Анализ и стандартизация нового антиаритмического препарата кардиоциклид тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Грушевская, Любовь Николаевна

• Грушевская, Любовь Николаевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Грушевская, Любовь Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Классификация и краткая характеристика фармакологического действия антиаритмических препаратов.

1.2. Химическое строение антиаритмических препаратов Ш класса

1.3. Синтез новых антиаритмических препаратов.

1.4. Фармакологическая активность нового антиаритмического препарата 1П класса.

1.5. Физико-химические свойства и методы анализа препаратов, принадлежащих к группе амидов карбоновых кислот.

1.5.1. Физико-химические свойства.

1.5.2. Химическая идентификация препаратов — производных амидов карбоновых кислот.

1.5.3. Спектральные методы анализа.

1.5.4. Хроматографические методы анализа.

1.5.5. Титриметрические методы анализа.

ВЫВОДЫ.

ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования.

ГЛАВА 3. Анализ и стандартизация субстанции и лекарственной формы кардиоциклида оксалата.

3.1. Изучение физических и физико-химических свойств кардиоциклида оксалата.

3.1.1. Внешний вид.

3.1.2. Растворимость.

3.1.3. Определение показателя «температура плавления».

3.1.4. Спектральные характеристики кардиоциклида оксалата.

3.2. Изучение основных фармакопейных показателей качества и разработка методов анализа субстанции кардиоциклида оксалата.

3.2.1. Прозрачность, цветность, рН водных растворов.

3.2.2. Установление показателя «Потеря в массе при высушивании».

3.2.3. Разработка методики хроматографического анализа кардиоциклида оксалата в тонком слое сорбента.

3.2.3.1. Синтез кардиоциклида оксалата.

3.2.3.2. Выбор оптимальных условий хроматографического анализа в тонком слое сорбента.

3.2.4. Разработка качественных реакций на кардиоциклид оксалат.

3.2.5. Разработка методики количественного анализа субстанции кардиоциклида оксалата.

3.3. Изучение стабильности субстанции кардиоциклида оксалата под влиянием внешних факторов и установление сроков годности.

3.3.1. Изучение стабильности кардиоциклида оксалата под влиянием внешних факторов.

3.3.2. Изучение стабильности кардиоциклида оксалата при хранении, установление сроков годности.

3.4. Установление норм качества субстанции кардиоциклида оксалата

3.5. Аналитический контроль и изучение стабильности 1% водных и изотонических растворов кардиоциклида оксалата в ампулах.

3.5.1. Изучение физико-химических свойств и разработка методик анализа 1% растворов кардиоциклида оксалата в ампулах.

3.5.1.1. Разработка методик проведения качественных реакций на кардиоциклид в 1% растворах.

3.5.1.2. Разработка методики хроматографического анализа инъекционного раствора кардиоциклида оксалата.

3.5.1.3. Разработка методики количественного определения кардиоциклида оксалата в растворах методом спектрофотометрии.

3.5.1.4. Использование метода ВЭЖХ в контроле качества кардиоциклида оксалата.

3.5.2. Изучение стабильности 1% растворов кардиоциклида оксалата в ампулах.

3.5.2.1. Изучение стабильности 1% растворов кардиоциклида в изотоническом растворе хлорида натрия.

3.5.2.2. Изучение стабильности 1% растворов кардиоциклида в дистиллированной воде.

ВЫВОДЫ.

ГЛАВА 4. Анализ и стандартизация субстанции и лекарственной формы кардиоциклида гидрохлорида.

4.1. Физико-химические свойства кардиоциклида гидрохлорида.

4.1.1. Внешний вид.

4.1.2. Растворимость.

4.1.3. Определение показателя «температура плавления».

4.1.4. Спектральные характеристики кардиоциклида гидрохлорида.

4.2. Изучение основных фармакопейных показателей качества и разработка методов анализа субстанции кардиоциклида гидрохлорида

4.2.1. Прозрачность, цветность, рН водных растворов.

4.2.2. Установление показателя «Потеря в массе при высушивании».

4.2.3. Разработка методики хроматографического анализа кардиоциклида гидрохлорида в тонком слое сорбента.

4.2.4. Разработка качественных реакций на кардиоциклид гидрохлорид.

4.2.5. Разработка методики количественного определения субстанции кардиоциклида гидрохлорида.

4.3. Изучение стабильности и установление сроков годности субстанции кардиоциьслида гидрохлорида методом «ускоренного старения».

4.4. Установление норм качества фармакопейных образцов субстанции кардиоциклида гидрохлорида.

4.5. Аналитический контроль и изучение стабильности 5% водных растворов кардиоциклида гидрохлорида в ампулах.

4.5.1. Изучение физико-химических свойств и разработка методик анализа 5% растворов кардиоциклида гидрохлорида в ампулах.

4.5.1.1. Разработка методик проведения качественных реакций на кардиоциклида гидрохлорид в 5% водных растворах.

4.5.1.2. Разработка методики хроматографического анализа инъекционного раствора кардиоциклида гидрохлорида.

4.5.1.3. Разработка методики количественного определения кардиоциклида гидрохлорида в растворах методом спектрофотометрии.

4.5.2. Изучение стабильности и установление сроков годности 5% растворов кардиоциклида гидрохлорида для инъекций в ампулах.

4.5.2.11 Изучение стабильности 5% водных растворов кардиоциклида гидрохлорида при повышенной температуре.

4.5.2.2. Изучение стабильности 5% водных растворов кардиоциклида гидрохлорида под действием солнечного света.

4.5.3. Установление норм качества 5% водного раствора кардиоциклида гидрохлорида для инъекций.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ и стандартизация нового антиаритмического препарата кардиоциклид»

Актуальность темы. Лечение аритмий является сложной проблемой, зачастую не имеющей однозначного решения. Существующие антиаритмические препараты часто обладают ограниченной эффективностью и серьезными побочными эффектами, включая проаритмическое действие, представляющее особую опасность для пациентов с имеющейся сердечной патологией. Многочисленные проведенные исследования показали, что наиболее безопасными препаратами вне зависимости от того, страдает ли пациент сердечным заболеванием или нет, являются антиаритмические препараты III класса. Однако существующие препараты этого класса имеют ряд отрицательных побочных эффектов экстракардиального характера, осложняющих выбор рациональной терапии аритмии сердца. Основной механизм действия этих препаратов таков, что при брадикардиях возможно проявление их аритмогенного действия. Кроме того, действие некоторых антиаритмических препаратов III класса в большей степени выражено при низкой частоте сердечных сокращений, чем при высокой, что приводит к недостаточной эффективности терапии при тахиаритмиях. Поэтому поиск и изучение новых препаратов, принадлежащих к III классу антиаритмических средств, действие которых в этих условиях не снижается, в настоящее время особенно актуален.

