Анализ и стандартизация новых лекарственных форм гимантана и кардиоциклида - препаратов нейротропного и кардиотропного действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Сергеева, Мария Сергеевна

• Сергеева, Мария Сергеевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Сергеева, Мария Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 .Фармакологическая характеристика новых лекарственных препаратов. 11 1.1.1 .Характеристика фармакологических свойств противопаркинсонических лекарственных средств и гимантана.

1.1.2. Характеристика фармакологических свойств антиаритмических лекарственных средств и кардиоциклида.

1.2. Методы анализа производных адамантана и производных амидов карбоновых кислот.

1.2.1. Химические методы анализа.

1.2.1.1. Качественные реакции в анализе лекарственных препаратов.

1.2.1.2. Количественный анализ производных адамантана и препаратов амидов карбоновых кислот с помощью химических и электрохимических методов.

1.2.2. Спектральные и фотометрические методы в анализе препаратов производных адамантана и амидов карбоновых кислот.

1.2.2.1. Спектроскопия в инфракрасной области спектра.

1.2.2.2. Абсорбционная спектроскопия и спектрофотометрия в УФ- и видимой области спектра, флюориметрия.

1.2.2.3. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса.

1.2.2.4.Масс-спектрометри я.

1.2.3. Хроматографические методы анализа производных адамантана и амидов карбоновых кислот.

1.2.3.1. Тонкослойная хроматография.

1.2.3.2. Высокоэффективная жидкостная хроматография.

1.2.3.3. Газожидкостная хроматография.

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

ГЛАВА 3. Фармацевтический анализ и стандартизация лекарственной формы гимантана.

3.1. Основные фармакопейные показатели качества раствора гимантана для инъекций.

3.2. Хроматографический анализ чистоты инъекционной лекарственной формы гимантана.

3.3. Разработка методик количественного определения гимантана в лекарственной форме.

3.3.1. Экстракционная фотометрия.

3.3.2. Неводное титрование.

3.3.3. Газовая хроматография.

3.4. Изучение стабильности лекарственной формы гимантана.

3.5. Установление норм качества лекарственной формы гимантана.

ГЛАВА 4. Фармацевтический анализ и стандартизация твердой дозированной лекарственной формы кардиоциклида.

4.1. Основные фармакопейные показатели качества твердой дозированной лекарственной формы кардиоциклида.

4.2. Определение посторонних примесей в твердой дозированной лекарственной форме кардиоциклида.

4.2.1. Тонкослойная хроматография.

4.2.2. Высокоэффективная жидкостная хроматография.

4.3. Разработка методик количественного определения кардиоциклида в лекарственной форме.

4.3.1. УФ-спектрофотометрия.

4.3.2. Высокоэффективная жидкостная хроматография.

4.4. Разработка теста «Растворение» твердой дозированной лекарственной формы кардиоциклида.

4.5. Изучение стабильности твердой дозированной лекарственной формы кардиоциклида.

4.6. Установление норм качества твердой дозированной лекарственной формы кардиоциклида.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ и стандартизация новых лекарственных форм гимантана и кардиоциклида - препаратов нейротропного и кардиотропного действия»

Главной задачей исследователей и разработчиков лекарственных средств является выявление заболеваний, в лечении которых существует острая необходимость, и в отношении которых имеются научные перспективы создания новых методик лечения с использованием оригинальных лекарственных средств. Выявление таких перспектив, подкрепленных результатами научно-исследовательских работ, является важнейшей функцией отечественной медицинской науки.

В настоящее время на первое место по частоте возникновения и смертности вышли заболевания сердечно-сосудистой системы и расстройства, связанные с нарушением функций нервной системы.

Болезнь Паркинсона - хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. Рациональная терапия паркинсонизма для современной медицины - нерешенная до конца проблема. Используемые в настоящее время препараты обладают ограниченной эффективностью, а побочные эффекты при их приеме сильно осложняют течение заболевания.

Другой традиционно трудной проблемой современной медицины является фармакотерапия аритмий. В ряде сулчаев наиболее эффективными на данный момент признаются антиаритмические средства III класса. Однако существующие препараты этого класса имеют ряд отрицательных побочных эффектов, осложняющих выбор рациональной терапии.

Соответственно разработка новых эффективных и безопасных лекарственных препаратов для лечения вышеуказанных заболеваний представляется достаточно актуальной.

В НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН было синтезировано вещество антипаркинсонического действия из ряда производных адамантана - гимантан. В настоящий момент ведется поиск оптимальных лекарственных форм гимантана: созданы таблетки гимантана, рекомендована к изучению его инъекционная лекарственная форма.

