопись настоящей работы. Основная часть экспериментальной работы: оптимизация протокола градиентного центрифугирования, магнитно-активированная клеточная сортировка, фильтрация образцов на основании размера клеток, цитологическое исследование образцов, лазерная микродиссекция, полногеномная амплификация, метафазная СОИ - выполнялась автором самостоятельно. БКИ-анализ и исследование полученных препаратов, оптимизация условий БОР-РСЯ

осуществлялись совместно с сотрудниками лаборатории цитогенетики ФГБНУ «МГНЦ». Анализ внеклеточной ДНК плода и обработка полученных результатов, а также aCGH и NGS-анализ хромосомного набора единичных клеток выполнены совместно с «Центром генетики и репродуктивной медицины «ГЕНЕТИКО»» (г. Москва). Сбор клинических данных и образцов биоматериала беременных женщин выполнен совместно с сотрудниками ГБУЗ МО МОНИИАГ и ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (г. Москва).

Соответствие паспорту специальности

Основные положения, выводы диссертационной работы и рекомендации соответствуют паспорту специальности 03.02.07 - Генетика («медицинские науки»), области исследований п. 4 и 17 «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Мутационная изменчивость. Геномные и хромосомные перестройки. Полиплоидия и анеуплоидия».

Публикации

Автором по результатам диссертации опубликованы 8 печатных работ в отечественных и иностранных источниках, в том числе 4 статьи (1 - WoS и Scopus) в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ, 2 работы в материалах конгрессов и конференций в РФ и 2 - за рубежом.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 104 страницах машинописного текста (без учета списка литературы), содержит 19 таблиц, 26 иллюстраций и состоит из следующих разделов: оглавление, введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и обсуждение, заключение, выводы, применение результатов и научных выводов, список сокращений и условных обозначений, список работ, опубликованных автором по теме диссертации, список цитируемой литературы. Библиографический указатель включает 221 источник до 2020 года включительно, из них 10 отечественных и 211 - зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Хромосомные аномалии и их клиническая значимость в пренатальном

онтогенезе

Хромосомные аномалии (ХА) являются причиной развития хромосомных болезней, отражая нарушения генетического баланса, сформированного в процессе эволюционного развития [Gardner R., 2018]. Большинство образующихся эмбрионов человека имеют аномальный хромосомный статус, обуславливающий в большинстве случаев естественное прекращение развития такого организма. А среди новорожденных ХА наблюдаются в 1%-3% случаев. В связи с этим анеуплоидии, ассоциированные с живорождением, являются лишь вершиной айсберга, в основе которого лежит большое разнообразие ХА, наблюдающихся в новом организме после его зачатия [Gardner R., 2018]. Повышенный риск образования анеуплоидных гамет имеется у носителей структурных хромосомных перестроек, однако, даже при нормальном кариотипе у человека существует высокий риск образования гамет с несбалансированным хромосомным набором по сравнению с другими биологическими видами [McFadden D. и Friedman J., 1991].

На доимплантационных стадия развития эмбриона человека этап дробления (1 -3 сутки развития) отличается особой хромосомной нестабильностью вследствие активных процессов клеточного деления и большей долей анеуплоидных эмбрионов по сравнению со стадией бластоцисты. Так, в одном из исследований среди женщин в возрасте 27-35 лет доля эмбрионов со сбалансированным хромосомным набором на стадии дробления составила 35%, тогда как на стадии бластоцисты - 55% [Demko Z. с соавт., 2016]. Более половины всех неразвивающихся беременностей первого триместра прекращают свое развитие по причине ХА [Hodes-Wertz B. с соавт., 2012; Lathi R. с соавт., 2014]. Самым частым видом хромосомной патологии у плода является анеуплоидия [Gersen S., 2013]. Большинство анеуплоидий не совместимы с продолжительным развитием организма. Если на доимплантационных этапах развития анеуплоидии могут затрагивать любую хромосому, то среди клинически подтвержденных беременностей, прекративших свое развитие, как правило, не встречается анеуплоидия по хромосоме 19, и очень редко -аномалии хромосомы 1 [Gardner R., 2018]. Анеуплоидии вносят разный вклад в возможность развития собственных структур эмбриона. Так, при трисомии хромосомы 16

может не наблюдаться развития структур собственно эмбриона, тогда как, например, при трисомии хромосомы 4 и 7 может наблюдаться развитие отдельных частей тела эмбриона [Philipp T. с соавт., 2003]. Лишь некоторые анеуплоидии, такие как трисомия по хромосомам 13, 18, 21, X, Y, а также моносомия X хромосомы могут сочетаться с постнатальным развитием [Гинтер Е.К., 2003]. Поэтому основное внимание сфокусировано на использовании и оптимизации методических подходов к пренатальному тестированию именно этих анеуплоидий.

В последнее время для неинвазивного пренатального тестирования плода предлагаются подходы, позволяющие получить информацию об аномалиях по всем 24 хромосомам, а не только по частым, совместимым с жизнеспособностью, анеуплоидиям. Целесообразность такого подхода для целей получения клинически значимой информации представляется спорной, однако, создается возможность изучения данных о редких трисомиях плацентарного происхождения и их возможном влиянии на пренатальный онтогенез. В частности, Pertile M. c коллегами показали, что редкие аутосомные трисомии присутствуют в 0,34% случаев [Pertile M. с соавт. 2017]. А в работе Scott F. с соавторами этот показатель составил 0,12%, и наиболее часто, по данным этих авторов, встречалась трисомия по хромосоме 7 [Scott F.c соавт., 2018]. При этом, наличие редкой аутосомной трисомии при анализе внеклеточной ДНК плода описано в контексте таких клинических последствий, как истинный мозаицизм плода, внутриутробная задержка роста, аномальный фенотип [Scott F. c соавт., 2018]. В то же время He Y. с соавторами делают заключение о том, что редкие аутосомные трисомии не являются неблагоприятными, показав отрицательные последствия лишь в виде внутриутробной задержки роста плода в двух случаях из пятнадцати наблюдаемых, при этом все 15 беременностей завершились родами [He Y. с ^авт., 2019]. Во всех случаях анеуплоидии имели плацентарное происхождение, т.е. при кариотипировании клеток плаценты был обнаружен мозаицизм, тогда как стандартное цитогенетическое исследование новорожденных показало нормальный хромосомный набор. Значение и клиническую ценность результатов, сообщающих о высоком риске редкой аутосомной трисомии, для развивающегося плода еще предстоит определить.

Полиплоидия является одной из причин остановки беременности в развитии и встречается в 20-25% случаев [Neuber M., 1993]. При этом в 11,8% случаев у плода наблюдается триплоидия [Sahoo T. c соавт., 2017]. В подавляющем большинстве случаев

триплоидия является летальной для развивающегося эмбриона и плода аномалией. Возникновение триплоидии не зависит от возраста родителей и, как правило, является случайным событием. Однако существуют описания семейных, повторяющихся случаев триплоидии у эмбрионов, и предпринимается поиск возможных моногенных нарушений, приводящих к данному нарушению I. с соавт., 2015].

Таким образом, в пренатальном онтогенезе основную роль играют такие аномалии хромосом, как анеуплоидии, последствия которых для развития эмбриона могут быть различны, но, как правило, ассоциированы с неблагоприятными исходами. Возможность детекции хромосомных аномалий вовремя пренатального развития открывает перспективу раннего получения информации о хромосомном статусе плода.

1.2 Пренатальный скрининг на анеуплоидию

Хромосомные болезни занимают значимое место в структуре врожденной и наследственной патологии человека, а их медицинскую и социальную значимость трудно переоценить [Бочков Н.П., 2012]. Для хромосомных болезней характерна мультисистемность поражения организма, а также высокий уровень детской смертности для аномалий аутосом. Аномалии половых хромосом, как правило, не ассоциированы с высоким уровнем детской смертности, но, в свою очередь, могут быть связаны с нарушением фертильности и пороками развития [Р1шкег I., 2012]. В связи с этим особое значение имеет возможность проведения пренатального скрининга на анеуплоидию. Формирование группы риска анеуплоидии у плода и последующее проведение диагностики хромосомных аномалий направлено на пренатальное выявление состояний, ассоциированных с негативным прогнозом для жизни и/или здоровья плода. Раннее определение анеуплоидии у плода позволяет своевременно предоставить семье информацию об особенностях развития данной беременности для принятия обоснованного решения относительно ее судьбы.

Проблема создания оптимальной тактики пренатальной детекции анеуплоидии развивалась параллельно с появлением в 1960-е годы инвазивных методов диагностики ХА при развивающейся беременности. Если в 1970-х годах распространенной тактикой было проведение инвазивной пренатальной диагностики всем беременным женщинам старше 35 лет, то со временем стало очевидным, что формирование группы риска анеуплоидии у плода только лишь на основании возрастного фактора позволяет детектировать лишь 25-30% случаев трисомий по хромосоме 21 среди всех беременных

женщин [Simpson J. c соавт., 2005]. Данный подход привел к отсутствию диагностики хромосомных заболеваний у большинства плодов, и 80% детей, имеющих синдром Дауна, рождались у женщин младше 35 лет [Holmes L. с соавт., 1978]. Развитие лабораторных методик и знаний об особенностях биохимических маркеров в крови беременных женщин позволило в конце 1980-х годов применить скрининговый подход для формирования группы высокого риска синдрома Дауна у плода. Обследование всех беременных женщин, вне зависимости от их возраста, стало возможным на основании различий в концентрации ряда сывороточных маркеров среди женщин, беременных здоровыми плодами и плодами с частыми анеуплоидиями [Collins S. с соавт., 2012].

1.2.1 Биохимический скрининг по материнским сывороточным маркерам

В настоящее время комбинированный скрининг 1 триместра является рутинным в клинической практике, проводится вне зависимости от возраста беременной женщины и включает исследование ряда сывороточных материнских маркеров, ультразвуковое исследование плода, а также наличие индивидуальных особенностей беременной женщины, таких как возраст, вес, срок гестации, этническую принадлежность, количество плодов и наличие анеуплоидии у плода в анамнезе. Скрининг первого триместра проводится на сроке 11-14 недель беременности при копчико-теменном размере плода от 45 до 84 мм. Обследование предполагает оценку концентрации сывороточных маркеров в крови беременной женщины (ассоциированного с беременностью плазменного белка А и свободной субъединицы бета хорионического гонадотропина человека - Р-ХГЧ), то есть проводится, так называемый, двойной тест. Также в первом триместре при ультразвуковом исследовании (УЗИ) оценивают толщину воротникового пространства (ТВП) плода. Важно, что уровень сывороточных маркеров может отражать как состояние плода, так и состояние фетоплацентарного барьера. Результаты комбинированного скрининга являются вероятностными и делят беременных женщин на группы высокого и низкого риска анеуплоидии у плода. Скрининг-положительные (высокий риск) и скрининг-отрицательные (низкий риск) результаты основаны на полученном значении индивидуального расчетного риска анеуплоидии у плода с учетом порогового значения риска, являющегося границей между отрицательными и положительными результатами скрининга.