В ГУ НИИ Фармакологии РАМН был проведен скрининг новых соединений из группы производных амидов аминокарбоновых кислот, в результате которого было отобрано наиболее активное вещество, проявляющее свойства антиаритмических препаратов III класса — кардиоциклид [151]. В ходе дальнейших исследований была изучена фармакологическая активность нового препарата [151]. Установлено, что кардиоциклид удлиняет реполяризацию желудочков, увеличивает эффективный рефрактерный период предсердий и желудочков независимо от частоты навязанного ритма, не оказывает влияния на проводящую систему сердца, обладает выраженным антиаритмическим и противофибрилляторным действием.

Для внедрения препарата в медицинскую практику, наряду с фармакологическими испытаниями, необходимо разработать методы контроля его качества и стандартизации, и на их основе — нормативную документацию на субстанцию и лекарственную форму.

Цель исследований. Целью настоящей работы являлось изучение свойств, разработка методик фармацевтического анализа, стандартизация показателей и норм качества, а также создание нормативно-технической документации на субстанцию и лекарственную форму кардиоциклида.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- изучить физические, химические и физико-химические свойства кардиоциклида, разработать методики анализа и установить нормы качества;

- изучить спектральные характеристики кардиоциклида методами УФ-, ИК-, ЯМР'Н-спектроскопии и оценить возможность их использования для подтверждения структуры препарата и для их идентификации;

- изучить хроматографическое поведение кардиоциклида и промежуточных продуктов его синтеза, разработать методики хроматографического анализа препарата;

- разработать методики количественного определения кардиоциклида в субстанции и лекарственной форме;

- изучить стабильность субстанции и лекарственной формы препарата в процессе хранения в естественных условиях и методом «ускоренного старения», а также под действием различных внешних факторов. Научная новизна:

Впервые проведено комплексное изучение физических, химических и физико-химических свойств нового фармакологически активного соединения, проявляющего свойства антиаритмических препаратов III класса

- кардиоциклида оксалата. Определены растворимость и спектральные характеристики препарата с использованием методов УФ-, ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии. Установлено, растворимость различных образцов кардиоциклида оксалата различается в несколько раз. С помощью метода ЯМР 'Н-спектроскопии было показано, что в растворе кардиоциклид существует в транс- и цис- изомерных формах.

Изучено хроматографическое поведение кардиоциклида и его возможных примесных соединений.

Проведено изучение кислотно-основных и окислительно-восстановительных свойств кардиоциклида оксалата. Разработаны качественные реакции на препарат. Предложены методики количественного определения кардиоциклида оксалата по катиону, методом неводного титрования, и по аниону, методом перманганатометрии. Показано, что в субстанции кардиоциклида оксалата наряду с кислой солью, присутствует средняя соль основания кардиоциклида и щавелевой кислоты.

Изучено влияние различных факторов на субстанцию кардиоциклида. Показано, что препарат устойчив к воздействию влаги воздуха, повышенной температуры, но быстро разлагается под действием солнечного света.

Проведено изучение стабильности кардиоциклида оксалата в водных растворах. Установлено, что получение 1% водных растворов препарата возможно только при нагревании. В процессе хранения в виде водных растворов кардиоциклида оксалат подвергается гидролизу с образованием пара-нитробензойной кислоты, а также выпадает в осадок в виде кристаллов.

Проведено комплексное изучение физических, химических и физико-химических свойств кардиоциклида гидрохлорида. Установлена возможность использования для идентификации препарата его спектральных характеристик.

Показано, что для создания инъекционной лекарственной формы можно использовать 5% водный раствор кардиоциклида гидрохлорида. Изучены кислотно-основные свойства хлористоводородной соли препарата и стабильность субстанции и лекарственной формы под действием внешних факторов.

Проведенные комплексные исследования позволили сформулировать закономерности создания стабильной лекарственной формы нового антиаритмического препарата III класса - кардиоциклида.

Практическая значимость работы. Впервые были разработаны методики аналитического контроля субстанций кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида, установлены показатели и нормы качества. Разработаны методики аналитического контроля инъекционных лекарственных форм препаратов. Показана неоднородность субстанции кардиоциклида оксалата и нестабильность его 1% инъекционного раствора.

Оформлены проекты ФСП на субстанцию кардиоциклида оксалата, кардиоциклида гидрохлорида и 5% раствор кардиоциклида гидрохлорида для инъекций.

Внедрение в практику. Методики анализа и стандартизации кардиоциклида гидрохлорида и кардиоциклида оксалата внедрены в ГУ НИИ фармакологии им. В. В. Закусова РАМН для контроля качества субстанций и лекарственных форм препаратов, которые использовались для проведения фармакологических, токсикологических и фармакокинетических исследований на стадии доклинического изучения.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на межлабораторных конференциях ГУ НИИ фармакологии РАМН и на заседании кафедры фармацевтической химии фармацевтического факультета ММА им. И. М. Сеченова.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО ММА им. И. М. Сеченова, а также научными задачами ГУ НИИ фармакологии РАМН. Базой проведения исследований являлась аналитическая группа опытно-технологического отдела ГУ НИИ фармакологии РАМН.

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликованы 4 работы.

