Структурные вариации генома в виде хромосомных аномалий при аутистических расстройствах и умственной отсталости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Васин Кирилл Сергеевич

• Васин Кирилл Сергеевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Васин Кирилл Сергеевич

I. ВВЕДЕНИЕ

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ПЛ. Хромосомные и геномные аномалии

II.11. Численные аномалии аутосом и гоносом

II. 1.1.1. Численные аномалии аутосом

П.1.1.2. Численные аномалии гоносом

П.1.2. Структурные аномалии хромосом

П.1.2.1. Синдром микроделеции 2q37

11.1.2.2. Синдром микроделеции и микродупликации 15д1Ц13

П.1.2.3. Синдром микроделеции и микродупликации 16p11

П.1.2.4. Синдром микроделеции и микродупликации 17р11

П.1.2.5. Синдром микродупликации 22ц11

11.1.2.6. Синдром микроделеции 22д13

П.1.3. Вариации числа копий последовательностей ДНК

11.1.4. Гены-кандидаты нарушений психики

П.1.5. Эпигеномные изменения

П.2. Умственная отсталость

П.2.1. Генетические нарушения, ассоциированные с умственной отсталостью

П.2.1.1. Численные аномалии хромосом

П.2.1.2. Структурные аномалии хромосом

П.2.1.2.1. Хромосомный участок 1р21.1р13

П.2.1.2.2. Хромосомный участок 19р13

П.2.1.3. Гены, ассоциированные с несиндромальными и синдромальными формами умственной отсталости

П.3. Аутизм

П.3.1. Критерии для постановки диагноза «аутизм»

П.3.2. Аутизм и сопутствующие заболевания

П.3.3. Этиология и патогенез аутизма

П.3.4. Хромосомные аномалии при аутизме

П.3.4.1. Хромосомный участок Ц4Ц42

П.3.4.2. Хромосомный участок 3д25д27

П.3.4.3. Хромосомный участок 7p22

П.3.4.4. Хромосомный участок 12д14

П.3.5. Мозаичные аномалии хромосом

11.3.6. Моногенные синдромы

11.3.6.1. Синдром Ретта

11.3.6.2. Синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х (FRAXA)

11.3.6.3. Синдром Фелан-МакДермид

11.3.7. Геномные аномалии

11.4. Геномные сети (молекулярные пути), связанные с нарушениями психики

11.5. Заключение

Ш.ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

III. 1. Объект исследования

III.2. Методы исследования

111.2.1. Цитогенетические методы исследования

111.2.1.1. Культивирование лимфоцитов периферической крови

111.2.1.2. Получение препаратов интерфазных и метафазных хромосом

111.2.1.3. Метод G-окрашивания хромосом (GTG)

111.2.1.4. Метод С-окрашивания хромосом (CBG)

111.2.1.5. Принципы анализа хромосомных препаратов

111.2.2. Молекулярно-цитогенетические методы исследования

111.2.2.1. Флюоресцентная гибридизация in situ (FISH)

111.2.2.2. Молекулярное кариотипирование - метод SNP array

111.2.2.2.1. Выделение ДНК из лимфоцитов периферической крови и определение концентрации ДНК

111.2.2.2.2. Определение концентрации ДНК

111.2.2.3. Биоинформатический метод для анализа геномных аномалий

111.2.2.4. Биоинформатический анализ для приоритизации генов и процессов-кандидатов

IV. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

IV.1. Аномалии генома при CNV более 500 000 пар нуклеотидов

IV.2. Эпигеномные нарушения

IV.3. Мозаичная анеуплоидия

IV.4. Аномалии генома хромосомы Y (CNV) более 500 000 пар нуклеотидов

IV.5. Аномалии генома (CNV) менее 500 000 пар нуклеотидов

IV.6. Случаи без выявленных патогенных геномных аномалий

IV.7. Аномалии генома (CNV) более 500 000 пар нуклеотидов, включённые в расширенный биоинформатический анализ

IV.7.1. Синдром микроделеции 1p36

IV.7.2. Синдром микроделеции 2q23

IV.7.3. Синдром микроделеции 5q14

IV.7.4. Синдром микроделеции 15q11

IV.7.5. Синдром микродупликации 22q11

IV.7.6. Гены, ассоциированные с патологическими фенотипическими проявлениями при CNV размером более 500000 пар нуклеотидов

IV.7.7. Гены-кандидаты нарушений психики при CNV размером более 500000 пар нуклеотидов

IV.7.8. Фенотипические проявления, являющиеся следствием кумулятивного эффекта CNV размером более 500000 пар нуклеотидов и CNV размером менее 500000 пар нуклеотидов

IV.7.9. Фенотипические проявления, являющиеся следствием CNV размером менее 500 000 пар нуклеотидов, затрагивающих отдельные гены

IV.7.10. Геномные нарушения без выявленных генов-кандидатов фенотипических отклонений

IV.7.11. Гены- и процессы-кандидаты психических заболеваний, определённые в группе детей с аномалиями генома (CNV более 500 000 пар нуклеотидов)

V. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

VI. ВЫВОДЫ

VII. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

VIII. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

IX. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ЭЛЕКТРОННЫХ РЕСУРСОВ

I. ВВЕДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурные вариации генома в виде хромосомных аномалий при аутистических расстройствах и умственной отсталости»

Актуальность темы исследования.

Частота различных форм нарушения психики среди детей, таких, как умственная отсталость, аутизм и эпилепсия, составляет 3% и более (Юров и др., 2014а; Ворсанова и др., 2017; Кое1еуеЫ й а1., 1997). Одним из факторов, играющих важную роль в развитии данных расстройств, являются генетические нарушения. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что генетические изменения встречаются не менее чем у 50% детей с нервными и психическими заболеваниями (Юров и др., 2014а). Генетическая патология включает в себя хромосомные аномалии (численные аномалии хромосом, инсерции, инверсии, делеции, транслокации, микроскопические/субмикроскопические делеции и дупликации), размеры которых могут быть от нескольких сотен до нескольких десятков миллионов пн.

Хромосомные и геномные нарушения можно обнаружить с помощью таких методов, как стандартное и молекулярное кариотипирование. Согласно результатам, полученным при использовании стандартных цитогенетических методов, в исследованиях, проведённых в группах детей с аутизмом и недифференцированной умственной отсталостью, частота генетических нарушений составляет 3-5% (Ворсанова и др., 2006; 2016; 2017; Яеёёу, 2005). Метод стандартного кариотипирования позволяет обнаружить хромосомные перестройки размером 5-8 млн пн и более. Метод молекулярного кариотипирования является более чувствительным и позволяет обнаружить хромосомные и геномные перестройки размером от тысячи пн и более. Согласно результатам, полученным при использовании метода молекулярного кариотипирования, в исследовании, проведённом в группе детей с недифференцированной умственной отсталостью и аутизмом, до 25% из них обнаружены «крупные» хромосомные (геномные) аномалии размером от 500 тыс. пн, а у более чем половины пациентов - аномалии генома от 100 до 500 тыс. пн, ассоциированные с психическими нарушениями (Юров и др., 2014а; БеЬаеГег е! а1., 2010). Необходимо отметить, что использование современных высокоразрешающих методов сканирования генома даёт наиболее точную информацию о размере и координатах выявленных перестроек. Результаты, полученные в ходе молекулярно-цитогенетических исследований, позволяют в дальнейшем провести биоинформатический анализ. Данный анализ направлен на определение патогенности генных изменений при хромосомных (геномных) аномалиях, выявление корреляций «генотип/фенотип», а также на определение процессов, ассоциированных с

патологическими фенотипическими проявлениями (Юров и др., 2010а; Iourov et я1., 2014; Iourov, 2017).

Количество данных о генах, ассоциированных с психическими нарушениями (генах-кандидатах), с каждым годом только увеличивается в связи с внедрением молекулярно-генетических методов в клиническую практику. Определение генов-кандидатов психических заболеваний является важным этапом исследований в области психиатрической генетики (Ворсанова и др., 1989; Iourov et я1., 2014). Более детальный анализ вариации последовательностей ДНК этих генов позволяет определять молекулярные процессы, нарушения в которых могут приводить к возникновению психических нарушений. Выявление процессов-кандидатов может вносить значительный вклад в разработку стратегий при персонифицированном подходе к лечению. В настоящее время персонифицированная терапия уже разрабатывается для ряда психических заболеваний с нарушениями в отдельных генах (Iourov et я1., 2015а; Gadalla et я1., 2017) или процессах-кандидатах (Iourov et я1., 2014; 2015б).

Определение соответствующих генов и процессов-кандидатов с целью разработки персонифицированной терапии в случае выявления хромосомных аномалий в настоящее время практически не прпннуклеотидов, а в затронутой области может быть локализовано до нескольких сотен генов, что затрудняет определение их ассоциации с фенотипическими проявлениями, и, как следствие, идентификации процессов-кандидатов. При этом уже сейчас применяются алгоритмы для интерпретации большого массива геномных данных, включая результаты молекулярного анализа хромосомных аномалий (Iourov et я1., 2014). Более того, описаны успешные примеры применения персонифицированной/таргетной терапии на основании полученных геномных данных (Iourov et а1., 2015а).

На основании этого можно сделать вывод о том, что в настоящее время наиболее актуальным при изучении хромосомных аномалий, выявляемых у пациентов с аутизмом и умственной отсталостью, в настоящее время является объединение результатов цитогенетических и молекулярно-цитогенетических исследований с последующим их биоинформатическим анализом для идентификации соответствующих генов и процессов-кандидатов.

Цель исследования.

Целью настоящей работы являлось определение молекулярных механизмов нарушения психики у детей с аутизмом и умственной отсталостью, связанных со структурными вариациями генома в виде хромосомных аномалий.

Задачи исследования.

1. Исследовать группу детей с недифференцированными формами аутизма и умственной отсталости с помощью цитогенетических и молекулярно-цитогенетических методов для выявления геномной патологии;

2. Установить частоту геномных (хромосомных) аномалий размером более 500 000 пн у детей с аутизмом и умственной отсталостью;

3. Определить гены, ассоциированные с фенотипическими проявлениями и гены-кандидаты психических нарушений в группе детей с аутизмом и умственной отсталостью при хромосомных аномалиях размером более 500 000 пн с помощью, биоинформатического анализа.

4. Оценить вклад CNV в формировании фенотипических проявлений у детей с аутизмом и умственной отсталостью;

5. Идентифицировать процессы-кандидаты психических нарушений на основании анализа генов, ассоциированных с патологическими фенотипическими проявлениями, и генов-кандидатов.

Научная новизна исследования.

Впервые были исследованы хромосомные (геномные) аномалии в репрезентативной российской когорте детей с недифференцированными формами аутизма и умственной отсталости с помощью метода молекулярного кариотипирования (SNP array) и оригинальной биоинформатической технологии.