Скрининговый подход, в основе которого лежит оценка биохимических маркеров, возможен и во втором триместре беременности на сроке 16-18 недель. Дополнительным

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мусатова Елизавета Валерьевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андерсон, Ш. Атлас гематологии / Ш. Андерсон. Под ред. В.П. Сапрыкина. Пер. с англ. И.А. Поповой, В.П. Сапрыкина - М.: Логосфера. - 2007. - 608 с.: ил.

2. Бочков, Н.П. Наследственные болезни / Н.П. Бочков, Е.К. Гинтер, В.П. Пузырев - М.: ГЭОТАР Медиа. - 2012. - 936 с.

3. Гинтер, Е.К. Медицинская генетика: Учебник / Е.К. Гинтер - М.: Медицина. - 2003. - 448 с.

4. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. Пер. с англ. - М.: Практика. - 1999. - 459 с.

5. Гудков, Г.В. Выделение клеток плода, циркулирующих в крови матери, для неинвазивной пренатальной диагностики / Гудков Г.В., Филиппов Е.Ф., Крутенко Д.В. // Научный журнал КубГАУ - Scientific Journal of KubSAU. 2016. №115. URL: https://cyberleninka.ru/article/n7vydelenie-kletok-ploda-tsirkuliruyuschih-v-krovi-materi-dlya-neinvazivnoy-prenatalnoy-diagnostiki (дата обращения: 12.07.2020).

6. Захаров, А.Ф. Хромосомы человека: Атлас / А.Ф. Захаров, В.А. Бенюш, Н.П. Кулешов, Л.И. Барановская - М.: Медицина. - 1982. - 263 с.

7. Миньженкова, М.Е. Эффективность различных методов диагностики хромосомных аномалий при репродуктивных потерях / М.Е. Миньженкова, Н.В. Шилова, Ж.Г. Маркова, Ю.О. Козлова, Т.В. Золотухина // Медицинская генетика. -2014. - Т. 13, № 2. - С. 25-30.

8. Мусатова, Е.В. Оценка возможности выделения клеток трофобласта из периферической крови и их анализа в условиях модельного эксперимента / Е.В. Мусатова, Ж.Г. Маркова, И.И. Витязева, Н.В. Шилова // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5.; URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=21840 (дата обращения: 06.07.2020).

9. Мусатова, Е.В. Метод фильтрации для выделения трофобластов из образцов периферической крови с целью детекции анеуплоидий в единичных клетках плодного происхождения / Е.В. Мусатова, А.В. Мартынов, Ж.Г. Маркова, И.И. Витязева, Н.В. Шилова // Медицинская генетика. - 2016. - Т. 15. № 1 (163). - С. 38-42.

10. Мусатова, Е.В. Сравнение методов амплификации единичных клеток трофобласта с целью их последующего анализа с помощью метафазной сравнительной

геномной гибридизации / Е.В. Мусатова, А.А. Твеленева, А.В. Мартынов, Ж.Г. Маркова, Н.В. Шилова // Генетика. - 2018. - Т. 54. № 9. - С. 1111-1116.

11. Adinolfi, M. Detection of trisomy 18 and Y-derived sequences in fetal nucleated cells obtained by transcervical flushing / M. Adinolfi, A. Davies, S. Sharif, P. Soothill, C. Rodeck // Lancet. - 1993. - Vol. 342. - P. 403-404.

12. Adinolfi, M. Molecular evidence of fetal-derived chromosome 21 markers (STRs) in transcervical samples / M. Adinolfi, J. Sherlock, P. Soothill, C. Rodeck // Prenat. Diagn. -1995. - Vol. 15. - P. 35-39.

13. Al-Mufti, R. Fetal and embryonic hemoglobins in erythroblasts of chromosomally normal and abnormal fetuses at 10-40 weeks of gestation / R. Al-Mufti, H. Hambley, F. Farzaneh, K.H. Nicolaides // Haematologica. - 2000. - Vol. 85(7). - P. 690-693.

14. Alamillo, C.M. Nearly a third of abnormalities found after first-trimester screening are different than expected: 10-year experience from a single center / C.M. Alamillo, D. Krantz, M. Evans, M. Fiddler, E. Pergament // Prenat. Diagn. - 2013. - Vol. 33(3). - P. 251256.

15. Albrecht, E.D. Regulation of Uterine Spiral Artery Remodeling: a Review [published online ahead of print, 2020 Jun 16]. / E.D. Albrecht, G.J. Pepe // Reprod. Sci. -2020.

16. American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins—Obstetrics, Committee on Genetics Society for Maternal-Fetal Medicine. Practice Bulletin No. 163: Screening for fetal aneuploidy / American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins—Obstetrics, Committee on Genetics Society for Maternal-Fetal Medicine. // Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 127(5). - P. e123-e137.

17. Arneson, N. Whole-Genome Amplification by Degenerate Oligonucleotide Primed PCR (DOP-PCR) / N. Arneson, S. Hughes, R. Houlston, S. Done// CSH Protoc. -2008. - 2008:pdb.prot4919.

18. Ashoor, G. Fetal fraction in maternal plasma cell-free DNA at 11-13 weeks' gestation: relation to maternal and fetal characteristics / G. Ashoor, A. Syngelaki, L.C. Poon, J.C. Rezende, K.H. Nicolaides // Ultrasound. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 41(1). - P. 2632.

19. Attwood, H.D. Embolism to the lungs by trophoblast / H.D. Attwood, W.W. Park // J. Obstet. Gynaecol. Br. Commonw. - 1961. - Vol. 68. - P. 611-617.

20. Benacerraf, B.R. A sonographic sign for the detection in the second trimester of the fetus with Down's syndrome / B.R. Benacerraf, V.A. Barss, L.A. Laboda // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1985. - Vol. 151. - P. 1078-1079.

21. Benachi, A. Understanding attitudes and behaviors towards cell-free DNA-based noninvasive prenatal testing (NIPT): A survey of European health-care providers / A. Benachi, J. Caffrey, P. Calda, E. Carreras, J.C. Jani, M.D. Kilby, H.G. Klein, G. Rizzo, Y. Yaron // Eur. J. Med. Genet. - 2019. - Vol. 63(1). - P. 103616.

22. Benirschke, K. Early Developement of the Human Placenta. Pathology of the Human Placenta / K. Benirschke, G. Burton, R.N. Baergen // Berlin Heidelberg: Springer. -2012. - P. 41-53.

23. Benn, P. Non-invasive prenatal testing for aneuploidy: current status and future prospects / P. Benn, H. Cuckle, E. Pergament // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 42. - P. 15-33.

24. Beroud, C. Prenatal diagnosis of spinal muscular atrophy by genetic analysis of circulating fetal cells / C. Beroud, M. Karliova, J.P. Bonnefont, A. Benachi, A. Munnich, Y. Dumez, B. Lacour, P. Paterlini-Brechot. // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 1013-1014.

25. Bertero, M.T. Circulating 'trophoblast' cells in pregnancy have maternal genetic markers / M.T. Bertero, C. Camaschella, A. Serra, L. Bergui, F. Caligaris-Cappio // Prenat. Diagn. - 1988. - Vol. 8(8). - P. 585-590.

26. Bhat, N.M. One step separation of human fetal lymphocytes from nucleated red blood cells / N.M. Bhat, M.M. Bieber, N.N. Teng // J. Immunol. Methods. - 1990 - Vol. 131. - P. 147-149.

27. Bi, W. Detection of >1Mb microdeletions and microduplication in a single cell using custom oligonucleotide arrays / W. Bi, A. Breman, C.A. Shaw, P. Stankiewicz, T. Gambin, X. Lu, S.W. Cheung, L.G. Jackson, J.R. Lupski, I.B. Van den Veyver, A.L. Beaudet // Prenat. Diagn. - 2012. - Vol. 32(1). - P. 10-20.

28. Bianchi, D.W. Detection of fetal cells with 47,XY,+21 karyotype in maternal peripheral blood / D.W. Bianchi, A. Mahr, G.K. Zickwolf, T.W. Houseal, A.F. Flint, K.W. Klinger // Hum. Genet. - 1992. - Vol. 90(4). - P. 368-370.

29. Bianchi, D.W. Male fetal progenitor cells persist in maternal blood for as long as 27 years postpartum / D.W. Bianchi, G.K. Zickwolf, G.J. Weil, S. Sylvester, M.A. DeMaria // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93(2). - P. 705-708.

30. Bianchi, D.W. Noninvasive prenatal testing and incidental detection of occult maternal malignancies / D.W. Bianchi, D. Chudova, A.J. Sehnert, S. Bhatt, K. Murray, T.L. Prosen, J.E. Garber, L. Wilkins-Haug, N.L. Vora, S. Warsof, J. Goldberg, T. Ziainia, M. Halks-Miller // JAMA. - 2015. - Vol. 314. - P. 162-169.

31. Bianchi, D.W. Fetal gender and aneuploidy detection using fetal cells in maternal blood: analysis of NIFTY I data. National Institute of Child Health and Development Fetal Cell Isolation Study / D.W. Bianchi, J.L. Simpson, L.G. Jackson, S. Elias, W. Holzgreve, M.I. Evans, K.A. Dukes, L.M. Sullivan, K.W. Klinger, F.Z. Bischoff, S. Hahn, K.L. Johnson, D. Lewis, R.J. Wapner, F. de la Cruz // Prenat. Diagn. - 2002. - Vol. 22(7). - P. 609-615.

32. Bianchi, D.W. PCR quantitation of fetal cells in maternal blood in normal and aneuploid pregnancies / D.W. Bianchi, J.M. Williams, L.M. Sullivan, F.W. Hanson, K.W. Klinger, A.P. Shuber // Am. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol. 61. - P. 822-829.

