Изучение генетических маркеров риска развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Шаймарданова Эльза Хафизовна

• Шаймарданова Эльза Хафизовна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Шаймарданова Эльза Хафизовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и патогенез язвенной болезни

1.2. Генетические основы язвенной болезни

1.2.1. Гены цитокинов и их рецепторов

1.2.2. Гены матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов

1.2.3. Гены, кодирующие ферменты пищеварения

1.3. Факторы патогенности и вирулентности Helicobacter pylori и их роль в развитии хеликобактер-ассоциированной гастродуоденальной патологии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Выделение геномной ДНК

2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.2.3. Рестрикционный анализ

2.2.4. Метод электрофореза

2.2.5. Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1.Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов с

59

язвенной болезнью в Республике Башкортостан

3.1.1. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов семейства IL1 и FNTR-полиморфизма (rs71941886) гена IL1RN с ЯБ

3.1.2. Анализ ассоциации полиморфного варианта rs1800629 гена TNFA с ЯБ

3.1.3. Анализ ассоциаций полиморфного варианта rs1800795 гена IL-

6 с ЯБ

74

3.1.4. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов 1Ь-8 и

78

генов Л-8ЯЛ с ЯБ

3.1.5. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов гена ¡Ь-10 с

ЯБ

3.2. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов матриксных

металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов вариантов генов с ЯБ в Республике Башкортостан

3.2.1. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов ММР-1 с ЯБ

98

3.2.2. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов ММР-2 и ММР-3 с ЯБ

3.2.3. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов ММР-9 и ММР-12 с ЯБ

3.2.4. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов Т1МР-2 и Т1МР-3 с ЯБ

122

3.3. Анализ ассоциации инсерционно-делеционного полиморфизма гена РОС с ЯБ

3.4. Мета-анализ исследованных полиморфных вариантов

3.5. Анализ межгенных взаимодействий в формировании

135

наследственной предрасположенности к развитию язвенной болезни

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

142

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ЯБ - Язвенная болезнь желудка и

двенадцатиперстной кишки

ЯБЖ - Язвенная болезнь желудка

ЯБДПК Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

ПДРФ - Полиморфизм длины рестрикционных

фрагментов

GAPDH - Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа

GMDR - Generalized Multifactor-Dimensionality Reduction

IL-1 - Интерлейкин

IL1RA - Рецепторный антогонист интерлейкина

IL-6 - Интерлейкин

IL-8 - Интерлейкин

IL8RA - Рецепторный антогонист интерлейкина

IL-10 - Интерлейкин

MMP-1 - Матриксная металлопротеиназа

MMP-2 - Матриксная металлопротеиназа

МMP-3 - Матриксная металлопротеиназа

ММР-9 - Матриксная металлопротеиназа

ММР-12 - Матриксная металлопротеиназа

TIMP-2 - Тканевый ингибитор матриксной

металлопротеиназы

^MP-3 - Тканевый ингибитор матриксной

металлопротеиназы

PGC - Пепсиноген С

MDR - Multifactor-Dimensionality Reduction

OR - Odds Ratio (Соотношение шансов)

95% CI

^nfidence interval (доверительный интервал)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение генетических маркеров риска развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки»

Актуальность темы исследования

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ЯБ) является наиболее распространенным заболеванием среди патологий желудочно-кишечного тракта. Хотя смертность от ЯБ снизилась за последние годы, она по-прежнему представляет опасность для здоровья, чем серьезно влияет на качество жизни людей (Wang et al., 2016). 98% процентов всех желудочно-кишечных язв, приходится на двенадцатиперстную кишку, и соотношение язв ДПК и желудка равно 4:1 (Singh et al., 2008). Соотношение дуоденальных и желудочных язв зависит от региона проживания. Дуоденальная язва чаще встречается у жителей Европы и США, тогда как ЯБЖ чаще диагностируют в странах Юго-Восточной Азии (особенно, Японии). Язва желудка обычно ассоциируется с более высокой частотой летальности и послеоперационных осложнений, она чаще протекает с другими осложнениями: кровотечением, пенетрацией, стенозом. (Крылов и др., 2012). Среди причин инвалидности заболевания желудочно-кишечного тракта занимают пятое место, причем к стойкой утрате трудоспособности более чем в 50% из них приводит язвенная болезнь, из них 2/3 после оперативного лечения (Гурин и др., 2001; Гришина и др., 2002).

Шептулин А.А. (Шептулин и др., 2003) отмечает, что истинная распространенность заболевания в мире недостаточно изучена, если в 70-80-е годы прошлого столетия считалось, что каждый десятый человек может заболеть ЯБ, то в настоящее время наблюдается тенденция к снижению этого показателя, в то время как нарастает количество осложнений язвенной болезни. В XIX веке ЯБ встречалась редко - в основном, у молодых женщин с локализацией язв на малой кривизне в области кардии (Шептулин и др., 2003). В первое десятилетие XX века начинается эпидемия ЯБ среди мужчин среднего возраста. В XXI в. доля больных женщин составляет уже более

20%. Сегодня пик заболеваемости приходится на 45-60 лет, причем дуоденальные язвы встречаются почти так же часто, как и язвы препилорического отдела желудка и привратника (Крылов, 2012).

Часто течение язвенной болезни принимает неблагоприятный характер, растёт количество осложнений, в первую очередь - желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, являющихся причиной инвалидизации и смертности больных язвенной болезнью. Результаты лечения и профилактики язвенной болезни по-прежнему недостаточно удовлетворительны, несмотря на синтез новых поколений лекарств, разработку и внедрение новых схем и подходов (Шептулин и др., 2003).

Степень разработанности темы исследования

Заболевание развивается обычно в результате длительного воздействия на организм сочетания нескольких факторов. Большое значение имеет наследственная предрасположенность. ЯБ у близких родственников больных детей выявляют в 35,8—45,4 % случаев, и отмечается она чаще по отцовской линии. У детей часто проявляется раньше, чем у их родителей (синдром упреждения) (Шадрин, 2009).

Известно множество генов-кандидатов ЯБ, белковые продукты которых участвуют в патогенезе заболевания: гены цитокинов и их рецепторов [Kusugami et al., 1997; Hull et al., 2000; Lee et al., 2004; Gatti et al., 2005; Garsia-Gonzalez et al., 2006; Kamali-Sarvestani et al., 2006; Маев и др., 2008; Kang et al., 2009; Naito et al., 2010; Li et al., 2011; Xue et al., 2012; Mattar et al., 2013); гены металлопротеиназ (ММР) и их тканевых ингибиторов (TIMP) (Hellmig et al., 2006; Swarnakar et al., 2007; Tomita et al., 2009; Ganguly et al., 2012); гены, кодирующие ферменты, участвующие в процессах пищеварения (PGCC, PGCA, GAST) и многие другие (Azuma et al., 1993; Ohtaka et al., 1997). В качестве генов-кандидатов ЯБ исследуются также гены, кодирующие белки теплового шока (Hsp70), фактор роста эндотелия сосудов

(VEGF), миелопероксидазу (MAO), циклооксигеназу-1 (COX-1), фактор торможения миграции макрофагов (MIF), Toll-подобный рецептор 4 (TLR4) (Ping-I et al., 2005; Arisawa et al., 2007; Kim et al., 2008; Shiroeda et al., 2010; Ferrer-Ferrer et al.,2013; Ponjanen et al., 2015).

Значительная распространенность, частые рецидивы, осложнения, длительная нетрудоспособность больных, а так же материальные затраты обусловливают актуальность проблемы ЯБ.

В РБ молекулярно-генетическое изучение ЯБ ранее не проводилось и выявление полиморфных вариантов генов-кандидатов, наиболее значимых в развитии заболевания, представляет собой актуальную задачу, как для фундаментальной науки, так и практической медицины.

Цель исследования

Поиск ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов и их рецепторов, гена пепсиноген С, генов матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в Республике Башкортостан

Задачи исследования

1. Провести анализ распределения частот аллелей, генотипов и гаплотипов полиморфных вариантов генов цитокинов и их рецепторов IL8 (rs4073, rs222 7307, rs2227306), TNFA (rs1800629), IL10 (rs1800872, rs1800896), IL1B (rs1143634), IL1RA (rs71941886), CXCR1 (IL8RA) (rs2234671), IL6 (rs1800795) у больных язвенной болезнью и индивидов контрольной группы.

2. Провести анализ распределения частот аллелей, генотипов и гаплотипов полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ MMP1 (rs1799750, rs494379), MMP12 (rs2276109), MMP3 (rs3025058), MMP9 (rs3918242, rs17576), MMP2 (rs2285053) и их

тканевых ингибиторов TIMP2 (^8179090), TIMP3 (^9619311) у больных язвенной болезнью и индивидов контрольной группы.

3. Провести анализ распределения частот аллелей и генотипов инсерционно-делеционного полиморфизма гена пепсиноген С (PGC) у больных язвенной болезнью и индивидов контрольной группы.

4. Провести анализ ассоциаций исследованных полиморфных вариантов генов с риском развития язвенной болезни с учетом этнической принадлежности анализируемых групп, наличия инфекции H.pylori, клинических особенностей заболевания.

5. Оценить роль межгенных взаимодействий в развитии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Научная новизна работы

Впервые собрана коллекция ДНК, больных ЯБ, и соответствующей контрольной группы без признаков ЖКТ заболеваний, проживающих в РБ. Проведен анализ ассоциаций полиморфных локусов генов цитокинов, матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов, пепсиногена С с ЯБ. Установлены ключевые межгенные взаимодействия, детерминирующие риск развития ЯБ. Показано, что полиморфные варианты га16944 гена К1В, ДНК-локусы га2227306 и га2227307 гена ^8, т1800896 гена ^10, Ы94379 и га1799750 гена MMP1, ^302505 гена MMP3, два полиморфных локуса т3918242 и т17576 гена MMP9, ш9619311 гена ТMP-3 участвуют в формировании генетической структуры предрасположенности к язвенной болезни в нашей республике.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты работы вносят вклад в общее представление о генетических основах предрасположенности к ЯБ. Впервые получены статистические

оценки частот аллелей и генотипов исследуемых ДНК-локусов у больных ЯБ и выявлены генетические маркеры предрасположенности к заболеванию у населения РБ. Данные диссертационной работы могут послужить основой для последующих исследований по определению генетических факторов риска развития ЯБ. Результаты исследования также могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Методология и методы исследования

Методологическую основу работы составил системный подход рассмотрения генов-кандидатов, как маркеров риска развития язвенной болезни.

