Изучение и оценка влияния факторов воспаления на течение нестабильной стенокардии (НС) при лечении ловастатином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Гультикова, Ольга Станиславовна

• Гультикова, Ольга Станиславовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гультикова, Ольга Станиславовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Нестабильная стенокардия.

Основные патофизиологические аспекты.

1.2 Разрыв бляшки или её эрозия.

1.3 Воспаление и фиброзная покрышка бляшки.

1.4 Маркеры воспалительной активности.

1.5 Гомоцистеин как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний 21 1.5.1 .Обмен гомоцистеина в организме человека.

1.5.2. Факторы, способствующие развитию гипергомоцистеинемии.

1.5.3. Механизм повреждения сосудов при гипергомоцистеинемии.

1.6 Статины - средства терапии гиперлипидемии.

1.7 Плеотропные эффекты статинов.

1.8 Противовоспалительный эффект статинов.

1.9 Ловастатин как один из представителей группы статинов.

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава III. СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ

III. 1 Изменение показателей липидного обмена у больных с нестабильной стенокардией.

111.2 Изменение маркеров воспалительной активности

СРБ и гомоцистеина) у больных нестабильной стенокардией.

111.3 Оценка клинического течения заболевания у больных нестабильной стенокардией.

111.4 Характеристика пациентов со стенокардией напряжения.

111.5 Общая характеристика группы здоровых добровольцев.

111.6 Сравнительный анализ групп.

III.7 Побочные действия и осложнения.

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение и оценка влияния факторов воспаления на течение нестабильной стенокардии (НС) при лечении ловастатином»

Несмотря на прогресс в профилактике, диагностике и лечении, ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается основной причиной смертности в большинстве развитых стран у лиц старше 40 лет. Этот факт делает актуальной проблему изучения факторов, влияющих на развитие и течение нестабильной стенокардии, как с медицинской точки зрения, так и социально значимой.

Такие общепризнанные факторы риска ИБС как гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет, ожирение, гиподинамия и отягощенная наследственность, лишь частично позволяют объяснить механизмы атерогенеза. Известно, что заболевание может развиваться и при отсутствии указанных факторов. Следовательно, существуют дополнительные, до конца неизвестные сегодня причины атеросклеротического поражения сосудов, среди которых в последнее время все чаще называют воспаление.

Механизм развития нестабильной стенокардии связан с повреждением атеросклеротической бляшки. Субстратом повреждения служат богатые липидами фиброзные бляшки.

К факторам, ослабляющим капсулу бляшки, способствующим ее дефекту (разрыву, эрозии) и, как следствие, развитию ОКС кроме общеизвестных стали так же относить и воспаление внутри бляшки, сопровождающееся инфильтрацией ее покрышки макрофагами. Воспалительная реакция в последние годы признается одним из наиболее вероятных механизмов в развитии обострений ИБС, в частности НС.

Антиангинальная терапия нестабильной стенокардии (НС) нитратами и Р-адреноблокаторами является по сути симптоматической и направлена на уменьшение ишемии миокарда, стабилизацию состояния и улучшение самочувствие больного уже после свершившегося коронарного события. Применение антикоагулянтов и дезагрегантов при НС способно несколько уменьшить частоту развития острого ИМ. К сожалению, даже несмотря на появление ряда новых вмешательств (коронароангиография, ЧТКА, АКШ), количество инфарктов миокарда и связанная с ним летальность у больных с НС остается достаточно высокой (3, 88, 89, 90).

Так в США из 651000 человек, госпитализированных за год с нестабильной стенокардией, у 2-10% развивается ИМ до выписки и до 5% погибает, несмотря на активную терапию (91), у 20% развивается ИМ в ближайшие 30 дней (92).

Вот почему в последнее время все большее внимание уделяют поиску новых средств, способных предупредить обострения ИБС или остах 10вить его на самых ранних этапах. Так как общепризнанным пусковым механизмом обострения ИБС является повреждение нестабильной бляшки (93) оправданным становится поиск средств, направленных на стабилизацию атеросклеротической бляшки. Не так давно для этого стали применять статины. В крупных многоцентровых исследованиях, посвященных эффективности применения статинов, было наглядно продемонстрировано, что статины снижают риск осложнений ИБС (снижение смертности, рецидивирования инфарктов миокарда и количества повторных госпитализаций), а также продемонстрирована безопасность их применения независимо от исходного уровня ОХС, ХС ЛПНП (94, 95, 96, 97, 9?, 99, 100).