33. Bolnick, J.M. Trophoblast retrieval and isolation from the cervix (TRIC) for noninvasive prenatal screening at 5 to 20 weeks of gestation / J.M. Bolnick, B.A. Kilburn, S. Bajpayee, N. Reddy, R. Jeelani, B. Crone, N. Simmerman, M. Singh, M.P. Diamond, D.R. Armant // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 102(1). - P. 135-142.

34. Bonner, RF. Laser capture microdissection: molecular analysis of tissue / R.F. Bonner, M. Emmert-Buck, K. Cole, T. Pohida, R. Chuaqui, S. Goldstein, L.A. Liotta // Science. - 1997. - Vol. 278(5342). - P. 1481-1483.

35. Boyle, B. Estimating global burden of disease due to congenital anomaly: an analysis of European data / B. Boyle, M.C. Addor, L. Arriola, I. Barisic, F. Bianchi, M. Csáky-Szunyogh, H. E. K. de Walle, C. M. Dias, E. Draper, M. Gatt, E. Garne, M. Haeusler, K. Kallén, A. Latos-Bielenska, B. McDonnell, C. Mullaney, V. Nelen, A. J. Neville, M. O'Mahony, A. Queisser-Wahrendorf, H. Randrianaivo, J. Rankin, A. Rissmann, A. Ritvanen, C. Rounding, D. Tucker, C. Verellen-Dumoulin, D. Wellesley, B. Wreyford, N. Zymak-Zakutnia, H. Dolk // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. - 2018. - Vol. 103(1). - P. 22-28.

36. Brinch, M. Identification of circulating fetal cell markers by microarray analysis / M. Brinch, L. Hatt, R. Singh, K. M0ller, S. Sommer, N. Uldbjerg, B. Christensen, S. K0lvraa // Prenat. Diagn. - 2012. - Vol. 32(8). - P. 742-751.

37. Broncy, L. Clinical Impact of Circulating Tumor Cells in Patients with Localized Prostate Cancer / L. Broncy, P. Paterlini-Brechot // Cells. - 2019. - Vol. 8(7). - P. 676

38. Bruch, J.F. Trophoblast-like cells sorted from peripheral blood using flow cytometry: a multiparametric study involving transmission electron microscopy and fetal DNA amplification / J.F. Bruch, P. Metezeau, N. Garcia-Fonknechten, Y. Richar, V. Tricotett, B.L. Hsi, A. Kitziz, C. Julien, E. Papiernick // Prenat. Diagn. - 1991. - Vol. 11. - P. 787-798.

39. Chen, E.Z. Noninvasive prenatal diagnosis of fetal trisomy 18 and trisomy 13 by maternal plasma DNA sequencing / E.Z. Chen, R.W. Chiu, H. Sun, R. Akolekar, K.C. Chan, T.Y. Leung, P. Jiang, Y.W. Zheng, F.M. Lun, L.Y. Chan, Y. Jin, A.T. Go, E.T. Lau, W.W. To, W.C. Leung, R.Y. Tang, S.K. Au-Yeung, H. Lam, Y.Y. Kung, X. Zhang, J.M. van Vugt, R. Minekawa, M.H. Tang, J. Wang, C.B. Oudejans, T.K. Lau, K.H. Nicolaides, Y.M. Lo // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - e21791.

40. Chen, J.F. Clinical applications of NanoVelcro rare-cell assays for detection and characterization of circulating tumor cells / J.F. Chen, Y. Zhu, Y.T. Lu, E. Hodara, S. Hou, V.G. Agopian, J.S. Tomlinson, E.M. Posadas, H.R. Tseng // Theranostics. - 2016. - Vol. 6(9). - P. 1425-1439.

41. Chiu, R.W. Non-invasive prenatal assessment of trisomy 21 by multiplexed maternal plasma DNA sequencing: large scale validity study / R.W.K. Chiu, R. Akolekar, Y.W.L. Zheng, T.Y. Leung, H. Sun, K.C.A. Chan, F.M.F. Lun, A.T.J.I. Go, E.T. Lau, W.W.K. To, W.C. Leung, R.Y.K. Tang, S.K.C. Au-Yeung, H. Lam, Y.Y. Kung, X. Zhang, J.M.G. van Vugt, R. Minekawa, M.H.Y. Tang, J. Wang, C.B.M. Oudejans, T.K. Lau, K.H. Nicolaides, Y.M.D. Lo // BMJ. - 2011. - Vol. 342. - P. 217.

42. Chong, H.P. Prenatal chromosomal microarray testing of fetuses with ultrasound structural anomalies: A prospective cohort study of over 1000 consecutive cases / H.P. Chong, S. Hamilton, F. Mone, K.W. Cheung, F.S. Togneri, R.K. Morris, E. Quinlan-Jones, D. Williams, S. Allen, D.J. McMullan, M.D. Kilby // Prenat. Diagn. - 2019. - Vol. 39(12). - P. 1064-1069

43. Choolani, M. Simultaneous fetal cell identification and diagnosis by epsilon-globin chain immunophenotyping and chromosomal fluorescence in situ hybridization / M. Choolani, H. O'Donnell, C. Campagnoli, S. Kumar, I. Roberts, P.R. Bennett, N.M. Fisk // Blood. - 2001. - Vol. 98(3). - P. 554-557.

44. Choolani, M. Characterization of first trimester fetal erythroblasts for non-invasive prenatal diagnosis / M. Choolani, K. O'Donoghue, D. Talbert, S. Kumar, I. Roberts, E. Letsky, P.R. Bennett, N.M. Fisk // Molecular Human Reproduction. -2003. - Vol. 9(4). - P. 227-235.

45. Chudova, D.I. Maternal copy number variants are a significant reason for false positive noninvasive prenatal test results / K.J. Curnow, S. Bhatt, et al. // In: Presented at the American Society of Human Genetics annual meeting, Baltimore, MD, 6-10 Oct 2015, PgmNr 2103/F.

46. Clark-Ganhearta, C.A. Understanding the limitations of circulating cell free fetal DNA: an example of two unique cases / C.A. Clark-Ganheart, S.N. Iqbal, D.L. Brown, S. Black, M.H. Fries // J. Clin. Gynecol. Obstet. - 2014. - Vol. 3. - P. 38-70.

47. Collins, S.L. Prenatal diagnosis: Types and techniques / S.L. Collins, L. Impey // Early Human Development. - 2012. - Vol. 88. - P. 3-8.

48. Covone, A.E. Analysis of peripheral maternal blood samples for the presence of placenta-derived cells using Y-specific probes and McAb H315 / A.E. Covone, R. Kozma, P.M. Johnson, S.A. Latt, M. Adinolfi // Prenat. Diagn. - 1988. - Vol. 8(8). - P. 591-607.

49. Craven, C.M. Decidual spiral artery remodelling begins before cellular interaction with cytotrophoblasts / C.M. Craven, T. Morgan, K. Ward // Placenta. - 1998. -Vol. 19. - P. 241-252.

50. Crooks, K. Cell-free DNA testing in a trisomy 21 pregnancy with confined placental mosaicism for a cell line with trisomy for both chromosomes 18 and 21 / K. Crooks, G. Edwardsen, S. O'Connor, C. Powell, D. Vargo, N. Vora, K. Kaiser-Rogers // Clin. Case Reports. - 2015. - Vol. 4. - P. 19-22.

51. Dawe, GS. Cell migration from baby to mother / G.S. Dawe, X.W. Tan, Z.C. Xiao // Cell Adh. Migr. - 2007. - Vol. 1(1). - P. 19-27.

52. Demko, Z.P. Effects of maternal age on euploidy rates in a large cohort of embryos analyzed with 24-chromosome single-nucleotide polymorphism-based preimplantation genetic screening / Z.P. Demko, A.L. Simon, R.C. McCoy, D.A. Petrov, M. Rabinowitz // J. Fertil. Steril. - 2016. - Vol. 105. - P. 1307-1313.

53. Desitter, I. A new device for rapid isolation by size and characterization of rare circulating tumor cells / I. Desitter, B.S. Guerrouahen, N. Benali-Furet, J. Wechsler, P.A. Janne, Y. Kuang, M. Yanagita, L. Wang, J.A. Berkowitz, R.J. Distel, Y.E. Cayre // Anticancer Res. - 2011. - Vol. 31(2). - P. 427-441.

54. Douglas, G.W. Trophoblast in the circulating blood during pregnancy / G.W. Douglas, L. Thomas, M. Carr, N.M. Cullen, R. Morris // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1959. -Vol.78. - P. 960-973.

55. Douglas, M.P. DNA damage caused by common cytological fixatives / M.P. Douglas, S.O. Rogers // Mutat. Res. - 1998. -Vol. 401(1-2). - P. 77-88.

56. Durrant, L.G. Screening of monoclonal antibodies recognizing oncofetal antigens for isolation of trophoblasts from maternal blood for prenatal diagnosis / L.G. Durrant, K.M. McDowell, R.A. Holmes, D.T. Liu // Prenat. Diagn. - 1994. - Vol. 14(2). - P. 131-140.

57. Du Manoir, S. Hardware and Software requirements for quantitative analysis of comparative genomic hybridization / S. Du Manoir, O.P. Kallioniemi, P. Lichter, J. Piper, P.

A. Benedetti, A. D. Carothers, J. A. Fantes, J. M. Garcia- Sagredo, T. Gerdes, M. Giollant,

B. Hemery, J. Isola, J. Maahr, H. Morrison, P. Perry, M. Stark, D. Sudar, L. J. van Vliet, N. Verwoerd, J. Vrolijk // Cytometry. - 1995. - Vol. 19. - P. 4-9.

58. Emad, A. Evaluation of the impact of density gradient centrifugation on fetal cell loss during enrichment from maternal peripheral blood. / A. Emad, R. Drouin // J. Prenatal Diagnosis. - 2014. - Vol. 34(9). - P. 878-885.

59. Emmert-Buck, M.R. Laser capture microdissection / M.R. Emmert-Buck, R.F. Bonner, P.D. Smith, R.F. Chuaqui, Z. Zhuang, S.R. Goldstein, R.A. Weiss, L.A. Liotta // Science. - 1996. - Vol. 274 (5289). - P. 998-1001.

60. Evans, M.I. Noninvasive prenatal diagnosis: 2010 / M.I. Evans, M. Kilpatrick // Clin. Lab. Med. - 2010. - Vol. 30(3). - P. 655-665.