Впервые определена частота патогенных и условно патогенных геномных аномалий (CNV от 100 пн) и эпигенетических нарушений в группе детей с недифференцированными формами умственной отсталости и аутизмом.

Впервые оценён вклад CNV размером более 500 000 пн в формирование фенотипических проявлений у детей с аутизмом и умственной отсталостью.

Впервые использована оригинальная технология биоинформатического анализа при хромосомных аномалиях для корреляции генотип/фенотип.

Впервые определены гены-кандидаты психических нарушений при исследованных хромосомных аномалиях у детей с недифференцированными формами умственной отсталостью с аутизмом.

Впервые в ходе анализа генов, ассоциированных с фенотипическими проявлениями, и генов-кандидатов психических нарушений у детей с СКУ размером более 500 000 пн были определены процессы-кандидаты нарушения психики.

Практическая значимость.

Проведенное исследование, включающее комплекс цитогенетических и молекулярно-цитогенетических методов, позволило определить вариации генома в виде СКУ у детей с нарушением психики. Данные о наличии и частоте различных изменений генома (анеуплоидии, несбалансированные структурные хромосомные перестройки, множественные потери гетерозиготности, СКУ более 500 000 пн и менее, интрагенные СКУ) у детей с недифференцированными формами умственной отсталости и аутизмом свидетельствуют о необходимости внедрения молекулярных методов сканирования генома в клиническую практику. Выявленные в ходе биоинформатического анализа гены, ассоциированные с психическими нарушениями, а также данные о процессах, в которых они задействованы, могут быть использованы для разработки терапевтических стратегий, направленных на персонифицированную терапию при психической патологии, обусловленной генетическими изменениями. Эти данные могут быть также использованы для дифференциальной диагностики психических нарушений не в контексте этиологии, связанной эндогенными или экзогенными факторами, как это в настоящее время принято, а в контексте патогенеза заболевания (процессов, отвечающих за развитие, функционирование биологических систем). Полученные результаты необходимы для дальнейших фундаментальных и практических исследований в области геномики, медицинской генетики, нейробиологии и молекулярной медицины.

Положения, выносимые на защиту.

1. Определена частота широкого спектра аномалий генома и эпигенетических нарушений в виде анеуплоидии, несбалансированных структурных хромосомных перестроек, множественных потерь гетерозиготности, характерных для детей, рождённых в кровнородственных браках, а также потерь гетерозиготности в импринтированных локусах при недифференцированной умственной отсталости и аутизме.

2. Определена частота хромосомных аномалий размером более 500 тыс. пн в группе детей с недифференцированной формой аутизма и умственной отсталости, которая составляет 20,5%.

3. Определены гены, ассоциированные с патологическими фенотипическими проявлениями, а также гены-кандидаты психических нарушений при хромосомных аномалиях размером более 500 000 пн) с помощью биоинформатического анализа, в 79,8% случаев.

4. Определён 171 ген в ходе биоинформатического анализа, связанный с развитием психических нарушений, из них 61 ген-кандидат ранее не ассоциирован, по данным ОМГМ, с психическими расстройствами.

5. Определены процессы-кандидаты психических нарушений при анализе генов, связанных с хромосомными аномалиями, в 67,9% случаев.

6. Установлено, что в группе детей с хромосомными аномалиями более чем в 19,1% случаев, патологические нарушения соответствуют наиболее распространённым хромосомным синдромам.

7. Показано, что фенотипические проявления у детей являются также следствием С^У размером менее 500 000 пн при хромосомных аномалиях размером более 500 000 пн, в 11,9% случаев.

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. II.1. Хромосомные и геномные аномалии.

Частота таких психических расстройств, как умственная отсталость, аутизм и эпилепсия, среди детей составляет около 3% (Roeleveld et al., 1997). Данная группа заболеваний является мультифакторной, однако значимую роль в развитии психических расстройств играют генетические нарушения: численные аномалии хромосом в виде различных анеуплоидий и структурных аномалий (инсерции, инверсии, делеции, дупликации, транслокации), а также микроделеции и микродупликации, однонуклеотидные полиморфные изменения генома (SNP). По данным литературы, частота хромосомных аномалий в группе пациентов с недифференцированным аутизмом/умственной отсталостью варьирует от 3% до 7,3% (McLaren, Bryson, 1987; Reddy, 2005; Yurov et al., 2007а; Marshall et al., 2008). В более ранних исследованиях использовались только стандартное кариотипирование и флюоресцентная гибридизация in situ (FISH), однако, в настоящее время, преимущественно применяют микроматричный метод исследования генома, за счёт чего увеличивается частота обнаружения хромосомных и геномных перестроек (Ворсанова и др., 2013 а; Vorsanova et al., 2010).

II. 1.1. Численные аномалии аутосом и гоносом.

Численные аномалии хромосом являются самой частой формой мутационной изменчивости генома. Проявляются данные аномалии в виде отсутствия целой хромосомы или наличия дополнительной хромосомы. Отсутствие хромосом (моносомия) и наличие дополнительных хромосомы или хромосом (трисомия) встречаются у детей с психическими нарушениями и врождёнными пороками развития (ВПР) в 14-18% случаев (Ворсанова, Юров, 1999).

II.1.1.1. Численные аномалии аутосом.

Аутосомные численные нарушения являются наиболее частыми в материале спонтанных абортусов и у мертворожденных детей. Большинство численных аномалий несовместимо с нормальным внутриутробным развитием. К наиболее частым аутосомным синдромам у детей относят синдромы Патау (трисомия хромосомы 13), Эдвардса (трисомия хромосомы 18) и Дауна (трисомия хромосомы 21). Синдром Патау встречается с частотой 1:10000 у новорожденных (Wang et al., 2005). Дети с этим синдромом рождаются с аномалиями головного мозга, микроцефалией, микрофтальмией; типичны расщелины губы и нёба, различные пороки сердечно-сосудистой системы (ССС) и т.д. Синдром Эдвардса встречается с частотой 1:8000 живорожденных. Характерные признаки этого синдрома — тяжёлые пороки развития головного мозга, расщелины нёба, пороки сердца. Лишь 5-10%

детей с такой хромосомной патологией доживают до 1 года и более (Ворсанова и др., 2006). Синдром Дауна является наиболее распространённым хромосомным синдромом с нарушением психического развития. Его частота составляет 1:600-800 - у новорожденных (Ворсанова и др., 2006; Olsen et al., 2003). В группе пациентов с синдромом Дауна аутистические черты присутствуют, по данным литературы (Zafeiriou et al., 2007), в более чем 10% случаев.

II.1.1.2. Численные аномалии гоносом.

Анеуплоидия гоносом (половых хромосом) определяется как изменение числа хромосом Х или Y. Следует заметить, что для большинства случаев аномалий половых хромосом не характерны ВПР, в отличие от численных аномалий аутосом.

По данным литературы (Kielinen et al., 2004), при дисомии хромосомы Y фенотип пробандов включает в себя высокий рост, задержку психоречевого развития (ЗПРР) и задержку психомоторного развития (ЗПМР), гиперактивность и черты аутизма. Синдром XYY встречается приблизительно у 1/1000-1,5/1000 живорожденных мальчиков (Ворсанова и др., 2006; Tartaglia et al., 2017), а частота аутизма в данных когортах составляет от 20 до 30% (Tartaglia et al., 2017). На рисунке 1 представлен кариотип ребёнка с дисомией

Рис. 1. Кариотип ребёнка с дисомией хромосомы У.

Синдром Шерешевского-Тернера (кариотип 45,Х) чаще всего возникает вследствие моносомии хромосомы Х у девочек. Его частота составляет от 1:3000 до 1:6000 (Ворсанова и

др., 2006). К основным клиническим проявлениям относятся: низкорослость, гипогонадизм, пороки развития (ВПС, подковообразная почка, косоглазие, крыловидная складка на шее), лимфостаз, деформация суставов, крыловидные складки кожи на шее. ЗПРР и аутизм также часто встречаются у пациентов с этим синдромом (Donnelly et al., 2000). На рисунке 2

представлен кариотип ребёнка с синдромом Шерешевского-Тернера.

К X <1 it и

1 4 * н 6 2 И 7 3 К И 8 9 it Н 10 4 ft •• 11 5 и 9 « 12

И 13 н •т ш 14 К 15 u 16 и 17 it 18

1 а it II 1« 1

19 20 21 22 X Y

Рис. 2. Кариотип ребёнка с синдромом Шерешевского-Тернера.

Трисомия хромосомы Х (кариотип 47,XXX) встречается с частотой 1:1000

новорожденных девочек (Ворсанова и др., 2006; Tartaglia et я1., 2010). При этом дети имеют обычный женский фенотип. В некоторых работах сообщают о высоком росте, лёгкой умственной отсталости, эпилепсии и бесплодии у пациентов с таким кариотипом (Tartaglia et я1., 2010). На рисунке 3 представлен кариотип ребёнка с трисомией хромосомы Х.

Дисомия хромосомы Х (кариотип 47,XXY), реже трисомия Х (кариотип 48,XXXY), у лиц мужского пола, называется синдромом Клайнфельтера. Данный синдром встречается с частотой 1:500-660 мальчиков (Ворсанова, Юров, 1999; Ворсанова и др., 2006; Lanfranco et я1., 2004). Характерными фенотипическими признаками являются высокий рост уже с 5-7 лет, отложение подкожной жировой ткани по женскому типу, умственная отсталость средней степени тяжести, коммуникативные нарушения (Bojesen et я1., 2007). На рисунке 4 представлен кариотип ребёнка с синдромом Клайнфельтера.

Рис. 3. Кариотип ребёнка с трисомией хромосомы X.

Рис. 4. Кариотип ребёнка с синдромом Клайнфельтера.

Анеуплоидия в виде моносомии фатальнее сказывается на организме, чем наличие дополнительной хромосомы. Отсутствие аутосомы чаще всего несовместимо с жизнью, в то время как моносомия гоносом может привести к рождению жизнеспособного индивидуума.

11.1.2. Структурные аномалии хромосом.

Ранее, при исследовании кариотипа стандартными цитогенетическими методами, считалось, что структурные аномалии хромосом (инсерции, инверсии, делеции, дупликации, транслокации) встречаются значительно реже, чем численные. При этом разрешающая способность стандартных цитогенетических методов составляет от 5-10 млн пар нуклеотидов (пн). С внедрением современных методов исследования генома с разрешающей способностью от 1000 пн количество обнаруженых перестроек значительно возросло. Данные аномалии часто выявляются при анализе генома детей с недифференцированными формами умственной отсталости и ВПР. Известно, что структурные аномалии хромосом ассоциированы с определёнными фенотипическими проявлениями (Уогеапоуа й а1., 2008; 1оигоу й а1., 2018), в том числе и наиболее частые микроделеционные/микродупликационные синдромы, которые описаны в таблице 1 (Мейогё й а1., 2012). Несмотря на это, даже при наиболее часто встречающихся микроделеционных/микродупликационных синдромах, затрагивающих области, в которых локализованы больше 100 генов, вклад отдельных генов в формирование патологических фенотипических проявлений изучается редко.