Кроме хорошо известного гипохолестеринемического действия статины обладают и рядом других, "нелипидных", эффектов. Наибольший интерес в последнее время вызывают их противовоспалительные свойства, которые оценивают по изменению СРБ. Так как повышение уровня СРБ может указывать на наличие "нестабильных" бляшек, высказывается предположение, что именно повышенный уровень СРБ может быть использован в качестве дополнительного критерия при решении вопроса о применении статинов, ведь известно, что коронарные осложнения могут развиваться у пациентов и без гиперхолестеринемии (111, 113).

В литературе все чаще обсуждается вопрос о роли ГЦ и связанном с ним риске развития ИБС и ее осложнений. Известно, что повышенная концентрация ГЦ в крови оказывает повреждающее действие на эндотелий сосудов, вызывая локальное воспаление. Однако, в настоящее время неизвестно, изменяется ли уровень ГЦ при обострении ИБС и оказывает ли это какое-либо влияние на течение НС.

Многие известные на сегодняшний день плеотропные эффекты статинов точно определены лишь в отношении симвастатина и правастатина. В то время как о подобных свойствах ловастатина литературные данные весьма малочисленны. Неизвестно так же обладают ли этими свойствами генерические формы лекарственных средств.

В связи с этим, представляется перспективным в научном и практическом плане исследовать изменения показателей воспаления, в частности СРБ и ГЦ, а так же показателей липидного обмена у Сольных с нестабильной стенокардией, изучить влияние на них ловастатина (Медостатина компании Медокеми Кипр).

Цель работы

Изучить изменение показателей липидограммы, уровня С-реактивного белка и гомоцистеина, оценить их прогностическую значимость в развитии нестабильной стенокардии, связь с клиническим течением заболевания, риском развития осложнений и влиянием на них ловастатина (Медостатина).

Задачи исследования

1. Изучить изменение уровня СРБ и ГЦ у больных с нестабильной стенокардией в первые сутки от момента госпитализации через 3 месяца на фоне приема ловастатина (Медостатина).

2. Сравнить уровень СРБ и ГЦ у пациентов с нестабильной стенокардией, стабильной стенокардией напряжения и здоровыми добровольцами.

3. Оценить динамику показателей липидного обмена у больных с нестабильной стенокардией на фоне приема ловастатина (Медостатина).

4. Исследовать клиническое течение заболевания в ближайшие 3 месяца от момента обострения ИБС у больных с нестабильной стенокардией.

5. Определить связь между клиническим течением нестабильной стенокардии и динамикой СРБ и ГЦ.

6. С помощью повторного суточного мониторирования ЭКГ оценить частоту, длительность, глубину эпизодов ишемии у больных с НС на ранних этапах лечения ловастатином (Медостатином) и через 3 месяца.

7. Выявить связь между частотой, длительностью, глубиной ишемии при повторном суточном мониторировании ЭКГ и динамикой СРБ и ГЦ у больных с нестабильной стенокардией.

Положения, выносимые на защиту

1. При обострении ИБС, у больных с НС, наблюдается повышение уровня СРБ, ГЦ, которое является достоверным при сравнении этих показателей как, со здоровыми добровольцами, так и с больными стабильными формами ИБС.

2. Увеличение концентрации СРБ более 3 мл/л, ГЦ более 30 мкмоль/л у больных с НС без сопутствующих воспалительных заболеваний может явиться предиктором развития возможных сердечно-сосудистых осложнений.

3. Добавление на ранних сроках госпитализации по поводу НС к стандартной антиангинальной терапии ловастатина (Медостатина) достоверно улучшает через 3 месяца не только показатели липидного обмена, но и происходит достоверное снижение уровней СРБ и ГЦ, улучшение клинической картины, проявляющееся в достоверном уменьшение частоты болевых приступов стенокардитического характера, потребности в дополнительном приёме нитроглицерина, уменьшении длительности эпизодов депрессии сегмента ST ишемического характера при суточном ЭКГ мониторировании.

4. Комплексное изучение данных липидного обмена, СРБ, ГЦ более точно позволяет оценивать течение нестабильной стенокардии и риск развития сердечно-сосудистых событий у данной категории больных.

Научная новизна

1. Изучено влияние изменений СРБ и ГЦ на клиническое течение нестабильной стенокардии.

2. Впервые оценено влияние применения ловастатина (Медостатина) в "острую" фазу нестабильной стенокардии на динамику маркеров воспаления СРБ и ГЦ. Показано достоверное уменьшение этих показателей через 3 месяца после появления клиники НС.

3. Дана оценка влияния ловастатина (Медостатина) на ишемию миокарда в "острую" фазу нестабильной стенокардии и в динамике через 3 месяца по данным суточного мониторирования ЭКГ.