61. Faas, B.H.W. Non-invasive prenatal diagnosis of fetal aneuploidies using massively parallel sequencing-byligation and evidence that cell-free fetal DNA in the maternal plasma originates from cytotrophoblastic cells / B.H.W. Faas, J. de Ligt, I. Janssen, A.J. Eggink, L.D.E. Wijnberger, J.M.G. van Vugt, L. Vissers, A.G. van Kessel // Expert Opin. Biol. Ther. - 2012. - Vol. 12. - P. S19-S26.

62. Filges, I. Recurrent triploidy due to a failure to complete maternal meiosis II: whole-exome sequencing reveals candidate variants / I. Filges, I. Manokhina, M.S. Penaherrera, D.E. McFadden, K. Louie, E. Nosova, J.M. Friedman, W.P. Robinson. // Mol. Hum. Reprod. - 2015. - Vol. 21(4). - P. 339-346.

63. Flöck, A. Non-invasive prenatal testing (NIPT): Europe's first multicenter postmarket clinical follow-up study validating the quality in clinical routine / A. Flöck, N.C. Tu,

A. Rüland, W. Holzgreve, U. Gembruch, A. Geipel //Arch. Gynecol. Obstet. - 2017. - Vol. 296(5). - P. 923-928.

64. Fritz, R. Trophoblast retrieval and isolation from the cervix (TRIC) is unaffected by early gestational age or maternal obesity / R. Fritz, H.R. Kohan-Ghadr, A. Sacher, A.D. Bolnick, B.A. Kilburn, J.M. Bolnick, M.P. Diamond, S. Drewlo, D.R. Armant // Prenat. Diagn. - 2015. - Vol. 35. - P. 1218-1222.

65. Gänshirt-Ahlert, D. Detection of fetal trisomies 21 and 18 from maternal blood using triple gradient and magnetic cell sorting / D. Gänshirt-Ahlert, R. Börjesson-Stoll, M. Burschyk, A. Dohr, H.S. Garritsen, E. Helmer, P. Miny, M. Velasco, C. Walde, D. Patterson, N. Teng, N.M. Bhat, M.M. Bieber, W. Holzgreve // Am. J. Reprod. Immunol. - 1993. - Vol. 30. - P. 194-201.

66. Ganshirt-Ahlert, D. Successful prenatal diagnosis from maternal blood with magnetic-activated cell sorting / D. Gänshirt-Ahlert, R. Börjesson-Stoll, M. Burschyk, H.S. Garritsen, M. Neusser, F.W. Smeets, M. Velasco, C. Walde, W. Holzgreve //Ann. NY Acad. Sci. - 1994. - Vol. 731. - P. 103-114.

67. Gänshirt-Ahlert, D. Magnetic cell sorting and the transferrin receptor as potential means of prenatal diagnosis from maternal blood. / D. Gänshirt-Ahlert, M. Burschyk, H.S. Garritsen, L. Helmer, P. Miny, J. Horst, H.P. Schneider, W. Holzgreve // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol. 166. - P. 1350-1355.

68. Gardner, R. J. M. Chromosome abnormalities and genetic counseling / R.J. McKinlay Gardner, G.R. Sutherland, L.G. Shaffer - 5 th ed. - New York: Oxford University Press. - 2018. - 761 p.

69. Gersen, S. L. The Principles of Clinical Cytogenetics / S. L. Gersen, M.B. Keagle. - New York: Springer, 2013. - 569 p.

70. Ghi, T. ISUOG Practice Guidelines: invasive procedures for prenatal diagnosis / T. Ghi, A. Sotiriadis, P. Calda, F. Da Silva Costa, N. Raine-Fenning, Z. Alfirevic, G. McGillivray // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol.48. - P. 256-258.

71. Gil, M.M. Analysis of cell-free DNA in maternal blood in screening for aneuploidies: updated meta-analysis. / M.M. Gil, V. Accurti, B. Santacruz, M.N. Plana, K.H. Nicolaides // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol. 50(3). -P. 302-314.

72. Goldberg, M.F. First-trimester fetal chromosomal diagnosis using endocervical lavage: a negative evaluation / M.F. Goldberg, A.T. Chen, Y.W. Ahn, J.A. Reidy // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1980. - Vol. 138. - P. 436-440.

73. Gole, J. Massively parallel polymerase cloning and genome sequencing of single cells using nanoliter microwells / J. Gole, A. Gore, A. Richards, Y.J. Chiu, H.L. Fung, D. Bushman, H.I. Chiang, J. Chun, Y.H. Lo, K. Zhang // Nat. Biotechnol. - 2013. - Vol. 31(12).

- P. 1126-1132.

74. Gregg, A.R. Noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy, 2016 update: a position statement of the American College of Medical Genetics and Genomics / A.R. Gregg, B.G. Skotko, J.L. Benkendorf, K.G. Monaghan, K. Bajaj, R.G. Best, S. Klugman, M.S. Watson // Genet Med. - 2016. - Vol. 18(10). - P. 1056-1065.

75. Griffith-Jones, M.D. Detection of fetal DNA in trans-cervical swabs from first trimester pregnancies by gene amplification: a new route to prenatal diagnosis? / M.D. Griffith-Jones, D. Miller, R.J. Lilford, J. Scott, J. Bulmer // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1992.

- Vol. 99 - P. 508-511.

76. Grömminger, S. Fetal aneuploidy detection by cell-free DNA sequencing for multiple pregnancies and quality issues with vanishing twins / S. Grömminger, E. Yagmur, S. Erkan, S. Nagy, U. Schöck, J. Bonnet, P. Smerdka, M. Ehrich, R.-D. Wegner, W. Hofmann, M. Stumm // J. Clin. Med. - 2014. - Vol. 3. - P. 679-692.

77. Grosset, L. Antenatal fetal sex determination from maternal blood during early pregnancy / L. Grosset, V. Barrelet, N. Odartchenko // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1974. - Vol. 120(1). - P. 60-63.

78. Hahn, S. Prenatal diagnosis using fetal cells and cell-free fetal DNA in maternal blood: what is currently feasible? / S. Hahn, W. Holzgreve // Clin. Obstet. Gynecol. - 2002.

- Vol. 45(3). - P. 649-656.

79. Harris, L.K. Review: Trophoblast-vascular cell interactions in early pregnancy: how to remodel a vessel / L.K. Harris // Placenta. - 2010. -Vol. 31. - Suppl: S93-8.

80. Hartwig, T.S. Discordant non-invasive prenatal testing (NIPT) - a systematic review / T.S. Hartwig, L. Ambye, S. Sorensen, F.S. Jorgensen // J. Prenatal Diagnosis. - 2017.

- Vol. 37(6). - P. 527-539.

81. Hatt, L. A new marker set that identifies fetal cells in maternal circulation with high specificity / L. Hatt, M. Brinch, R. Singh, K. M0ller, R.H. Lauridsen, J.M. Schlutter, N. Uldbjerg, B. Christensen, S. K0lvraa // Prenat. Diagn. - 2014. -Vol. 34(11). - P. 1066-1072.

82. Hatt, L. Characterization of fetal cells from the maternal circulation by microarray gene expression analysis - could the extravillous trophoblasts be a target for future cell-based non-invasive prenatal diagnosis? / L. Hatt, M. Brinch, R. Singh, K. M0ller, R.H. Lauridsen, N. Uldbjerg, B. Huppertz, B. Christensen S., K0lvraa // Fetal. Diagn. Ther. - 2014. - Vol. 35(3). - P. 218-227.

83. He, Y. Rare autosomal trisomies in NIPT: not adverse as expected / Y. He, Y.H. Liu, R.G. Xie, S.A. Liu, D.Z. Li // Ultrasound Obste.t Gynecol. - 2019. -Vol. 54(6). - P. 838839.

84. He, Z. Fetal nucleated red blood cell analysis for non-invasive prenatal diagnostics using a nanostructure microchip / Z. He, F. Guo, C. Feng, B. Cai, J.P. Lata, R. He, Q. Huang, X. Yu, L. Rao, H. Liu, S. Guo, W. Liu, Y. Zhang, T.J. Huang, X. Zhao // J. Mater. Chem. B. - 2017. - Vol. 5(2). - P. 226-235.

85. Helgeson, J. Clinical outcome of subchromosomal events detected by whole genome noninvasive prenatal testing / J. Helgeson, J. Wardrop, T. Boomer, E. Almasri, W.B. Paxton, J.S. Saldivar, N. Dharajiya, T.J. Monroe, D.H. Farkas, D.S. Grosu, R.M. McCullough // Prenat. Diagn. - 2015. - Vol. 35. - P. 1-6.

86. Herzenberg, L.A. Fetal cells in the blood of pregnant women: Detection and enrichment by fluorescence-activated cell sorting / L.A. Herzenberg, D.W. Bianchi, J. Schroder, H.M. Cann, G.M. Iverson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1979. - Vol. 76. - P. 1453-1455.

87. Ho, S. Fetal cells in maternal blood: state of the art for non-invasive prenatal diagnosis / S. Ho, K. O'Donoghue, M. Choolani // Ann. Acad. Med. Singapore. - 2003. -Vol. 32(5). - P.597-603.

88. Hockstein, S. Factors associated with mater-nal cell contamination in amniocentesis samples as evaluated by fluorescent in situhybridization / S. Hockstein, P.X. Chen, M. Thangavelu, E. Pergament // Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 92. - P. - 551-556.

89. Hodes-Wertz, B. Idiopathic recurrent miscarriage is caused mostly by aneuploid embryos / B. Hodes-Wertz, J. Grifo, S. Ghadir, B. Kaplan, C.A. Laskin, M. Glassner, S. Munné // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 98. - P. 675-680.

90. Holmes, L.B. Genetic counseling for the older pregnant woman: new data and questions / L.B. Holmes // N. Engl. J. Med. - 1978. - Vol. 298. - P. 1419-1421.

91. Hou, S. Imprinted NanoVelcro Microchips for Isolation and Characterization of Circulating Fetal Trophoblasts: Toward Noninvasive Prenatal Diagnostics / S. Hou, J.F. Chen, M. Song, Y. Zhu, Y.J. Jan, S.H. Chen, T.H. Weng, D.A. Ling, S.F. Chen, T. Ro, A.J. Liang, T. Lee, H. Jin, M. Li, L. Liu, Y.S. Hsiao, P. Chen, H.H. Yu, M.S. Tsai, M.D. Pisarska, A. Chen, L.C. Chen, H.R. Tseng // ACS Nano. - 2017. - Vol. 11(8). - P. 8167-8177.