Табл. 1. Микроделеционные*/микродупликационные* аномалии, ассоциированные с психическими нарушениями._

Участок Клинические проявления Литературные источники

Делеция 1p36 Умственная отсталость, аутизм, микроаномалии развития (МАР): прямые брови, глубоко посаженные глаза, широкая переносица и острый подбородок, микроцефалия, брахицефалия, низко расположенные и аномальной формы ушные раковины, пороки ССС, клинодактилия, небольшие ступни Battaglia, 2013

Делеция 1q41q42 Умственная отсталость, аутизм, МАР: гипотелоризм глазных щелей, вывернутые вперёд ноздри, микроцефалия, косолапость Maussion et al., 2008

Делеция 2q37 Умственная отсталость, аутизм, МАР: брахицефалия, круглое широкое лицо, высокие арочные брови, широкий нос, укороченные фаланги пальцев рук и ног, экзема Williams et al., 2010

Делеция 3q29 Умственная отсталость, МАР: микроцефалия, длинное, узкое лицо, большие ушные раковины и аномально сформированная спинка носа. Иногда отмечаются аутизм, атаксия, пороки сердца и почек Ballif et al., 2008

Дупликация 4p16.3 ЗПМР, ЗПРР, микроцефалия, МАР: высокий лоб, низко расположенные ушные раковины, короткая шея, пороки ССС, аномалии глаз, гипотония с мышечной гипотрофией Bi et al., 2016

Делеция 4p16.3/ Синдром Вольфа- Хиршхорна* Задержка роста, глубокая умственная отсталость, микроцефалия, МАР: гипертелоризм, клювовидный нос с выступающим надпереносьем, микрогения, деформированные ушные раковины с преарикулярными складками, гипоспадия, крипторхизм, гипотония мышц, Van Buggenhout et al., 2004

тонкие конечности. Часто встречаются пороки ССС и

почек

Делеция Тяжёлая умственная отсталость и ЗПМР, низкая масса Santo et al.,

5р15.2/ тела при рождении, гипертелоризм глазных щелей, 2016

Синдром маленький подбородок, широкая переносица,

«Кошачьего характерный крик, схожий с кошачьим мяуканьем,

крика»* происходящий вследствие изменений в строении гортани

Дупликация Умственная отсталость, аутизм, черепно-лицевые Pebrel-Richard

7p22.1 аномалии: макроцефалия, гипертелоризм глазных щелей, аномалии ушных раковин et al., 2014

Делеция Умственная отсталость, аутизм, мышечная гипотония, Dutra et al.,

7q11.23/ макрокрания, макроцефалия, МАР: широкий лоб, 2011

Синдром глубоко посаженные глаза, широкая короткая переносица,

Вильямса оттопыренные ушные раковины

Делеция ЗПРР, РАС, МАР: синофриз, широкий нос, ретрогнатия, Mohrmann et

1Ц13 широкие пальцы с короткими дистальными фалангами al., 2011

Делеция Умственная отсталость, ЗПРР, сниженный мышечный Cox, Butler,

15я11.2/ тонус, маленькие кисти и стопы, низкий рост, 2015

Синдром повышенная сонливость, чрезмерный аппетит, ожирение,

Прадера- гипопигментация кожи, микрогенитализм

Вилли

Делеция Умственная отсталость, ЗПРР, микробрахицефалия, Cox, Butler,

15я11.2/ Синдром Ангельмана гиперактивность, частый беспричинный смех, широкий рот 2015

Дупликация 15я11-я13 Умственная отсталость, черты аутизма, общая гипотония, гиперфагия Al Ageeli et al., 2014

Делеция Умственная отсталость, низкорослость, пониженный Sharp et al.,

15q24 мышечный тонус (гипотония), скелетные аномалии 2007

Делеция Умственная отсталость, аутизм, эпилепсия, низко Marshall et al.,

16p11.2 посаженные ушные раковины, частично перепончатые пальцы, ожирение 2008

Делеция Умственная отсталость (коэффициент Capra et al.,

17p 11.2/ интеллекта (IQ) колеблется от 15 до 75), гиперактивность, 2014

Синдром низкий рост, лицевые аномалии: брахицефалия, широкие

Смит-Маженис переносица и лицо, синофриз

Дупликация ЗПРР, ЗПМР, аутизм, МАР: расщелина губы и нёба, Wenger et al.,

22q11.2 снижение слуха, пороки ССС 2016

* Синдром Вольфа-Хиршхорна и «Кошачьего крика» являются делеционными синдромами, но в

данной таблице речь идёт о микроучастках хромосом, в которых локализован критический участок.

11.1.2.1. Синдром микроделеции 2^37.

Описано более 100 клинических случаев с микроделецией участка 2q37. У этих

индивидуумов обычно отмечается лёгкая или умеренная задержка психического развития, у

примерно 30% пациентов имеются черты аутизма. Пациенты обычно невысокого роста с

гипермобильными суставами, сколиозом, синдактилией кистей или стоп. Пороки сердца

встречаются у 35%. К характерным лицевым аномалиям при синдроме микроделеции 2q37

15

относят: круглое лицо, редкие волосы на голове, широкий лоб, глубоко посаженные глаза, редкие арочные брови, расщепленный кончик носа, готическое нёбо (Aldred et al., 2004; Doherty, Lacbawan, 2013).

II.1.2.2. Синдром микроделеции и микродупликации 15q11q13.

Микродупликацию 15q11-q13 можно отнести к наиболее часто встречающимся цитогенетическим аномалиям при аутизме (Martin et al., 2000). По данным литературы, указанная микроперестройка встречается примерно у 1% (Schroer et al., 1998) детей с аутизмом, и она индексирована в базе данных заболеваний с генетическим компонентом OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) (0MIM:608636). Нарушения в данном участке также связаны с такими генетическими заболеваниями, как синдром Ангельмана при нарушении в хромосоме материнского происхождения, и синдром Прадера-Вилли в случае отсутствия отцовской копии участка хромосомы. При перестройке материнского происхождения у детей часто присутствует эпилепсия, атаксия, умственная отсталость и характерные лицевые МАР. При упомянутых синдромах проявления тех или иных психических нарушений зависят от происхождения перестройки, а именно, является ли делетированный участок материнским или отцовским. Это позволяет говорить о том, что эпигенетический феномен геномного импринтинга играет значимую роль в этиологии и патогенезе психических нарушений. Имеются исследования, направленные на приоритизацию генов-кандидатов психических нарушений у пациентов с перестройками в этом участке (Al Ageeli еt al., 2014).

II.1.2.3. Синдром микроделеции и микродупликации 16p11.2.

Перестройки в участке 16p11.2, по данным литературы, ассоциированы с аутизмом и лёгкой формой умственной отсталости. При анализе 532 детей с расстройствами аутистического спектра (РАС) и 465 детей без психических нарушений микроделеция участка 16p11.2 была выявлена у 2 детей с аутизмом, что составило 0,4% (Kumar et al., 2008; Weiss et al., 2008). У пациентов чаще всего обнаруживают микроделеция de novo; тем не менее, микроделеция может передаваться и от родителей к ребёнку. Стоит также сказать, что микроделеции участка 16p11.2 встречаются чаще при аутизме по сравнению с микродупликациями этого же участка. У пациентов с микроделецией в данном участке отмечают более тяжёлые фенотипические проявления по сравнению с микродупликацией, а также отмечаются следующие врождённые аномалии: отставание в физическом развитии, двигательные нарушения и эпилепсия (Fernandez et al., 2009).

II.1.2.4. Синдром микроделеции и микродупликации 17p11.2.

Для микроделеции участка 17p 11.2 характерны различные фенотипические проявления. Эти признаки были объединены в синдром Смит-Маженис с аутосомно-доминантным типом наследования, индексированный в OMIM (182290). Для синдрома характерны черепно-лицевые аномалии (широкое/плоское лицо, широкая переносица, выпуклый лоб, сросшиеся брови, низко расположенные ушные раковины и т.д.), широкие короткие кисти, плоскостопие, брахидактилия, а также нарушения развития и поведения. Черты аутизма присутствуют более чем у 50% детей с данным синдромом (Oliver et al., 2011). Микродупликация в этом участке ассоциирована с синдромом Потоцки-Лупски, также индексированным в OMIM (610883). Заболевание проявляется гипотонией мышц, ВПР, лицевыми аномалиями, пороками ССС, низким ростом и различными нервно-психическими нарушениями. По данным исследований, аутизм встречается в группе детей с таким синдромом в 65% случаев (Zafeiriou et al., 2013).

II.1.2.5. Синдром микродупликации 22q11.2.

Микродупликацию участка 22q11.2 ассоциируют с аутизмом, велокардиофациальным синдромом и синдромом ДиДжорджи. Частота его составляет 1:4000 новорожденных (Fine et al., 2005; Wenger et al., 2016). У детей с такой микродупликацией выявляют ЗПМР, отмечают медленный рост и гипотонию. Данный синдром наследуется аутосомно-доминантно. К менее распространённым нарушениям при нём можно отнести аномалии ССС, расщелину нёба, лицевые МАР, нарушение иммунитета. Аутистические проявления наблюдаются у 15-25% пациентов с микродупликацией в данном участке.

II.1.2.6. Синдром микроделеции 22q13.3.

Синдром микроделеции 22q13.3 также известен как синдром Фелан-МакДермид. Он с одинаковой частотой встречается у лиц мужского и женского пола. К характерным признакам данного синдрома можно отнести неонатальную гипотонию, МАР, задержку или полное отсутствие речи, аутизм и эпилепсию (Vorsanova et al., 2010). К основным фенотипическим проявлениям данного синдрома относятся: большие ушные раковины, диспластичные ногти, широкий лоб, острый подбородок (Phelan, 2008). При исследовании группы детей из 30 человек с микроделецией в участке 22q13.3 аутистические черты были выявлены у 85% пациентов (Soorya et al., 2013; Ishikawa et al., 2016).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Васин Кирилл Сергеевич, 2019 год

VII. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Воронкова К.В., Пылаева О.А., Холин А.А. Эпилепсия и аутизм. // Вестник эпилептологии. - 2012. - Т. 1. - С. 12-20.

2. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Соловьев И.В. Картирование генов и молекулярная диагностика наследственных болезней. // Медицинская генетика (экспериментальная информация). - 1989. - № 11. - C. 1-16.

3. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Молекулярно-цитогенетическая пре - и постнатальная диагностика хромосомной патологии. // Вестник РАМН. - 1999. - № 11. - С. 12-15.

4. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. Медицинская цитогенетика. / M.: Медпрактика, 2006. - 300c.

5. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Соловьев И.В., Юров Ю.Б. Гетерохроматиновые районы хромосом человека: клинико-биологические аспекты. / М.: Медпрактика. 2008, 300c.

6. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Сильванович А.П. и др. Современные представления о молекулярной генетике и геномике аутизма. // Фундаментальные исследования. - 2013 а. - № 4(2). - С. 356-367.

7. Ворсанова, С.Г., Юров, И.Ю., Воинова, В.Ю. и др. Микроделеционные формы синдрома Ретта, выявленные методом молекулярного кариотипирования на ДНК-микроматрицах (аггау CGH) у девочек без мутаций в гене MECP2. // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 20136. - Т. 113. - №. 10. - С. 63-68.

8. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Демидова И.А. и др. Цитогенетика и молекулярная цитогенетика аутизма. / М.: Издательский дом Академии Естествознания. - 2016. - 144с.

9. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Куринная О.С., Юров Ю.Б. Недифференцированные формы умственной отсталости у детей: цитогенетические и молекулярно-цитогенетические аспекты. / М.: Издательский дом Академии Естествознания. - 2017. - 244с.

10. Демидова И.А., Ворсанова С.Г., Юров И.Ю. и др. Цитогенетические и молекулярно-цитогенетические исследования недифференцированных форм умственной отсталости у детей. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2009. - Т. 54. - № 1. - С. 69-76.

11. Зеленова М.А., Ворсанова, С.Г., Юров, Ю.Б. и др. Дупликация гена EDA у мальчика с расстройством аутистического спектра и задержкой развития: молекулярно-цитогенетическое, биоинформатическое и психологическое исследование редкой геномной патологии. // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. -2017. - №. 7-1. - С. 97-101.

12. Колотий А.Д., Ворсанова С.Г., Юров И.Ю. и др. Выявление микроаномалий хромосом у детей с недифференцированными формами умственной отсталости: оригинальный

алгоритм анализа хромосом высокого разрешения методами молекулярной цитогенетики. // Фундаментальные исследования. - 2013. - Т. 6. - №. 6. -С.1411-1419.

13. Колотий А.Д., Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. и др. Цитогенетические и молекулярно-цитогенетические (FISH и MCB) исследования синдрома Шерешевского-Тернеры: ретроспективный анализ 96 случаев. // Современные проблемы науки и образования. - 2016. -№ 5. - С. 1-11.

14. Кравец В.С., Ворсанова С.Г., Юров И.Ю. и др. Цитогенетические и молекулярно-цитогенетические исследования детей с аутизмом в сочетании с умственной отсталостью и их матерей. // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 5. - С. 1-7.

15. Куринная О.С., Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. и др. Возможности молекулярно-цитогенетической диагностики при раннем детском аутизме. // «Депрессия - вызов XXI века», ред. Каледа В.Г., Бархатова А.Н., Попович У.О. - М., «САМ полиграфист», 2018. - С. 211-216.

16. Соловьев И.В., Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г. и др. Исследования альфа-сателлитных ДНК в составе космидных библиотек, специфичных для хромосом 13, 21 и 22, с помощью флюоресцентной гибридизации in situ. // Генетика. - 1998. - Т. 34. - № 11. - C. 1470-1479.

17. Трифонова Е.А., Хлебодарова Т.М., Грунтенко Н.Е. Аутизм как проявление нарушения молекулярных механизмов регуляции развития и функций синапсов. // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2017. - Т. 20. - № 6. - С. 959-967.

18. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Саприна Е.А., Юров Ю.Б. Выявление генов-кандидатов аутизма, основанное на молекулярно-цитогенетическом и in silico анализах геномной организации хромосомных участков, вовлечённых в несбалансированные перестройки. // Генетика. - 2010а. - Т. 46. - № 10. - С. 1348-1351.

19. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Воинова В.Ю. и др. Диагностика сложных случаев геномных заболеваний и хромосомных аномалий у детей с использованием серийной сравнительной геномной гибридизации (аггау CGH): необходимость использования новейших методов молекулярной диагностики. / Сложные диагностические случаи в практике детского врача. Под ред. А.Д. Царегородцева, В.В. Длина. М: Пресс-Арт. - 2010б. -С. 116-132.

20. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Геномные и хромосомные болезни центральной нервной системы: молекулярные и цитогенетические аспекты. / M.: ИД «Медпрактика - М», 2014а, 384c.

21. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Куринная О.С. и др. Синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана: возможности молекулярно-цитогенетической и цитогенетической диагностики. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014б. - Т. 114. - № 1. - С. 49-53.

22. Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Соловьев И.Ю., Юров И.Ю. Нестабильность хромосом в нервных клетках человека в норме и при нервно-психических заболеваниях. // Генетика. -2010. - Т. 46. - № 10. - С. 1352-1355.

23. Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Юров И.Ю. Молекулярная цитогенетика и геномика аутизма. // Молекулярная медицина. - 2014. - № 2. - С. 3-7.

24. Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Демидова И.А. и др. Геномная нестабильность в клетках головного мозга: хромосомный мозаицизм при шизофрении. // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2016. - Т. 116. - №. 11. - С. 86-91.

25. Adviento B., Corbin I.L., Widjaja F. et al. Autism traits in the RASopathies. // Journal of medical genetics. - 2014. - Vol. 51. - № 1. - P. 10-20.

26. Ajmone P.F., Rigamonti C., Dall'Ara F. et al. Communication, cognitive development and behavior in children with Cornelia de Lange syndrome (CdLS): preliminary results. // American journal of medical genetics: neuropsychiatric genetics. - 2014. - Vol. 165. - № 3. - P. 223-229.

27. Al Ageeli E., Dru^t S., Delanoë C. et а1. Duplication of Ше 15q11-q13 region: clinical and genetic study of 30 new cases. // European journal of medical genetics. - 2014. - Vol. 57. - № 1. -P. 5-14.

28. Aldred M.A., Sanford R.O.C., Thomas N.S. et al. Molecular analysis of 20 patients with 2q37.3 monosomy: definition of minimum deletion intervals for key phenotypes. // Journal of medical genetics. - 2004. - Vol. 41. - № 6. - P. 433-439.

29. Alexander R.C. Prader-Willi syndrome. // Health care for people with intellectual and developmental disabilities across the lifespan. - Springer, Cham, 2016. - P. 779-798.

30. Auranen M., Vanhala R., Varilo T. еt al. A genomewide screen for autism-spectrum disorders: evidence for a major susceptibility locus on chromosome 3q25-27. // The American journal of human genetics. - 2002. - Vol. 71. - № 4. - P. 777-790.

31. Avdjieva-Tzavella D.M., Todorov T.P., Todorova A.P. et al. Analysis of the genes encoding neuroligins NLGN3 and NLGN4 in Bulgarian patients with autism. // Genetic counseling. - 2012. -Vol. 23. - № 4. - P. 505-511.

32. Azzi S., Salem J., Thibaud N. et al. A prospective study validating a clinical scoring system and demonstrating phenotypical-genotypical correlations in Silver-Russell syndrome. // Journal of medical genetics. - 2015. - Vol. 52. - № 7. - P. 446-453.

33. Bacchelli E., Battaglia A., Cameli C. et al. Analysis of CHRNA7 rare variants in autism spectrum disorder susceptibility. // American journal of medical genetics. - 2015. - Vol. 167. - № 4. - P. 715-723.

34. Bae S.M., Hong J.Y. The Wnt signaling pathway and related therapeutic drugs in autism spectrum disorder. // Clinical psychopharmacology and neuroscience. - 2018. - Vol. 16. - № 2. - P. 129.

35. Ballif B.C., Theisen A., Coppinger J. et al. Expanding the clinical phenotype of the 3q29 microdeletion syndrome and characterization of the reciprocal microduplication. // Molecular cytogenetics. - 2008. - Vol. 1. - № 1. - P. 1-8.

36. Barlati S., Deste G., Ariu C. et al. Autism spectrum disorder and schizophrenia: do they overlap? // International journal of emergency mental health and human resilience. - 2016. - Vol. 18. - P. 760 -763.

37. Battaglia A. 1p36 deletion syndrome. / In: Pagon R.A., Adam M.P., Ardinger H.H. (eds). GeneReviews [Internet]. University of Washington, Seattle: Seattle, WA, 2013.

38. Bayou N., Belhadj A., Daoud H. et al. Exploring the 7p22.1 chromosome as a candidate region for autism. // BioMed research international. - 2010. - Vol. 2010. - P. 1-4.

39. Bi W., Sapir T., Shchelochkov O.A. et al. Increased LIS1 expression affects human and mouse brain development. // Nature genetics. - 2009. - Vol. 41. - № 2. - P. 168-177.

40. Bi W., Cheung S.W., Breman A.M. et al. 4p16.3 microdeletions and microduplications detected by chromosomal microarray analysis: new insights into mechanisms and critical regions. // American journal of medical genetics. - 2016. - Vol. 170. - № 10. - P. 2540-2550.

41. Bird L.M. Angelman syndrome: review of clinical and molecular aspects. // The application of clinical genetics. - 2014. - Vol. 7. - P. 93-104.

42. Bittles A.H. Consanguinity and its relevance to clinical genetics. // Clinical genetics. - 2001.

- Vol. 60. - № 2. - P. 89-98.

43. Bleuler E. Dementia praecox oder gruppe der schizophrenien. // Handbuch der psychiatrie.

- 1911. - 419p.

44. Borrie S.C., Brems H., Legius E., Bagni C. Cognitive dysfunctions in intellectual disabilities: the contributions of the Ras-MAPK and PI3K-AKT-mTOR pathways. // Annual review of genomics and human genetics. - 2017. - Vol. 18. - P. 115-142.

45. Bojesen A., Gravholt C. H. Klinefelter syndrome in clinical practice. // Nature reviews urology. - 2007. - Vol. 4. - № 4. - P. 192-204.

46. Bronicki L.M., Redin C., Drunat S. et al. Ten new cases further delineate the syndromic intellectual disability phenotype caused by mutations in DYRK1A. // European journal of human genetics. - 2015. - Vol. 23. - № 11. - P. 1482-1487.

47. Buxbaum J.D., Silverman J., Keddache M. et al. Linkage analysis for autism in a subset of families with obsessive-compulsive behaviors: evidence for an autism susceptibility gene on

chromosome 1 and further support for susceptibility genes on chromosome 6 and 19. // Molecular psychiatry. - 2004. - Vol. 9. - № 2. - P. 144-150.

48. Canitano R. Epilepsy in autism spectrum disorders. // European child and adolescent psychiatry. - 2007. - Vol. 16. - № 1. - P. 61-66.