При исследовании роли генов-кандидатов язвенной болезни были выбраны молекулярно-генетические методы исследования: выделение геномной ДНК фенол-хлороформном методом, полимеразная цепная реакция синтеза ДНК, полимеразная цепная реакция синтеза ДНК в реальном времени, рестрикционный анализ, метод электрофореза.

Положения, выносимые на защиту:

1. Маркеры повышенного риска развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у индивидов татарской этнической принадлежности аллель гя16944*Т гена 1Ь1В, аллель ю2227306*Т гена 118, генотип т2227306*С/Т гена 118, аллель гб18008796*Т гена 1Ы0; у русских: гаплотип ^4073*Т/^222 7307*Т/^2227306*Т; аллель ^18008796*0 гена 1Ь10; у башкир: аллель ™1143634*С и генотип ш1143634*С/С гена 1Ь1Б.

2. Маркеры повышенного риска развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: у татар: генотип т8494379*Л/0 генаММР1, генотип ^1799750*1/2 гена ММР1, генотип г817576*Л/0 гена ММР9,

генотип rs9619311*T/T и аллель rs9619311*T гена TIMP3; у русских: генотип rs494379*A/G гена MMP1, аллель rs9619311*T и генотип rs9619311*T/T гена TIMP3, гаплотип

1799 750 *G/4943 79A/3025058 *5/22 76109 *A.

3. Маркеры повышенного риска развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки являются аллель rs1143634*C и генотип rs1143634*C/C - для башкир и татар, аллель rs16944*T и генотип rs16944*T/T гена IL1B, аллель rs222730 7*T гена IL8, генотипы rs18008796*A/G гена IL10, rs494379*A/G генаММР1, rs17576*A/G гена ММР9, rs9619311*T/T гена TIMP3 для татар, аллель rs1800795*C гена IL6, генотип rs9619311*T/T и аллель rs9619311*T гена TIMP3 для русских.

4. Маркеры повышенного риска развития язвенной болезни при наличии инфекции H.pylori у индивидов татарской этнической принадлежности генотипы rs494379*A/G гена MMP1 и rs17576*A/G гена MMP9, у индивидов татарской и русской этнической принадлежности - генотип rs9619311 *Т/Т гена TIMP3.

5. Полиморфные варианты rs1143634 гена IL1B и rs1799750 гена ММP1 ассоциированы с развитием язвенной болезни при мета-анализе в трех выборках татарской, русской и башкирской этнической принадлежности.

6. Модель межгенного взаимодействия, ассоциированная с риском развития язвенной болезни у татар - rs1800795*GG/rs2227306*CC

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных в ходе исследования результатов подтверждена применением современных молекулярно-генетических методов и объемом проделанной работы. Результаты соответствуют данным, представленным в отечественной и зарубежной литературе. Проведенный

статистический анализ подтверждает достоверность полученных результатов. Выводы полностью и в строгой логической последовательности отражают полученные результаты.

Материалы диссертации были представлены на конференции ВОГиС «Проблемы генетики и селекции» (Новосибирск, 2013), Всероссийской научной конференции с международным участием «Биотехнология - от науки к практике» (Уфа, 2014), «Молекулярная диагностика 2014» (Москва, 2014), «IV съезд ВОГиС и генетические симпозиумы» (Ростов-на-Дону, 2014), X Научная конференция «Генетика человека и патология: проблемы эволюционной медицины» (Томск,2014).

Личный вклад автора в проведенные исследования

Определение направления диссертационной работы, цели и задачи исследования проводились автором совместно с научным руководителем д.б.н., проф., Хуснутдиновой Э.К. Автором самостоятельно изучена зарубежная и отечественная литература по теме диссертации и лично написана рукопись данной работы. Автор непосредственно участвовал в подготовке материалов к публикациям и их написание. Основная часть экспериментальной работы: выделение ДНК, амплификация, рестрикционный анализ выполнены автором самостоятельно.

Суммарно личный вклад автора составляет более 80%.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа «Изучение генетических факторов риска развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстой кишки» соответсвует

формуле специальности 03.02.07 - «Генетика». В диссертационной работе исследована возможность использования генетических факторов риска, как маркеров риска развития ЯБ в трех этнических группах Республики Башкортостан.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Этиология и патогенез ЯБ

Язвенная болезнь - это хроническое рецидивирующее заболевание, протекающее с чередованием периодов обострения и ремиссии, при котором в результате нарушения нервных и гуморальных механизмов, регулирующих секреторно-трофические процессы, под воздействием соляной кислоты и пепсина в желудке и двенадцатиперстной кишке образуются язвы (Бебурешвили и др., 2007).

Язвенной болезнью страдает огромное число людей. К примеру, в благополучной Европе число язвенников составляет 2—3% населения (Жерлов и др., 2003). В России распространенность данной патологии среди всего населения составляет около 12 % (Маев и др, 2011). Результаты патологоанатомических исследований дают более высокие цифры (28 %), что может свидетельствовать о латентном течении заболевания у многих больных (Ивашкин и др., 2005, Маев и др., 2001). По данным ФГУ «ЦНИИОИЗ Минздравсоцразвития РФ» данной патологией в России страдают приблизительно 3 миллиона человек в 2011 году. Всего с диагнозом, установленном впервые в жизни, регистрируются больных: в Центральном Федеральном Округе - 89.5 на 100000 всего населения; Приволжском Федеральном Округе - 134 на 100000 всего населения (http://www.mednet.ru).

В США, по статистике, ежегодно регистрируются примерно от 500 до 800 тыс. новых случаев язвенной болезни (Kalyanakrishnan et а1., 2007). Среди причин инвалидности заболевания желудочно-кишечного тракта занимают 5-е место (2,3% от первичной инвалидности), причем к стойкой утрате трудоспособности в 50,6% из них приводит язвенная болезнь (из них 2/3 после оперативного лечения) (Пустынкина и др., 2000). По мнению

Бебурешвили, язва двенадцатиперстной кишки у пациентов моложе 15 лет встречается редко, а язва желудка встречается даже у пятилетних детей. Возможно, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки развивается только у тех пациентов, которые были инфицированы Helicobacter pylori в позднем детском или в зрелом возрасте, так как с этого времени количество обкладочных клеток не меняется (Бебурешвили и др., 2007). Schubert же считает, что ЯБДПК обычно диагностируется в молодом возрасте, у мужчин, и у пациентов с высокой секрецией соляной кислоты, а ЯБЖ чаще встречается у пожилых, не связан с тендерными различиями, у пациентов с нормальной или пониженной кислотной секрецией (Schubert et al., 2008).

За всю историю изучения язвенной болезни существовало достаточно много теорий её этиологии и патогенеза: воспалительная, гастритическая, пептическая, сосудистая, спастическая, инфекционная, механическая, нарушения вегетативной иннервации желудка, нейротрофическая, кортико-висцеральная, теория Селье о влиянии стресса. Однако большинство из них были умозрительными, объясняли какую-либо одну сторону механизма образования гастродуоденальных язв и в определённой мере отражали бессилие врачей и безрезультативность попыток лечения язвенной болезни различными методами (Бебурешвили и др., 2007).

Этиология ЯБ достаточно сложна и механизмы ее формирования на сегодняшний день до конца не ясны. К факторам риска развития ЯБ относят нейропсихические и алиментарные причины, прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), инфицирование бактерией Helicobacter pylori (H.pylori), наследственную предрасположенность (Rosenstock et al., 2003; Castano-Rodriguez et al., 2013).

Для запуска механизма развития язвенной болезни должно включиться достаточное количество клинических и генетических факторов (Беликов и др.,2000). Однако, также различают язвенную болезнь, укладывающуюся в моногенный (чаще аутосомно-доминантный) тип наследования (Бабцева и

др.,2002). В последние годы доказана генетическая предрасположенность к патологическим изменениям протеолитических свойств желудочного сока у детей, родители которых страдают дуоденальной язвой. Установлено, что повышение содержания пепсиногена А в 3 раза увеличивает риск развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, в то время как повышение концентрации пепсиногена С — в 3 раза риск развития язвы желудка. Гиперпепсиногенемия А обнаруживается у 57% кровных родственников, у 50% больных дуоденальной язвой, наследуется по аутосомно-доминантному типу и в 8 раз повышает риск возникновения гиперпепсиногенемической формы язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (Белоусов и др., 2003).

Клинические проявления ЯБ бывают разными. У некоторых пациентов ЯБДПК протекает бессимптомно. Исследование, проведенное в 2011 году в Тайване, показало, что распространенность бессимптомной ЯБДПК составляет 9.4%, и выявлено, что пациенты с низким уровнем образования имеют более высокий риск развития данной формы ЯБ. Это объясняется повышенным риском инфицирования H.Pylori среди менее образованных групп населения, что, вероятно, связано с низким уровнем гигиены. Тяжелый физический труд также могут быть важным этиологическим фактором риска развития ЯБДПК у людей с низким уровнем образования (Wang et al., 2011). Некоторые факторы образа жизни, такие как употребление табака, алкоголя, чая, кофе и пряных продуктов, как полагают, стимулируют секрецию желудочного сока, однако, результаты предыдущих перекрестных эпидемиологических исследований были противоречивыми. Курение увеличивает риск возникновения язвы двенадцатиперстной кишки и снижает эффективность лечения (Li et al., 2014; Kim et al., 2015), что связано со снижением секреции бикарбонатов поджелудочной железой и ускоренной эвакуацией желудочного содержимого, которые создают необходимые условия для инфицирования Helicobacter pylori. На секрецию соляной кислоты в желудке курение не влияет (Бебурешвили и др., 2007). Wang F. и

его коллеги показали, что курение самостоятельно предсказывало развитие ЯБДПК у людей с бессимптомным течением болезни, что совпадает с ранее полученными в Японии результатами, где было обнаружено, что у курящих мужчин в возрасте от 45 лет и старше повышен риск развития ЯБЖ и ЯБДПК по сравнению с некурящими (Kato et al., 1992; Wang et al., 2011). Однако, эти исследования не соответствуют выводам Talamini G. и его коллег, которые не выявили статистически достоверных ассоциаций с риском развития ЯБ у курильщиков по сравнению с некурящими (Talamini et al., 2008). Норвежские ученые показали, что 58 из 104 (56%) всех пациентов с перфорированной язвенной болезнью (ПЯБ) были курильщиками. Примечательно, что в 2011 году количество ежедневных курильщиков в Норвегии уменьшилось на половину по сравнению с количеством курильщиков в 2001 году, и, следовательно, этот фактор резко снизился за десятилетие. Так как ПЯБ более распространена у пожилых людей, чем у молодежи, сокращение числа курильщиков среди населения должно повлиять на показатели распространенности ПЯБ в будущем (Thorsen et al., 2013).