Также в результате скрининга, было отобрано наиболее активное вещество из группы производных амидов аминокарбоновых кислот, проявляющее свойства антиаритмических препаратов III класса -кардиоциклид. Была изучена фармакологическая активность этого препарата. Проведены исследования по разработке методов контроля качества и стандартизации субстанции кардиоциклида и его инъекционной лекарственной формы. Рекомендована к разработке твёрдая дозированная лекарственная форма препарата.

Необходимым условием внедрения новых лекарственных препаратов в медицинскую практику является разработка адекватных методов их контроля и установление экспериментально обоснованных норм качества.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является изучение физико-химических свойств, фармацевтический анализ и стандартизация новых лекарственных форм - инъекционной лекарственной формы гимантана и твердой дозированной лекарственной формы кардиоциклида.

В задачи исследования входило:

- изучить физико-химические свойства и спектральные характеристики новых лекарственных форм гимантана и кардиоциклида для дальнейшей оценки фармакопейных показателей качества новых лекарственных препаратов; изучить хроматографическую подвижность исследуемых лекарственных средств, полупродуктов их синтеза, продуктов деструкции с помощью методов тонкослойной (ТСХ), высокоэффективной (ВЭЖХ) и газожидкостной (ГЖХ) хроматографии; подобрать условия и разработать методики фармацевтического анализа для оценки в лекарственных формах таких показателей качества как «Посторонние примеси» и «Количественное определение»;

- провести изучение стабильности новых лекарственных форм исследуемых лекарственных средств под действием факторов окружающей среды; определить условия хранения и сроки годности;

- установить экспериментально обоснованные нормы качества новых лекарственных форм гимантана и кардиоциклида, оформить проекты соответствующей нормативной документации.

Научная новизна исследования

Впервые проведено изучение физико-химических свойств и фармакопейных показателей качества новых лекарственных форм нейротропного лекарственного средства - гимантан и кардиотропного лекарственного средства - кардиоциклид. Разработаны и установлены научно обоснованные нормы качества новых лекарственных препаратов.

Изучена хроматографическая подвижность кардиоциклида, полупродуктов его синтеза и продуктов деструкции методом градиентной ВЭЖХ. Подобраны оптимальные условия, позволяющие разделить кардиоциклид, полупродукты его синтеза и продукты деструкции. Показана возможность использования данного метода в качественном и количественном анализе как субстанции, так и новой лекарственной формы кардиоциклида.

Изучено хроматографическое поведение основания гимантана методом ГЖХ; показана возможность использования метода ГЖХ для количественной оценки содержания гимантана в препарате.

Изучена стабильность новых лекарственных форм гимантана и кардиоциклида при хранении и под действием факторов окружающей среды.

Практическая значимость исследования

Разработаны методики фармацевтического анализа новых лекарственных форм исследуемых лекарственных средств и установлены научно обоснованные нормы их качества, которые легли в основу проектов нормативных документов - фармакопейных статей предприятия (ФСП).

На основании проведенных исследований разработаны два проекта ФСП на следующие лекарственные формы: раствор гимантана для инъекций 25 мг/мл и капсулы кардиоциклида 100 мг.

Внедрение в практику

Методики анализа новых лекарственных форм гимантана и кардиоциклида внедрены в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН для контроля качества при проведении фармакологических, токсикологических и фармакокинетических исследований на стадии доклинического изучения данных препаратов.

Апробация работы

Основные результаты проведенных исследований были представлены на межлабораторных конференциях НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН, III Съезде фармакологов России «Фармакология практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург 2007), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград 2008), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2009).

Публикации

По результатам исследований опубликовано 5 печатных работ.

Подана заявка в Федеральную службу по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам о выдаче патента Российской Федерации на изобретение «Инъекционная лекарственная форма для лечения болезни Паркинсона, способ ее приготовления и применения» (Регистрационный № 2011124339 от 16.06.2011 г).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным планом НИИ фармакологии РАМН имени В.В. Закусова в рамках исследований, направленных на поиск и изучение новых фармакологически активных веществ кардиотропного и нейротропного действия. Темы № 01.2.006 06 603 «Поиск и изучение средств коррекции цереброваскулярных расстройств и регуляции функций сердца» и № 01.2.006 06 601 «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы. Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств».