49. Capra V., Biancheri R., Morana G. et al. Periventricular nodular heterotopia in Smith-Magenis syndrome. // American journal of medical genetics. - 2014. - Vol. 164. - № 12. - P. 31423147.

50. Carroll L.S., Woolf R., Ibrahim Y. et al. Mutation screening of SCN2A in schizophrenia and identification of a novel loss-of-function mutation. // Psychiatric genetics. - 2016. - Vol. 26. - № 2.

- P. 60-65.

51. Carter M.T., Nikkel S.M., Fernandez B.A. et al. Hemizygous deletions on chromosome 1p21.3 involving the DPYD gene in individuals with autism spectrum disorder. // Clinical genetics.

- 2011. - Vol. 80. - № 5. - P. 435-443.

52. Chang J., Gilman S.R., Chiang A.H. et al. Genotype to phenotype relationships in autism spectrum disorders. // Nature neuroscience. - 2015. - Vol. 18. - № 2. - P. 191-198.

53. Chen C P., Lin S.P., Chern S R. et al. Array-CGH detection of a de novo 2.8 Mb deletion in 2q24.2^q24.3 in a girl with autistic features and developmental delay. // European journal of medical genetics. - 2010. - Vol. 53. - № 4. - P. 217-220.

54. Chen J., Alberts I., Li X. Dysregulation of the IGF-I/PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in autism spectrum disorders. // International journal of developmental neuroscience. - 2014. - Vol. 35. - P. 35-41.

55. Cheon S., Dean M., Chahrour M. The ubiquitin proteasome pathway in neuropsychiatric disorders. // Neurobiology of learning and memory. - 2018. - № 1. - P. 1-7.

56. Cicchetti D., Beeghly M. (eds). Children with Down syndrome: A developmental perspective. / Cambridge university press, 1990. - 488p.

57. Codina-Sola M., Rodriguez-Santiago B., Homs A. et al. Integrated analysis of whole-exome sequencing and transcriptome profiling in males with autism spectrum disorders. // Molecular autism. - 2015. - Vol. 6. - № 1. - P. 1-16.

58. Coe B.P., Witherspoon K., Rosenfeld J.A. et al. Refining analyses of copy number variation identifies specific genes associated with developmental delay. // Nature genetics. - 2014. - Vol. 46.

- № 10. - P. 1063-1071.

59. Cox D M., Butler M.G. The 15q11.2 BP1-BP2 microdeletion syndrome: a review. // International journal of molecular sciences. - 2015. - Vol. 16. - № 2. - P. 4068-4082.

60. Curran S., Ahn J.W., Grayton H. et al. NRXN1 deletions identified by array comparative genome hybridisation in a clinical case series - further understanding of the relevance of NRXN1 to neurodevelopmental disorders. // Journal of molecular psychiatry. - 2013. - Vol. 1. - № 4. - P. 1-7.

61. Curry C.J., Stevenson R.E., Aughton D. et al. Evaluation of mental retardation: recommendations of a consensus conference. // American journal of medical genetics. - 1997. -Vol. 72. - № 4. - P. 468-477.

62. Deardorff M.A., Noon S.E., Krantz I.D. Cornelia de Lange syndrome. / In: Pagon R.A., Adam M.P., Ardinger H.H. (eds). GeneReviews [Internet]. University of Washington, Seattle: Seattle, WA, 2016.

63. Di Benedetto D., Di Vita G., Romano C. et al. 6p22.3 deletion: report of a patient with autism, severe intellectual disability and electroencephalographic anomalies. // Molecular cytogenetics. - 2013. - Vol. 6. - № 1. - P. 1-5.

64. Doherty E.S., Lacbawan F.L. 2q37 microdeletion syndrome. / In: Pagon R.A., Adam M.P., Ardinger H.H. (eds). GeneReviews [Internet]. University of Washington, Seattle: Seattle, WA, 2013.

65. Donnelly S.L., Wolpert C.M., Menold M.M. et al. Female with autistic disorder and monosomy X (Turner syndrome): parent-of-origin effect of the X chromosome. // American journal of medical genetics. - 2000. - Vol. 96. - № 3. - P. 312-316.

66. Du X., An Y., Yu L. et al. A genomic copy number variant analysis implicates the MBD5 and HNRNPU genes in Chinese children with infantile spasms and expands the clinical spectrum of 2q23.1 deletion. // BMC medical genetics. - 2014. - Vol. 15. - № 1. - P. 62-74.

67. Dutra R.L., Pieri P.D.C., Teixeira A.C.D. et al. Detection of deletions at 7q11.23 in Williams-Beuren syndrome by polymorphic markers. // Clinics. - 2011. - Vol. 66. - № 6. - P. 959964.

68. Farmer A.E., Owen M.J., McGuffin P. Bioethics and genetic research in psychiatry. // British journal of psychiatry. - 2000. - Vol. 176. - P. 105-108.

69. Farzin F., Perry H., Hessl D. et al. Autism spectrum disorders and attention-deficit/hyperactivity disorder in boys with the fragile X premutation. // Journal of developmental & behavioral pediatrics. - 2006. - Vol. 27. - № 2. - P. 137-144.

70. Fatemi S.H., Reutiman T.J., Folsom T.D. et al. GABAA receptor downregulation in brains of subjects with autism. // Journal of autism and developmental disorders. - 2009. - Vol. 39. - № 2. - P. 223-230.

71. Fernandez B.A., Roberts W., Chung B. et al. Phenotypic spectrum associated with de novo and inherited deletions and duplications at 16p11.2 in individuals ascertained for diagnosis of autism spectrum disorder. // Journal of medical genetics. - 2009. - Vol. 47. - P. 195-203.

72. Fine S.E., Weissman A., Gerdes M. et al. Autism spectrum disorders and symptoms in children with molecularly confirmed 22q11.2 deletion syndrome. // Journal of autism and developmental disorders. - 2005. - Vol. 35. - № 4. - P. 461-470.

73. Fon E.A., Sarrazin J., Meunier C. et al. Adenylosuccinate lyase (ADSL) and infantile autism: absence of previously reported point mutation. // American journal of medical genetics. -1995. - Vol. 60. - № 6. - P. 554-557.

74. Foote M., Zhou Y. 14-3-3 proteins in neurological disorders. // International journal of biochemistry and molecular biology. - 2012. - Vol. 3. - №. 2. - P. 152-164.

75. Freeman B.J., Ritvo E.R., Schroth P.C. Behavior assessment of the syndrome of autism: behavior observation system. // Journal of the American academy of child psychiatry. - 1984. -Vol. 23. - № 5. - P. 588-594.

76. Gadalla K.K., Vudhironarit T., Hector R.D. et al. Development of a novel AAV gene therapy cassette with improved safety features and efficacy in a mouse model of Rett syndrome. // Molecular therapy-methods and clinical development. - 2017. - Vol. 5. - P. 180-190.

77. Garg S., Brooks A., Burns A. et al. Autism spectrum disorder and other neurobehavioural comorbidities in rare disorders of the Ras/MAPK pathway. // Developmental medicine and child neurology. - 2017. - Vol. 59. - № 5. - P. 544-549.

78. Geschwind D.H., Levitt P. Autism spectrum disorders: developmental disconnection syndromes. // Current opinion in neurobiology. - 2007. - Vol. 17. - № 1. - C. 103-111.

79. Ghaziuddin M. Autism in mental retardation. // Current opinion in psychiatry. - 2000. - Vol. 13. - № 5. - P. 481-484.

80. Gilling M., Lauritsen M.B., M0ller M. et al. A 3.2 Mb deletion on 18q12 in a patient with childhood autism and high-grade myopia. // European journal of human genetics. - 2008. - Vol. 16. - № 3. - P. 312-319.

81. Gillis L.A., McCallum J., Kaur M. et al. NIPBL mutational analysis in 120 individuals with Cornelia de Lange syndrome and evaluation of genotype-phenotype correlations. // The American journal of human genetics. - 2004. - Vol. 75. - № 4. - P. 610-623.

82. Girirajan S., Brkanac Z., Coe B.P. et al. Relative burden of large CNVs on a range of neurodevelopmental phenotypes. // Plos genetics. - 2011. - Vol. 7. - № 11. - P. 1-17.

83. Girirajan S., Dennis M.Y., Baker C. et al. Refinement and discovery of new hotspots of copy-number variation associated with autism spectrum disorder. // The American journal of human genetics. - 2013. - Vol. 92. - № 2. - P. 221-237.

84. Guffanti G., Lievers L.S., Bonati M.T. et al. Role of UBE3A and ATP10A genes in autism susceptibility region 15q11-q13 in an Italian population: a positive replication for UBE3A. // Psychiatry research. - 2011. - Vol. 185. - № 1. - P. 33-38.

85. Guo H., Xun G., Peng Y. et al. Disruption of contactin 4 in two subjects with autism in Chinese population. // Gene. - 2012. - Vol. 505. - № 2. - P. 201-205.

86. Habela C.W., Hamosh A. Genetic testing for intellectual disability: a role in diagnostic evaluation: recent AAP guidelines on genetic testing in children warrant pediatricians' awareness of the newest screening modalities. // Contemporary Pediatrics. - 2013. Vol. 30. - №. 6. - P. 21-28.

87. Halgren C., Kjaergaard S., Bak M. et al. Corpus callosum abnormalities, intellectual disability, speech impairment, and autism in patients with haploinsufficiency of ARID1B. // Clinical genetics. - 2012. - Vol. 82. - № 3. - P. 248-255.

88. Hamada N., Ito H., Nishijo T. et al. Essential role of the nuclear isoform of RBFOX1, a candidate gene for autism spectrum disorders, in the brain development. // Scientific reports. -2016. - Vol. 6. - P. 19.

89. Hehir-Kwa J.Y., Pfundt R., Veltman J.A. et al. Pathogenic or not? Assessing the clinical relevance of copy number variants. // Clinical genetics. - 2013. - Vol. 84. - № 5. - P. 415-421.

90. Holden J.A., Xudong L. The roles of dopamine and norepinephrine in autism: from behavior and pharmacotherapy to genetics. // The neurobiology of autism, In M. L. Bauman & T. L. Kemper (eds.) - 2005. - P. 276-302.

91. Hunter J., Rivero-Arias O., Angelov A. et al. Epidemiology of fragile X syndrome: a systematic review and meta-analysis. // American journal of medical genetics. - 2014. - Vol. 164. -№ 7. - P. 1648-1658.

92. Ishikawa N., Kobayashi Y., Fujii Y. et al. Late-onset epileptic spasms in a patient with 22q13.3 deletion syndrome. // Brain and development. - 2016. - Vol. 38. - № 1. - P. 109-112.