Другим важным этиологическим фактором, связанным с риском развития ЯБ является психологический стресс. По данным T.S. Chen et al., психофизический стресс является причиной возникновения около 13% случаев H. pylori-негативных язв (Chen et al., 2008). О.А. Маслова считает, что в 56% случаев возникновению и обострению ЯБ предшествуют нервно-психические перегрузки (Маслова и др., 2009). Ведущее значение в ульцерогенезе стрессовых язв придают: 1) ишемии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в условиях расстройства микроциркуляции, гиповолемии, плазмопотери и гипотонии; 2) увеличению при стрессе продукции адренокортикотропного гормона, кортикостероидов, катехоламинов, гистамина, оказывающих неблагоприятное действие на защитный барьер слизистой оболочки и усиливающих кислотно-пептический

фактор; 3) нарушению гастродуоденальной моторики (парез желудка и кишечника, дуоденогастральный рефлюкс) (Калинин и др., 2008).

По мнению Г.Н. Крыжановского (Крыжановский и др., 2000), к клеточным процессам, возникающим при патологическом стрессе, относятся усиленный вход Са2+ в клетку из внеклеточного пространства и их выход из клеточных депо (митохондрии и саркоплазматический ретикулум). Усиленный вход Са2+ и неэффективность энергозависимой Са2+-АТФазы — насоса, выкачивающего Са2+ из клетки, приводят к неконтролируемой перегрузке клетки кальцием. Это состояние можно определить как кальциевый стресс клетки. Кальциевый стресс имеет весьма отрицательные последствия. Дело в том, что на париетальных клетках желудка имеются отдельные рецепторы для ацетилхолина, гистамина и гастрина. Роль регулятора уровня секреции ацетилхолина выполняет n. vagus, эффект его влияния реализуется через М-мускариновые рецепторы, имеющиеся на поверхности как париетальных, так и энтерохромаффино-подобных клеток (ECL). На этих клетках также присутствуют поверхностные рецепторы к гастрину. Выделение гастрина происходит из G-клеток под влиянием пищевого фактора. Реализация действия как ацетилхолина, так и гастрина в обоих типах клеток (ECL и париетальных) опосредуется через увеличение содержания ионов внутриклеточного кальция (Са2+). В первом случае результатом их действия является выделение гистамина, а во втором — стимуляция секреции HCl париетальными клетками желудка. Известно, что гистамин, выделяющийся ECL и действующий на Н2 -рецепторы, реализует свое влияние через систему циклического аденозинмонофосфата. Ацетилхолин и гастрин действуют на желудочную кислую секрецию путем повышения концентрации ионизированного Са2+ в цитоплазме париетальных клеток (Бутов и др., 2003; Тсиммерман и др., 2012). Кроме того, при патологическом стрессе возникает чрезмерная активация липаз, нерегулируемое усиление процессов свободно-радикального окисления, что

ведет к окислительному стрессу клетки; происходит повышение содержания внутриклеточных свободных жирных кислот; повреждение клеточных мембран и митохондрий; энергетический дефект; нарушение деятельности энергозависимых насосов и другие нарушения внутриклеточного гомеостаза (Крыжановский и др., 2000). Таким образом, следствием хронического патологического стресса являются кальциевый и окислительный стресс клетки, замыкающиеся в «порочные круги», что в свою очередь приводит к высокой активации пептического фактора, спазму мелких кровеносных сосудов в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперкоагуляции с микротромбообразованием и, соответственно, ишемии (Колотилова и др., 2014).

Установлено, что Mg2+ играет роль в активации механизмов локальной резистентности тканей в норме при действии на них повреждающих факторов, а также роль Mg2+-дисбаланса в патогенезе язвы желудка (Mooren et al., 1999; Рогова и др., 2001; Громова и др., 2006). Старавойтов с коллегами в 2009г. патогенетически обосновали применение магнийсодержащей лекарственной композиции (МЛК) при лечении экспериментальной ацетатной язвы (ЭАЯ) желудка у крыс (Старавойтов, 2009). Они проводили оценку удельного количества EGFR- и Ki67-позитивных клеток в % в собственной пластинке слизистой оболочки (СПСО), подслизистой основе (ПО) и мышечной оболочке (МО) антрального отдела желудка. После моделирования ЭАЯ в СПСО края язвы и перифокальной зоне отмечалось достоверное снижение удельного количества EGFR - позитивных клеток, а количество Ki67 - позитивных оставалось на уровне контрольных значений. Данная картина свидетельствует о слабости процессов пролиферации, т.к. EGFR либо перестает экспрессироваться, либо не рециклирует, а подвергается деградации в эндосомах. В это время, в ПО как края язвы, так и в перифокальной зоне отмечалось достоверное увеличение удельного

количества количества БОБЯ- и И67-позитивных клеток, что свидетельствует об активных процессах пролиферации: часть клеточной популяции уже находятся в процессе митоза (И67-позитивные клетки), а часть готовы к вступлению в митоз (БОБЯ-позитивные клетки). Преобладание пролиферации в ПО при отсутствии пролиферации в СПСО отражает тенденцию к хронизации язвенного дефекта (Аруин и др., 1998). В МО значительно возрастало удельное количество И67-позитивных клеток (особенно в крае язвы), что свидетельствует о пролиферации в данной зоне. При язве в МО отмечается повышение экспрессии И67 как в крае, так и в перифокальной зоне, с преобладанием в крае язвы. Пролиферация в МО крайне важна для восстановления ее целостности, что позволит восстановить целостность стенки желудка и, соответственно, предотвратить возможность перфорации и пенетрации. Таким образом, при ЭАЯ процесс пролиферации происходит не одновременно в различных слоях стенки желудка. Он активен в ПО и МО и менее выражен в СПСО, что обеспечивает восстановление целостности желудка как органа, но не обеспечивает полноценного заживления язвенного дефекта. У крыс с язвенным дефектом, получавших МЛК, площадь язвенного дефекта составила 35,25[32;63,95] мм2., что на 37,8% меньше чем в сериях без лечения ^<0,05) (Старавойтов и др., 2009).

В 2011 г. при изучении механизмов формирования ацетатной и стрессовой язвы желудка у крыс линии Вистар, было обнаружено, что у стресснеустойчивых крыс с ацетатной и стрессовой язвой и у стрессустойчивых животных с ацетатной язвой желудка снижается уровень магния в эритроцитарной массе крови. Одновременно в моче у стрессустойчивых крыс на фоне экспериментальных язв уменьшается содержание магния, а у стресснеустойчивых - увеличивается (Поветкина и

др., 2011).

Важным патогенетическим звеном в образовании язвенного дефекта тканей желудочно-кишечного тракта является нарушение равновесия между

интенсивностью перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активацией ферментов антиоксидантной защиты (АОЗ): каталазы (КА), супероксиддисмутазы (СОД) (Шестернина и др., 2010). Роговой с соавт., было обнаружено, что под влиянием магнийсодержащей композиции уменьшается площадь язвенного дефекта, увеличивается содержание внутриэритроцитарного магния, активность ферментов АОЗ и снижается интенсивность ПОЛ в большей степени в крови из портальной вены у крыс с ацетатной язвой желудка (Рогова и др., 2011).

Известно, что выход желудочной кислоты связан с психологическим стрессом у пациентов с наличием и отсутствием изъязвлений. По сравнению со здоровыми людьми, индивиды с ЯБДПК, часто отвечают на наличие стресса путем гиперсекреции соляной кислоты. Также люди, подверженные стрессу, могут больше курить, меньше спать, принимать большее количество НПВП, тем самым увеличивая восприимчивость к язве (Levenstein et al., 1998). Исследование, проведенное в Норвегии в 2009 году, также выявило, что лица с ЯБ в детском возрасте испытывали значительно больше переживаний, чем контрольная группа. Проблемы с алкоголем и страх за членов семьи чаще встречались среди пациентов с ЯБ, чем у здоровых доноров (Sumanen et al., 2009).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шаймарданова Эльза Хафизовна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров, А.Е.. Хеликобактерная инфекция у детей: особенности диагностики и лечения / А.Е Абатуров, О.Н. Герасиминко // На подмогу педиатру. - 2011. - №4 (31). - С. 93 - 97.

2. Анаева, Т.М. Роль цитокинов и ферритина в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori инфекцией: дис . канд. мед. наук / Т. М. Анаева // М., 2004. -134 с.

3. Аруин, Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л. И. Аруин, Л. Л. Капуллер, В. А. Исаков // М.: Триада-Х. 1998.

4. Бабцева, А. Ф. Медицинская генетика/ А.Ф. Бабцева, Н. В. Климова, О. С. Юткина, // Амурская государственная медицинская академия, Благовещенск, 2002. - 76 с.

5. Барановский, А.Ю. Гастроэнтерология: Справочник/ А. Ю. Барановский // Под ред. А.Ю. Барановского. — СПб.: Питер, 2011. — 512 с

6.Бебурешвили, А.Г. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки/ А. Г. Бебурешвили, И. В. Михин, Е. Н. Зюбина // Методические рекомендации для врачей. Волгоград - 2007. - 72с.