Основные положения, выносимые на защиту:

- экспериментальное обоснование норм качества новых лекарственных форм гимантана и кардиоциклида; применение физико-химических, спектральных и хроматографических методов анализа для характеристики качества лекарственных форм гимантана и кардиоциклида;

- методики качественного и количественного анализа лекарственных форм гимантана и кардиоциклида и их валидация;

- оценка стабильности новых лекарственных форм гимантана и кардиоциклида под действием факторов окружающей среды и при хранении методом «ускоренного старения» и в естественных условиях.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Сергеева, Мария Сергеевна

Общие выводы

1. Впервые изучены физико-химические свойства, спектральные характеристики и основные показатели качества новых лекарственных форм гимантана и кардиоциклида.

2. Проведены исследования хроматографического поведения гимантана и кардиоциклида в лекарственных формах, а также полупродуктов их синтеза и продуктов деструкции методами тонкослойной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии и газожидкостной хроматографии. Разработаны методики определения посторонних примесей в новых лекарственных формах гимантана и кардиоциклида.

3. Разработана методика количественного определения гимантана в лекарственной форме с помощью метода газожидкостной хроматографии. Разработаны методики количественного определения кардиоциклида с помощью методов УФ-спектрофотометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии в лекарственной форме.

4. Изучена устойчивость капсул кардиоциклида под действием солнечного света. Показано, что кардиоциклид в лекарственной форме подвержен фотодеструкции. Определены условия хранения нового лекарственного препарата.

5. Изучена устойчивость новых лекарственных форм гимантана и кардиоциклида при хранении методом «ускоренного старения» и в естественных условиях, установлены предварительные сроки годности лекарственных препаратов.

6. На основании проведенных исследований установлены нормы качества новых лекарственных форм гимантана и кардиоциклида. Разработано два проекта фармакопейных статей предприятия на препараты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Сергеева, Мария Сергеевна, 2012 год

1. Анисимова О. С., Соловьева Н. П., Кулешова Е. Ф. и др. Изучение метаболизма нового антиаритмического препарата нибентан // Хим.-фарм. журн. 1997. №7. С. 12-17.

2. Арзамасцев А. П., Никуличев Д. Б., Попов Д. М. и др. Применение ВЭЖХ в анализе лекарственных препаратов // Хим.-фарм. журн. 1989. Т. 23. № 4. С. 489-491.

3. Арзамасцев А. П., Садчикова Н. П., Титова А. В. Современное состояние проблемы применения ИК-спектроскопии в фармацевтическом анализе лекарственных средств // Хим.-фарм. журн. 2008. Т.42. №8. С.26-30.

4. Арзамасцев А. П. Ультрафиолетовые и инфракрасные спектры лекарственных веществ. Атлас. М.: Медицина, 1981. 176 с.

5. Ахрем А. А., Кузнецова А. И. Тонкослойная хроматография. М.: Наука, 1965.175 с.

6. Багирова В. Л. Разработка методов контроля качества сложных лекарственных средств, содержащих алкалоиды (производные индола, имидазола и тропана), с использованием экстракционно-фотометрического метода. Дис. канд. фарм. наук. М., 1982. 157 с.

7. Багрий Е. И. Адамантаны: Получение, свойства, применение. М.: Наука, 1989. 264 с.

8. Беликов В. Г. Анализ лекарственных веществ фотометрическими методами. Опыт работы отечественных специалистов // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2002. Т. ХЬУ1. № 4. С. 52 -56.

9. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие / 4-е изд., перераб. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 624 с.

10. Березкин В. Г., Бочков А. С. Количественная тонкослойная хроматография. Инструментальные методы. М.: Наука, 1980. 183 с.

11. Берштейн И. Я. Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. Л.: Химия, 1986. 199 с.

12. Браун Д., Флойд А., Сейнзбери М. Спектроскопия органических веществ / Пер. с англ. А.А. Кирюшкина. М.: Мир, 1992. 300 с.

13. Вальдман Е. А., Воронина Т. А., Аксенова Л. Н. и др. Влияние нового противопаркинсонического препарата гимантана на активность моноаминоксидаз // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. № 5. С.3-5.

14. Вальдман Е. А., Воронина Т. А., Неробкова Л. Н. Противопаркинсоническая активность нового производного адамантана // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. № 4. С. 3-7.

15. Вальдман Е. А., Неробкова Л. Н., Воронина Т. А. Оценка защитного эффекта нового потенциального противопаркинсонического средства гимантана от нейротоксического действия МФТП // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. № 1. С. 7-10.

16. Витинова М. Б., Крыжановский С. А., Каверина Н. В. Сравнительно изучение антиаритмической активности кардиоциклида и нибентана вусловиях гиперсимпатотонии и острой ишемии миокарда // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. № 2. С. 24-26.

17. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре И 42-8-82 / Минздрав СССР. М. 1982.

18. Гиошон Ж. Гийемен К. Количественная газовая хроматография для лабораторных анализов и промышленного контроля: в 2-х частях / Пер. с англ. М.: Мир, 1991. 4.1. 582 с.

19. Голубев В. Л., Левин Я. И., Вейн А. М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: Медпресс, 1999. 416 с.

20. Голубев В. Л., Садеков Р. А., Пилипович А. А. и др. Паркон в лечении болезни Паркинсона // Лечение нервных болезней. 2003. Т. 4. № 2(10). С. 2630.

21. Гольберт К. А., Вигдергауз М. С. Введение в газовую хроматографию / 3-е изд., перераб. и доп. М.: Химия, 1990. 352 с.

22. Гольдштейн Н. И., Найдин В. Л., Федорова Н. В. Применение эндоназальных аппликаций препарата паркон в комплексном лечении болезни Паркинсона // Неврологический журнал. 2002. Т. 2. № 6. С. 45-48.

23. Государственная Фармакопея Российской Федерации XII издания (1 часть). М.: «Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. 704 с.

24. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР; 11-е изд., доп. М.: Медицина, 1987. 336 с.

25. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР; 11-е изд., доп. М.: Медицина, 1989. 400 с.

26. Гризодуб А. И., Леонтьев Д. А., Денисенко Н. В. и др. Стандартизованная процедура валидации методик количественного анализа лекарственных средств методом стандарта // Фармаком. 2004. № 3. С. 3-17.

27. Гризодуб А. И., Леонтьев Д. А., Чикалова С. О. и др. Стандартизованная процедура валидации количественных методик титрования лекарственных средств // Фармаком. 2009. № 2. С. 5-29.

28. Грушевская Л. Н. Анализ и стандартизация нового антиаритмического препарата "Кардиоциклид". Дисс. канд. фарм. наук. М., 2004. 182 с.

29. Дементьева H. Н., Кулешова М. И. Методы количественного определения местных анестетиков//Фармация. 1970. №1. С. 62-66.

30. Денеш И. Титрование в неводных средах. М.: Мир, 1971. 386 с.

31. Дёрффель К. Статистика в аналитической химии. М.: Мир, 1994. 268 с.

32. Дорофеев В. Л., Арзамасцев А. П., Садчикова Н. П. Проект общей фармакопейной статьи «Высокоэффективная жидкостная хроматография» // Химия. Биология. Фармация. 2004. №1. С. 166-172.

33. Елизарова Т.Е., Штылева C.B., Плетенева Т.В. Применение метода спектрофотометрии ближнего диапазона для идентификации лекарственных субстанций и готовых лекарственных средств // Хим.-фарм. журн. 2008. Т. 42. №7. С. 51-53.

34. Зауер В., Шиндлер Р., Рюгер К. и др. Амиды аминокарбоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция. Патент РФ № 2134683 // Бюл. Изобрет. 1999. №23.

35. Иллариошкин С. Н. Основные принципы терапии болезни Паркинсона // Российский медицинский журнал. 2004. Т. 12. № 10. С. 604-608.

36. Инструментальные методы анализа функциональных групп органических соединений / под ред. С. Сиггиа; Пер. с англ. М.: Мир, 1974. 464 с.

37. Каверина Н. В., Лысковцев В. В., Кищук Е. П. Действие нового антиаритмического препарата III класса (АЛ-275) при экспериментальноминфаркте миокарда и симпатической стимуляции // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. № 1. С. 33-37.

38. Каверина Н. В., Лысковцев В. В., Попова Е. П. Влияние кардиоциклида на электрофизиологические параметры сердца при стимуляции блуждающего нерва в опытах на наркотизированных собаках // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. № 1. С. 30-35.

39. Каверина Н. В., Лысковцев В. В., Попова, Е. П. и др. Сравнительное изучение антиаритмических свойств препарата III класса кардиоциклида и его химического аналога АЛ-298 // Вестник аритмологии. 2002. № 30. С. 6267.

40. Каверина Н. В., Лысковцев В. В., Соколов С. Ф. и др. «Новый антиаритмический препарат III класса среди дициклогексиламидов аминокарбоновых кислот» // Вестник РАМН. 1998. №11. С. 42-46.

41. Каверина Н. В., Чичканов Г. Г. Фармакология антиаритмических средств: новые аспекты // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. № 2 С. 46-52.

42. Казицина Л. А., Куплетская Н. Б. Применение УФ-, РЖ- и ЯМР-спектроскопии в органической химии.: Учеб. пособие для вузов. М.: Высшая Школа, 1971.264 с.