На защиту выносятся:

- результаты комплексного изучения физических, физико-химических и химических свойств новых фармакологически активных соединений, обладающих свойствами антиаритмических препаратов Ш класса — кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида, полученные с использованием химических, спектральных, термических, хроматографических методов анализа;

- разработанные методики анализа субстанции и лекарственной формы кардиоциклида оксалата;

- разработанные методики анализа субстанции и лекарственной формы кардиоциклида гидрохлорида;

- результаты по изучению стабильности и влиянию различных факторов на качество субстанции и лекарственной формы кардиоциклида оксалата;

- результаты по изучению стабильности и влиянию различных факторов на качество субстанции и лекарственной формы кардиоциклида гидрохлорида.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Грушевская, Любовь Николаевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1. Впервые изучены физические, физико-химические и химические свойства новых фармакологически активных веществ, проявляющих свойства антиаритмических препаратов III класса — кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида.

2. Изучены спектральные характеристики кардиоциклида гидрохлорида и кардиоциклида оксалата методами УФ-, ИК-спектроскопии, ЯМР 1Н. Проведена интерпретация спектров, определены их характеристические параметры, на основании которых подтверждена химическая структура препаратов.

3. Разработаны методики идентификации препаратов и определения содержания посторонних примесей методом тонкослойной хроматографии в субстанциях кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида.

4. Разработаны методики качественных реакций на субстанции кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида по различным функциональным группам.

5. Разработаны методики количественного определения субстанций препаратов методом неводного титрования. Разработана методика количественного определения кардиоциклида оксалата методом перманганатометрии.

6. Изучена стабильность кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида в процессе хранения и под влиянием внешних факторов. Изучена устойчивость кардиоциклида оксалата под действием кислот и щелочей. Установлено, что препараты не устойчивы под действием солнечного света. На основании результатов изучения стабильности субстанций методом «ускоренного старения» установлены предварительные сроки хранения субстанций.

7. Изучены свойства и определены показатели качества водных растворов кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида. Разработаны методики качественных реакций и хроматографического анализа растворов. Разработаны методики количественного определения препаратов в водных растворах с помощью УФ-спектрофотометрии и ВЭЖХ. Изучена стабильность водных растворов. Показано, что растворы кардиоциклида оксалата при хранении подвергаются гидролизу, а также в них происходит выпадение в осадок кристаллов действующего вещества.

8. В результате сравнительного изучения двух солей основания кардиоциклида, оксалата и гидрохлорида, была отобрана однородная субстанция — субстанция кардиоциклида гидрохлорида и создана стабильная лекарственная форма в виде 5% водного раствора кардиоциклида гидрохлорида для инъекций.

9. На основании проведенных исследований разработаны и оформлены проекты фармакопейных статей предприятия на субстанцию кардиоциклида оксалата, субстанцию кардиоциклида гидрохлорида и 5% водный раствор кардиоциклида гидрохлорида для инъекций.

182

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Грушевская, Любовь Николаевна, 2004 год

1. Анализ и стандартизация нового местного анестетика из группы ариламидов карбоновых кислот/ Щепочкина О. Ю., Михайлова О. А., Степаненко О. Б. и др.// Фармация. 1994. - №3. - С. 51 - 53.

2. Аналитическая хроматография/ К. И. Сакадынский, В. В. Бражников, С. А. Волков и др. М.: Химия, 1993. - 464 с.

3. Арзамасцев А П. Состояние и тенденции развития стандартизации и методов контроля качества лекарственных средств// Методы контроля лекарственных средств: современное состояние и перспективы развития: матер. Межд. Науч. Симп. Ашхабад, 1991. - С. 50 - 52.

4. Арзамасцев А. П., Сенов П. Л. Стандартные образцы лекарственных веществ. М.: Медицина, 1978. - 247 с.

5. Арзамасцев А.П. Ультрафиолетовые и инфракрасные спектры лекарственных веществ: Атлас. — М.: Медицина, 1981. 176 с.

6. Ахрем А.А., Кузнецова А.И. Тонкослойная хроматография. — М.: Наука, 1965. 175 с.

7. Баркалая Е. В., Чубарова Н. В., Авдеева И. Н. Применение тонкослойной хроматографии в анализе сложных лекарственных форм. Курск, 1981. - 6 с. - Деп. Во ВНИИМИ МЗ СССР, №436681.

8. Беликов В. Г. Состояние и перспективы развития физико-химических исследований в фармацевтическом анализе// Фармация. — 1982. — Т. 31; №4.-С. 54-64.

9. Белоусова Г. М., Михеева Н. Н. Методы контроля в синтезе//Хим-фарм. журн. 1979. - №2. - С. 106-108.

10. Ю.Березкин В.Г., Бочков А.С. Количественная тонкослойная хроматография. Инструментальные методы. — М.: Наука, 1980. 183 с.

11. Н.Бернштейн И. Я., Колинский Ю. Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. Л.: Химия, 1986. — 383 с.

12. Ванчикова Е.В., Кондратенок Б.М., Сталюгин В.В. Количественный фотометрический анализ. Сыктывкар, 1999. — 35 с.

13. З.Васильев В. П. Аналитическая химия: в 2 ч. 4.1. Гравиметрический и титриметрический методы анализа. — М.: Высшая школа, 1989. — 320 с. 4.2. Физико-химические методы анализа — М.: Высшая школа, 1989. — 384 с.

14. Волынец М.П. Количественная тонкослойная хроматография в неорганическом анализе. М.: Наука, 1993. — 225 с.

15. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре И 42-8-82, Минздрав СССР, Москва. 1982.

16. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. Перевод с англ. М.:Мир, 1976. — С. 183-235.

17. Государственная фармакопея СССР. — 10-е изд. — М.: Медицина, 1969. -1073 с.

18. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987.- 336 с.

19. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М.: Мир, 1984. — 478 с.

20. Дементьева Н. Н., Кулешова М. И. Методы количественного определения местных анестетиков// Фармация. — 1970. — №1. — С. 62 — 66.

21. Дементьева Н. Н., Рубцова JI. А., Соколова JI. Ф. Изучение устойчивости инъекционных растворов тримекаина// Фармация. — 1976. -№3.-С.33-35.

22. Денеш И. Титрование в неводных средах: Пер с англ./ под ред. Белецкой И. П. М.: Мир, 1971. - 414 с.

23. Дёрффель К. Статистика в аналитической химии» Пер. с нем. — М.: Мир, 1994.-268 с.