93. ISCN (2013): An international system for human cytogenetic nomenclature. Shaffer L.G., McGowan-Jordan J., Schmid M. (eds). Karger, Basel, 2013, 140 p.

94. Iourov I.Y. Bioinformatics in molecular cytogenetics. // Current Bioinformatics. - 2017. -Vol.12, No.1. - P.3.

95. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Saprina E.A., Yurov Y.B. Identification of candidate genes of autism on the basis of molecular cytogenetic and in silico studies of the genome organization of chromosomal regions involved in unbalanced rearrangements. // Russian journal of genetics. -2010. - Vol. 46. - № 10. - P. 1190-1193.

96. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Kurinnaia O.S. et al. Molecular karyotyping by array CGH in a Russian cohort of children with intellectual disability, autism, epilepsy and congenital anomalies. // Molecular cytogenetics. - 2012. - Vol. 5:46. - P. 1-10.

97. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Voinova V.Y. et al. Xq28 (MECP2) microdeletions are common in mutation-negative females with Rett syndrome and cause mild subtypes of the disease. // Molecular cytogenetics. - 2013. - Vol. 6:53. - P. 1-17.

98. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. In silico molecular cytogenetics: a bioinformatic approach to prioritization of candidate genes and copy number variations for basic and clinical genome research. // Molecular cytogenetics. - 2014. - Vol. 7:98. - P. 1-10.

99. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Voinova V.Y. et al. 3p22.1p21.31 microdeletion identifies CCK as Asperger syndrome candidate gene and shows the way for therapeutic strategies in chromosome imbalances. // Molecular Cytogenetics. - 2015a. - Vol. 8:82. - P. 1-6.

100. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Demidova I.A. et al. 5p13.3p13.2 duplication associated with developmental delay, congenital malformations and chromosome instability manifested as low-level aneuploidy. // Springer Plus. - 20156. - Vol. 4. - №1. - P. 1-6.

101. Iourov I.Y., Zelenova M.A., Vorsanova S.G. et al. 4q21.2q21.3 duplication: molecular and neuropsychological aspects. // Current Genomics. - 2018. - Vol. 19, N3. - P. 173-176.

102. Jamain S., Betancur C., Quach H. et al. Linkage and association of the glutamate receptor 6 gene with autism. // Molecular psychiatry. - 2002. - Vol. 7. - № 3. - P. 302-310.

103. Jordan V.K., Zaveri H.P., Scott D.A. 1p36 deletion syndrome: an update // The application of clinical genetics. - 2015. - Vol. 8. - P. 189-200.

104. Kakinuma H., Ozaki M., Sato H. et al. Variation in GABA-A subunit gene copy number in an autistic patient with mosaic 4p duplication (p12p16). // American journal of medical genetics: neuropsychiatry genetics. - 2008. - Vol. 147. - № 6. - P. 973-975.

105. Kalkman H.O. A review of the evidence for the canonical Wnt pathway in autism spectrum disorders. // Molecular autism. - 2012. - Vol. 3. - № 1. - P. 1-12.

106. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. // Nervous child. - 1943. - Vol. 2. - № 3. - P. 217-250.

107. Kielinen M., Rantala H., Timonen E. et al. Associated medical disorders and disabilities in children with autistic disorder: a population-based study. // Autism. - 2004. - Vol. 8. - № 1. - P. 49-60.

108. Kilpinen H., Ylisaukko-Oja T., Hennah W. et al. Association of DISC1 with autism and Asperger syndrome. // Molecular psychiatry. - 2008. - Vol. 13. - № 2. - P. 187-196.

109. Kim H.G., Kishikawa S., Higgins A.W. et al. Disruption of neurexin 1 associated with autism spectrum disorder. // The American journal of human genetics. - 2008. - Vol. 82. - № 1. -P. 199-207.

110. Kloth K., Denecke J., Hempel M. et al. First de novo ANK3 nonsense mutation in a boy with intellectual disability, speech impairment and autistic features. // European journal of medical genetics. - 2017. - Vol. 60. - № 9. - P. 494-498.

111. Kumar R.A., Karamohamed S., Sudi J. et al. Recurrent 16p11.2 microdeletions in autism. // Human molecular genetics. - 2008. - Vol. 17. - № 4. - P. 628-638.

112. Kwan V., Unda B.K., Singh K.K. Wnt signaling networks in autism spectrum disorder and intellectual disability. // Journal of neurodevelopmental disorders. - 2016. - Vol. 8. - № 1. - P. 110.

113. Lanfranco F., Kamischke A., Zitzmann M. et al. Klinefelter's syndrome. // Lancet. - 2004. -Vol. 364. - № 9430. - P. 273-283.

114. Lawson-Yuen A., Saldivar J.S., Sommer S. et al. Familial deletion within NLGN4 associated with autism and Tourette syndrome. // European journal of human genetics. - 2008. - Vol. 16. - № 5. - P. 614-618.

115. Lee E.J., Choi S.Y., Kim E. NMDA receptor dysfunction in autism spectrum disorders. // Current opinion in pharmacology. - 2015. - Vol. 20. - P. 8-13.

116. Leonard H., Wen X. The epidemiology of mental retardation: challenges and opportunities in the new millennium. // Developmental disabilities research reviews. - 2002. - Vol. 8. - № 3. - P. 117-134.

117. Lin M., Zhao D., Hrabovsky A. et al. Heat shock alters the expression of schizophrenia and autism candidate genes in an induced pluripotent stem cell model of the human telencephalon. // Plos one. - 2014. - Vol. 9. - № 4. - Doi. e94968.

118. Lu A.T.H., Dai X., Martinez-Agosto J.A. et al. Support for calcium channel gene defects in autism spectrum disorders. // Molecular autism. - 2012. - Vol. 3. - № 1. - P. 1-18.

119. Ma D.Q., Cuccaro M.L., Jaworski J.M. et al. Dissecting the locus heterogeneity of autism: significant linkage to chromosome 12q14. // Molecular psychiatry. - 2007. - Vol. 12. - № 4. - P. 376-384.

120. Mamidala M.P., Kalikiri M.K., Praveen Kumar P.T.V. et al. Consanguinity in India and its association with autism spectrum disorder. // Autism research. - 2015. - Vol. 8. - № 2. - P. 224228.

121. Mariani J., Coppola G., Zhang P. et al. FOXGl-dependent dysregulation of GABA/glutamate neuron differentiation in autism spectrum disorders. // Cell. - 2015. - Vol. 162. -№ 2. - P. 375-390.

122. Marshall C.R., Noor A., Vincent J.B. et al. Structural variation of chromosomes in autism spectrum disorder. // American journal of human genetics. - 2008. - №82. - P.477- 488.

123. Martin E.R., Menold M.M., Wolpert C.M. et al. Analysis of linkage disequilibrium in y-aminobutyric acid receptor subunit genes in autistic disorder. // American journal of medical genetics. - 2000. - Vol. 96. - № 1. - P. 43-48.

124. Maussion G., Carayol J., Lepagnol-Bestel A.M. et al. Convergent evidence identifying MAP/microtubule affinity-regulating kinase 1 (MARK1) as a susceptibility gene for autism. // Human molecular genetics. - 2008. - Vol. 17. - № 16. - P. 2541-2551.

125. Mccarroll S.A., Altshuler D.M. Copy-number variation and association studies of human disease. // Nature genetics. - 2007. - Vol. 39. - P. 37-42.

126. McLaren J., Bryson S.E. Review of recent epidemiological studies of mental retardation: prevalence, associated disorders, and etiology. // American journal on mental retardation. - 1987 -Vol. 92. - № 3. - P. 243-254.

127. Mefford H.C., Batshaw M.L., Hoffman E.P. Genomics, intellectual disability, and autism. // New England journal of medicine. - 2012. - Vol. 366. - № 8. - P. 733-743.

128. Meinzen-Derr J., Wiley S., Bishop S. et al. Autism spectrum disorders in 24 children who are deaf or hard of hearing. // International journal of pediatric otorhinolaryngology. - 2014. - Vol. 78. - № 1. - P. 112-118.

129. Mikhail F.M., Lose E.J., Robin N.H. et al. Clinically relevant single gene or intragenic deletions encompassing critical neurodevelopmental genes in patients with developmental delay, mental retardation, and/or autism spectrum disorders. // American journal of medical genetics. -2011. - Vol. 155. - № 10. - P. 2386-2396.

130. Millar J.K., Wilson-Annan J.C., Anderson S. et al. Disruption of two novel genes by a translocation co-segregating with schizophrenia. // Human molecular genetics. - 2000. - Vol. 9. -№ 9. - P. 1415-1423.

131. Mohrmann I., Gillessen-Kaesbach G., Siebert R. et al. A de novo 0.57 Mb microdeletion in chromosome 11q13.1 in a patient with speech problems, autistic traits, dysmorphic features and multiple endocrine neoplasia type 1. // European journal of medical genetics. - 2011. - Vol. 54. -№. 4. - P. 461-464.

132. Molloy C.A., Keddache M., Martin L.J. Evidence for linkage on 21q and 7q in a subset of autism characterized by developmental regression. // Molecular psychiatry. - 2005. - Vol. 10. - № 8. - P. 741-746.

133. Morrison E.E., Moncur P.M., Askham J.M. EB1 identifies sites of microtubule polymerisation during neurite development. //Molecular brain research. - 2002. - Vol. 98. - № 1. -P. 145-152.

134. Mullegama S.V., Alaimo, J.T., Chen, L. et al. Phenotypic and molecular convergence of 2q23.1 deletion syndrome with other neurodevelopmental syndromes associated with autism spectrum disorder. // International journal of molecular sciences. - 2015. - Vol. 16. - № 4. - P. 7627-7643.

135. Nava C., Dalle C., Rastetter A. et al. De novo mutations in HCN1 cause early infantile epileptic encephalopathy. // Nature genetics. - 2014. - Vol. 46. - № 6. - P. 640-645.

136. Nolan D.K., Chen P., Das S. et al. Fine mapping of a locus for nonsyndromic mental retardation on chromosome 19p13. // American journal of medical genetics. - 2008. - Vol. 146. -№ 11. - P. 1414-1422.

137. Oliver C., Berg K., Moss J. et al. Delineation of behavioral phenotypes in genetic syndromes: characteristics of autism spectrum disorder, affect and hyperactivity. // Journal of autism and developmental disorders. - 2011. - Vol. 41. - № 8. - P. 1019-1032.

138. Olsen C.L., Cross P.K., Gensburg L.J. Down syndrome: interaction between culture, demography, and biology in determining the prevalence of a genetic trait. // Human biology. -2003. - Vol. 75. - № 4. - P. 503-520.

139. Ota K. T., Pierre, V. J., Ploski, J. E. et al. The NO-cGMP-PKG signaling pathway regulates synaptic plasticity and fear memory consolidation in the lateral amygdala via activation of ERK/MAP kinase. // Learning and memory. - 2008. - Vol. 15. - № 10. - P. 792-805.