Практическая значимость

Показана гиполипидемическая эффективность и безопасность раннего назначения ловастатина (Медостатина) в первые дни обострения ИБС при нестабильной стенокардии. Вместе с этим необходимо строгое наблюдение за возможными осложнениями, в частности четкий и регулярный контроль за изменениями в крови уровня ACT, AJIT, КФК.

Продемонстрировано, что определение уровня СРБ и ГЦ е, качестве маркера прогноза при НС возможно лишь при применении высокочувствительных иммуноферментных тестов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 7 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 11 рисунками, 6 таблицами. Список литературы содержит 19 отечественных и 136 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Гультикова, Ольга Станиславовна

ВЫВОДЫ

1. У больных нестабильной стенокардией отмечаются достоверно более высокие значения показателей СРБ и ГЦ (7,21 мг/л и 16,3 мкмоль/л соответственно) по сравнению не только со здоровыми добровольцами (0,59 мг/л и 12,28 мкмоль/л), но и с больными стабильной стенокардией (1,75 мг/л и 13,9 мкмоль/л).

2. На фоне 3-х месячного лечения ловастатином (Медостатином) отмечено статистически достоверное снижение уровня СРБ на 49% и ГЦ на 12,7%, параллельно улучшению клинического состояния и лабораторных показателей липидного обмена.

3. Через 3 месяца приёма ловастатина (Медостатина) в дозе 2040 мг/сутки наблюдается достижение целевых значений липидного обмена у больных нестабильной стенокардией, уровень липидов достоверно снижается: ОХ на 21%, ХС ЛПНП на 31%, ТГ на 28%, ИА на 40% и у большинства больных достигает целевого уровня, не оказывая существенного влияния на уровень ХС ЛПВП.

4. На фоне лечения больных нестабильной стенокардией антиангинальными средствами в сочетании с гипохолестеринемической терапией ловастатином (Медостатином) наряду с положительной динамикой лабораторных показателей липидного обмена и снижением уровня СРБ и ГЦ, отмечается улучшение клинической картины: достоверное уменьшение частоты болевых приступов стенокардитического характера на 88% и потребности в дополнительном приёме короткодействующих нитратов на 95%.

5. При повторном Холтеровском мониторирсвании у пациентов с нестабильной стенокардией на фоне приёма статинов наблюдается уменьшение длительности эпизодов смещения сегмента ST ишемического характера на 89%.

6. По данным Холтеровского мониторирования у больных нестабильной стенокардией уменьшение длительности и частоты эпизодов болевой и безболевой ишемии слабо коррелирует с уровнем СРБ и ГЦ (г=0,3).

7. Выявлена связь между уровнем СРБ и клиническим течением нестабильной стенокардии исходно (г=0,69), через 3 месяца приёма ловастатина зависимость между данными показателями оставалась высокой (г=0,82).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Гиполипидемическую терапию у больных НС необходимо начинать с первых дней развития заболевания, так как это приводит к снижению уровня маркёра воспалительной активности СРБ и маркёра повреждения эндотелия - ГЦ, улучшению липидного обмена и клинического состояния больных в течение первых месяцев после обострения ИБС.

2. Применение статинов в связи с наличием у них ряда плеотропных эффектов целесообразно назначать больным ОКС с пограничными и нормальными значениями показателей липидного обмена, то есть начало терапии не должно зависеть от исходных показателей уровня ХС ЛПНП.

3. Для определения уровня СРБ и ГЦ в клинических условиях целесообразно внедрение высокочувствительных иммуноферментных тестов в частности в нашей работе использовался набор фирмы DSL США (кат. №DSL-10-42100) и фирмы ВСМ Diagnostics (кат. № 414-8880).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гультикова, Ольга Станиславовна, 2005 год

1. Anderson JL, Carlquist JF, King GJ, et al. Evaluation of C-reactive protein, on inflammatory marker, and infectious serology as risk factors for coronary artery disease and myocardial infarction. J Am Coil Cardiol. 1998; 32:35-41.

2. Anderson JL, Muhlestein JB, Home BD, et al. Plasma Homocysteine predicts mortality independently of traditional risk factors and C-Reactive protein in patients with angio-graphically defined coronary artery disease. Circulation. 2000; 102: 1227-1232.

3. Anderson T.J., Meredith I.T., Yeung A.C. et al. The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion.// N Engl J Med 1995:332:488 493.

4. Ballon S.P., Kushner I. C-reactive protein and the acute phase response. //Adv Intern Med J 1992:37:313—336.;

5. Bataile R. Klein B. C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo. Arthritis Rheum 1992:35:982-984.

6. Becker R.C., Cannon C.P., Bovili E.G. et al. Prognostic value of plasma fibrinogen concentration in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction (TIMIIIIB Trial). //Am J Cardiol. 1996; 78 (2): 142147.