43. Карпова Л. К., Шемякин Ф. М. Применение реакции образования гидроксамовых кислот и гидроксаматов металлов в анализе лекарственных и биологически активных веществ // Фармация. 1973. № 1. С. 78-81.

44. Карташов В. С. Современное состояние и перспективы использования спектроскопии ЯМР в фармацевтическом анализе // Хим.-фарм. журн. 1996. Т. 30. №5. С. 59-62.

45. Киселев А. В., Яшин Я. И. Адсорбционная газовая и жидкостная хроматография. М.: Химия, 1979. 341 с.

46. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. М.: Мир, 1981. 805 с.

47. Клюев Н. А., Бродский Е. С. Современные методы масс-спектрометрического анализа органических соединений // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2002. Т. ХЬУ1. № 4. С. 57-63.

48. Коренман И. М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений / 2-е изд., перераб. и доп. М.: Химия, 1975. 360 с.

49. Коренман И. М. Экстракция в анализе органических веществ. М.: Химия, 1977. 200 с.

50. Крылов Ю.Ф., Крынецкий Е. Ю., Прохоров Б. С., Рылин А. Ф. Исследование многокомпонентных лекарственных средств методом ВЭЖХ // Хим.-фарм. журн. 1987. Т. 20. №12. С. 1504-1508.

51. Кувырченкова И. С. Гидроксиламина гидрохлорид как универсальный реагент в фармацевтическом анализе // Фармация. 2001. № 2. С. 39-41.

52. Лебедев А. Т. Масс-спектрометрия в органической химии /А. Т. Лебедев. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2003. 493 с.

53. Мазур Н. А. Фармакотерапия аритмий / Н. А. Мазур, А. Абдалла. М.: Медпрактика-М, 1995. 224 с.

54. Морозов И. С., Вальдман Е. А., Воронина Т. А. и др. Антикаталептическая активность гетероциклических производных 2-аминоадамантана // Хим.-фарм. журн. 2000. Т. 34. № 4. С. 27-30.

55. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений / Пер. с англ. М.: Мир, 1965. 216 с.

56. Нежинская Г. И., Вальдман Е. А., Назаров П. Г. и др. Иммунотропная активность потенциального противопаркинсонического средства гимантана // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. № 2. С. 60-63.

57. Нежинская Г. И., Вальдман Е. А., Назаров П. Г. и др. Оценка пролонгирванного иммунотропного эффекта гимантана потенциального портивопаркинсонического средства // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. № 3. С.44-46.

58. Пахомов В. П., Арзамасцев А. П. Хроматографические методы в анализе лекарственных препаратов // Методы контроля лекарственных средств: современное состояние и перспективы развития: материалы междунар . науч. симп. Ашхабад. 1991. С. 71.

59. Пилипович А. А., Садеков Р. А., Голубев В. Л. Проноран в лечении начальных стадий болезни Паркинсона // Лечение нервных болезней. 2003. Т. 4. №3(11). С. 22-26.

60. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ / Пер. с нем. Л.: Химия, 1981. 624 с.

61. Пономарев В.Д. Аналитическая химия: В 2 ч. М.: Высшая школа, 1982. 4.2. Количественный анализ. 288 с.

62. Попова Е. П. Электрофизиологические эффекты и антиаритмическое действие нового антиаритмика кардиоциклида в сравнении с этацизином в условиях активации парасимпатической нервной системы // Вестник аритмологии. 2004. № 33. С. 57-62.

63. Попова Е. П. Эффекты нового антиаритмического препарата III класса кардиоциклида в сравнении с соталолом при фибрилляции предсердий, вызванной стимуляцией блуждающего нерва // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. № 4. С. 28-32.

64. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств / под ред. Н. В. Юргеля, А. Л. Младенцева, А. В. Бурдейна и др.; Разработчики В. Л. Багирова, А. И. Гризодуб, Т. X. Чибиляев и др. М.: Фармацевтическая промышленность, 2007. 58 с.

65. Руководство по кардиологии: учебное пособие в 3 т. / под ред. Сторожакова Г. И., Горбаченкова А. А. М.: ГЭОТАРМедиа, 2009. Т. 3. 512 с.

66. Садек П. Растворители для ВЭЖХ / Пер. с англ. A.A. Горбатенко, Е.И. Ревина. М: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. 704 с.

67. Садеков Р. А., Вейн А. М. Лечение паркинсонизма. М.: МИА, 2001. 96 с.