92. Huang, C.E. Noninvasive prenatal diagnosis of fetal aneuploidy by circulating fetal nucleated red blood cells and extravillous trophoblasts using silicon-based nanostructured microfluidics / C.E. Huang, G.C. Ma, H.J. Jou, W.H. Lin, D.J. Lee, Y.S. Lin, N.A. Ginsberg, H.F. Chen, F.M. Chang, M. Chen // Mol. Cytogenet. - 2017. - Vol. 10. - P. 44.

93. Huang, Z.W. Biology of human primitive erythroblasts for application in noninvasive prenatal diagnosis / Z.W. Huang, C.Y. Fong, K. Gauthaman, P. Sukumar, A.P. Mahyuddin, A.N. Barrett, A. Bongso, M. Choolani // Prenat. Diagn. - 2018. - Vol. 38(9). -P. 673-684.

94. Hui L. Noninvasive prenatal testing for aneuploidy using cell-free DNA - New implications for maternal health / Hui L. // Obstet Med. - 2016. - Vol. 9(4). - P. 148-152.

95. Hungerford, D.A. Leukocytes cultured from small inocula of the whole blood and the preparation of metaphase chromosomes by treatment with hypotonic KCl / D.A. Hungerford // Stain Technol. - 1965. - V. 40(6). - P. 333-338.

96. Hutchinson, E.S. Utero-placental haemodynamics in the pathogenesis of preeclampsia / E.S. Hutchinson, P. Brownbill, N.W. Jones, V.M. Abrahams, P.N. Baker, C.P. Sibley, I.P. Crocker // Placenta. - 2009. - Vol. 30. - P. 634-41.

97. Hviid, T.V. Detection of fetal-specific DNA after enrichment for trophoblasts using the monoclonal antibody LK26 in model systems but failure to demonstrate fetal DNA in maternal peripheral blood / T.V. Hviid, S. S0rensen, N. Morling // Prenat. Diagn. - 1999. - Vol. 19(3). - P. 271-278.

98. Imudia, A.N. Transcervical retrieval of fetal cells in the practice of modern medicine: a review of the current literature and future direction / A.N. Imudia, S. Kumar, M.P. Diamond, A.H. DeCherney, D.R. Armant // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 93(6). - P. 17251730.

99. Imudia, A.N. Retrieval of trophoblast cells from the cervical canal for prediction of abnormal pregnancy: a pilot study / A.N.Imudia, Y. Suzuki, B.A. Kilburn, F.D. Yelian, M.P. Diamond, R. Romero, D.R. Armant // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24(9). - P. 20862092.

100. Iyer, R. False positive Kleihauer tests and unnecessary administration of anti-D immunoglobulin / R. Iyer, B. McElhinney, N. Heasley, M. Williams, K.Morris // Clin. Lab. Haematol. - 2003. - Vol. 25(6). - P. 405-408.

101. Jain, C.V. Fetal genome profiling at 5 weeks of gestation after noninvasive isolation of trophoblast cells from the endocervical canal / C.V. Jain, L. Kadam, M. van Dijk, H.-R. Kohan-Ghadr, B.A. Kilburn, C. Hartman, V. Mazzorana, A. Visser, M. Hertz, A.D. Bolnick, R. Fritz, D.R. Armant, S. Drewlo. // Sci. Transl. Med. - 2016. - Vol. 8. - P. 363re4

102. Jan, Y.J. NanoVelcro rare-cell assays for detection and characterization of circulating tumor cells / Y.J. Jan, J.F. Chen, Y. Zhu, Y.T. Lu, S.H. Chen, H. Chung, M. Smalley, Y.W. Huang, J. Dong, L.C. Chen, H.H. Yu, J.S. Tomlinson, S. Hou, V.G. Agopian, E.M. Posadas, H.R. Tseng // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2018. - Vol. 125. - P. 78-93.

103. Juneau, K. Microarray-based cell-free DNA analysis improves noninvasive prenatal testing / K. Juneau, P.E. Bogard, S. Huang, M. Mohseni, E.T. Wang, P. Ryvkin, C. Kingsley, C.A. Struble, A. Oliphant, J.M. Zahn // Fetal. Diagn. Ther. - 2014. - Vol.36. - P. 282-286.

104. Kagan, K.O. Prospective validation of first-trimester combined screening for trisomy 21 / K.O. Kagan, A. Etchegaray, Y. Zhou, D. Wright, K.H. Nicolaides // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 34(1). - P. 14-18.

105. Kagan, K.O. Screening for trisomies 21, 18 and 13 by maternal age, fetal nuchal translucency, fetal heart rate, free betahCG and pregnancy-associated plasma protein-A / K.O. Kagan, D.Wright, C. Valencia, N. Maiz, K.H. Nicolaides // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 23. - P. 1968-1975.

106. Kanda, E. Practicability of prenatal testing using lectin-based enrichment of fetal erythroblasts / E. Kanda, H. Yura, M. Kitagawa // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2016. - Vol. 42(8). - P. 918-926.

107. Karhu, R. Quality control of CGH: impact of metaphase chromosomes and the dynamic range of hybridization / R. Karhu, M. Kahkonen, T. Kuukasjarvi, S. Pennanen, M. Tirkkonen, O. Kallioniemi // Cytometry. - 1997. - Vol. 28. - P. 198-205.

108. Karl, P.I. Serial enzymatic digestion method for isolation of human placental trophoblasts / P.I. Karl, K.L. Alpy, S.E. Fisher // Placenta. - 1992. - Vol. 13. - P. 385-387.

109. Kaufmann, P. Endovascular trophoblast invasion: implications for the pathogenesis of intrauterine growth retardation and preeclampsia / P. Kaufmann, S. Black, B. Huppertz // Biol. Reprod. - 2003. - Vol. 69. - P. 1-7.

110. Kemp, B. Invasive depth of extravillous trophoblast correlates with cellular phenotype: a comparison of intra- and extrauterine implantation sites / B. Kemp, S. Kertschanska, M. Kadyrov, W. Rath, P. Kaufmann, B. Huppertz // Histochem. Cell Biol. -2002. - Vol. 117. - P. 401-414.

111. Klein, C.A. Comparative genomic hybridization, loss of heterozygosity, and DNA sequence analysis of single cells / C.A. Klein, O. Schmidt-Kittler, J.A. Schardt, K. Pantel, M.R. Speicher, G. Riethmuller // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96. - P. 44944499.

112. K0lvraa, S. The fetal erythroblast is not the optimal target for non-invasive prenatal diagnosis: preliminary results / S. K0lvraa, B. Christensen, L. Lykke-Hansen, J. Philip // J. Histochem. Cytochem. - 2005. - Vol. 53(3). - P. 331-336.

113. Kolvraa, S. Genome-wide copy number analysis on DNA from fetal cells isolated from the blood of pregnant women / S. K0lvraa, R. Singh, E.A. Normand, S. Qdaisat, I.B. van den Veyver, L. Jackson, L. Hatt, P. Schelde, N. Uldbjerg, E.M. Vestergaard, L. Zhao, R. Chen, C.A. Shaw, A.M. Breman, A.L. Beaudet // Prenat. Diagn. - 2016. - Vol. 36(12). - P. 1127-1134.

114. Latham, S.E. A monoclonal antibody to human placental lactogen hormone facilitates isolation of fetal cells from maternal blood in a model system / S.E. Latham, H.A. Suskin, A. Petropoulos, C.S. Hawes, W.R. Jones, B. Kalionis // Prenat. Diagn. - 1996. - Vol. 16(9). - P. 813-821.

115. Lathi, R.B. Reliability of 46,XX results on miscarriage specimens: a review of 1,222 first trimester miscarriage specimens / R.B. Lathi, S.L.F. Gustin, J. Keller, M.K. Maisenbacher, S. Sigurjonsson, R. Tao, Z. Demko // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 101. - P. 178-182.

116. Levy, B. Prenatal diagnosis by chromosomal microarray analysis / B. Levy, R. Wapner // Fertil. Steril. - 2018. - Vol. 109(2). - P. 201-212.

117. Liehr, T. Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) — Application Guide / Liehr, T. - Berlin: Springer Science & Business Media. - 2008. - 451 p.

118. Lin, M. Nanostructure embedded microchips for detection, isolation, and characterization of circulating tumor cells / M. Lin, J.F. Chen, Y.T. Lu, Y. Zhang, J. Song, S. Hou, Z. Ke, H.R.Tseng // Acc. Chem. Res. - 2014. - Vol. 47(10). - P. 2941-2950.

119. Lo, K.K. Limited clinical utility of non-invasive prenatal testing for subchromosomal abnormalities / K.K. Lo, E. Karampetsou, C. Boustred, F. McKay, S. Mason, M. Hill, V. Plagnol, L.S. Chitty // Am. J. Hum. Genet. - 2016. - Vol. 98. - P. 34-44.

120. Lo, Y.M. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum / Y.M. Lo, N. Corbetta, P.F. Chamberlain, V. Rai, I.L. Sargent, C.W. Redman, J.S. Wainscoat // Lancet. -1997. - Vol. 350(9076). - P. 485-487.

121. Lo, Y.M. Rapid clearance of fetal DNA from maternal plasma / Y.M. Lo, J. Zhang, T.N. Leung, T.K. Lau, A.M. Chang, N.M. Hjelm // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 64. -P. 218-224.

122. Lo, Y.M.D. Screening of Fetal Chromosomal Aneuploidy by Noninvasive Prenatal Testing: From Innovation to Setting Public Health Agendas to Potential Impact on Other Fields / Y.M.D. Lo // Clinical Chemistry. - 2019. - Vol. 66(1). - P. 25-28.

123. Lo, Y.M.D. Digital PCR for the molecular detection of fetal chromosomal aneuploidy / Y.M.D. Lo, F.M.F. Lun, K.C.A. Chan, N.B.Y. Tsui, K.C. Chong, T.K. Lau, T.Y. Leung, B.C.Y. Zee, C.R. Cantor, R.W.K. Chiu // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104. - P. 13116 -13121.

124. Loke, Y.W. Evaluation of trophoblast HLA-G antigen with a specific monoclonal antibody / Y.W. Loke, A. King, T. Burrows, L. Gardner, M. Bowen, S. Hiby, S. Howlett, N. Holmes, D. Jacobs // Tissue Antigens. - 1997. - Vol. 50. - P. 135-146.