7. Berk B.C., Weintraub W.S., Alexander R.W. Elevation of C-reactive protein in "active" coronary artery disease. //Am J Cardiol 1990,65:168 172;

8. Biasucci L., Vietelli A., Liuvp G. et al. Elevated levels ofmter-leukin-6 in unstable angina. //Circulation 1996;94:874—877.;

9. Bostom AG et al. Nonfosting plasma total homocysteine levels and all-cause and cardiovascular disease mortality in elderly Framingham men and women. Arch. Intern. Med. 1999.159:1077-1080.

10. Boushey, C.J., Beresford, S.A.A., Omenn, G.S., Motulsky, A.G. Aquantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. 1995. JAMA. 274:1049-1057.

11. Boushey, С J., Beresford, S.A.A., Omenn, G.S., Motulsky, A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. 1995. JAMA.274:1049-1057.

12. Bradford R.H., Shear C.L., Chremos A.N. et al Archt Int Med 1991;151:48-49,

13. Braunwald E.,et al.Diagnosing and Managing Unstabl Angina. //Circulation 1994;90

14. Bresnehan D.R., Davis J.L., Holmes D.RJr., Smith H.C. Angiographic occurrence of clinical correlates of intraluminal coronary artery thrombus: rile of unstable angina. //J Am Coll Cardiol. 1985; 6: 285-289

15. Burke APFA, Tang AL. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly. // N Engl J Med 1997; 336: 1276-82

16. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis Thromb Haemost. 1999,81, 165-176.

17. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis. // Thromb. Haemost. -1999. V. 81. -P. 165-176.

18. Chasan-Taber et al.//Col. Nutr. 1996; 15: 136.

19. Chen C, Halkos ME, Surowiec SM, et al. Effects of homocysteine on smooth muscle cell proliferation in both cell culture and artery perfusion culture models J Sura Res 2000 Jan;88(l):26-33

20. Clarke R, Daly L, Robinson K, et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med 1 991; 324:1149-1155

21. Cohen M., Demers C., Gurfincel E., et al. A comparison of low-molecular-weight-heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. //N Eng J Med. 1997; 337 (7): 447-452

22. Collins R. Heart protection study finds simvastatin reduces vascuiar risk in a wide range of high-risk patients.//Am J Manag Care; 2002, Suppl: 6

23. Constantinide P.Plaque fissures in human coronary trombosis. // J Athero Res 1966;6.

24. Das I. Raised C-reactive protein levels in serum from smokers. //Clin Chem Acta 1983;153:9-13.;

25. Data on file, Merck Sharp & Dohme Research Laboratories. New Jersey

26. Davies M. J. The pathology of coronary atherosclerosis. Eds.

27. Davies M. J., Thomas A. C. Plaque-fissuring: The cause of acute myocardial infarction, sudden ischaemic death, and crescendo angina. //Br. Heart J. 1985; 53: 363.

28. Downs J.R., Clearfield M., Weis S., et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. //JAMA 1998;279:1615-22.

29. Dupuis et al.// J Am Coll Cardiol. 1998;31:380A (suppl A).

30. Falk E., Shah P.K., Fuster V.Coronary plaque disruption. Ibid 1995;92

31. Fernandez O.A., Fuster V. Pathophysiology of coronary artery disease. //Clin Geriatr Med. 1996; 12(1): 1-21.

32. Folson et al. //Circulation. 1998; 98: 204.

33. Freeman M.R., Williams A.E., Chisholm R.J., Armstrong P.W. Intracoronary thrombosis and complex morphology in unstable angina. Relation to timing of angiography and inhospital cardiac events. //Circulation. 1989; 80: 17-23

34. Frequin ST, Wevers RA, Braam M, Barkhof F, Hommes OR. Decreased vitamin В and folate levels in cerebrospinal fluid and serum of multiple sclerosis patients after high-dose intra-venous methylprednisolone. J Neurol 1993; 240:305-308

35. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology. // Circulation 1994; 90: 2126-46.

36. Fuster V., Badimon L., Badimon J. J., and ChesebroJ.H.: The pathophysiology of coronary artery disease and the acute coronarysyndromes. //N. Engl. J. Med. 326:242, 1992.;

37. Geng Y, Wu Q., Myszynski M., Hansson G., Libbi P.Apoptosis of vascular smoth-muscle cells induced by in vitro stimulation eith interferony and interleukin-beta. //Arterioscler Thromb Vase Biol 1996; 16:19-27

38. Gibbons G.H. Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target.// Am J Cardiol 1997; 79:3 -—-8.

39. Gorlin R., Fuster V., Ambrose J.A. Anatomic-physiologic links between acute coronary syndromes. //Circulation. 1986; 74: 6-9;

40. Graham I.M., Daly L.E., Refsum H.M., et al. Plasma homocystine as a risk factor for vascular disease. // The European Concerted Action Project.// J.Amer. Med. Assoc. -1997. V. 277. - P. 1775-1781

41. Gravo ML, Gloria LM, Selhub J, et al. Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism:correlation with folate, vitamin B-12, and vitamin B-6 status. Am J Clin Nutr 1996;63(2); 220-224.