140. Oti M., Huynen M.A., Brunner H.G. Phenome connections. //Trends in genetics. - 2008. -Vol. 24. - № 3. - P. 103-106.

141. Pebrel-Richard C., Rouzade C., Kemeny S. et al. Refinement of the critical region in a new 7p22.1 microduplication syndrome including craniofacial dysmorphism and speech delay. // American journal of medical genetics. - 2014. - Vol. 164. - № 11. - P. 2964-2967.

142. Petit F., Plessis G., Decamp M. et al. 21q21 deletion involving NCAM2: report of 3 cases with neurodevelopmental disorders. // European journal of medical genetics. - 2015. - Vol. 58. - № 1. - P. 44-46.

143. Phelan M.C. Deletion 22q13.3 syndrome. // Orphanet journal of rare diseases. - 2008. - Vol. 3. - № 1. - P. 1-6.

144. Pinto D., Delaby E., Merico D. et al. Convergence of genes and cellular pathways dysregulated in autism spectrum disorders. // The American journal of human genetics. - 2014. -Vol. 94. - № 5. - P. 677-694.

145. Polan M.B., Pastore M.T., Steingass K. et al. Neurodevelopmental disorders among individuals with duplication of 4p13 to 4p12 containing a GABAA receptor subunit gene cluster. // European journal of human genetics. - 2014. - Vol. 22. - № 1. - P. 105-109.

146. Poot M. Connecting the CNTNAP2 networks with neurodevelopmental disorders. // Molecular syndromology. - 2015. - Vol. 6. - № 1. - P. 7-22.

147. Poirier K., Lebrun N., Broix L. et al. Mutations in TUBG1, DYNC1H1, KIF5C and KIF2A cause malformations of cortical development and microcephaly. // Nature genetics. - 2013. - Vol. 45. - № 6. - P. 639.

148. Rajab A., Schuelke M., Gill E. et al. Recessive DEAF1 mutation associates with autism, intellectual disability, basal ganglia dysfunction and epilepsy. // Journal of medical genetics. -

2015. - Vol. 52. - № 9. - P. 607-611.

149. Reddy K.S. Cytogenetic abnormalities and fragile-X syndrome in autism spectrum disorder. // BMC medical genetics. - 2005. - Vol. 6. - № 1. - P. 1-16.

150. Redon R., Ishikawa S., Fitch K.R. et al. Global variation in copy number in the human genome. // Nature. - 2006. - Vol. 444. - № 7118. - P. 444-454.

151. Rees E., Walters J.T., Chamber! K.D. et al. CNV analysis in a large schizophrenia sample implicates deletions at 16p12.1 and SLC1A1 and duplications at 1p36.33 and CGNL1. // Human molecular genetics. - 2014. - Vol. 23. - № 6. - P. 1669-1676.

152. Roeleveld N., Zielhuis G.A., Gabreels F. The prevalence of mental retardation: a critical review of recent literature. // Developmental medicine & child neurology. - 1997. - Vol. 39. - № 2. - P.125-132.

153. Romano A.A., Allanson J.E., Dahlgren J. et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. // Pediatrics. - 2010. - Vol. 126. -№ 4. - P. 746-759.

154. Santo E.D.L., Moreira L.M.A., Riegel M. Cri-Du-Chat syndrome: clinical profile and chromosomal microarray analysis in six patients. // BioMed research international. -2016. - Vol.

2016. - P. 1 - 9.

155. Sawicka K., Zukin R.S. Dysregulation of mTOR signaling in neuropsychiatry disorders: therapeutic implications. // Neuropsychopharmacology. - 2012. - Vol. 37. - № 1. - P. 305-306.

156. Schaefer G.B., Mendelsohn N.J. Genetics evaluation for the etiologic diagnosis of autism spectrum disorders. // Genetics in medicine. - 2008. - Vol.10. - № 1. - P. 4-12.

157. Schaefer G.B., Starr L., Pickering D. et al. Array comparative genomic hybridization findings in a cohort referred for an autism evaluation. // Journal of child neurology. - 2010. - Vol. 25. - № 12. - P. 1498-1503.

158. Schroer R.J., Phelan M.C., Michaelis R.C. et al. Autism and maternally derived aberrations of chromosome 15q. // American journal of medical genetics. - 1998. - Vol. 76. - № 4. - P. 327336.

159. Sharp A.J., Selzer R.R., Veltman J.A. et al. Characterization of a recurrent 15q24 microdeletion syndrome. // Human molecular genetics. - 2007. - Vol. 16. - № 5. - P. 567-572.

160. Shaw-Smith C., Pittman A.M., Willatt L. et al. Microdeletion encompassing MAPT at chromosome 17q21.3 is associated with developmental delay and learning disability. // Nature genetics. - 2006. - Vol. 38. - № 9. - P. 1032-1037.

161. Shen E.Y., Jiang Y., Javidfar B. et al. Neuronal deletion of Kmt2a/Mll1 histone methyltransferase in ventral striatum is associated with defective spike-timing-dependent striatal

synaptic plasticity, altered response to dopaminergic drugs, and increased anxiety. // Neuropsychopharmacology. - 2016. - Vol. 41. - № 13. - P. 3103-3113.

162. Shen Y., Dies K.A., Holm I.A. et al. Clinical genetic testing for patients with autism spectrum disorders. // Pediatrics. - 2010. - Vol. 125. - № 4. - P. 727-735.

163. Shim J. S., Min K., Lee S.H. et al. MEF2C-related 5q14.3 microdeletion syndrome detected by array cgh: a case report. // Annals of physical and rehabilitation medicine. - 2015. - Vol. 39. -№. 3. - P. 482-487.

164. Shimada S., Shimojima K., Okamoto N. et al. Microarray analysis of 50 patients reveals the critical chromosomal regions responsible for 1p36 deletion syndrome-related complications. // Brain and development. - 2015. - Vol. 37. - № 5. - P. 515-526.

165. Shinawi M., Coorg R., Shimony J.S. et al. Intragenic CAMTA1 deletions are associated with a spectrum of neurobehavioral phenotypes. // Clinical genetics. - 2015. - Vol. 87. - № 5. - P. 478482.

166. Shuman C., Beckwith J.B., Smith A.C. et al. Beckwith-Wiedemann syndrome. / In: Pagon R.A., Adam M.P., Ardinger H.H. (eds). GeneReviews [Internet]. University of Washington, Seattle: Seattle, WA, 2016.

167. Smith R.M., Banks W., Hansen E. et al. Family-based clinical associations and functional characterization of the serotonin 2a receptor gene (HTR2A) in autism spectrum disorder. // Autism research. - 2014. - Vol. 7. - № 4. - P. 459-467.

168. Soloviev I.V., Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Malet P. Microwaves activation of fluorescence in situ hybridization: a novel method or rapid chromosome detection and analysis. // Focus. - 1994. - Vol. 16. - № 4. - P. 115-116.

169. Soorya L., Kolevzon A., Zweifach J. et al. Prospective investigation of autism and genotype-phenotype correlations in 22q13 deletion syndrome and SHANK3 deficiency. // Molecular autism. - 2013. - Vol. 4:18. - P. 1-17

170. Speed H.E., Kouser M., Xuan Z. et al. Autism-associated insertion mutation (InsG) of SHANK3 exon 21 causes impaired synaptic transmission and behavioral deficits. // Journal of neuroscience. - 2015. - Vol. 35. - № 26. - P. 9648-9665.

171. Subramanian M., Timmerman C.K., Schwartz J.L. et al. Characterizing autism spectrum disorders by key biochemical pathways. // Frontiers in neuroscience. - 2015. - Vol. 9. - P. 313.

172. Suzuki G., Harper K.M., Hiramoto T. et al. Over-expression of a human chromosome 22q11.2 segment including TXNRD2, COMT and ARVCF developmentally affects incentive learning and working memory in mice. // Human molecular genetics. - 2009. - Vol. 18. - № 20. -P. 3914-3925.

173. Swanberg S.E., Nagarajan R.P., Peddada S. et al. Reciprocal co-regulation of EGR2 and MECP2 is disrupted in Rett syndrome and autism. // Human molecular genetics. - 2009. - Vol. 18. - № 3. - P. 525-534.

174. Szafranski P., Golla S., Jin W. et al. Neurodevelopmental and neurobehavioral characteristics in males and females with CDKL5 duplications. // European journal of human genetics. - 2015. - Vol. 23. - P. 915-921.

175. Tartaglia N.R., Howell S., Sutherland A. et al. A review of trisomy X (47, XXX). // Orphanet journal of rare diseases. - 2010. - Vol. 5:8. - P. 1-9.

176. Tartaglia N. R., Wilson R., Miller J. S. et al. Autism spectrum disorder in males with sex chromosome aneuploidy: XXY/Klinefelter syndrome, XYY, and XXYY. // Journal of developmental and behavioral pediatrics. - 2017. - Vol. 38. - № 3. - P. 197-207.

177. Thevenon J., Michot C., Bole C. et al. RPL10 mutation segregating in a family with X-linked syndromic intellectual disability. // American journal of medical genetics. - 2015. - Vol. 167. - № 8. - P. 1908-1912.

178. Tomblin J.B., Nishimura C., Zhang X. et al. Association of developmental language impairment with loci at 7q3. // American journal of human genetics. - 1998. - Vol. 63. - P. 312.

179. Torres-Juan L., Rosell J., Morla M. et al. Mutations in TBX1 genocopy the 22q11.2 deletion and duplication syndromes: a new susceptibility factor for mental retardation. // European journal of human genetics. - 2007. - Vol. 15. - № 6. - P. 658-663.

180. Uchino S., Waga C. SHANK3 as an autism spectrum disorder-associated gene. // Brain and development. - 2013. - Vol. 35. - № 2. - P. 106-110.

181. Uyguner O., Kayserili H., Li Y. et al. A new locus for autosomal recessive non syndromic mental retardation maps to 1p21.1-p13.3. // Clinical genetics. - 2007. - Vol. 71. - № 3. - P. 212219.

182. Van Battum E.Y., Brignani S., Pasterkamp R.J. Axon guidance proteins in neurological disorders. // The Lancet neurology. - 2015. - Vol. 14. - № 5. - P. 532-546.

183. Van Buggenhout G., Melotte C., Dutta B. et al. Mild Wolf-Hirschhorn syndrome: micro-array CGH analysis of atypical 4p16.3 deletions enables refinement of the genotype-phenotype map. // Journal of medical genetics. - 2004. - Vol. 41. - № 9. - P. 691-698.

184. Van Bon B.W., Koolen D. A., Brueton L. et al. The 2q23.1 microdeletion syndrome: clinical and behavioural phenotype. // European journal of human genetics. - 2010. - Vol. 18. - № 2. - P. 163-170.