68. Сакодынский К. И. и др. Аналитическая хроматография. М.: Химия, 1993. 464 с.

69. Середенин С. Б., Воронина Т. А., Авдюнина Н. И. и др. Гидрохлорид N-(2-адамантил)гексаметиленимина, обладающий антикаталептической активностью. Патент A3 РФ 1825499 // Бюл. Изобрет. 1993. №24.

70. Сергеева М. С., Грушевская Л. Н., Пятин Б. М. и др. Разработка методик анализа твердой дозированной лекарственной формы (капсул) кардиоциклида // Хим.-фарм. журн. 2010. Т.44. № 5. С. 46-50.

71. Сергеева М. С., Грушевская Л. Н., Пятин Б. М. и др. Фармацевтический анализ и стандартизация инъекционной лекарственной формы гимантана // Хим.-фарм. журн. 2011. Т. 45. № 8 С. 49-52.

72. Смит А. Прикладная ИК-спектроскопия. Основы, техника, аналитическое применение. М.: Мир, 1982. 328 с.

73. Сноу Н. Новые направления в газохроматографическом анализе фармацевтических препаратов // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2003. Т. XLVII. № 1. С. 49-54.

74. Спасов А. А., Хамидова Т. В., Бугаева Л. И., Морозов И. С. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана // Хим.-фарм. журн. 2000. Т. 34. № 1. С.3-9.

75. Сперанская Т. Н. Экстракционно-фотометрическое определение азотсодержащих органических соединений с применением кислотных красителей: Автореф. дис. канд. хим. наук / Всесоюзный заочный институт пищевой промышленности. М., 1991. 21 с.

76. Стыскин Е. Л., Ициксон Л. Б., Брауде Е. В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М.: Химия, 1986. 288 с.

77. Титриметрические методы анализа неводных растворов / под ред. В. Д. Безуглого. М.: Химия, 1986. 384 с.

78. Финкельштейн Е. Е., Курбатова С. В., Маряшина О. И. и др. Хроматографическая идентификация промежуточных продуктов синтеза некоторых кетонов адамантанового ряда // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. 2002. №4(26). С. 129-136.

79. Харитонов Ю. Я. Количественный анализ. Физико-химические (инструментальные) методы анализа. Аналитическая химия. / 2-е изд., испр. М.: Высшая школа, 2003. Т. 2. 559 с.

80. Харкевич Д. А. Фармакология. М.: ГЭОТАРМедиа, 2001. 736 с.

81. Хмельницкий Р. А., Бродский Е. С. Хромато-масс спектрометрия (Методы аналитической химии). М.: Химия, 1984. 216 с.

82. Царев Н. И., Царев В. И., Катраков И. Б. Практическая газовая хроматография: Учебно-методическое пособие для студентов химического факультета по спецкурсу «Газохроматографические методы анализа». Барнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2000. 156 с.

83. Цветкова Е. А. Фармацевтический анализ и стандартизация нового антипаркинсонического средства гимантан. Дисс.канд. фарм. наук. М., 2002. 196 с.

84. Шаршунова М., Михалей Ч., Шварц В. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. М.: Мир, 1980. 621 с.

85. Щепочкина О. Ю. Фармацевтический анализ и стандартизация нового местного анестетика из группы ариламидов карбоновых кислот и его лекарственной формы. Дисс.канд. фарм. наук. М., 1994. 186 с.

86. Яшин Я. И. Современные проблемы высокоэффективной жидкостной хроматографии, значение ее в медицине и биологии // Хроматография в биологии и медицине: сборник научных трудов / 2 МОЛГМИ им. Н. И. Пирогова. М. 1985. С. 9-22.

87. Яшин Я. И., Яшин А. Я. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Состояние и перспективы // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2003. T.XLVII. №1. С. 64-79.

88. Abdel-Chani N. Т., Shoukry A.F., Hussein S.N. Flow injection potencimetric determinarion of amantadine HCL // J. Pharm. Biol. A. 2002. Vol. 30. Is. 3. P. 601-611.

89. Askal H. F., Khedr A. S., Darwish I. A. et al. Quantitative Thin-Layer Chromatographic Method for Determination of Amantadine Hydrochloride // International Journal of Biomedical Science. 2008. Vol. 4 Is. 2 P.155-160.

90. Bailey F. Application of high-performance liquid chromatography in pharmaceutical industry // J. Chromatogr. 1976. Vol. 122. P. 73-84.

91. Biandrate P., Tognoni G., Belvedere G. et al. A gas chromatographic method for the determination of amantadine in human plasma // Journal of Chromatography. 1972. Vol. 74. Is. 1. P. 31-34.