24. Думпис М. А., Кудряшева Н. И. Антиаритмические средства: классификация, структура, механизм действия //Хим.-фарм. журнал. —1983.-№10-С. 1159-1167.

25. Жидкостная колоночная хроматография.: В 3-х ч. Пер. с англ./ Под ред. 3. Дейла, К. Мацека, Я. Янака. М.: Мир, - 1978.

26. Измайлов Н.А., Шрайбер М.С. Капельно-хроматографический метод анализа и его применение в фармации// Фармация. — 1938. — № 3. — С. 1 -7.

27. Изучение метаболизма нового антиаритмического препарата нибентан/ О. С. Анисимова, Н. П. Соловьева, Е. Ф. Кулешова и др.// Хим. — фарм. журнал 1997. - №7. - С. 12 - 17.

28. Инструкция по проведению работ по изучению устойчивости лекарственных средств субстанций к воздействию влаги и других компонентов воздуха. - М., 1997. — С. 5 — 9.

29. Инструментальные методы анализа функциональных групп органических соединений. Под ред. С. Сиггиа, Пер. с англ. М.: Мир, 1974.-464 с.

30. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии. JL: Химия, 1983. - 272с.

31. Иоффе Б. В., Костиков Р. Р., Разин В. В. Физические методы определения строения органических соединений. — М.: Высшая школа,1984.-336 с.

32. Исследование многокомпонентных лекарственных средств методом ВЭЖХ/ Ю. Ф. Крылов, Е. Ю. Крынецкий, Б. С. Прохоров, А. Ф. Рылин// Хим.-фарм. журн. 1987. - Т. 20; №12. - С. 1504 - 1508.

33. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Попова Е.П. Действие нового антиаритмика Ш класса кардиоциклида в сравнении с нибентаном при экспериментальном инфаркте миокарда и симпатической стимуляции. Вестник аритмологии. 2000. — №20. — С. 41 — 46.

34. Казицина Л. А., Куплетская Н. Б. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии. Учеб. Пособие для вузов. — М.: Высш. Школа, 1971 -264 с.

35. Карпова Л. К., Шемякин Ф. М. Применение реакции образования гидроксамовых кислот и гидроксаматов металлов в анализе лекарственных и биологически активных веществ// Фармация. — 1973. — №1. — С. 76.

36. Карташов B.C. Современное состояние и перспективы использования спектроскопии ЯМР в фармацевтическом анализе// Хим.-фарм. журнал. 1996. - Т. 30; № 5. - С. 59 - 62.

37. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. М.: Мир, 1981. - 805 с.

38. Коржикова Е. Б. Высокоэффективная тонкослойная хроматография и ее применение в фармации// Фармация. — 1986. — Т. 35; № 44. — С. 74 — 77.

39. Корнилов М.Ю., Кутров Г.П. Ядерный магнитный резонанс в химии. — Киев: Вища школа, 1985. 199 с.

40. Кувырченкова И. С. Гидроксиламина гидрохлорид как универсальный реагент в фармацевтическом анализе// Фармация. — 2001. — №2. — С. 39 -41.

41. Кудрин А. Н., Савина М. Д. Исследование селенита натрия и органических селеносодержащих веществ, регулирующих ритм сердца// Фармация. 1994. - №3.

42. Лебеденко В. Я., Книжник. А. 3. Хроматография в тонких слоях сорбента в фармацевтическом анализе. М.: Наука, 1974.

43. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1. 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 200. — 540 с.

44. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т.2. — 14-е изд., перераб., испр. и доп. — М.: ООО «издательство Новая Волна», 2000. — 608 с.

45. Мелентьева Г. А., Цуркан А. А., Гулимова Т. Е. Анализ фармакопейных препаратов по функциональным группам. Методические разработки для самостоятельной подготовки студентов. В 4-х ч.-Рязань, 1981.

46. Методические указания МУ 64-102-90 Минмедпрома СССР «Идентификация и количественное определение содержания основных компонентов или примесей в лекарственных средствах методом спектроскопии ЯМР»

47. Методы анализа лекарств/ Н. П. Максютина, Ф. Е. Каган,. Л. А. Кириченко и др. Киев: Здоров'я, 1984. - 224 с.

48. Методы идентификации лекарственных препаратов/ Н. П. Максютина, Ф. Е. Каган, Ф. А. Митченко и др. Киев: Здоров'я, 1978. - 240 с.

49. Мискиджьян С. П. Краткое введение в современную теорию кислот и оснований и неводное титрование. М.: Химия, 1966. - 40с.

50. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. Пер. с англ. М.: Мир, 1965. - 216 с.

51. Новый антиаритмический препарат III класса AJI-275 с частотно-независимым действием/ Н. В. Каверина, В. В.Лысковцев, С. Ф. Соколов, А. И. Турилова, Е. П. Кищук и др. //Кардиология. - 2000. -№7.-С. 42-46.

52. Новый антиаритмический препарат III класса среди дициклогексиламидов аминокарбоновых кислот/ Н. В. Каверина, В. В. Лысковцев, С. Ф. Соколов, Е. П. Кищук// Вестник РАМН. — 1998. — №11. -С. 42-46.

53. Новый антиаритмический препарат III класса. Фармакологические свойства и электрофизиологические механизмы/ Н. В. Каверина, В. В. Лысковцев, С. Ф. Соколов, Е. П. Кищук// Вестник аритмологии. — 1998. -№9. С. 39-42.

54. Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия. — М.: Химия, 1987. — С. 20173.59.0СТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения»

55. Патент РФ № 2134683/ Зауер В., Шиндлер Р., Рюгер К. и др.// Бюл. Изобрет. 1999. - №23.

56. Пахомов В. П., Арзамасцев А. П. Хроматографичкские методы в анализе лекарственных препаратов// Методы контроля лекарственных средств: современное состояние и перспективы развития: Материалы межд. Науч. Симп. Ашхабад, 1991. - С. 71.

57. Первый оригинальный отечественный антиаритмик III класса нибентан/ Глушков Р.Г., Голицын С.П., Дородникова Е.В. и др.// Вестник РАМН. 1998. - №11. - С. 38 - 41.

58. Плигин С. Г. Разработка методов качественного и количественного определения пенициллина: автореф. дис. канд. фарм. наук. — Тарту, 1955.