7. Беликов, В. В. О совокупсности социальных факторов в возникновении, течении и профилактике язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / В. В. Беликов, А. С. Артюхов // ДВГМУю -2000ю - №1. - С. 34 - 36

8. Белоусов, Ю. В. Гастродуоденальная патология у детей: проблемы и перспективы / Ю.В. Белоусов, Н.В. Павленко // З доров'я Украши. — 2003.

— № 13 (74). — С. 35—38.

9. Бобкова, И. Н. Матриксные металлопротеиназы в патогенезе острых и хронических заболевания почек (Обзор литературы) / И.Н. Бобкова, Л.В. Козловская, О.А. Ли // Нефрология и диализ. - 2010. - Т.10.- №2. - C.105

- 111.

10. Васильев, Ю. В. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori (вопросы для дискуссии) / Ю. В. Васильев // Губернские медицинские вести. - 2002. -№2. - С. 8-9

11. Горшенин, Т. Л. Особенности течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у людей пожилого и старческого возраста / Т.Л. Горшенин, Т.И. Оболенская, В. А. Сидоренко, А. А. Смирнов, К.И. Русакевич, В.В. Колосков //Фундаментальные исследования. - 2012. - №2. - С. 192 - 197.

12. Громова, О.А. Магний и пиридоксин: основы знаний / О.А. Громова // М.: Изд-во. 2006.

13.Гришина, Л. П. Особенности общего контингента инвалидов вследствие заболеваний органов пищеварения в Москве / Л. П. Гришина, Т. И. Анчеева // Проблемы управления здравоохранением. - 2002. - № 4. - С. 43-44.

14.Гурин, Н.Н. Выбор метода лечения язв желудка / Н.Н. Гурин, К.В. Логунов // СПб.: СПбМАПО, Фолиант, 2001. - С. 35-49

15. Жерлов, Г.К. Современные тенденции диагностики и лечения гастродуоденальных язв / Г.К. Жерлов //Бюллетень сибирской медицины.№4.

- 2003. С. 5 - 14.

16. Жернакова, Н.И. Мелатонин и другие сигнальные молекулы в развитии соматической патологии у пожилых / Н.И. Жернакова, Д.С. Медведев, К.А. Иванова, А.В. Антропов //Научные ведомости. - 2010.- №22.

- С. 75 -77.

17.Ивашкин, В. Т. Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни (пособие для врачей) / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, Е.К. Баранская, Т.Л. Лапина, Д.Р. Хакимова // М., 2005. C. 32.

18. Исламова, Е.А. Возрастные особенности язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / Е.А. Исламова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009. - № 4. - C. 569-571.

19. Клишо, Е.В. Роль матриксных металлопротеиназ в развитии и прогнозе плоскоклеточных карцином головы и шеи / Е.В. Клишо, И.В. Кондакова, Е.Л. Чойнзонов, Д. А. Шишкин, О.В. Черемисина, С.Ю. Чижевская // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - №6. - С. 48 - 53.

20. Кот, А.О. Состояние апоптоза и цитокинового гомеостаза у детей с гастродуоденальной патологией в зависимости от патогенности Helicobacter pylori / А.О. Кот // КТЖ. - 2012. - №1. - С.114 - 118.

21. Кот А.О. Исследование уровня цитокинового гомеостаза у детей с хронической гастродуоденальной паталогией в периоде обострения / А.О. Кот // Таврический медико-биологический вестник 2012. - № 2. - С. 113 - 116.

22. Крылов, Н.Н. Перфоративная язва: патоморфоз, коллизии и тренды / Н.Н. Крылов, Д. Винничук // Врач.- №1,2012,с. 15-20

23.Лисицина, И.А. Значение полиморфизма гена интрелейкина-8 в развитии заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori / И.А. Лисицина // Диссертация на соискание кандидата медицинских наук. - Москва. - 2010. - 143с.

24.Лобанков, В.М. Особенности течения язвенной болезни у близнецов / В.М. Лобанков, М.Н. Камбалов, С.В. Иванов // Новости хирургии - 2008. -№2. - Т.16. - С. 35 - 38.

25. Маев, И.В. Аллельный полиморфизм интерлейкина-^ при геликобактериозе / И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый, Т.С. Оганесян // РЖГК -2008. - №5. - С.4 - 11.

26.Маев, И.В. Болезни двенадцатиперстной кишки / И.В. Маев, А. А. Самсонов // М., 2005.C. 511.

27. Маев, И.В. Хеликобактер-ассоциированная форма язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: проблемы терапии / И.В. Маев, А. А. Самсонов, Н.Н. Голубев, Ю.А. Кучерявый, Е.В. Белявцева, Т.И. Коровина, Е.В. Баркалова // Фарматека. - 2011. - №2. - С. 10 - 17.

28. Мансуров, Х.Х. Современный взгляд на некоторые спорные вопросы язвенной болезни и хеликобактерной инвазии / Х.Х. Мансуров // Клиническая медицина. -2005. №2.-С. 63-65

29. Матвеева, Л.В. Состояние секреторной и регенераторной функций желудка при карцерогенезе / Л.В. Матвеева, Л.М. Мосина // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - №6. - С. 52 - 56.

30. Матвеева, Л.В. Роль цитокинов семейства интерлейкина -1 в желудочном карцерогенезе / Л.В. Матвеева, Л.М. Мосина // Вестник РАМН. -2012. - №11. - С. 59 - 65.

31. Минушкин, О.Н. Диагностика Helicobacter pylori -инфекции у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / О.Н. Минушкин, Н.Ю. Васильева // Кремлевская медицина. Клин. Вестник.-1998.- №2. - с. 9-11

32. Мишкина, Т.В. Влияние различных генотипов Helicobacter pylori на клинико-эндоскопические и морфологические проявления хронических гастродуоденальных заболеваний у детей и подростков / Т.В. Мишкина, В. А. Александрова, А.Н. Суворов // Педиатрия. - 2007. - №5 (86). - С. 28 - 32.

33. Молчанова, А.Р. Пепсиногены / А.Р. Молчанова //Вектор БЕСТ. -2009. - С.1 - 7.

34. Пасиешвили, Л.М. Состояние и роль цитокинового звена иммунитета в становлкнии и прогрессировании заболеваний пищеварительного канала / Л.М. Пасиешвили, М.В.Моргулис // Сучасна гастроентерология.- 2004. №3. - С. 8-11.

35. Поветкина, В.Н. Ососбенности магниевого баланса у стрессоустойчивых и стрессонеустойчивых крыс и его роль в механизмах формирования ацетатной и срессовой язв желудка / В.Н. Поветкина, Л.Н. Рогова // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - Т.18. - №2. -С.83-85.

36. Помыткина, Т.Е. Цитокины сыворотки крови у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, работающих на химическом предприятии / Т.Е. Помыткина // Казанский медицинкий журнал. - 2009 . -№6. - С. 893 - 897.

37. Потеряева, О.Н. Матриксные металлопротеиназы: строение, регуляция, роль в развитии патологических состояний (обзор литературы) / О.Н. Потеряева // Медицина и образование в Сибири. - 2010. - №5. - C.7 - 17.

38.Пустынкина, Л.С. Медико-социальные аспекты инвалидности, экспертизы и реабилитация больных инвалидов с последствиями оперативного лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л.С. Пустынкина // М., 2000. - 24 с.

39. Рогова, Л.Н. Роль магния и желатиназы в формировании экспериментальной язвы желудка / Л.Н. Рогова, Н.В. Шестернина //Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - Т.18. - №3. - С.225.

40.Рогова, Л.Н. Микроэлементы в медицине / Л.Н. Рогова // 2001.Т.2, №3.С. 56-59.

41.Рогова, Л.Н. Влияние магнийсодержащей композиции на магниевый баланс, интенсивность пероксидации и активность антиоксидантных ферментов у крыс с ацетатной язвой желудка / Л.Н. Рогова, В.Н. Шестернина, В. А. Старавойтов // Вестник новых медицинских технологий. -2011. - Т.18. - №2. - с. 89-91.

42. Сарсенбаева, А. С. Роль вирулентных штаммов Helicobacter pylori в формировании осложнений язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / А.С. Сарсенбаева // Известия Челябинского научного центра. - 2005 - №2 (28). - С.121 - 124.

43. Сеитова, Г.Н. Ассоциация полиморфных вариантов генов цитокинов (TNF и IL8) с развитием хронической обструктивной болезни

легких / Г.Н. Сеитова, Е.Б. Букреева, И.С. Кремис, В.П. Пузырев // Бюллетень сибирской медицины - 2010. - №3. - С. 91 - 98.

44. Старавойтов, В.А. Патогенетическое обоснование применения магнийсодержащей лекарственной композиции при лечении экспериментальной язвы желудка / В.А. Старавойтов, Л.Н. Рогова, А.В. Смирнов // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - Т. 16. - №2. -С.202-204.

45. Фадеев, П. А. Язвенная болезнь / П. А. Фадеев // М.: ООО"Издательство ОНИКС".: ООО " Издательство "Мир и Образование"",

2009. - 128 с.

46. Царегородцева, Т.М. Интерлейкины при хронических заболеваниях органов пищеварения / Т.М. Царегородцева, М.М. Зотина, Т.И. Серова // Тер. арх. - 2003. - № 2. - С. 7-9.

47. Шадрин, О.Г. Язвенная болезнь в практике детского гастроэнтеролога / О.Г. Шадрин, С.И. Герасимюк // Сучасна Гатроентерология - 2009. - №4. - С.76 - 82.

48.Шестернина Н.В., Рогова Л.Н. // Гастроэнтерологии Санкт-Петербурга, 2010.- №4.- С.??????????

49. Шкитин, В. А. Роль Helicobacter pylori в патологии человека / В. А. Шкитин, А.И. Шпирна, Г.Н. Старовойтов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2002. - №2 (4). - С. 128 - 145.

50. Янович, О.О. Полиморфизм генов ИЛ-1РА и ФНО-АЛЬФА у пациентов с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом и язвой двенадцатиперстной кишки / О.О. Янович, Е.С. Носова, Л.Л. Титова // Молекулярная генетика, микробиология и вирусологияю. - 2013. - №1. -С.31-34.