42. Grundy S.M., Vega G.L. J Lip Res 1985;26:1446-1475

43. Gupta S., Leatham E.W., Carrington D. et al. The effect of azithromycin in post-myocardial infarction patients with elevated Chlamidia pneumoniae antibody litres. //J Am Coll Card 1997; 29-.209A

44. Gurfinkel E, Bozovich G, Daroca A et al. Randomized trial of roxitromycin in non-Q wave coronary syndromes: ROXIS pilot Study. //Lancet 1997; 350: 404-407.;

45. Gurfinkel E., Altman R., Scazziota A. et al. Significance of thrombosis and thrombolysis in silent ischemia. Comparison to patients with acute myocardial infarction and unstable angina. //Br Heart J. 1994; 71: 151-155

46. Н.А.Грацианский. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. II. Современное состояние проблемы лечения. //Кардиология 1997; №1: 8-23.

47. Hajiar КА, Homocysreine: a sulArous fire. J. Clin. Invest., 2001, 107, 663664.

48. Haverkate F, Thompson S.G., Руке S.D.M. et al. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. //Lancet 1997;349:462-466

49. Hoeg J.M., Maher M.B., Zech L.A. et al Am J Card 1986;57:933-939,

50. Hoffmann MA et al. RAGE mediates a novel proinflammatory axis: a central cell surface receptor for SlOO/colgranulin polypeptides. Cell. 1999. 97:889901.

51. Hoffmann MA, et al. Hyperhomocysteinemia enhances vascular inflammation and accelerates atherosclerosis in a murine model. J. Clin. Invest. 2001.107:675-683.

52. Hombach V., Hoher M., Kochs M. et al. Pathophysiology of unstable angina pectoris — correlation with coronary angioscopy imaging. //Eur Heart J. 1988; 9 Suppl N: 40-45

53. Hopkins PN, Wu LL, Wu J, Higher plasma homocysteine and increased susceptibility to adverse effect of low folate in early familial coronary artery disease. Atherosclerosis 1995; 15; 1314-1320.

54. Hughes A.D. The role of isoprenoids in vascular smooth muscle: potential benefits of statins unrelated to cholesterol lowering. //J Hum Hypertens 1996 Jun; 10(6):387-90.

55. Jacques PF et al. Relation between folate status, a common mutation in methylenete-trahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations Circulation, 1996,937-939

56. Jacques PF et al. Serum total homocysteine concentrations in adolescent and adult Americans results from the third National Health and Nutrition Examination Survey Am JCIin Nutr, 1999,69482-9

57. Janssen-Heininger YMW, Poynter ME, Baeuerle PA. Recent advances towards understanding redox mechanisms in the activation of nuclear factor B. Free Rad. Biol. Med. 2000; 28:1317-1327.

58. Kenyan SH, Nicolaou A, Gibbons WA. The effect of ethanol and metabolites upon methionine syntase activity in vitro. Alcohol 1998; 15(4); 305-109.

59. Klootwijk P., Hamm C. Acute coronary syndromes: diagnosis.//Lancet. 1999 Jun; 353 Suppl 2: SII10-5.

60. Kluijtmans L.A.J., Boers G.HJ., Triibels F.J.M., et al. A common 844ins68 insertion variant in the cystathionine-b-synthase gene. Biochem. Mol. Med. 1997; 62; 23-25.

61. Krauss R.M., Miller G.J. A symposium: Atherothrombosis. Round table discussion. //Am J Cardiol. 1995; 75: 95B-96B

62. Kuller L.H., Tracy P.P., Shaten J. el al. Relationship of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRF1T nested case-control stuiy. //Am J Epidemiol 1996;144:537-547.;

63. Kumbasar SD, Dincer I, Ertas F, et al. Hyperhomocysteinemia and restenosis. J Cardiovasc Risk 2001 Feb;8(l):9-13

64. Landau C., Lange R.A., Hillis L.D. Percutaneous transluminal coronary angioplasty. // N Engl J Med 1994; 330: 981.

65. LaRosa J.C., He J., Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease. A meta-analysis of randomized controlled trials. //JAMA. 1999; 282: 23402346

66. Lefkovits J., Topol E.J. The clinical role of platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor inhibitors in ischemic heart disease. //Cleve Clin J Med. 1996; 63 (3): 181-189

67. Lendon C., Davies M., Born G. et al. // Atherosclerosis. — 1991. Vol. 87. -P. 87-90.

68. Lentz SR, Sobey CG, Piegors DJ et al. Vascular dysfunction in monkeys with diet-induced hyperhomocyst(e)inemia. J. Clin. Invest. 1996; 98; 24-29.

69. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. //Circulation 1995,91:2844-50

70. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. //Ibid. 1995; 91: 2844-2850;

71. Ling Q, Haijar KA. Inhibition of endothelial cell thromboresistance by homocysteine. J. Nutr. 2000. 130;373S-376S.

72. Linnanmaki E., Leinonen M., Manilla K. et al. Chlamydia pneumoniae— specific circulating immune complexes in patients with chronic heart disease. //Circulation 1993:87:1130—1134.

73. Loscaizo J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia. J Clin Invest 1996; 98: 5.

74. Luizzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. //N Engi J Med 1994;331:417-424.

75. Malinow MR. Hyperhomocyst(e)inemia: a common and easily reversible risk factor for occlusive atherosclerosis. Circulation 1990; 81:2004-2006

76. Mann J.M., Kaski J.C., Arie S. Plaque constituents in patients with stable and unstable angina: an atherectomy study (abstract). //Ibid 1995; 25:901 42120

77. Maseri A., Crea S. The elusive cause of instability in unstable angina. //Am J Cardiol. 1991; 68: 16B-21B

78. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of atherosclerosis. //Amer. J. Pathol. 1969. - V. 56. - P. 111128.

79. Mizumo K., Satomura K., Miyamoto A. et. al. Angioscopic evaluation of coronary artery thrombosis in acute coronary syndromes. //N Eng J Med. 1992; 326: 287-291

80. Moreno P.R., Falk E., Palacios I.F. et al. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture. // lbid;90:775 — 778.

81. Morita H, Kurihara H, Kuwaki T et al. Homocysteine as a risk factor for restenosis after coronary angioplasty. Thromb Haemost 2000 Jul; 84 (1):27-31

82. Morrison HI, SchaubeJ D, Desmeules M, Wigle DT. Serum folate and risk of fatal coronary heart disease. JAMA 1996; 275:1 893.

83. Morrow LE, Grumsley EW, Long- term diuretic therapyin hypertensive patients: effect on serum homocsteine, vitamin B6, vitamin В12, and redblood cell folate concentrations. South Med J 1999 Sep; 92(9): 866-970

84. Moustapha A., Naso A., Nahlawi M., et al. Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in end-stage renal disease.// Circulation. 1998. V. 20. - P. 138-141.

85. Mudd S.H., Levy H.L., Skovby F. Disorders oftransul-furation. In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease.

86. Mudd SH, et al.l985. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. Am. J. Hum. Genet. 37:1-31.

87. Mudd SH, Levy HL, Skovby F. Disorders of transsulfuration. In The metabolic and molecular basis of inherited disease. C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, and D. Valle, editors. McGraw-Hill Inc. New York, New York, USA. 1995; 1279-1327.

88. Muhlestein J. Chronic infection and coronary artery disease.// Med. Clin. N. Amer. 2000;84(1):123-148.

89. Nakashima Y, Plump AS, Raines EW, et al. ApoE-deficient mice develop lesions of all phases of atherosclerosis throughout the arterial tree. Arterioscler. Thromb. 1994;14; 133-140.

90. Nygard 0., Nordrehaug J.E., Refsum H., et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. // N. Engl. J. Med. -1997. V. 337.- P. 230-236

91. Patel D.J., Knight C.J., Chronos N.A. et al. C-reacrive protein in unstable angina: lack of association with ischemic activity or complex lesion morphology (abstract). //Eur Heart J 1995;16:307A.;

92. Refsum H et al. Homocysteine and cardiovascular disease An Rev Med, 1998; 4931-62.

93. Refsum H., Ueland P.M., Nygard 0., Vollset S.E. Homocysteine and cardiovascular disease .// Annual. Rev. Medicine. 1998. - V. 49. - P. 31-62.

94. Ridker P. Should statin therapy be considered for patients with elevated C-reactive protein? The need for a definitive clinical trail. Europ. Heart J.// 2001;22:2135-2137.

95. Ridker P., Haughie P. Prospective studies of C-reactive protein as a risk factor for cardiovascular disease. J. Invest. Med.//1998;46:391-395

96. Ridker P., Rifai N., Clearfield M. et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N. Engl. J. Med.// 2001;344:1959-1965.

97. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med. 1 998; 3; 35-41.