59. Поиск антиаритмических средств среди производных 1,5 — диаминопентана/ М. Д. Машковский, Р. Г. Глушков, Е. В.

60. Дородникова, С. Д. Южаков// Хим.-фарм. журн. 1995. - №3. - С. 27 -31.

61. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ: Пер. с нем. — Л.: Химия, 1981. — 624 е., ил. — Лейпциг, Академ. Изд-во Гест и Портиг, 1975.

62. Пономарев В. Д. Аналитическая химия: В 2 ч. М.: Высш. Школа, 1982. Ч. 2. Количественный анализ. — 288 с.

63. Применение ВЭЖХ в анализе лекарственных препаратов/ А. П. Арзамасцев, Д. Б. Никуличев, Д. М. Попов, А. В. Соколов// Хим.-фарм. журн. 1989. - Т. 23; №4. - С. 489 - 491.

64. Проект общей фармакопейной статьи «Спектрофотометрия в инфракрасной области». Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России. -1(5).-2001.-С. 30-33.

65. Сенов П. Л., Чичиро В. Е., Костепникова 3. П. Использование хроматографии в тонком слое для количественной оценки и определения чистоты лекарственных средств// Фармация. 1973. — №1.- С. 76.

66. Сергеев Н.М. Спектроскопия ЯМР (для химиков-органиков). — М.: Издательство МГУ, 1981.-279 с.

67. Синтез, острая токсичность, антиаритмическая и поверхностная активность ариламидов диэтиламиноуксусной кислоты/ В. С. Шкляев, В. И. Панцуркин, В. Н. Рязанов и др.// Хим-Фарм. журнал. — 1991. — №9.-С. 33-36.

68. Смит А. Прикладная ИК-спектроскопия: Пер. с англ. М.: Мир, 1982. — 328 с.

69. Стыскин Е. Л., Ициксон Л. Б., Брауде Е. В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. — М.: Химия, 1986. — 288 с.

70. Схунмакерс П. Оптимизация селективности в хроматографии. / Пер. с англ. Родионова А.В.; под ред. Даванкова В.А. М.: Мир, 1989. -399 с.

71. Терешина Н. С., Макарова Ю. В. Экспресс-анализ лекарственных форм методом тонкослойной хроматографии// Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств: Тез.-докл.Всесоюз.науч.конф. Т.2, ч.1. - М., 1991. - С. 43-44.

72. Технология и стандартизация лекарств. Сборник научных трудов. Государственный научный центр лекарственных средств (ГНЦЛС) Госкоммедбиопром. ООО «Рирег», 1996. - С.412 -519.

73. Фогорос Р. Н. Антиаритмические средства. Пер. с англ. — М.; СПб.:»Издательство БИНОМ» «Невский Диалект», 1999. - 190 с.

74. Хроматография: практическое применение метода/ Под ред. Э. Хефтмана. Пер. с англ. М., 1986. - Т. 1 - 2. — 620 с.

75. Чистяков В. В., Ермаченков И. А., Голованова И. В. Фармакокинетика нибентана (экспериментальные исследования)// Хим.-фарм. журнал. — 2000. №9. - С.6.

76. Чичканов Г. Г., Цорин И. Б. К фармакологии нового антиаритмического препарата 5-го класса// Вестник аритмологии. — 1999. №13. - С.49 - 53.

77. Шаршунова М., Михалей Ч., Шварц В. Тонкослойная хроматография в. фармации и клинической биохимии. — М.: Мир, 1980. — 621 с.

78. Шатц В. Д., Сахартова О. В. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии. Рига: Зинатне, 1998. — 390 с.

79. Шелард Э. Количественная хроматография на бумаге и в тонком слое. М.: Мир, 1971.-192 с.

80. Шталь Э. Хроматография в тонких слоях. М.: Мир, 1955. - 508 с.

81. Шталь Э. Хроматография в тонких слоях. — М.: Мир, 1965. — 15 с.

82. Щепочкина О. Ю. Фармацевтический анализ и стандартизация нового местного анестетика из группы ариламидов карбоновых кислот и еголекарственной формы, дисс. канд. фарм. наук. Москва, 1994. - 186 с.

83. Электрофизиологические свойства нового антиаримического препарата V класса брадизола, обладающего специфическим брадикардическим действием/ Н. В. Каверина, Г. Г. Чичканов, В. В. Лысковцев и др.// Вестник аритмологии. 2001 - №24. - С. 42 - 48.

84. Яшин Я. И. Современные проблемы высокоэффективной жидкостной хроматографии, значение ее в медицине и биологии// Хроматография в биологии и медицине: Сборник научн. Трудов/ 2 МОЛГМИ им. Н. И. Пирогова. Москва, 1985. - С. 9 - 22.

85. A benefit-risk assessment of class 1П antiarrhythmic agents/ В. Brendorp, О. Pedersen, С. Torp-Pedersen et al.// Drug Saf. 2002. - Vol. 25. - №12. -P. 847 -865.

86. Antiarrhythmic drug therapy and cardiac mortality in atrial fibrillation. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators/ G. C. Flaker, J. L. Blackshear, R. McBride et al.// J Am Coll Cardiol. 1992. - Vol. 20. - P. 527-532.

87. Are ultraviolet and visible spectroscopy and spectrophotometry obsolete methods in pharmaceutical analysis?/ S. Gorog, M. Babjak, M. Gazdag et al.// Acta Pharm Hung. 1999. - Vol. 69. - №2. - P. 60 - 68.

88. Bailey F. Application of high-performance liquid chromatography in pharmaceutical industry// J. Chromatogr. 1976. - Vol. 122. - P. 73 - 84.

89. Banks С. T. The development and application of coupled HPLC-TLC for pharmaceutical analysis// Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 1993. - Vol. 11. - № 8. - P. 705 - 710.

90. Barwick V. J. Sources of uncertainty in gas chromatography and high-performance liquid chromatography// Journal of chromatography A. — 1999. -Vol. 849. № l.-P. 13-33.

91. Bojarski J., Aboul-Enein H.Y. Recent applications of chromatographic resolution of enantiomers in pharmaceutical analysis// Biomed Chromatogr. 1996. - Vol. 10. - №6. - P. 297 - 302.