51. Ярилин, А.А. Иммунология / А.А. Ярилин // М.: ГЭОТАР-Медия,

2010. - 749с.

52. Abdullah, S.M. Infection with Helicobacter pylori strains carrying babA2 and cagA is associated with an increased risk of peptic ulcer disease development in Iraq / S.M. Abdullah, N.R. Hussein, A.M. Salih, M.A. Merza, A.A. Goreal, O.Y. Odeesh, H.S. Majed, M.A. Assafi, K. Hawrami // Arab J of Gastroenterology. - 2012. - V. 13. - P. 166 - 169.

53.

Abramson, J.H. WINPEPI updated: computer programs for epidemiologists, and their teaching potential / J.H. Abramson // Epidemiol. Perspectives Innovations. -2011. - V.8. - P.1-9.

54.Achyut, B.R. Interleukin-10 (-819C/T) and Trumor nacrosis factor-a (-308G/A) gene variants influence gastritis and lymphoid follicle development / B.R. Achyut, P. Tripathi, U.C. Groshal, B.Mittal // Dig Dis Sci. - V.58. - 2008. -P.622-629. DOI 10.1007/s10620-007-9925-y

55.Akdogan, R.A. A pilot study of Helicobacter pylori genotypes and cytokine gene polymorphisms in reflux oesophagitis and peptic ulcer disease / R.A. Akdogan, O. Ozgur, S. Gucuyeter, N. Kaklikkaya, U. Cobanoglu, F. Aydin // BratislLekListy 2014;115:221e8.

56. Aljamal, A. Effects of turmeric in peptic ulcer and Helicobacter pylori /

A. Aljamal // Plant sciences research. - 2011. - V.3. - P. 25-28.

57. Al-Khataf, A.S. Helicobacter pylori virulence markers in gastroduodenal disorders. Detection of cytotoxin-associated gene A and vacuolating cytotoxin-associated gene A genes in Saudi patients / A.S. Al-Khataf // Saudi Med J. - 2012. - V.7. - P. 716 - 721.

58. Alm, R. A. Genomic-sequence comparison of two unrelated isolates of the human gastric pathogen Helicobacter pylori / R.A. Alm, L.S. Ling, D.T. Moir,

B.L. King, E.D. Brown, P.C. Doig, D.R. Smith, B. Noonan, B.C. Guild, B.L. deJonge, G. Karmel, P.J. Tummino, A. Caruso, M. Uria-Nickelsen, D.M. Mills, C. Ivec, R. Gibson, D. Merberg, S.D. Mills, Q Jiang, D.E. Taylor, G.F. Vovis, T.J. Trust // Nature. - 1999. - V.397. - P.176 - 180.

59.Amieva, M.R. Host-bacterial interactions in Helicobacter pylori infection / M.R. Amieva, E.M. El-Omar // Gastroenterology 2008;134(1):306-23

60. Ando, T. Polymorphisms of Helicobacter pylori HP0638 reflect geographic origin and correlate with cagA status / T. Ando, R.M. Peek, D. Pride, S.M. Levine, T. Takata, Y.C. Lee, K. Kusugami, A. Van der Ende, E.J. Kuipers, J.G. Kusters, M.J. Blaser // J Clin Microbiol. - 2002. - V. 40. - P. 239 - 246.

61. Arevalo-Galvis, A. Prevalence of cagA, vacA, babA2 and iceA Genes in H. pylori Strains Isolated from Colombian Patients with Functional Dyspepsia / A. Arevalo-Galvis, A.A. Trespalacios-Rangel, W. Otero, M.M. Mercado-Reyes, R.A. Poutou-Pinales // Polish Journal of Microbiology. - 2012. - V.61. - P. 33 -40.

62. Arisawa, T. Association between genetic polymorphisms in the cyclooxygenase-1 gene promoter and peptic ulcers in Japan / T. Arisawa, T. Tahara, T. Shibata, M. Naqasaka, M. Nakamura, Y. Kamiya, H. Fujita, M. Nakamura, D. Yoshioka. Y. Arima, M. Okubo, I. Hirata, H. Nakano // INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE. - 2007. - V.20. -P. 373-378

63. Auron, P.E. Nucleotide sequence of human monocyte interleukin 1 precursor cDNA / P.E. Auron, A.C. Webb, L.J. Rosenwasser, S.F. Mucci, A. Rich, S.M. Wolff, C.A. Dinarello // Proc. Nat. Acad. Sci. - 1984. - V. 81. - P. 7907 -7911.

64. Azuma, T. Pepsinogen C gene polymorphism associated with gastric body ulcer / T. Azuma, N. Teramae, T. Hayakumo, K. Yasuda, M. Nakajima, T. Kodama, H. Inokuchi, K. Hayashi, R.T. Taggart, K.Kawai // GUT. - 1993. - V. 4. - P. 450 - 455.

65. Baltrus, D.A. The complete genome sequence of Helicobacter pylori strain G27 / D.A. Baltrus, M.R. Amieva, A. Covacci, T.M. Lowe, D.S. Merrell, K.M. Ottemann, M. Stein, N.R. Salama, K. Guillemin // Journal of bacteriology. -2009. - V.191. - P. 447-448.

66.Barksby, H.E. Matrix metalloproteinase 10 promotion of collagenolysis via procollagenase activation: implications for cartilage degradation in arthritis / H.E. Barksby, J.M. Milner, A.M. Patterson, N.J. Peake, W. Hui, T. Robson, R. Lakey, J. Middleton, T.E. Caston, C.D. Richards, A.D. Rowan // Arthritis Rheum 54:3244-3253.

67.Basiri, Z. Helicobacter pylori vacA d1 genotype predicts risk of gastric adenocarcinoma and peptic ulcers in northwestern / Z. Basiri, R. Safaralizadeh, M.J. Bonyadi, M.H. Somi, M. Mahdavi, S. Latifi-Navid // Iran. APJCP 2014;15(4):1575-9

68.Basso, D. Clinical relevance of Helicobacter pylori cagA and vacA gene polymorphisms / D. Basso, C.F. Zambon, D.P. Letley, A. Stranges, A. Marchet, JL Rhead, S. Shiavon, G. Guariso, M. Ceroti, D. Nitti, M. Rugge, M. Plebani, A.J. Atherton // Gastroenterology 2008;135(1):91-9

69. Basso, F. Interleukin-6 -174G>C polymorphism and risk of coronary heart disease in West of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS) / F. Basso, G.D. Lowe, A. Rumley, A.D. McMahon, S.E. Humphries //Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2002. - V.22. - P. 599-604.

70. Bergin, P.J. Increased production of matrix metalloproteinases in Helicobacter pylori associated human gastritis / P.J. Bergin, E. Anders, W. Sicheng, E. Johnsson, J. Andersson, H. Lonroth, P. Michetti, Q. Pan-Hammarstrom, M. Quiding-Jarbrink // Helicobacter. - 2004. - V. 9. - P. 201-210.

71.Bodger, K. Gastric mucosal secretion of interleukin-10: relations to histopathology, Helicobacter pylori status, and tumour necrosis factor-alpha secretion / K. Bodger, K. Bromelow, J.I. Wyatt, R.V. Heatley // Gut. - 1997. V.40. - P.739-744.

72. Broutet, N. Pepsinogen A, pepsinogen C, and gastrin as markers of atrophic chronic gastritis in European dyspeptics / N. Broutet, M. Plebani, C. Sakarovitch, P. Sipponen, F. Megraud, Eurohepygast Study Group // British Journal of Cancer. - 2003. - V. 88. - P. 1239 - 1247.

73. Burlaka, A.P. Stomach Cancer: Interconnection between the Redox State, Activity of MMP-2, MMP-9 and Stage of Tumor Growth / A.P. Burlaka, I.I. Ganusevich, M.R. Gafurov, S.M. Lukin, E.P. Sidorik // Cancer Microenvironment.

- 2016. - doi 10.1007/s12307-016-0182-5.

74.Bustin, S.A. Absolute quantification ofmRNAusing real-time reverse transcriptionpolymerase chain reaction assays / S.A. Bustin // J. Mol. Endocrinol. -2000. - V.25. - P.169-193.

75. Calam, J. How does Helicobacter pylori causes mucosal damages& Its effect on acid and gastrin physiology / J. Calam, A. Gibbons, Z. Healey, P. Bliss, N. Arebi // Gastroenterol. - 1997. - V. 113. - P. 43 - 49

76.Castano-Rodriguez, N. Peptic ulcer disease: current notions / N. Castano-Rodriguez, M. Mitchell-Hazel // Microbiology. - 2013. - P. 147 - 150.

77.Chakraborti, S. Regulation of matrix metalloproteinases: an overview / S. Chakraborti, M. Mandal, S. Das, A. Mandal, T. Chakraborti // Mol Cell Biochem.

- V.253. - P. 269-285.

78.Chakravorty, M. Association of specific haplotype of TNFalpha with Helicobacter pylorimediated duodenal ulcer in eastern Indian population / M. Chakravorty, De.D. Datta, A. Choudhury, A. Santra, S. Roychoudhury // J Genet. -2008. - V. 87. - P. 299-304.

79. Chakravorty, M. Interaction Between IL1B Gene Promoter Polymorphisms in Determining Susceptibility to Helicobacter pylori Associated Duodenal Ulcer / M. Chakravorty, A. Ghosh, A. Choudhury, A. Santra, J. Hembrum, S. Roychoudhury // Hum. Mutation. - 2006. - Vol. 27. - P. 411 - 419.

80.Chen, T. S. Clinical characteristics of Helicobacter pylori negative duodenal ulcers disease / T.S. Chen, F.Y. Chang // Hepatogastroenterology. -2008. - 55. - P. 1615-1618.

81. Cheng, H. C. Expressions of MMPs and TIMP-1 in Gastric Ulcers May Differentiate H. pylori -Infected fromNSAID-Related Ulcers / H.C. Cheng, H.B.

Yang, W. L. Chang, W. Y. Chen, Y. C. Yen, B. S. Sheu // The Scientific World Journal. - 2012. - P.1 - 9.