98. Robinson K., Arheart K., Refsum H., et al. Low circulating folate and vitamin B6 concentrations. Risk factors for stroke, peripheral vascular disease, and coronary artery disease. // Circulation. 1998. - V. 97.- p. 437443.

99. Rudolphi R.L., Hutchins G.M. The reletaonship between coronary artery lesion and myocardial infarcts: ulceration of atherosclerotic plaques precipitation coronary thrombosis. // Am Heart J 1977; 93;

100. Sacks F.M. and Ridker P.M. Lipid lowering and beyond: resalts from the CARE study jn lipoproteins and inflammation. Cholesterol and Recurrent Events. Herz. 24:51-56, 1999.

101. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patient with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial (CARE) investigators. //N Eng J Med. 1996; 335: 1001-1009

102. Saikku P., Leinonen M., et al. Chronic Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. Ann Intern Med 1992:116;

103. Saikku P., Mattila K., Nieminen M.S. et al. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with coronary heart disease and acute myocardial infarction. //Lancet 1988:2:983-986.;

104. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Follow-up of patients randomized in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) of cholesterol lowering. //Am J Cardiol. 2000; 86: 257-262

105. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patient with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). //Lancet. 1994; 2: 1383-89

106. Schah P.K. Plaque disruption and coronary thrombosis: new insights into pathogenesis and prevention. //Clin Cardiol. 1997; 20 (11 Suppl 2): 11-38-44tVi

107. Schlant R.C., Alexander R.W. Hursts the heart; arteries and veis -8 ed.McGraw-Hill, 1994; 1009-1020

108. Schroeder A.P., Falk E. Vulnerable and dangerous coronary plaques. //Atherosclerosis. 1995; 118 Suppl: S141-S149

109. Schumacher M., Halwachs G., Tatzber F. et al. Increased neopterin in patients with chronic and acute coronary syndromes. //J Am Ceil Cardiol. 1997; 30(3): 703-707

110. Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., Stanbury J.B., Wyngarden J.B., Fredrickson D.S. (eds.). New York: McGraw-Hill, 1995. -P. 12791327.

111. Selhub J. Homocysteine metabolism. Ann. Rev. Nutr. 1999. 19; 217-246.

112. Seshardi N., Robinson K. Homocysteine, В vitamins and coronary artery disease.//Med. Clin. N. Amer. 2000;84(l):215-237.

113. Sharma S.K., Fyfe В., Bongu R. et al. Inflammation and thrombosis inunstable angina. Insights from directional coronary atherectomy tissue analysis. //Ibid; 307A.;

114. Sharma S.K., Fyte В., Bongu R. et al. Lipid rich plaques with thrombus are common in unstable rest angina: observations from atherectomy tissue analysis ( abstract). // J Am Coll Cardiol 1995; 25

115. Shine В., de Beer F.C., Pepys M.B. Solid phase radioimmuno-assays for C-reactive protein. Clin Chim Acta 1981; 17:13—23

116. Shiomi M., et al. Reduction of serum cholesterol levels alters lesional composition of atherosclerotic plaques- effect of Pravastatin sodium on atherosclerosis in matur WHHL rabbits. //Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. 15:1938-1944,1995.

117. Shipchander M.T. et al. Rapid fully automated measurment of plasma homocysteine with the Abbott IMx analyzer. Clin. Chem. 1995; 41; 991994.

118. Steel D.M., Alexander A.S. The major acute phase reactants: C-reactive protein, serum amyloid P component and serum amyloid protein A. //Immunol Today 1994; 74: 80—87.

119. The pursuit trial investigators. Inhibition of platelet glycoprotein Ilb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. //N Engl J Med 1998; 339: 436-43.

120. The West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Baseline risk factors and their association with outcome in the West of Scotland Coronaxy Prevention Study. //Am.J.Cardiol. 79:756-762,1997.

121. Tracy R., Macy E., Bovill E. et al. Lifetime smoking exposure affects the association of C-reactive protein with cardiovascular disease risk factors and subclinical disease in healthy eldery subjects. //Arterioscler Thiomb Vase Biol 1997;17:2167-2176.

122. Tracy R.P.,Lemaitre R.N.,Psaty B.M. el al. Relationship of C-reactive protein to risk of cardiovascular disease in the eldery. //Arterioscler Thromb Vase Biol 1977; 17:1121—1127.;

123. Treasure C.B., Klein J.L., Weintraub W.S. et al. Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease.// N Engl J Med 1995:332:481 487.

124. Ueland PM, Refsum H. Plasma homocysteine, a risk factor for vascular disease: plasma levels in health, disease, and drug therapy. J Lab Clin Med 1989; 114; 473-501.