92. Boucher M., Chassaing C., Chapuy E. Cardiac electrophysiological effects of falipamil in the conscious dog: comparison with alinidine.// European Journal of Pharmacology. 1996. - Vol. 306. - № 1-3. - P. 93 - 98.

93. Bradycardic effects of AQ-A 39 (falipamil) in situ and in isolated, blood-perfiised dog hearts. Comparison with alinidine and verapamil./ Ogiwara Y., Furukawa Y., Akahane K. et al.// Jpn Heart J. 1988. - Vol. 6. - P. 849 -61.

94. British Pharmacopoeia. London Her Majesty's stationary office. - 2001.

95. Clarke T. G. C. The isolation and identification of drug. — London: Pharma press. 1969. 870 p.

96. Classification and pharmacology of antiarrhythmic drugs/ P. R. Kowey, R. A. Marinchak, S. J. Rials, D. B. Bharucha// Am Heart J. 2000. -Vol. 140. -№1.- p. 12-20.

97. Comparison of high-performance and thin-layer chromatographic methods for the assay of lidocaine/ L. Zivanovic, S. Agatonovic-Kustrin, M. Vasiljevic, I. Nemcova// J Pharm Biomed Anal. 1996. -Vol. 14. - №8-10. -P. 1229-1232.

98. Computer-assisted method development and optimization in high-performance liquid chromatography/ Т. H. Hoang, D. Cuerrier, S. McClintock, M. Di Maso// Journal of chromatography A. 2003. — Vol. 991. - №2.-P: 281 -287.

99. Daemmgen J., Kadatz R., Diederen W. Cardiovascular actions of 5,6-Dimethoxy-2-(3-((a-(3,4-dimethoxy)phenylethyl)-methylamino)propyl)-phthalimidine (AQ-A 39), a specific bradycardic agent// Arzneim. Forsch. — 1981. Vol. 31. -№ 4. - P. 666 - 670.

100. Disopyramide-induced ventricular fibrillation/ W. J. Nicholson, С. E. Martin, J. G. Gracy et al.// Am J Cardiol. 1979. - Vol. 43. - P. 1053.

101. Doshi S. К., Singh В. N. Pure class III antiarrhythmic drugs: focus on dofetilide// J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2000. - Vol. 5. - №4. - P. 237 -247.

102. Dronedarone for prevention of recurrent atrial fibrillation after cardioversion: Results from a randomized, placebo-controlled, double-blind multicenter study/ Touboul P., Brugada J., Capucci A., et al.// PACE. — 2002.-Vol. 25.-P. 574.

103. Effects on atrio-ventricular conduction of alinidine and falipamil injected into the AV node artery of the anesthetized dog./ Takeda M., FurukawaY., OgiwaraY. et al.// Arch Int Pharmacodyn Ther. — 1989. — Vol. 297.-P. 39-48.

104. Electrophysiologic effects of antiarrhythmic drug therapy in the prediction of successful suppression of induced ventricular tachycardia/ L. A. Karagounis, J. L. Anderson, A. Allen, J. S. Osborn// Am Heart J. — 1995. Vol 129. - №2. - P. 343 - 349.

105. El-Fatatry H.M. Application of PMR spectrometry in pharmaceutical analysis// Pharmazie. 1983. - Vol. 38. - №4. - P. 227 - 228.

106. Evidence of selective increase in cardiac sympathetic activity in pathients with sustained ventricalar arrhythmias/ J. T. Meredith, A. Broughton, G. L. Jennings, M. D. N. Esler// Engl J Med. 1991. - Vol. 325. -P. 618-624.

107. Florey K. G. Chemical methods in association with physical methods in drug analysis// Trends in Analytical Chemistry. — 1985. Vol. 4. — №5. -P. 129-133.

108. Fried B. Thin-layer chromatography: Techniques and applications/ Sherma J. 3-d ed., rev. and expended. - New York etc.: Dekker. - 1994. -VIII. - P. 451 (Chromatographic science ser. Vol. 66).

109. Gazdag M., Szepesi G. Selection of high-performance liquid chromatographic methods in pharmaceutical analysis. IV. Selection of most applicable separation system// J Chromatogr. 1989. — Vol. 464. — №2. - P. 279-288.

110. Gazdag M., Szepesi G., Szeleczki E. Selection of high-performance liquid chromatographic methods in pharmaceutical analysis. I. Optimization for selectivity in reversed-phase chromatography// J Chromatogr. 1988. -Vol. 454.-P. 83-94.

111. Gebauer M. G., McClure A. F. and Vlahakis T. L. Stability indicating HPLC method for the estimation of oxycodone and lidocaine in rectal gel// International Journal of Pharmaceutics. 2001. -Vol. 223. - №1-2. - P. 49 -54.

112. Geiss F. Fundamentals of thin Layer chromatography: Planar chromatography. Heidelberg, 1987. - 482 c.

113. Gillis A. M. Effects of antiarrhythmic drugs on QT interval dispersion—relationship to antiarrhythmic action and proarrhythmia// Prog Cardiovasc Dis. 2000. - Vol. 42. - №5. - P. 385 - 396.

114. Gough T. A., Baker P. B. Identification of major drugs of abuse using chromatography// J Chromatogr Sci. 1982. - Vol. 20. - №7. - P. 289 -329.

115. Griffiths G. Analysis of pharmaceutical some practical applications of quantitative pulsed Fourier transform proton NMR spectroscopy// Anal. Proc. 1984. - Vol. 21. - № 12. - P. 502 - 506.

116. Hohnloser S. H. Proarrhythmia with class П1 antiarrhythmic drugs: types, risks and management// Am. J. Card. 1997. - Vol. 80(8A). - P. 82G -89G.

117. Hohnsloser S. H., Van de Loo A., Baedeker F. Efficacy and proarrhythmic hazards of pharmacologic cardioversion of atrial fibrillation: Prospective comparison of sotalol versus quinidine// J Am Coll Cardiol. — 1995. Vol. 26. - P. 852 - 858.