82. Cho, J. H. The IL-1B Genetic Polymorphism Is Associated with Aspirin-Induced Peptic Ulcers in a Korean Ethnic Group / J.H. Cho, J.S. Choi, S.W. Chun, S. Lee, K.J. Han, H.M. Kim // Gut and Liver, V. 10, No. 3, May 2016, P. 362 - 368.

83.Chu, S.H. Role of NF-kB and AP-1 on Helicobater pylori-induced IL-8 expression in AGS cells / S.H. Chu, H. Kim, J.Y. Seo, J.M. Lim, N. Mukaida, K.H. Kim // Digestive diseases and sciences. 2003. V. 48. №. 2. P. 257-265.

84. Costa, A.M. Helicobacter pylori activates matrix metalloproteinase-10 in gastric epithelial cells via EGFR and ERK-ediated pathways / A.M. Costa, R.M. Ferreira, I. Pinto-Ribeiro, I.S. Sougleri, M.J. Oliveira, L. Carretto, M.A Santos, D.N. Sqouras, F. Carneiro, M. Leito, C. Fiqueiredo // Journal of Infectious Diseases Advance Access. - 2016. - P.1 - 30.

85. de Waal Malefyt, R. Interleukin 10 (IL-10) inhibits cytokine synthesis by human monocytes: an autoregulatory role of IL-10 produced by monocytes / R. de Wall Malefyt, J. Abrams, B. Bennett, C.G. Figdor, J.E. de Vries // J. Exp.Med.

- 1991. -V. 174. - P. 1209-1220.

86.Decock, J. Plasma MMP1 and MMP8 expression in breast cancer: protective role of MMP8 against lymph node metastasis / J. Decock, W. Hendrickx, U. Vanleew, V. Van Belle, S. Van Huffel, M-R. Christiaens, S. Ye, R. Paridaens // BMC Cancer. - 2008. - V.8. - P.77.

87. Decock, J. Genetic polymorphisms of matrix metalloproteinases in lung, breast and colorectal cancer / J. Decock, R. Paridaens, S. Ye //Clin Genet. - 2008.

- V.73. - P.197-211.

88.Dey, S. Matrix mettalloproteinase-1 (MMP-1) promoter polymorphisms are well linked with lower stomach tumor formation in Eastern Indian population / S. Dey, N. Ghosh, D. Saha, K. Kesh, A. Gupta, S. Swarnakar // Plos one. - 2014.-V.9. - P. - 12.

89. Dey, S. Matrix metalloproteinase3 gene promoter polymorphisms and their haplotypes are associated with gastric cancer risk in Eastern Indian population / S. Dey, S. Stalin, A. Gupta, D. Saha, K. Kesh, S. Swarnakar // Molecular carcinogenesis. - 2011. - V. 51. - P. 1-12.

90. Doll, R. Hereditary factors in peptic ulcer / R. Doll, J. Buch // Ann eugen. - 1950. - V. 2. - p. 135 - 146

91.Egeblad, M. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression / M. Egeblad, Z. Werb // Nat Rev Cancer. - V.2. - P.161-174.

92. El-Fakhry, A.A. Association of the CagA gene positive Helicobacter pylori and tissue levels of interleukin-17 and interleukin-8 ingastric ulcer patients / A.A. El-Fakhry, M.A. Daker, R.I. Badr, G.M. El-Nady, M.R. Mesbah, T. Youssef, M. Arafa, M. Arafa, M.M. El-Naggar // - 2012. - Egypt J Immunol. - V. 1. - P. 51 -62.

93. El-Omar, E.M. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer / E.M. El-Omar, M. Carrington, W.H. Chow, K.E. McColl, J.H. Bream, H.A. Young, J. Herrera, J. Lissowska, C.C. Yuan, N. Rothmann, G. Lanyon, M. Martin, J.F. Fraumeni, C.S. Rabkin // Nature. - 2000. - V.404. -P.398-402.

94. Essadik, A.H. Polymorphisms of tumor necrosis factor alpha in Moroccan patients with gastric pathology: new single-nucleotide polymorphisms in TNF-a -193G\A / A.H. Essadik, T. Jouhadi, S. Rhouda, S. Nadifiyine, A. Kettani, F. Maachi. // Hindawi Publishing Corporation Mediators of Inflammation. - 2015, Article ID 143941, 5 p.

95. Estrada, N.U. Prevalence of Helicobacter pylori cagA and vacA genotypes in a population from Northeastern Mexico with chronic gastritis and intestinal metaplasia / N.U. Estrada, A.C. Jemenez, L.M. Velez, M.C. Cruz, A.M. Romero, J.A. Hoyos Hernandes, J.A. Rojas Contreras, E.R. Baca // African Journal of Microbiology Research. - 2013. - V.15. - P. 1409 - 1414.

96. Fahmy, H.A. Gastroprotective Effect of Kefir on Ulcer Induced in Irradiated Rats / H.A. Fahmy, F.M. Ismail // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology . - 2015. - doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.jphotobiol. 2015.02.009

97. Fakhoury, H. MMP1-1607(1G.2G) polymorphism and the risk of lung cancer in Lebanon / H. Fakhoury, S. Noureddine, H.N. Chmaisse, H. Tamim, R.F. Makki // Ann Thorac Med. 2012;7:130-132.

98.Fanjul-Fernandez, M. Matrix metalloproteinases: evolution, gene regulation and functional analysis in mouse model / M. Fanjul-Fernandez, A.R. Folgeuras, S. Cabrera, C. Lopez-Otin // Biochim Biophys Acta 1803:3-19

99. Farshad, S. IL-1B (+3953 C/T) and IL-8 (-251 A/T) gene polymorphisms in H. pylori mediated gastric disorders / S. Farshad, M. Rasouli, A. Jamshidzadeh, A. Hosseinkhani, A. Japoni, A. Alborzi, A.Taghavi, H. Kazemi Asl, R. Ranjbar // Iran J Immunol - 2010. - V. 7 - P. 96 - 108.

100. Freeman, A. Peptic ulceration in identical twins / A. Freeman // British Medical J. - 1947. - P.765

101. Ferrer-Ferrer, M. Polymorphisms in Genes Coding for HSP-70 Are Associated with Gastric Cancer and Duodenal Ulcer in a Population at High Risk of Gastric Cancer in Costa Rica / M. Ferrer-Ferrer, W. Malespin-Bendana, V. Ramirez, M.I. Gonzalez, A. Carvajal, C. Une // Official J of the Instituto Mexicano del Sergio Social. - 2013. - V.44. - P. 467 - 474.

102. Fisman, E.Z. The ubiquitous interleukin-6: a time for reappraisal / E.Z. Fisman, A. Tenenbaum // Cardiovascular Diabetology. - 2010. - V.6. - P. 6

103. Fukushima, E. Potective effects of acetaminophen on ibuprofen-induced gastric mucosal damage in rats with associated suppression of matrix metalloproteinase / E. Fukushima, N. Monoi, S. Mikoshiba, Y. Hirayama, T. Serizawa, K. Adachi, M. Koide, M. Ohdera, M. Murakoshi, H. Kato // J Pharmacol Exp Ther. - 2014. - V. 349. - P. 165-173

104. Gabay C. Interleukin-6 and chronic inflammation / C. Gabay // Arthritis Research and Therapy - 2006. - V.8. - P. 6

105.Ganguly, K. Hydrogen peroxide-mediated downregulation of matrix metalloprotease-2 in indomethacin-induced acute gastric ulceration is blocked by melatonin and other antioxidants. / K. Ganguly, P. Kundu, A. Banerjee, R.S. Reiter, S. Swarnakar // Free Radic Biol Med 2006; 41: 911-925 [PMID: 16934674 DOI: 10.1016/j .freeradbiomed.2006.04.022]

106. Ganguly K., Swarnakar S. Chronic gastric ulceration causes matrix metalloproteinases-9 and -3 augmentation: Alleviation by melatonin / K. Ganguly, S. Swarnakar // Biochimie. - 2012. - V. 94. - P. 2686 - 2698.

107. Garcia-Gonzalez, M.A. No allelic variant associations of the IL-1 and TNF gene polymorphisms in the susceptibility to duodenal ulcer disease / M.A. Garcia-Gonzalez, P.H. Savelkoul, R. Benito, S. Santolaria, J.B. Crusius, A.S. Pena, A. Lanas // International Journal of Immunogenetics - 2005 - V.32. - P. 299 - 306.

108. Garsia-Gonzalez, M. TGFB1 gene polymorphisms: their relevance in the susceptibility to Helicobacter pylori-related diseases / M. Garsia-Gonzalez, M. Strunk, E. Piazuelo, R. Benito, S. Santolaria, P. Jimenez, F. Sopena, C. Pascual, M.A. Simon, R. Sainz, A. Lanas // Genes and Immunity. - 2006. - V. 7. - P. 640 -646

109. Gatti, L.L. Interleukin-6 polymorphism and Helicobacter pylori infection in Brazilian adult patients with chronic gastritis / L.L. Gatti, R.R. Burbano, M.T. Zambaldi-Tunes, R.W. de Labio, P.P. de Assumpcao, M. de Arruda Cardoso-Smith, S.L. Marques-Payao // Clinical and Experimental Medicine. - 2005. - V. 5. - P. 112 - 116.

110. Gerhard, D.S. Human collagenase gene is localized to 11q / D.S. Gerhard, C. Jones, E.A. Bauer, A.Z. Eisen, G. Goldberg // Cytogenet. Cell Genet. -1987. - V. 46. - P. 619.

111. Gyulai, Z.1. Genetic polymorphism of interleukin-8 (IL-8) is associated with Helicobacter pylori-induced duodenal ulcer / Z. Gyulai, G. Klausz, A. Ticzai,

Z. Lenart, I.T. Kasa, J. Lonovics, Y. Mandy // Eur. Cytokine Netw. - 2004. - V. 15. - P. 353 - 358.

112.Habibullah, C.M. Study of duodenal ulcer disease in 100 families using total serum pepsinogen as a genetic marker / C.M. Habibullah, A.M. Mujahid, M. Ishaq, R. Prasad, B. Pratap, Y. Saleem // Gut. - 1984. - V. 25. - P. 1380 - 1383.