125. van de Looij, A Do fetal extravillous trophoblasts circulate in maternal blood postpartum? / A. van de Looij, R. Singh, L. Hatt, K. Ravn, L.D. Jeppesen, B.H. Nicolaisen, M. K0lvraa, I. Vogel, P. Schelde, N. Uldbjerg // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. - 2020. - Vol. 99(6). - P. 751-756.

126. Lui, YY. Predominant hematopoietic origin of cell-free DNA in plasma and serum after sex-mismatched bone marrow transplantation. / Y. Y. Lui, K. W. Chik, R. W. Chiu, C. Y. Ho, C. W. Lam, Y. M. Lo // Clin Chem 2002; - Vol. 48. - P. 421-427.

127. Ma, M. 'Liquid biopsy'-ctDNA detection with great potential and challenges / M. Ma, H. Zhu, C. Zhang, X. Sun, X. Gao, G. Chen // Ann. Transl. Med. - 2015. - Vol. 3. - P. 235.

128. Ma, Y.C. Recent advances and prospects in the isolation by size of epithelial tumor cells (ISET) methodology / Y.C. Ma, L. Wang, F.L. Yu // Technol. Cancer Res. Treat. - 2013. - Vol. 12(4). - P. 295-309.

129. Mackie, F.L. The accuracy of cell-free fetal DNA-based non-invasive prenatal testing in singleton pregnancies: a systematic review and bivariate meta-analysis / F.L. Mackie, K. Hemming, S. Allen, R.K. Morris, M.D. Kilby // BJOG. - 2017. - Vol. 124(1). -P. 32-46.

130. McMaster, M. HLA-G isoforms produced by placental cytotrophoblasts and found in amniotic fluid are due to unusual glycosylation / M. McMaster, Y. Zhou, S. Shorter, K. Kapasi, D. Geraghty, K.H. Lim, S. Fisher // J. Immunol. - 1998. - Vol. 160. - P. 5922-5928.

131. Mandel, P. Les acides nucleicues du plasma sanguin chez l'homme / P. Mandel, P. Metais // C. R. Acad. Sci. Paris. - 1948. - Vol. 142. - P. 241-243.

132. Manoussaka, M.S. Flow cytometric characterisation of cells of differing densities isolated from human term placentae and enrichment of villous trophoblast cells / M.S. Manoussaka, D.J. Jackson, R.J. Lock, S.R. Sooranna, B.M. Kumpel // Placenta. - 2005. -Vol. 26(4). - P. 308-318.

133. Manuel, M. Prenatal sex determination by fluorescent staining of cells for the presence of Y chromatin / M. Manuel, I.J. Park, H.W. Jones Jr. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1974. - Vol. 119. - P. 853-854.

134. Massari, A. Non-invasive early prenatal molecular diagnosis using retrieved transcervical trophoblast cells / A. Massari, G. Novelli, A. Colosimo, F. Sangiuolo, G. Palka, G. Calabrese, L. Camurri, G. Ghirardini, G. Milani, C. Giorlandino, G. Gazzanelli, M. Malatesta, C. Romanini, B. Dallapiccola // Hum. Genet. - 1996. - Vol. 97(2). - P. 150-155.

135. McFadden, DE. Chromosome abnormalities in human beings / D.E. McFadden, J.M. Friedman // Mutat. Res. - 1997. - Vol. 396. - P. 129-140.

136. Mesker, W.E. Two-colour immunocytochemical staining of gamma and epsilon type haemoglobin in fetal red cells / W.E. Mesker, M.C. Ouwerkerk-van Velzen, J.C. Oosterwijk, L.F. Bernini, M.S. Golbus, H.H. Kanhai, G.J. Van Ommen, H.J. Tanke // Prenat. Diagn. - 1998. - Vol. 18(11). - P. 1131-1137.

137. Moser, G. Trophoblast retrieval and isolation from the cervix: origins of cervical trophoblasts and their potential value for risk assessment of ongoing pregnancies / G. Moser, S. Drewlo, B. Huppertz, D.R. Armant // Hum. Reprod. Update. - 2018. - Vol. 24(4). - P. 484496.

138. Moser, G. Endoglandular trophoblast, an alternative route of trophoblast invasion? Analysis with novel confrontation co-culture models / M. Gauster, K. Orendi, A. Glasner, R. Theuerkauf, B. Huppertz // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25. - P. 1127-1136.

139. Moser, G. Implantation and extravillous trophoblast invasion: from rare archival specimens to modern biobanking / G. Moser, B. Huppertz // Placenta. - 2017. - Vol. 56. - P. 19-26.

140. Moser, G. Evidence from the very beginning: endoglandular trophoblasts penetrate and replace uterine glands in situ and in vitro / G. Moser, G. Weiss, M. Gauster, M. Sundl, B. Huppertz // Hum. Reprod. - 2015. - Vol. 30. - P. 2747-2757.

141. Mouawia, H. Genotyping analysis of circulating fetal cells reveals high frequency of vanishing twin following transfer of multiple embryos / H. Mouawia // Avicenna J. Med. Biotechnol. - 2013. - Vol. 5(2). - P. 125-132.

142. Mouawia, H. Circulating trophoblastic cells provide genetic diagnosis in 63 fetuses at risk for cystic fibrosis or spinal muscular atrophy / H. Mouawia , A. Saker, J.P. Jais, A. Benachi, L. Bussieres, B. Lacour, J.P. Bonnefont, R. Frydman, J.L. Simpson, P. Paterlini-Brechot // Reprod. Biomed. Online. - 2012. -Vol. 25(5). - P. 508-520.

143. Mueller, UW. Isolation of fetal trophoblast cells from peripheral blood of pregnant women / U.W. Mueller, C.S. Hawes, A.E. Wright, A. Petropoulos, E. DeBoni, F.A. Firgaira, A.A. Morley, D.R. Turner, W.R. Jones // Lancet. - 1990. - Vol. 336(8709). - P. 197-200.

144. Neuber, M. Polyploidies in abortion material decrease with maternal age / M. Neuber, H. Rehder, C. Zuther, R. Lettau, E. Schwinger. // Hum. Genet. - 1993. - Vol. 91. -P. 563-566.

145. Niazi, M. Trophoblast sampling in early pregnancy. Culture of rapidly dividing cells from immature placental villi / M. Niazi, D.V. Coleman, F.E. Loeffler // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1981. - Vol. 88. - P. 1081-1085.

146. Nicolaides, K.H. A model for a new pyramid of prenatal care based on the 11 to 13 weeks' assessment / K.H. Nicolaides // Prenat. Diagn. - 2011. - Vol. 31(1). - P. 3-6.

147. Norton, M.E. Non-invasive Chromosomal Evaluation (NICE) Study: results of a multicenter prospective cohort study for detection of fetal trisomy 21 and trisomy 18 / M.E. Norton, H. Brar, J. Weiss, A. Karimi, L.C. Laurent, A.B. Caughey, M.H. Rodriguez, J. 3rd Williams, M.E. Mitchell, C.D. Adair, H. Lee, B. Jacobsson, M.W. Tomlinson, D. Oepkes, D. Hollemon, A.B. Sparks, A. Oliphant, K. Song // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 207.

- P. 137.e1- 8.

148. Norton, M.E. Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy / M.E. Norton, B. Jacobsson, G.K. Swamy, L.C. Laurent, A.C. Ranzini, H. Brar, M.W. Tomlinson, L. Pereira, J.L. Spitz, D. Hollemon, H. Cuckle, T.J. Musci, R.J. Wapner // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 372. - P. 1589-1597.

149. Orlandi, F. Clinical results and fetal biochemical data in 140 early second trimesterdiagnostic cordocenteses / F. Orlandi, G. Damiani, C. Jakil, C. Rossi, A. Maggio, B. Scola, E. Cittadini, P. Quar-Tararo // Acta. Eur. Fertil. - 1987. - Vol. 18. - P. 329-333.

150. Osborne, C.M. Discordant noninvasive prenatal testing results in a patient subsequently diagnosed with metastatic disease / C.M. Osborne, E. Hardisty, P. Devers, K. Kaiser-Rogers, M.A. Hayden, W. Goodnight, N.L. Vora // Prenat. Diagn. - 2013. - Vol. 33.

- P. 609-611.

151. Palomaki, G.E. DNA sequencing of maternal plasma to detect Down syndrome: an international clinical validation study / G.E. Palomaki, E.M. Kloza, G.M. Lambert-Messerlian, J.E. Haddow, L.M. Neveux, M. Ehrich, D. van den Boom, A.T. Bombard, C. Deciu, W.W. Grody, S.F. Nelson, J.A. Canick // Genet. Med. - 2011. - Vol. 13(11). - P. 913920.

152. Pan, Q. A prenatal case with discrepant findings between non-invasive prenatal testing and fetal genetic testings / Q. Pan, B. Sun, X. Huang, X. Jing, H. Liu, F. Jiang, J. Zhou, M. Lin, H. Yue, P. Hu, Y. Ning // Mol. Cytogenet. - 2014. - Vol. 7. - P. 48-52.

153. Pembrey, M.E. Maternal synthesis of haemoglobin F in pregnancy / M.E. Pembrey, D.J. Weatherall, J.B. Clegg // Lancet. - 1973. - Vol. 1(7816). - P. 1350-1354.

154. Pertile, M.D. Rare autosomal trisomies, revealed by maternal plasma DNA sequencing, suggest increased risk of feto-placental disease / M.D. Pertile, M. Halks-Miller, N. Flowers, C. Barbacioru, S.L. Kinnings, D. Vavrek, W.K. Seltzer, D.W. Bianchi // Sci. Transl. Med. - 2017. - Vol. 9. - P. 1240.

155. Petersen, O.B. Potential diagnostic consequences of applying non-invasive prenatal testing: population-based study from a country with existing first-trimester screening / O.B. Petersen, I. Vogel, C. Ekelund, J. Hyett, A. Tabor, Danish Fetal Medicine Study G., Danish Clinical Genetics Study G. // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2014. - Vol. 43(3). - P. 265-271.

156. Pfeifer, I.. Cervical trophoblasts for non-invasive single-cell genotyping and prenatal diagnosis/ I. Pfeifer, A. Benachi, A. Saker, J.P. Bonnefont, H. Mouawia, L. Broncy, R. Frydman, M.L. Brival, B. Lacour, R. Dachez, P. Paterlini-Bréchot // Placenta. - 2016. -Vol. 37. - P. 56-60.