118. Intravenous dofetilide, a class III antiarrhythmic agent, for the termination of sustained atrial fibrillation or flutter/ R. H. Falk, A. Pollak, S. N. Singh, et al.// J Am Coll Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 385 - 390.

119. Joseph A. P, Ward M. R. A prospective, randomized controlled trial comparing the efficacy and safety of sotalol, amiodarone, and digoxin for the reversion of new-onset atrial fibrillation// Ann. Emerg. Med — 2000. — Vol. 36.-P.1-9.

120. Jung F., DiMarco J. P. Antiarrhythmic drug therapy in the treatment of atrial fibrillation// Cardiology Clinics. 1996. - Vol. 14. - №4.

121. Kalinkova G. N. Infrared spectroscopy in pharmacy// Vibrational Spectroscopy. 1999. - Vol. 19. - № 2. - P. 307 - 320.

122. Klapperstek M., Markward F. The new antiarrhithmic substance AWD 23111 inhibits the delayed rectifier potassium current (IK) in guineu pig ventricural myocites// Pharmacie. 1999. - Vol. 54. - P. 61 - 69.

123. KobingerW., LillieC. Specific bradycardic agents a novel pharmacological class?// Eur Heart J. - 1987. - Dec 8 Suppl L. - P. 7 - 15.

124. Kowey P. R., Vanderlugt J., Luderer J. R. Safety and risk/benefit of ibutilide for acute conversion of atrial fibrillation/flutter// Am J Cardiol. — 1996.-Vol. 78.-P. 46-52.

125. Kvakye J.K. Useof NMR for quantitative analysis of pharmaceuticals// Talanta. 1985. - Vol. 32. - № 11. - P.l 069 - 1071.

126. Lenz T. L. and Hilleman D. E. Dofetilide, a New Class III Antiarrhythmic Agent// Pharmacotherapy. 2000. - VoL 20. - №7. - P. 776 -786.

127. Leung C. P. High performance liquid chromatographic analysis of lidocaine hydrochloride formulations// J. Chromatogr. 1979. - Vol. 178. — №2.-P. 579-582.

128. Levy S. Pharmacologic management of atrial fibrillation: current therapeutic strategies// Am. Heart J. 2001. - Vol. 141. - №2. - P. SI5 -S21.

129. Li Q., Himmel H. M., Ravens U. Selectivity of class-Ill antiarrhythmic action of clofilium in guinea pig ventricular myocytes// J Cardiovasc Pharmacol. 1996. - Vol. 27. - №3. - P. 401 - 410.

130. LillieC., KobingerW. Comparison of the bradycardic effects of alinidine (St 567), AQ-A 39 and verapamil on guinea-pig sinoatrial nodesuperfused with different Ca2+ and NaCl solutions.// Eur J Pharmacol. -1983. Vol. 87. - №1. - P. 25 - 33.

131. LillieC., Kobinger W. Investigations differentiating the mechanism of specific bradycardic agents from that of calcium channel blockers.// Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1987. - Vol. 335. - №3. - P. 331 - 333.

132. Lindon J. C. NMR spectroscopy: Analytical applications from chemistry to the clinic// Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 1986. - Vol. 4. - №2. - P. 137 - 145.

133. Lindon J. C., Nicholson J. K., Wilson I. D. Directly coupled HPLC-NMR and HPLC-NMR-MS in pharmaceutical research and development// Journal of chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. — 2000. Vol. 748. - №1. - P. 233 - 258.

134. Macek K. Pharmaceutical Application of Thin-layer and Paper Chromatography. -N-Y, Dekker, 1972. 743 p.

135. Management of arrhythmias in heart failure/ К. E. Ellison, W. G. Stevenson, M. O. Sweeney et al.// Congestive Heart Failure. 2003. — Vol. 9. — №2. - P. 91 — 99.

136. Martin CL, Palomo MA., MCMahon EG. Comparition of bidisomide, flecainide and dofetilide on action potential duration in isolated canine atrium: effects of isoproterenol// J Pharmacol Exp. Therap. 1996. — Vol. 278.-P. 154-162.

137. McCalley D. V., Brereton R. G. High-performance liquid chromatography of basic compounds. Problems, possible solutions and tests of reversed-phase columns// Journal of chromatography A. 1998. — Vol. 828. - №1-2. - P. 407 - 420.

138. Modern thin-layer chromatography. 1990 / Ed. by N. Grinberg. — New York. - Basel: Dekker. - 1990. - XII, P. 490 (Chromatographic science; Vol. 52).

139. Moffait A.V., Clare B. The choice of paper and thin-layer chromatographic system for the analysis of basic drugs// J.Pharm. Pharmacol. 1974. - Vol. 26. - №9. - P. 665 - 670.

140. Moffat A. C., Smalldon K. W., Brown C. J. Optimum use of paper, thin-layer and gas-liquid chromatography for the identification of basic drugs. 2. Paper and thin-layer chromatography// J. Chromatogr. — 1974 -Vol. 90. -№1. P. 9- 17.

141. New Aminocarboxamides with Class Ш Antiarrhythmic Activity/ H. Poppe, R. Schindeer, W. Saner et al.// Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. -1999. Vol. 332. - P. 233 - 242.

142. Niquist R. A., Kagel R. O. Infrared Spectra of Inorganic Compounds (3800 — 45 cm"1). Academic Press. New York and London. 1971.

143. Old and new antiarrhythmic drugs for converting and maintaining sinus rhythm in atrial fibrillation: comparative efficacy and results of trials/ G. V. Naccarelli, D. L. Wolbrette, M. Khan et al.// Am. J. Cardiol. 2003. -Vol. 91.-№ 6.

144. Pathophysiology and prevention of atrial fibrillation/ M. A. Allessie, P. A. Boyden, A. J. Camm et al.// Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 769 -77.

145. Pharmacologic and pharmacokinetic profile of class HI antiarrhythmic drugs/ P. R. Kowey, R. A. Marinchak, S. J. Rials, D. Bharucha// Am. J. Card. 1997. - Vol. 80(8A). - P. 16G - 23G.

146. Pieters L. A. C., Vlietinck A. J. Applications of quantitative 'й- and 13C-NMR spectroscopy in drug analysis// J. Pharm. Biomed. Anal. — 1989. — Vol. 7. -№ 12. P. 1405 - 1417.