113. Hayat, Kh.S. Perforated peptic ulcer: a review of 36 cases / Kh. S. Hayat, A.A. Shahzad, M. Ulhaq // The Professional Medical Journal. - 2011. -V.18. - P.124-127.

114.Hernandes, C. Peptic ulcer disease in Helicobacter pylori-infected children: clinical findings and mucosal immune response / C. Hernandes, C. Serrano, H. Einisman, A. Villagran, A. Pena, I. Duarte, J. Torres, F. Reira, P.R. Harris // JPGN. - V.59. - №6. - 2014. - p. 773-778.

115. Hellmig, S. Genetic Variants in Matrix Metalloproteinase Genes Are Associated With Development of Gastric Ulcer in H. Pylori Infection / S. Hellmig, S. Ott, P. Rosenstiel, U. Robert-Folsch, J. Hampe, S. Schreiber // Gastroenterology.

- 2006. - V.101. - P. 29 - 35.

116.Hida, N. Increased exspression of IL-10 and IL-12 (p40) mRNA of Helicobacter pylori infected gastric mucosa: relation of bacterial cag status and peptic ulceration. / N. Hida, Jr T. Shimoyama, P. Neville, M. F. Dixon, A. T. Axon, T. Sr. Shimoyama, J. E. Crabtree // J Clin Pathol. - Vol.52. - 1999. - P. 658

- 664.

117.Higgins, J.P. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis / J. P. Higgis, S. G. Thompson // Stat. Med. - 2002. - V.21. - P. 1539-1558.

118. Hofner, P. Genetic Polymorphisms of NOD1 and IL-8, but not Polymorphisms of TLR4 Genes, Are Associated with Helicobacter pylori-Induced Duodenal Ulcer and Gastritis / P. Hofner, Z. Gyulai, Z. F. Kiss, A. Tiszai, L. Tizslavicz, G. Toth, D. Szoke, B. Molnar, J. Lonovicz, Z. Tulassay, Y. Mandy // Helicobacter. - 2007. - V.12. - P. 124 - 131.

119.Holck, S. Gastric mucosal cytokine responses in Helicobacter pylori-infected patients with gastritis and peptic ulcers. Association with inflammatory parameters and bacteria load / S. Hock, A. Norgaard,, M. Bennedsen, H. Permin, S. Norn, L. P. Andersen //Immunology and medical microbiology - 2003. - V.36. -P.175 - 180.

120.Hull, J. Haplotype mapping of the bronchiolitis susceptibility locus near IL8, / J. Hull, K. Rowlands, E. Lockhart, M. Sharland, M. Sharland, C. Moore, N. Hanchard, D. P. Kwatkowski // Hum Genet. - 2004. - V.114. - P. 272-279.

121.Hull, J. Association of respiratory syncytial virus bronchiolitis with the interleukin 8 gene region in UK families / J. Hull, A. Thomson, D. Kwiatkowski // Thorax. - 2000. - V. 55. - P. 1023 - 1027.

122. Humphries, S. E. The interleukin-6 -174 G/C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men / S. E. Humphries, L. A. Luong, M. S. Ogg et al. // Eur Heart J. -2001. - V.22. - P. 2243-52.

123. Hurme, M. IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) plasma levels are coordinately regulated by both IL-1Ra and IL-1beta genes / M. Hurme, S. Santtila // Eur. J. Immunol. - 1998. - V.28. - № 8. - P. 2598-2602.

124.Hwang, I. R. Effect of interleukin 1 polymorphisms on gastric mucosal interleukin 1beta production in Helicobacter pylori infection / I. R. Hwang,, T. Kodama, S. Kikuchi, K. Sakai, L. E. Peterson, D. Y. Graham, Y. Yamaoka // Gastroenterology. - 2002. - V.1236. - P. 1793-1803.

125. Kalyanakrishnan, R. Peptic ulcer disease / R. Kalanakrishnan, R. Salinas // Am Fam Physician. - 2007. - V.76. - P. 1005 - 1012.

126.Kamali-Sarvestani, E. Association of H pylori cagA and vacA genotypes and IL-8 gene polymorphisms with clinical outcome of infection in Iranian patients with gastrointestinal diseases / E. Kamali-Sarvestani, A. Bazargani, M. Masoudian, A. Lankarani, A. R. Taqhavi, M. Saberiferoozi / World J Gastroenterol. - 2006. -V.12. - P. 5205-5210.

127. Kang, J.M. The effects of genetic polymorphisms of IL-6, IL-8, and IL-10 on Helicobacter pylori-induced gastroduodenal diseases in Korea / J.M. Kang, N. Kim, D.H. Lee, J.H. Park, M.K. Lee, J.S. Kim, H.C. Jung, I.S. Song // J Clin Gastroenterol. - 2009. - V.43. - P. 420 - 428.

128. Kato, I. A prospective study of gastric and duodenal ulcer and its relation to smoking, alcohol, and diet / I. Kato, A.M. Nomura, G.N. Stemmermann, P.H. Chyou // Am J Epidemiol - 1992. - V.135. - P.521-530.

129.Kesanakurti, D. Role of MMP-2 in the regulation of IL-6/Stat3 survival signaling via interaction with alpha5beta1 integrin in glioma / D. Kesanakurti, C. Chetty, D.H. Dinh, M. Gujrati, J.S. Rao // Oncogene. - 2013. - V. 32. - P. 327340.

130.Kim, H.U. Diagnostic and Treatment Approaches for Refractory Peptic Ulcers / H.U. Kim // Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy. - 2015. -http://dx.doi.org/10.5946/ce.2015.48A285. - P. 285-290.

131. Kim, Y.S. Novel single nucleotide polymorphism of the VEGF gene as a risk predictor for gastroduodenal ulcers / Y.S. Kim, S.W. Park, M.H. Kim, E.J. Jang, J.S. Park, H.W. Baik, |G. Chung, K.B. Hahm // Journal of Gastroenterol and Hepatol. - 2008. - V. 23. - P. 131 - 139.

132. Kinoshita H., Hirata Y., Nakagawa H., Sakamoto K., Hayakawa Y., Takahashi R., Nakata W., Sakitani K., Serizawa T., Hikiba Y., Akanuma M., Shibata W., Maeda S., Koike K. Interleukin-6 Mediates Epithelial-Stromal Interactions and Promotes Gastric Tumorigenesis // PLoS One. - 2013. - Vol. 8 (4): p.9 - 14.

133. Kiyohara, C. IL1B rs1143634 polymorphism, cigarette smoking, alcohol use, and lung cancer risk in a Japanese population / C. Kiyohara, T. Horiuchi, K. Nakayama, Y. Nakanishi // J Thorac Oncol 5: 299-304.

134. Kusters, J.G. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection / J.G. Kusters, A.H. van Vliet, E.J. Kuipers // Clin Microbiol Rev 2006; 19(3): 449-90.

135. Kusugami, K. Mucosal chemokine activity in Helicobacter pylori infection / K. Kusugami, T. Ando, M. Ohsuga, A. Imada, M. Shinoda, T. Konagaya, K. Ina, N. Kasuga, A. Fukatsu, S. Ichiyama, T. Nada, M. Ohta // J Clin Gastroenterol. - 1997. - V. 25. - Suppl. 1. - P. 203 - 210.

136. Lanas, A. TNF and LTA gene polymorphisms reveal different risk in gastric and duodenal ulcer patient / Lanas A., Garcia-Gonzalez M. A., Santolaria S., et al. // Genes and Immunity. - 2001. - V.2. - P. 415 - 421.

137. Lario, S. MicroRNA profiling in duodenal ulcer disease caused by Helicobacter pylori infection in a Western population / S. Lario, M. J. Ramirez-Lazaro, A. M. Aransay, J. J. Lozano, A. Montserrat, A. Casalots, F. Junquera, J. A. lvarez, F. Segura, R. Campo, X. Calvet // Clinical Microbiology and Infection. -2012. - V.18. - P. 273 - 282.

138. Lee, S-G., TNF/LTA polymorphisms and risk for gastric cancer/duodenal ulcer in the Korean population / S-G. Lee, B. Kimb, J-H.Yook et al // Cytokine. - 2004. - V. 28. - P. 78 - 82.

139. Levenstein, S. Stress and peptic ulcer: life beyond helicobacter / S. Levenstein // BMJ. - 1998. - V.316. - P. 538-554.

140. Li, J. IL-1 Polymorphisms in Children with Peptic Symptoms in South China / J. Li, F.Wang, Q. Zhou, Z. Ou, H. Jia, X. Deng, Y. He, X. Wu // Helicobacter. - 2011. - V.16. - P. 246 - 251.

141. Li, L. F. Cigarette smoking and gastrointenstinal disease the causian relationship and underlying molecular mechanisms (review) / L. F. Li, R.L. Chan, L. Lu, J. Shen, W. K. Wu, L. Wang, T. Hu, M. X. Li, C. H. Cho // International journal of molecular medicine. - 2014. - V. 34. - Iss.2. - P. 372-380

142. Li, M. Quantitative assessment of the influence of tumor necrosis factor alpha polymorphism with gastritis and gastric cancer risk / M. Li, Y. Wang, Y. Gu // Tumour Biol. - 2014. - V.35. - Supp.2. - P. 1495-1502

143. Li, S-L. Increased expression of matrix metalloproteinase-9 associated with gastric ulcer recurrence / S-L. Li, J-R. Zhao, X-Y. Ren, et al // World J Gastroenterol - 2013. - V.28. - P. 4590 - 4595.

144. Li, Q. NF-kappaB regulation in the immune system / Q. Li, I. M. Verma // Nat. Rev. Immunol. - 2002. - V. 2. - P. 725-734.

145. Lim, Y-J. Genetic Susceptibility of Gastroduodenal Disease in Ethnic and Regional Diversity / Y-J. Lim // Gut and Liver. - 2014. - V.8. - №.6. - P.575-576.

146. Liu, J. Association of presence/absence and on/off patterns of Helicobacter pylori oipA gene with peptic ulcer disease and gastric cancer risks: a meta-analysis / J. Liu, C. He, M. Chen, Z. Wang, C. Xing, Y. Yuan // BMC Infectious Diseases - 2013. - V. 13. - P. 10.