92. Brendorp В., Pedersen O., Torp-Pedersen C. et al. A benefit-risk assessment of class III antiarrhythmic agents // Drug Saf. 2002. Vol. 25. № 12. P. 847-865.

93. British Pharmacopoeia 2009. London: H.M. Stationary Office, 2009.

94. Choi K., Choi J. K., Yoo G. S. Spectrophotometric determination of amantadine sulfate after ion-pairing with methyl orange // Archives of Pharmacal Research. 1991. Vol. 14. 4. P. 285-289.

95. Darwish I. A., Khedr A. S., Askal H. F. et al. Simple and sensitive spectrophotometric methods for determination of amantadine hydrochloride // J. Appl. Spect. 2006. 73. P. 792-797.

96. Duh Т. H., Wu H. L., Pan C. W., Kou H. S. Fluorimetric liquid chromatographic analysis of amantadine in urine and pharmaceutical formulation // J Chromatogr A. 2005. 1088.1s. 1-2. P.175-181.

97. Ellison K. E., Stevenson W. G., Sweeney M. O. et al. Management of arrhythmias in heart failure // Congestive Heart Failure. 2003. Vol. 9. № 2. P. 9199.

98. European Pharmacopoeia, 5th edition. European Department for the Quality of Medicines. Strasbourg, France, 2005.

99. Flaker G. C., Blackshear J. L., McBride R. et al. Antiarrhythmic drug therapy and cardiac mortality in atrial fibrillation. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators// J Am Coll Cardiol. 1992. Vol. 20. P. 527-532.

100. Fried B., Sherma J. Thin-layer chromatography: Techniques and applications / 2d ed., rev. and exp. New York: Marcel Dekker Inc., 1986. 394 p.

101. Gazdag M., Szepesi G., Szeleczki E. Selection of high-performance liquid chromatographic methods in pharmaceutical analysis. I. Optimization for selectivity in reversed-phase chromatography // J Chromatogr. 1988. Vol. 454. P. 83-94.

102. Gazdag M., Szepesi G. Selection of high-performance liquid chromatographic methods in pharmaceutical analysis. IV. Selection of most applicable separation system // J Chromatogr. 1989. Vol. 464. № 2. P. 279-288.

103. Gebauer M. G., McClure A. F., Vlahakis T. L. Stability indicating HPLC method for the estimation of oxycodone and lidocaine in rectal gel // International Journal of Pharmaceutics. 2001. Vol. 223. № 1-2. P. 49-54.

104. Gillis A. M. Effects of antiarrhythmic drugs on QT interval dispersion-relationship to antiarrhythmic action and proarrhythmia // Prog Cardiovasc Dis. 2000. Vol.42. №5. P. 385-396.

105. Gorog S., Babjak M., Gazdag M. et al. Are ultraviolet and visible spectroscopy and spectrophotometry obsolete methods in pharmaceutical analysis? // Acta Pharm Hung. 1999. Vol. 69. № 2. P. 60-68.

106. Harvey D. Modern analytical chemistry. USA. The McGraw-Hill Companies Inc., 2000. 798 p.

107. Herold D.A. et al. Measurment of rimantadine in plasma by capillary gas chromatography. Mass spectrometry with a deuterium -labeled internal standard// Clin. Chem. 1988. 34 (8). P. 1597-1599.

108. Jagati V., Anupama B., Praveen P. S. et al. Spectrophotometry determination of memantine in bulk and in pharmaceutical formulations // Int J Curr Pharm Res. 2010. Vol. 2. Is. 4. P.17-18.

109. Jalali F., Maghooli R. Potentiometric determination of trace amount of amantadine using a modified carbon-paste electrode // Analytical science. 2009. Vol. 25. P.1227-1230.

110. Kalinkova G. N. Infrared spectroscopy in pharmacy // Vibrational Spectroscopy. 1999. Vol. 19. №2. P. 307-320.

111. Karagounis L. A., Anderson J. L., Allen A., Osborn J. S. Electrophysiologic effects of antiarrhythmic drug therapy in the prediction of successful suppression of induced ventricular tachycardia // Am Heart J. 1995. Vol. 129. № 2. P. 343349.

112. Khedr A. S., Askal H. F., Mahmoud R. M. Use of oxidation reactions for the spectrophotometric determination of acyclovir and amantadine hydrochloride in their dosage forms // Analytical Chemistry Ind. J. 2005. Vol. 1. Is. 1-2.