147. Powell M. F. Stability of lidocaine in aqueous solution: effect of temperature, pH, buffer and metal ions on amide hydrolysis// Pharm. Res. — 1987. Vol. 4. - №1. - P. 42 - 45.

148. Proarrhythmia of azimilide and other class III antiarrhythmic agents in the adrenergically stimulated rabbit/ R. R. Brooks, A. P. Drexler, A. E. Maynard et al.// Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000. - Vol. 223. - №2. - P. 183 - 189.

149. Proarrhythmia: Recognition of patients at risk/ D. G. Benditt, S. Bailin, S. Remole, et al.// J Cardiovasc Electrophysiol. 1991. - Vol. 2. — P. 5221 -5232.

150. Rackham D. M. Quantitative analysis in pharmacy and pharmaceutical chemistry by nuclear magnetic resonance spectroscopy// Talanta (The International Journal of Pure and Applied Analytical Chemistry). — 1970. — Vol. 17. -№10. P. 895 - 906.

151. Reiffel J. A. Impact of structural heart disease on the selection of class П1 antiarrhythmics for the prevention of atrial fibrillation and flutter// Am. Heart J.-1998.-Vol. 135.-№4.-P. 551 -556.

152. Reversal of lidocaine effects on sodium currents by isoproterenol in rabbit hearts and heart cell/ N. C. Lee, J. J. Matsuda, S. J. Reynertson et al.// J Clin. Invest. 1993. - Vol. 91. - P. 693 - 701.

153. Roden D. M., Woosley R. L., Primm K. Incidence and clinical features of the quinidine-associated long QT syndrome: Implications for patient care// Am Heart J. 1986. - Vol. 111. - P. 1088 - 1093.

154. Sager P. T. New advances in class III antiarrhythmic drug therapy// Curr Opin Cardiol. 2000. - Vol. 15. - №1. - P. 41 - 53.

155. Sauer W. et al.,(Arzneimittlewerk Dresden GmbH). Ger. Offen. DE 4,344,648.1995 Chem. Abstr. 1995. 123.277691h.

156. Sidhu A. S., Kennedy J. M. and Deeble S. General method for the analysis of pharmaceutical dosage forms by high-performance liquid chromatography// J. Chromatogr. 1987. - Vol. 391. - P. 233 - 242.

157. Singh В. N. A Symposium: Controlling cardiac arrhythmias with sotalol, a broad spectrum antiarrhythmic with beta-blocking effects and class III activity// Am. J. Cardiol. 1990. - Vol. 65. - P.IA - 88A.

158. Singh B. N., Sarma J. S. What niche will newer class III antiarrhythmic drugs occupy?// Curr Cardiol Rep. 2001. - Vol. 3. - №4. -P. 314-323.

159. Sotalol-induced torsade-de-pointes/ К. H. Kuck, K. P. Kunze, N. Roeweretal.//Am Heart J.- 1984.-Vol. 107.-P. 179-180.

160. Standartised thin-layer chromatographic system for the identification of drugs and poisons./ Stead A. H., Gill P., Wright I. et al. // Analyst -1982. V. 107. - № 1279. - P. 1106 - 1168.

161. Strege M.A. High-performance liquid chromatographic-electrospray ionization mass spectrometric analyses for the integration of natural products with modern high-throughput screening// J Chromatogr В Biomed Sci. 1999. - Vol. 725. - №1. - P. 67 - 78.

162. Synthesis and antifibrillatory activity of nibentan and its analogues/ N. K. Davydova, O. S. Sizova, S. M., Vinogradova et al.// Eur J Med Chem -2000. Vol. 35. - №2. - P. 205 - 215.

163. Szepesi G., Gazdag M., Mihalyfi K. Selection of high-performance liquid chromatographic methods in pharmaceutical analysis. III. Method validation// J Chromatogr. 1989. - Vol. 464. - №2. - 265 - 278.

164. Szepesi G., Nyiredy S. Planar chromatography: current status and future perspectives in pharmaceutical analysis. I. Applicability, quantitation and validation// J. Pharm. Biomed. Anal. 1992. - Vol. 10. - №10-12. - P. 1007-1015.

165. The Cardiac Arrhythmias Suppresion Trial Investigators (CAST)// N. Engl. J Med. 1989. - Vol. 321. - P. 406 - 412.

166. The Cardiac Arrhythmias Suppresion Trial Investigators (CAST)// N. Engl. J Med. 1992. - Vol. 327. - P. 233 - 277.

167. The effects of b-adrenergic stimulation on the frequency-dependent electrophysiologic action of amiodarone and sematilide in humens/ P. T. Sager, C. Follmer, P. Uppal et al.// Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 1811 -1819.

168. Tsikouris J. P. and Cox C. D. A review of class III antiarrhythmic agents for atrial fibrillation: maintenance of normal sinus rhythm// Pharmacotherapy. 2001. - Vol. 21. - №12. - P. 1514 - 1529.

169. United States Pharmacopoeia. XXIV revision. The National Formulary 19 edition. 2000.

170. Van BogaertP.P., GoethalsM. Pharmacological influence of specific bradycardic agents on the pacemaker current of sheep cardiac Purkinje fibres. A comparison between three different molecules.// Eur Heart J. —1987. Dec 8, Suppl L. - P. 35 - 42.

171. Vaughan-Williams E. M. Classification of anti-arrhythmic drugs. Symposium on cardiac arrhythmias, 1970. 449 c.

172. Verdouw P. D., Bom H. P. A., Bijleveld R. E. Cardiovascular responses to increasing plasma concentrations of AQ-A 39 CI, a new compound with negative chronotropic effects// Arzneim. Forsch. — 1983. — Vol. 33. №5. - P. 702 - 706.

173. Wilson I. D., Lewis S. Contemporary developments in thin-layer chromatography// Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. — 1985. Vol. 3. - №6. - P. 491 - 501.

174. Wolbrette D. L. Risk of proarrhythmia with class 1П antiarrhythmic agents: sex-based differences and other issues// Am. J. Cardiol. — 2003. — VoL 91. №6, suppl. 1. - P. 39 - 44.