157. Philipp, T. Embryoscopic and cytogenetic analysis of 233 missed abortions: Factors involved in the pathogenesis of developmental defects of early failed pregnancies / T. Philipp, K. Philipp, A. Reiner, F. Beer, D.K. Kalousek // Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 18. -P. 1724-1732.

158. Pijnenborg, R. The uterine spiral arteries in human pregnancy: facts and controversies / R. Pijnenborg, L. Vercruysse, M. Hcellsanssens // Placenta. - 2006. - Vol. 27.

- P. 939-958.

159. Pin-Jung, C. Noninvasive Prenatal Diagnostics: Recent Developments Using Circulating Fetal Nucleated Cells / C. Pin-Jung, T. Pai-Chi, Y. Zhu, Y. Jen Jan, M. Smalley, Y. Afshar, C. Li-Ching, M.D. Pisarska, T. Hsian-Rong // Curr. Obstet. Gynecol. Rep. - 2019.

- Vol. 8(1). - P. 1-8.

160. Pinsker, J.E. Clinical review: Turner syndrome: updating the paradigm of clinical care / J.E. Pinsker // .J Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97. - P. E994-1003.

161. Pirker, C. Whole genome amplification for CGH analysis: Linker-adapter PCR as the method of choice for difficult and limited samples / C. Pirker, M. Raidl, E. Steiner, L. Elbling, K. Holzmann, S. Spiegl-Kreinecker, M. Aubele, B. Grasl-Kraupp, C. Marosi, M. Micksche, W. Berger // Cytometry Part A. - 2004. - Vol. 61(1). - P. 26-34.

162. Porreco, R.P. Noninvasive prenatal screening for fetal trisomies 21, 18, 13 and the common sex chromosome aneuploidies from maternal blood using massively parallel genomic sequencing of DNA / R.P. Porreco, T.J. Garite, K. Maurel, B. Marusiak, M. Ehrich, D. van den Boom, C. Deciu, A. Bombard // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2014. - Vol. 211(4). -P. 365 e361-312.

163. Purwosunu, Y. Clinical potential for noninvasive prenatal diagnosis through detection of fetal cells in maternal blood / Y. Purwosunu, A. Sekizawa, K. Koide, S. Okazaki, A. Farina, T. Okai // Taiwan. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol.45(1). - P. 10-20.

164. Ramaekers, F. Use of monoclonal antibodies to keratin 7 in the differential diagnosis of adenocarcinomas / F. Ramaekers, C. van Niekerk, L. Poels, E. Schaafsma, A. Huijsmans, H. Robben, G. Schaart, P. Vooijs // Am. J. Pathol. - 1990. - Vol. 136(3). - P. 641-55.

165. Ramos, L. Oligonucleotide Arrays vs. Metaphase-Comparative Genomic Hybridisation and BAC Arrays for Single-Cell Analysis: First Applications to Preimplantation Genetic Diagnosis for Robertsonian Translocation Carriers / L. Ramos, J. del Rey, G. Daina, M. García-Aragonés, L. Armengol, A. Fernandez-Encinas, M. Parriego, M.t Boada, O. Martinez-Passarell, M.R. Martorell, O. Casagran, J. Benet, J. Navarro // PLoS One. - 2014. - Vol. 9(11). - P. e113223.

166. Ravn, K. The Number of Circulating Fetal Extravillous Trophoblasts Varies from Gestational Week 6 to 20 / K. Ravn, R. Singh, L. Hatt, M. K0lvraa, P. Schelde, I. Vogel, N. Uldbjerg, J. Hindkjsr // Reprod. Sci. - 2020. - Vol. 10. - P. 1007.

167. Reiss, R.E. Sex chromosome aneuploidy detection by noninvasive prenatal testing: helpful or hazardous? / R.E. Reiss, M. Discenza, J. Foster, L. Dobson, L. Wilkins-Haug // Prenat. Diagn. - 2017. - Vol. 37(5). - P. 515-520.

168. Rhine, S.A. Prenatal sex detection with endocervical smears: successful results utilizing Y-bodyfluoroscence / S.A. Rhine, J.L. Cain, R.E. Cleary, C.G. Palmer, J.F. Thompson //Am. J. Obstet. Gynecol. - 1975. - Vol. 122. - P. 155-160.

169. Robinson, A. Clinical Genetics Handbook, 2nd Ed. / A. Robinson, M.G. Linden // Blackwell Science Pub: Boston. - 1993.

170. Rodeck, C. Methods for the transcervical collection of fetal cells during the first trimester of pregnancy / C. Rodeck, B. Tutschek, J. Sherlock, J. Kingdom // Prenat. Diagn. -1995. - Vol. 15. - P. 933-942.

171. Russell, L.M. X chromosome loss and ageing / L.M. Russell, P. Strike, C.E. Browne, P.A. Jacobs // Cytogenet. Genome Res. - 2007. - Vol. 116. - P. 181-185.

172. Sabina, J. Bias in Whole Genome Amplification: Causes and Considerations. / J. Sabina, J.H. Leamon // Methods Mol. Biol. - 2015. - Vol. 1347. - P. 15-41.

173. Sahoo, T. Comprehensive genetic analysis of pregnancy loss by chromosomal microarrays: Outcomes, benefits, and challenges / T. Sahoo, N. Dzidic, M.N. Strecker, S. Commander, M.K. Travis, C. Doherty, R.W. Tyson, A.E. Mendoza, M. Stephenson, C.A. Dise, C.W. Benito, M.S. Ziadie, K. Hovanes // Genet. Med. - 2017. - Vol. 19. - P. 83-89.

174. Sambrook, J. Molecular Cloning: A Laboratory Manual / J. Sambrook, E.F. Fritsch, T. Maniatis - N.Y.: Plainview. - 1989. - 125 p.

175. Samango-Sprouse, C. Incidence of X and Y Chromosomal Aneuploidy in a Large Child Bearing Population. / C. Samango-Sprouse, E. Kirkizlar, M. Hall, P. Lawson, Z. Demko, S. Zneimer, K. Curnow, S. Gross, A. Gropman // PLoS One. - 2016. - Vol. 11(8). -e0161045.

176. Santorum, M. Accuracy of first trimester combined test in screening for trisomies 21, 18 and 13 / M. Santorum, D. Wright, A. Syngelaki, N. Karagioti, K.H. Nicolaides // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol. 49(6). - P. 714-720.

177. Sarto, GE. Prenatal diagnosis of genetic disorders by amniocentesis / G.E. Sarto // Wis. Med. J. - 1970. - Vol. 69. - P. 255-260.

178. Schlüter, J.M. Fetal gender and several cytokines are associated with the number of fetal cells in maternal blood--an observational study / J.M. Schlüter, I. Kirkegaard, O.B. Petersen, N. Larsen, B. Christensen, D.M. Hougaard, S. K0lvraa, N. Uldbjerg // PLoS One. -2014. - Vol. 9(9). - e106934.

179. Schmorl, G. Pathologisch-anatomische Untersuchungen über Puerperal-Eklampsie / G. Schmorl // Vogel. - 1893.

180. Schroder, J. Fetal lymphocytes in the maternal blood / J. Schroder, A. De la Chapelle // Blood. - 1972. - Vol. 39(2). - P. 153-162.

181. Scott, F. Rare autosomal trisomies: Important and not so rare / F. Scott, M. Bonifacio, R. Sandow, K. Ellis, M.E. Smet, A. McLennan // Prenat. Diagn. - 2018. - Vol. 38(10). - P. 765-771.

182. Seabright, M. A rapid banding technique for human chromosomes / M. Seabright // Lancet. - 1971. - Vol. 2. - P. 971-972.

183. Shani, H. Chromosomal abnormalities not currently detected by cell-free fetal DNA: a retrospective analysis at a single center/ H. Shani, T. Goldwaser, J. Keating, S. Klugman // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 214(6). - P. 729 e1-729 e11.

184. Shettles, L.B. Use of the Y chromosome in prenatal sex determination / L.B. Shettles // Nature. - 1971. - Vol. 230. - P. 52-53.

185. Simone, N.L. Laser-capture microdissection: opening the microscopic frontier to molecular analysis / N.L. Simone, R.F. Bonner, J.W. Gillespie, M.R. Emmert-Buck, L.A. Liotta // Trends Genet. - 1998. - Vol. 14(7). - P. 272-276.

186. Simpson, J.L. Choosing the best prenatal screening protocol / J.L. Simpson // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 2068-2070.

187. Slunga-Tallberg, A. Maternal origin of transferrin receptor positive cells in venous blood of pregnant women / A. Slunga-Tallberg, W. el-Rifai, M. Keinänen, K. Ylinen, T. Kurki, K. Klinger, O. Ylikorkala, M.L. Larramendy, S. Knuutila // Clin. Genet. - 1996. - Vol. 49(4). - P. 196-199.

188. Smidt-Jensen, S. Randomized comparison of amniocentesis and transabdominal and transcervicalchorionic villus sampling / S. Smidt-Jensen, M. Permin, J. Philip, C. Lundsteen, J. Zachary, S. Fowler, K. Gruning // Lancet. - 1992. - Vol. 340. - P. 1237-1244.

189. Smits, G. An examination of different Percoll density gradients and magnetic activated cell sorting (MACS) for the enrichment of fetal erythroblasts from maternal blood / G. Smits, W. Holzgreve, S. Hahn // Arch. Gynecol. Obstet. - 2000. - Vol. 263(4). - P. 160163.

190. Snijders, R.J. Prevalence of fetal facial cleft at different stages of pregnancy / R.J. Snijders, N.J. Sebire, N. Psara, A. Souka, K.H. Nicolaides // Ultrasound Obstet. Gynecol. -1995. - Vol. 5. - P. 327-329.

191. Snyder, M.W. Copy-number variation and false positive prenatal aneuploidy screening results / M.W. Snyder, L.V.E. Simmons, J.O. Kitzman, B.P. Coe, J.M. Henson, R.M. Daza, E.E. Eichler, J. Shendure, H.S. Gammill // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 372. - P. 1639-1645.

192. Song, Y. Noninvasive prenatal testing of fetal aneuploidies by massively parallel sequencing in a prospective Chinese population / Y. Song, C. Liu, H. Qi, Y. Zhang, X. Bian, J. Liu // Prenat. Diagn. - 2013. - Vol. 33(7). - P. 700-706.