185. Volevodz N.N. Federal clinical practice guidelines on the diagnostics and treatment of Shereshevsky-Turner syndrome. // Problems of endocrinology. - 2014. - Vol. 60. - № 4. - P. 6576.

186. Vorsanova S.G., Demidova I.A., Ulas V.Y. et al. Cytogenetic and molecular-cytogenetic investigation of Rett syndrome: analysis of 31 cases. // NeuroReport. - 1996. - №8(1). - P.187-189.

187. Vorsanova S.G., Kolotii A.D., Sharonin V.O. et al. FISH analysis of microaberrations at telomeric and subtelomeric regions in chromosomes of children with mental retardation. // American Journal of Human Genetics. - 1998. - №65(S1). - A154.

188. Vorsanova S.G., Iourov I.Y., Yurov Y.B. Neurological, genetic and epigenetic features of Rett syndrome. // Journal of pediatric neurology. - 2004. - Vol. 2. -№ 4. -P.179-190.

189. Vorsanova S.G., Iourov I.Y., Voinova-Ulas V.Y. et al. Partial monosomy 7q34-qter and 21pter-q22.13 due to cryptic unbalanced translocation t(7;21) but not monosomy of the whole chromosome 21: a case report plus review of the literature. // Molecular cytogenetics. - 2008. -1:13. - P. 1-7.

190. Vorsanova S.G., Voinova V.Y., Yurov I.Y. et al. Cytogenetic, molecular-cytogenetic, and clinical-genealogical studies of the mothers of children with autism: a search for familial genetic markers for autistic disorders. // Neuroscience and behavioral physiology. - 2010. - Vol. 40. - № 7. - P. 745-756.

191. Vorsanova S.G., Yurov Y.B., Iourov I.Y. Technological solutions in human interphase cytogenetics. / in Human Interphase Chromosomes: Biomedical Aspects. Edited by Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iourov I.Y. Springer, 2013. - P.179-203.

192. Vorsanova S.G., Yurov Y.B., Iourov I.Y. Neurogenomic pathway of autism spectrum disorders: linking germline and somatic mutations to genetic-environmental interactions. // Current bioinformatics. - 2017. - Vol. 12. - №. 1. - P. 19-26.

193. Vorstman J.A., Van Daalen E., Jalali G.R. et al. A double hit implicates DIAPH3 as an autism risk gene. // Molecular psychiatry. - 2011. - Vol. 16. - № 4. - P. 442-451.

194. Wang J.C. Autosomal aneuploidy. / In: The principles of clinical cytogenetics (2nd Ed) by Gersen S.L., Keagle MB. (eds). Totowa N.J.: Humana press. - 2005. - P.133-164.

195. Wang P., Carrion P., Qiao Y. et al. Genotype-phenotype analysis of 18q12.1-q12.2 copy number variation in autism. // European journal of medical genetics. - 2013. - Vol. 56. - № 8. - P. 420-425.

196. Wassink T.H., Piven J., Vieland V.J. et al. Evidence supporting WNT2 as an autism susceptibility gene. // American journal of medical genetics. - 2001. -№105. - P. 406-413.

197. Wassink T.H., Piven J., Vieland V.J. et al. Examination of AVPR1A as an autism susceptibility gene. // Molecular psychiatry. - 2004. - Vol. 9. - № 10. - P. 968-972.

198. Weiss L.A., Escayg A., Kearney J.A. et al. Sodium channels SCN1A, SCN2A and SCN3A in familial autism. // Molecular psychiatry. - 2003. - Vol. 8. - № 2. - P. 186-194.

199. Weiss L.A., Shen Y., Korn J.M. et al. Association between microdeletion and microduplication at 16p11.2 and autism. // New England journal of medicine. - 2008. - Vol. 358. -№ 7. - P. 667-675.

200. Wen Y., Alshikho M. J., Herbert M. R. Pathway network analyses for autism reveal multisystem involvement, major overlaps with other diseases and convergence upon MAPK and calcium signaling. // Plos one. - 2016. - Vol. 11. - №. 4. - P. e0153329.

201. Wenger T.L., Miller J.S., DePolo L.M. et al. 22q11.2 duplication syndrome: elevated rate of autism spectrum disorder and need for medical screening. // Molecular autism. - 2016. - Vol. 7:27. - P. 1-16.

202. Williams S.R., Aldred M.A., Der Kaloustian V.M. et al. Haploinsufficiency of HDAC4 causes brachydactyly mental retardation syndrome, with brachydactyly type E, developmental delays, and behavioral problems. // The American journal of human genetics. - 2010. - Vol. 87. -№ 2. - P. 219-228.

203. Yoo H.J., Cho I.H., Park M. et al. Family based association of GRIN2A and GRIN2B with Korean autism spectrum disorders. // Neuroscience letters. - 2012. - Vol. 512. - № 2. - P. 89-93.

204. Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Soloviev I.V. et al. Original collection of DNA probes for preimplantational, fetal prenatal and postnatal diagnosis of chromosomal anomalies by FISH. / Early prenatal diagnosis, fetal cells and DNA in the mother. Present state and perspectives (Editors Macek M., Bianchi D., Cucle H.). - Prague, Czech Republic:Charles University in Prague, the Karolinum press, 2002. - P.275-283.

205. Yurov Y.B., Iourov I.Y., Monakhov V.V. et al. The variation of aneuploidy frequency in the developing and adult human brain revealed by an interphase FISH study. // Journal of histochemistry and cytochemistry. - 2005. - Vol. 53. - №. 3. - P. 385-390.

206. Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iourov I.Y. et al. Unexplained autism is frequently associated with low-level mosaic aneuploidy. // Journal of medical genetics. - 2007a. - Vol. 44. - № 8. - P. 521-525.

207. Yurov Y.B., Iourov I.Y., Vorsanova S.G. et al. Aneuploidy and confined chromosomal mosaicism in the developing human brain. // Plos one. - 20076. - Vol. 2. - № 6. - P. e558.

208. Yurov Y.B., Iourov I.Y., Vorsanova S.G. et al. The schizophrenia brain exhibits low-level aneuploidy involving chromosome 1. // Schizophrenia research. - 2008. - Vol. 98. - № 1. - P. 139147.

209. Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iourov I.Y. GIN'n'CIN hypothesis of brain aging: deciphering the role of somatic genetic instabilities and neural aneuploidy during ontogeny. // Molecular cytogenetics. - 2009. - Vol. 2:23. - P. 1-9.

210. Yurov Y.B. Vorsanova, S.G., Demidova, I.A. et al. Mosaic brain aneuploidy in mental illnesses: an association of low-level post-zygotic aneuploidy with schizophrenia and comorbid psychiatric disorders. // Current genomics. - 2018. - Vol. 19. - № 3. - P. 163-172.

211. Zafeiriou D.I., Ververi A., Vargiami E.C. Childhood autism and associated comorbidities. // Brain and development. - 2007. - Vol. 29. - № 5. - P. 257-272.

212. Zafeiriou D.I., Ververi A., Dafoulis V. et al. Autism spectrum disorders: the quest for genetic syndromes. // American journal of medical genetics: neuropsychiatry genetics. - 2013. -Vol. 162. - № 4. - P. 327-366.

213. Zaveri H. P., Beck T. F., Hernandez-Garcia A. et al. Identification of critical regions and candidate genes for cardiovascular malformations and cardiomyopathy associated with deletions of chromosome 1p36. // Plos one. - 2014. - Vol. 9. - № 1. - P. e85600.

VIII. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВПР - врожденные пороки развития ГАМК - гамма-аминомасляная кислота ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ЗПР- задержка психического развития ЗПРР - задержка психоречевого развития ЗПМР - задержка психомоторного развития ЗФР - задержка физического развития МАР - микроаномалии развития

МКБ-10 - международная классификация болезней десятого пересмотра мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота СРЦН - 2х солевой раствор цитрата натрия ПЦР - полимеразная цепная реакция

пн - пара нуклеотидов (сокращение, используемое при описании длины

последовательностей ДНК). РАС - расстройство аутистического спектра РНК - рибонуклеиновая кислота

СДВГ - синдром дефицита внимания и гиперактивности ССС - сердечно-сосудистая система ЦНС - центральная нервная система

CNV - copy number variation (вариации числа копий последовательности ДНК) IQ - intelligence quotient (коэффициент интеллекта) NMDA - N-methyl-D-aspartate (N-метил-В-аспартат)

FISH - fluorescence in situ hybridization (флюоресцентная гибридизация на предметном стекле).

FRAX - Fragile X mental retardation (синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х)

SNP - single nucleotide polymorphism (однонуклеотидный полиморфизм)

IX. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ЭЛЕКТРОННЫХ РЕСУРСОВ

Сокращённое название баз данных Полное название баз данных Электронная ссылка на ресурс

BioGPS Genomics Institute of the Nоvаrtis Reseаrсh Foundаtion/ база данных экспресии генов института геномных научных исследований фонда Новартис http://biogps.org/#goto=welcome

DGV Dаtаbаsе of Genomic Vаriаnts — cаtаlogue of structurаl vаriаtion in the humаn genome/ база данных геномных вариаций- каталог структурных вариаций генома человека http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home

Gene imprint Imprinted gene database/ база данных импринтированных генов http://www.geneimprint.eom/site/g enes-by-species

Genatlas Genatlas Universite Paris Descartes/ база данных экспресии генов университета Парижа http://genatlas.medecine.univ-paris5.fr/

KEGG Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes/ Киотская энциклопедия генов и геномов http://www.genome.jp/kegg/

NCBI gene The National Center for Biotechnology Information gene/ Национальный центр биотехнологической информации о генах https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene

NCBI biosystems The National Center for Biotechnology Information biosystems/ Национальный центр биотехнологической информации о биологических системах https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Struc ture/biosystems/docs/biosystems_a bout.html

OMIM Online Mende^n Inher^^e in Ма^ элeктpoнный рecуpc, кaтaлoг нacлeдcтвeнных бoлeзнeй чeлoвeкa. https://www.omim.org/

Pubmed Pubmed/ база данных научных статей, посвященных различным аспектам биологии и медицины https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub med/

REACTOME Reactome Pathway Database/ Реактом: база данных геномных сетей http://www.reactome.org/

STRING.db Seаrch Тоо1 for the Retrievаl of Interning рroteins dаtаbаse/ инструмент поиска для получения данных о взаимодействующих белках httр ://string.db. org/

UCSC UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009 (GRCh37/hg19) Assembly/ база данных Калифорнийского университета по геному человека http://genome.ucsc.edu/

DECIPHER DECIPHER - Mapping the Clinical Genome/ база данных по картированию клинического генома https://decipher. sanger. ac.uk