125. Vaughan C.J., Murphy M.B., Buckley M.B. Statins do more than just lower cholesterol.//Lancet. 348:1079-1082,1996.

126. Verhoef et al. //Amer. J Cardiol. 1997; 79: 799.

127. Wallentin L. Low molecular weight geparins: a valuable tool in the treatment of acute coronary syndromes. //Eur Heart J. 1996; 17: 1470

128. Watanabe M. et al. Mice deficient in cystathionine beta-synthase: animal models for mild and severe homocyst(e)inemia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. 92- 1585-1589.

129. Webster M. W., Chesehro J. H., Smith H. C. et al. // J. Amer. Coil. Cardiol. — 1990. -Vol.15. Suppl. A. - P. 218 A.

130. Wilcken D.E.L., Wilcken B. The patogenesis of coronary artery disease. A possible role for methionine metabolism. //J Clin Invest 1976; 57: 10971082.

131. Williams A.E., Freeman M.R., Chisholm R.J. Angiographic morphology in unstable angina pectoris. //Am J Cardiol. 1988; 62: 1024-1027

132. Young В., Gleeson M., Cripps A. C-reactive protein: a critical review. Pathology 1991:23:118—124

133. Zalewski A., Shi Y., Nardone D. et al. Evidence for reduced flbrinolitic activity in unstable angina at rest. //Circulation. 1991; 83: 1685-1691

134. Zalewski A., Shi Y., Nardone D. et al. Evidence for reduced fibrinolitic activity in unstable angina at rest. //Circulation. 1991; 83: 1685-1691

135. Аронов Д. M. Новые данные об эффективности симвастатина. //Лечащий врач 2001;5-6:66-71.

136. Аронов Д. М. Плеотропные эффекты статинов.// РМЖ 2001;13-14:2-7.

137. Бейль С., Пфафферотт К., Вебер М. Гиполипидемическая эффективность флювастатина в условиях общей практики (исследование FLIRT). Результаты исследования по оценке эффективности и безопасности. //Clin Drug Invest. 1997 Aug; 14(2): 146153, репринт

138. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения. //Кардиология. 1996; 36 (11): 4-16.

139. Грацианский Н.А. Стабилизация и регрессия атеросклероза в ангиографических исследованиях у человека- "косметический" эффект или реальное вмешательство в течение коронарной болезни сердца? //Кардиология 1995;6:4-18.

140. Грацианский Н.А. Статины как противовоспалительные средства. Кардиология 2001;12:14-26.

141. Грацианский Н.А. Холестерин крови, ИБС и питание: когда и зачем нужно определять холестерин у детей и подростков. //М.1993.

142. Грацианский Н.А., Попов Ю.М., Панченко Е.П. и др. Нестабильная стенокардия: частота внутрикоронарного тромбоза в зависимости от наличия клинических признаков коронарного спазма. //Кардиология. 1988; 8: 100-102

143. Е.В. Покровская Атеросклероз и иммунная система (по материалам семинара Европейского общества атеросклероза). //Кардиология 2001; 10: 69-73

144. Иткин Д.А. Динамика изменений показателей липидного обмена у больных острым коронарным синдромом и коррекция этих изменений статинами. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 2002.

145. Лякишев А.А. Клинические эффекты флювастатина при атеросклерозе. //Materia Medica. 1996; 4 (12), репринт

146. Н.А.Ваулин, Н.А. Грацианский Активная терапия статинами в ранние сроки госпитализации при нестабильной стенокардии (на примере правастатина). Москва 2001. Пособие для врачей.

147. Н.А.Ваулин. Эффекты быстрой делипидации правастатином при нестабильной стенокардии. Москва 2000.

148. Новые факторы риска. // Клиническая фармакология и терапия (Репринт) 2002; 11(3):4-7.

149. Панченко Е.П., Шалаев С.В., Грацианский Н.А. и др. Нестабильная стенокардия: функциональная активность, свободный цитоплазматический кальций тромбоцитов, вазо- и тромбоцитоактивные простаноиды. //Кардиология. 1987; 10: 27-33

150. Сидоренко Г.И., Мойсеенок А.Г., Колядко М.Г., Золотухина С.Ф. Гомоцистеин важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний.// Кардиология 2001; 1:6-11.

151. Смирнов А.А. Сравнительный анализ клинической эффективности современных статинов. //Лечащий врач. 1999; 9: 16-20

152. Смирнов А.А. Сравнительный анализ клинической эффективности современных статинов. //Лечащий врач. 1999; 9: 16-20

153. Смирнов А.А. Статины наиболее перспективные препараты для лечения атеросклероза. //Лечащий врач. 1998; 3: 42-44