193. Sparks, A.B. Selective analysis of cell-free DNA in maternal blood for evaluation of fetal trisomy / A.B. Sparks, E.T. Wang, C.A. Struble, W. Barrett, R. Stokowski, C. McBride, J. Zahn, K. Lee, N. Shen, J. Doshi, M. Sun, J. Garrison, J. Sandler, D. Hollemon,

P. Pattee, A. Tomita-Mitchell, M. Mitchell, J. Stuelpnagel, K. Song, A. Oliphant // Prenat. Diagn. - 2012. - Vol. 32(1). - P. 3-9.

194. Srebniak, M. I. The influence of SNP-based chromosomal microarray and NIPT on the diagnostic yield in 10,000 fetuses with and without fetal ultrasound anomalies / M.I. Srebniak, M.F.C.M. Knapen, M. Polak, M. Joosten, K.E.M. Diderich, L.C.P. Govaerts, M. Boter, J.N.R. Kromosoeto, D.A.C.M. van Hassel, G. Huijbregts, W.F.J. van IJcken, R. Heydanus, A. Dijkman, T. Toolenaar, F.A.T. de Vries, J. Knijnenburg, A.T.J.I. Go, R.-J.H. Galjaard, D. van Opstal // Human Mutation. - 2017. Vol. 38(7). - P. 880-888.

195. Srinivasan, A. Noninvasive detection of fetal subchromosome abnormalities via deep sequencing of maternal plasma / A. Srinivasan, D.W. Bianchi, H. Huang, A.J. Sehnert, R.P. Rava //Am. J. Hum. Genet. - 2013. - Vol. 92. - P. 167-176.

196. Stokowski, R. Clinical performance of noninvasive prenatal testing (NIPT) using targeted cell-free DNA analysis in maternal plasma with microarrays or next generation sequencing (NGS) is consistent across multiple controlled clinical studies / R. Stokowski, E. Wang, K. White, A. Batey, B. Jacobsson, H. Brar, M. Balanarasimha, D. Hollemon, A. Sparks, K. Nicolaides, T.J. Musci // Prenat. Diagn. - 2015. - Vol. 35. - P. 1243-1246.

197. Suarez-Quian, C.A. Laser capture microdissection of single cells from complex tissues / C.A. Suarez-Quian, S.R. Goldstein, T. Pohida, P.D. Smith, J.I. Peterson, E. Wellner, M. Ghany, R.F. Bonner // Biotechniques. - 1999. - Vol. 26(2). - P. 328-335.

198. Tabor, A. Update on procedure-related risks for prenatal diagnosis techniques / A. Tabor, Z. Alfirevic // Fetal Diagn. Ther. - 2010. - Vol. 27. - P. 1-7.

199. Tekesin, I. The Value of Detailed First-Trimester Ultrasound Anomaly Scan for the Detection of Chromosomal Abnormalities / I. Tekesin // Ultraschall Med. - 2019. - Vol. 40(6). - P. 743-748.

200. Telenius, H. Degenerate oligonucleotide-primed PCR: general amplification of target DNA by a single degenerate primer / H. Telenius, N.P. Carter, C.E. Bebb, M. Nordenskjold, B.A. Ponder, A. Tunnacliffe // Genomics. - 1992. - Vol. 13(3). - P. 718-725.

201. Thomas, M.L. The leukocyte common antigen family / M.L. Thomas // Annu. Rev. Immunol. - 1989. - Vol. 7. - P. 339-369.

202. Thornhill, A.R. A comparison of different lysis buffers to assess allele dropout from single cells for preimplantation genetic diagnosis / A.R. Thornhill, J.A. McGrath, R.A. Eady, P.R. Braude, A.H. Handyside // Prenat. Diagn. - 2001. - Vol. 21(6). - P. 490-497.

203. Troeger, C. Approximately half of the erythroblasts in maternal blood are of fetal origin / C. Troeger, X.Y. Zhong, R. Burgemeister, S. Minderer, S. Tercanli, W. Holzgreve, S. Hahn // Mol. Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 5(12). - P. 1162-1165.

204. Vona, G. Enrichment, immunomorphological, and genetic characterization of fetal cells in maternal blood / G. Vona, C. Beroud, A. Benachi, A. Quenette, J.P. Bonnefont, S. Romana, A. Munnich, M. Vekemans, Y. Dumez, B. Lacour, P. Paterlini-Brechot // Am. J. Pathol. - 2002. - Vol. 160(1). - P. 51-58.

205. Vona, G. Isolation by size of epithelial tumor cells: a new method for the immunomorphological and molecular characterization of circulating tumor cells / G. Vona, A. Sabile, M. Louha, V. Sitruk, S. Romana, K. Schütze, F. Capron, D. Franco, M. Pazzagli, M. Vekemans, B. Lacour, C. Brechot, P. Paterlini-Brechot // Am. J. Pathol. - 2000. - Vol. 156(1). - P. 57-63.

206. Vossaert, L. Reliable detection of subchromosomal deletions and duplications using cell-based noninvasive prenatal testing / L. Vossaert, Q. Wang, R. Salman, X. Zhuo, C. Qu, D. Henke, R. Seubert, J. Chow, L. U'ren, B. Enright, J. Stilwell, E. Kaldjian, Y. Yang, C. Shaw, B. Levy, R. Wapner, A. Breman, I. Van den Veyver, A. Beaudet // Prenat Diagn. -2018. - Vol. 38(13). -P. 1069-1078.

207. Voullaire, L. Chromosome analysis of blastomeres from human embryos by using comparative genomic hybridization / L. Voullaire, H. Slater, R. Williamson, L. Wilton // Hum. Genet. - 2000. - Vol. 106(2). - P. 210-217.

208. Wagner, P. First-trimester screening for trisomies 18 and 13, triploidy and Turner syndrome by detailed early anomaly scan / P. Wagner, J. Sonek, M. Hoopmann, H. Abele, K.O. Kagan // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 48(4). - P. 446-451.

209. Walknowska, J. Practical and theoretical implications of fetal-maternal lymphocyte transfer / J. Walknowska, F.A. Conte, M.M. Grumbach // Lancet. - 1969. - Vol. 1(7606). - P. 1119-1122.

210. Wang, E. Gestational age and maternal weight effects on fetal cell-free DNA in maternal plasma / E. Wang, A. Batey, C. Struble, T. Musci, K. Song, A. Oliphant // Prenat. Diagn. -2013. - Vol. 33(7). - P. 662-666.

211. Weiss, G. The trophoblast plug during early pregnancy: a deeper insight / G. Weiss, M. Sundl, A. Glasner, B. Huppertz, G. Moser // Histochem. Cell Biol. - 2016. - Vol. 146. - P. 749-756.

212. van Wijk, I.J. HLA-G expression in trophoblast cells circulating in maternal peripheral blood during early pregnancy / I.J. van Wijk, S. Griffioen, M.L. Tjoa, M.A. Mulders, J.M. Vugt, Y.W. Loke, C.B. Oudejans // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 184(5). - P. 991-997.

213. van Wijk, I. J. Enrichment of fetal trophoblast cells from the maternal peripheral blood followed by detection of fetal deoxyribonucleic acid with a nested X/Y polymerase chain reaction / I. J. van Wijk, J. M. G. van Vugt, M. A. M. Muldersa, A. A. M. Konsta, S. M. Weima, C. B. M. Oudejans, // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1996. -Vol. 174(3). - P. 871-876.

214. Wilton, L. Preimplantation genetic diagnosis and chromosome analysis of blastomeres using comparative genomic hybridization / L. Wilton // Hum. Reprod. Update. -2005. - Vol. 11. - P. 33-41.

215. Yagel, S. Trophoblasts circulating in maternal blood ascandidates for prenatal genetic evaluation / S. Yagel, P. Shpan, M. Dushnik, N. Livni, S. Shimonovitz // Hum. Reprod. - 1994. - Vol. 9. - P. 1184-1189.

216. Young, C. Instruments for chorionic villus sampling for prenatal diagnosis / C. Young, P. von Dadelszen, Z. Alfirevic // Cochrane Database Syst. Rev. - 2013. - Vol. 1. - P. CD000114.

217. Zhang, H. Non-invasive prenatal testing for trisomies 21, 18 and 13: clinical experience from 146 958 pregnancies / H. Zhang, Y. Gao, F. Jiang, M. Fu, Y. Yuan, Y. Guo, Z. Zhu, M. Lin, Q. Liu, Z. Tian, H. Zhang, F. Chen, T.K. Lau, L. Zhao, X. Yi, Y. Yin, W. Wang // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2015. - Vol. 45(5). - P. 530-538.

218. Zhang, J. Non-invasive prenatal sequencing for multiple Mendelian monogenic disorders using circulating cell-free fetal DNA / J. Zhang, J. Li, J.B. Saucier, Y. Feng, Y. Jiang, J. Sinson, A.K. McCombs, E.S. Schmitt, S. Peacock, S. Chen, H. Dai, X. Ge, G. Wang, C.A. Shaw, H. Mei, A. Breman, F. Xia, Y. Yang, A. Purgason, A. Pourpak, Z. Chen, X. Wang, Y. Wang, S. Kulkarni, K.W. Choy, R.J. Wapner, I.B. Van den Veyver, A. Beaudet, S. Parmar, L.J. Wong, C.M. Eng // Nat. Med. - 2019. - Vol. 25(3). - P. 439-447.

219. Zhou, Y. Human cytotrophoblasts adopt a vascular phenotype as they differentiate. A strategy for successful endovascular invasion? / Y. Zhou, S.J. Fisher, M. Janatpour, O. Genbacev, E. Dejana, M. Wheelock, C.H. Damsky // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99(9). -P. 2139-2151.

220. Zolotukhina, T.V Fetal cells in maternal blood: recovering by fluorescence-activated cell sorting. Early prenatal diagnosis, fetal cells and DNA in the mother, present state and perspectives / T.V. Zolotukhina, N.V. Shilova // Edited by Macek M. Sr., Bianchi D., Cuckle H. - Prague: Charles University in Prague, The Karolinum Press. - 2002. - P. 121-131.

221. Zong, C. Genome-wide detection of single-nucleotide and copy-number variations of a single human cell / C. Zong, S. Lu, A.R. Chapman, X.S. Xie // Science. - 2012. - Vol. 338(6114). - P.1622-1626.