113. Kornhuber J., Weller H., Schoppnieyer K. Amantadine and memantine as NMDA receptor antagonists with neuroprotective properties // J. Neural. Transm. 1994. 43. P. 91-104.

114. Kowey P. R., Marinchak R. A., Rials S. J. et al. Classification and pharmacology of antiarrhythmic drugs //Am Heart J. 2000. Vol. 140. №1. P. 12-20.

115. Lindon J. С., Nicholson J. K., Wilson I. D. Directly coupled HPLC-NMR and HPLC-NMR-MS in pharmaceutical research and development // Journal of chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. 2000. Vol. 748. №1. P. 233-258.

116. Lough W.J., Wainer I.W. High Performance Liquid Chromatography: Fundamental principles and practice. UK.: Blackie, 1996. 99 p.

117. Luypaert J., Massart D. L., Vander Hetden Y. Near-infrared spectroscopy applications in pharmaceutical analysis // Talanta. 2007. Vol. 72. № 3. P. 865-883.

118. Mackenzie I. S., Griffiths G. Quantitative NMR // Anal. Proc. 1984. Vol. 21. № 12. P. 502-506.

119. Nageswara R. R., Nagaraju V. An overview of the recent trends in development of HPLC methods for determination of impurities in drugs // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2003. Vol. 33. Is. 3. P. 335-377

120. Pieters L. A., Vlietinck A. J. Applications of quantitative !H- and 13C-NMR spectroscopy in drug analysis // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 1989. Vol. 7. № 12. P. 1405-1471.

121. Poppe H., Schinder R., Marx D. et al. New Aminocarboboxamides with Class III Antiarrhythmic Activity // Arch. Pharm. Burn. Med. Chem. 1999. 332. P. 233242.

122. Rasanen E., Sandler N. Near infrared spectroscopy in the development of solid dosage forms // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2007. Vol. 59. № 2. P.147-159.

123. Rascol O. Dopamine agonists: what is the place of the newer compounds in the treatment of Parkinson's disease // J. Neural. Transm. Suppl. 1999.-Vol. 55. P. 3345.

124. Shuangjin C., Fang F., Han L., Ming M. New method for high-performance liquid chromatographic determination of amantadine and its analogues in rat plasma // J Pharm Biomed Anal. 2007. 44. Is. 5. P. 1100-1105.

125. Sidhu A. S., Kennedy J. M., Deeble S. General method for the analysis of pharmaceutical dosage forms by high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr. 1987. Vol. 391. P. 233-242.

126. Silverstein R. M., Webster F. X. Spectrometric identification of organic compounds. John Wiley & Sons. Inc., 1997. 119 p.

127. Snyder L.R., Kirkland J.J., Galajch J.L. Practical HPLC Method development. -New York: Wiley, 1997. 745 p.

128. Stumph M. J., Noah M. W., Knight V. Gas-Chromatographic Determination of Amantadine in Human Urine // Clin. Chem. 1980. Vol. 26. № 2. P.295-296.

129. Szepesi G., Nyiredy S. Planar chromatography: current status and future perspectives in pharmaceutical analysis. I. Applicability, quantitation and validation//J. Pharm. Biomed. Anal. 1992. Vol. 10. № 10-12. P. 100 -1015.

130. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST) Investigatiors // N.Engl. J.Med. 1989. 321. P. 406-412.

131. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial II (CAST) Investigatiors // N.Engl. J.Med. 1992. 327. P. 227-233.

132. The United States Pharmacopeia / 30th revision. National formular 25th edition (USP30-NF25), 2007.

133. Tsikouris J. P., Cox C. D. A review of class III antiarrhythmic agents for atrial fibrillation: maintenance of normal sinus rhythm // Pharmacotherapy. 2001. Vol. 21. № 12. P. 1514-1529.

134. Turczan J. W., Medwick T. NMR analysis of pharmaceuticals XII: Determination of amantadine hydrochloride in soft gelatin capsules and syrups // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1974. Vol. 63. Is. 3. P. 425-427.

135. Watts R. L. The role of dopamine agonists in early Parkinson's disease // Neurology. 1997. 49. Suppl. 1. P. 34-48.

136. Yao W, Luo X, Hu Y. Determination of amantadine sulfate in sodium chloride injection by capillary gas chromatography // J Pharm Sci Technol. 2006. 60(3). P. 138-143

137. Zivanovic L., Agatonovic-Kustrin S., Vasiljevic M., Nemcova I. Comparison of high-performance and thin-layer chromatographic methods for the assay of lidocaine // J Pharm Biomed Anal. 1996. Vol. 14. № 8-10. P. 1229-1232.