147. Liu, X. Three polymorphisms in interleukin-1beta gene and risk for breast cancer: a meta-analysis / X. Liu, Z. Wang, J. Yu, G. Lei, S. Wang // Breast Cancer Res Treat. - 2010. - V.124. - P. 821-825.

148. Livak, K. J. Analysis of Relative Gene Expression Data Using RealTime Quantitative PCR and the 2A(-AACt) Method / K. J. Livak, T. D. Schmittgen // METHODS. - 2001. - V.25. -P. 402-408.

149. Malaty, H. Are genetic influence on peptic ulcer dependent or independent of genetic influences for Helicobacter pylori infection? / H. Malaty, D. Graham, I. Issakson, L. Ehqstrant, N. Pedersen // Arch Intern Med. - 2000. - V. 160. - P. 105 - 109

150. Mansour, K.B. Prevalence of Helicobacter pylori vacA, cagA, iceA and oipA genotypes in Tunisian patients / K.B. Mansour, C. Fendri, M. Zribi, A. Masmoudi, M. Labbene, A. Fillali, N. B. Mami, T. Najjar, A. Meharzi, T. Sfar, C. Burukoa // Annals of clinical microbiology and antimicribials. - 2010. -doi: 10.1186/1476-0711-9-10

151. Marshall, B. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis / B. Marshal // Lancet - 1983. - № 1 - P. 1273-1274.

152. Matsumura, S. A single nucleotide polymorphism in the MMP-1 promoter is correlated with histological differentiation of gastric cancer / S. Matsumura, N. Oue, Y. Kitadai, K. Chayama, K. Yoshida, Y. Yamaquchi, T. Toqe, K. Imai, K. Nakachi, W. Yasui // J Cancer Res Clin Oncol/ - 2004. - V.130. - P. 259-265.

153. Matsunari, O. Association between Helicobacter pylori virulence factors and gastroduodenal diseases in Okinawa, Japan / O. Matsunari, S. Shiota, R. Suzuki, M. Watada, N. Kinjo, K. Murakami, T. Fujioka, F. Kinjo, Y. Yamaoka // J Clin Microbiol. - 2012. - V. 50. - № 3. - P. 876-883.

154. Matsuo, Y. Helicobacter pylori cagA 12-bp insertion can be a marker for duodenal ulcer in Okinawa, Japan / Y. Matsuo, S. Shiota, O. Matsunari, R. Suzuki, M. Watada, T.t T. Binh, N. Kinjo, F. Kinjo, Y. Yamaoka // J Gastroenterol Hepatol. - 2013. - V.28 - №2. - P. 291-296.

155. Matsushima, K. MicroRNA signatures in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa / K. Matsushima, H. Isomoto, N. Inoue, T. Nakayama, T. Nayashi, M. Nakayama, S. Kohno // International Journal of Cancer. - 2011. V.128. - P. 361-370.

156. Mattar, R. A possible role of IL-1RN gene polymorphism in the outcome of gastrointestinal diseases associated with H. pylori infection / R. Mattar, S. Barbosa Marques, A. Ferreira dos Santos, M. do Soccoro Monteiro, K. Iriya, F. Jose Carrilho. // Clinical and Experimental Gastroenterology. - 2013. - V.6. - P. 35 - 41.

157. Maximilian Waldner, J. Interleukin-6 - A Key Regulator of Colorectal Cancer Development / J. Maximilian Waldner, S. Foersch, M. F. Neurath // Int. J. Biol. Sci.- 2012. - V. 8. - P. 1248 - 1253.

158. Mei, Q. Associations of the IL-1 and TNF gene polymorphisms in the susceptibility to duodenal ulcer disease in Chinese Han population / Q. Mei, J. M. Xu, H. L. Cao et al. // International Journal of Immunogenetics. - 2009. - V. 37. -P. 9 - 12.

159. Melo Barbosa, H. P. Interleukin-1 and TNF-alpha polymorphisms and Helicobacter pylori in a Brazilian Amazon population / H. P. Melo Barbosa, L.C. Martins, S. E. Dos Santos, S. Demachki, M. Barauna Assupcao, Ch. Damasceno aragao, T.K. De Oliveiro Corvelo // World J Gastroenterol - 2009 - V. 12 - P.1465-1471.

160. Miehlke, S. The Helicobacter pylori vacA s1, ml genotype and cagA is associated with gastric carcinoma in Germany / S. Miehlke, C. Kirsch, K. Agha-Amiri, Th. Ganther, N. Lehn, P. Malfertheiner, M. Stolte, G. Ehninger, E. Bayerdorrfer // Int. J. Cancer. - 2000. - V.87. - P. 322-327.

161. Miftahussurur, M. Helicobacter pylori virulence genes and host genetic polymorphisms as risk factors for peptic ulcer disease / M. Miftahussurur, Y. Yamaoka // Gastroenterol. Hepatol. - DOI: 10.1586/17474124.2015.1095089 -2015. - P. 1 - 13.

162. Modi, W. S. Chromosome mapping and RFLP analyses of monocyte-derived neutrophil chemotactic factor (MDNCF/IL-8). (Abstract) / W. S. Modi, M. Dean, K. Matsushima et al. // Cytogenet. Cell Genet - 1989. - V. 51. - P. 1046.

163. Naito, M. Associations of plasma IL-8 levels with Helicobacter pylori seropositivity, gastric atrophy, and IL-8 T-251A genotypes / M. Naito, H. Eguchi, Y. Goto, T. Kondo, K. Nishio, Y. Ishida S. Kawai, R. Okada, A. Hishida, K. Wakai, N. Hamajima // Epidemiol Infect. - 2010. - V.138. - P. 512 - 518.

164. Naouali, A. Association of MMP-9 gene polymorphisms with Behc, et's disease risk / A. Naouali, W. Kaabachi, K. Tizaoui, A.B. Amor, A. Hamzaoui // Immunology letters. - 2015. - V.164. - P. 18-24.

165. Nedwin, G.E. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization / G. E. Nedwin, S. L. Naylor, A. Y. Sakaguchi, D. Smith, J. Jarrett-Nedwin, D. Pennica, D. V. Goeddel, P. W. Grayet // Nucleic Acids Res - 1985 - V. 13. - P. 6361-6373.

166. Nelson, D. R. Interleukin 10 treatment reduces fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a pilot trial of interferon nonresponders / D. R. Nelson, G.

Y. Lauwers, J. Y. Lau, G. L. Davis // Gastroenterology. - 2000. - V. 118. - P. 655-660.

167. Nishizawa, T. The Role of microRNA in Gastric Malignancy / T. Nishizawa, H. Suzuki // International journal of molecular sciences - 2013. -V.14- P. 9487-9496.

168. Normark, S. Persistent infection with Helicobacter pylori and the development of gastric cancer / S. Normark, C. Nilsson, B. H. Normark et al. // Adv. Cancer Res. -2003. - V.90.-P. 63-89.

169. Ohtaka, Y. Association between genetic polymorphism of the pepsinogen C gene and gastric body ulcer: the genetic predisposition is not associated with Helicobacter pylori infection / Y. Ohtaka, T. Azuma, J. Konishi, S. Ito, M. Kuriyama // GUT. - 1997. - V.41. - P. 469 - 474.

170. Ohyauchi, M. The polymorphism interleukin-8 2251 A/T influences the susceptibility of Helicobacter pylori related gastric diseases in the Japanese population / M. Ohyauchi, A. Imatani, M. Yonechi, N. Asano, A. Muira, K. Iijima, T. Koike, H. Sekine, S. Ohara, T. Shimosegawa. // GUT. - 2005. - V. 54. - P. 330 - 335.

171. Oleastro, M. Identification of markers for Helicobacter pylori strains isolated from children with peptic ulcer disease by suppressive subtractive hybridization / M. Oleastro, L. Monteiro, P. Lehours, P. Lehours, F. Megraud, A. Menard // Infect.Immun. - 2006. - V. 74 - P. 4064-4074.

172. Oleastro, M. Clinical Relevance and Diversity of Two Homologous Genes Encoding Glycosyltransfeases in Helicobacter pylori / M. Oleastro, A. Santos, R. Cordiero, B. Nunes, F. Megraund, A. Menard. // Journal of clinical microbiology. - 2010. - V.48 - № 8. - P. 2885 - 2891.

173. Oliveira, J. G. IL-1ra anti-inflammatory cytokine polymorphism is associated with risk of gastric cancer and chronic gastritis in a Brazilian population, but the TNF-ß pro-inflammatory cytokine is not / J. G. Oliveira, M. C. Duarte, A. E. Silva // Mol Biol Rep - 2012 - V. 39. - P. 7617-7625.

174. Ozbey, G. Prevalence of Helicobacter pylori virulence genotypes among children in Eastern Turkey / G. Ozbey, Y. Dogan, K. Demiroren // World J Gastroenterol. - 2013. - V. 18. - P. 6585 - 6589.

175. Partida-Rodrigues, O. Polymorphisms in TNF and HSP-70 show a significant association with gastric cancer and duodenal ulcer / O. Partida-Rodrigues, J. Torres, L. Flores-Luna, M. Camorlinga, M. Nieves-Ramirez, E. Lazcano, M. Perez-Rodriguez // International J of cancer. - 2010. - V. 126. - P. 1861 - 1868.

176. Parthasarathy, G. Serum pepsinogen I and II levels in various gastric disorders with special reference to their use as a screening test for carcinoma stomach / G. Parthasarathy, N. K. Maroju, V. Kate, T. Ananthakrishnan, M/ G/ Sridhar // Trop.Gastroenterol. - 2007. - V.28. - P. 166 - 170.

177. Peek, R. M. Expression of a novel ulcer-associated H. pylori gene, iceA, following adherence to gastric epithelial cells / R. M. Peek S. A. Thompson, J. C. Atherton et al. // Gastroenterology. - 1996 - V. 110. - P. 225.

178. Pena, A. S. Genetic factors determining the host response to Helicobacter pylori / A. S. Pena // World J Gastroentero. - 2000. - V.6. - P. 624 -625.

179. Pimanov, S. L. Helicobacter pylori eradication improves gastric histology and decreases serum gastrin, pepsinogen I andpepsinogen II levels in patients with duodenal ulcer / S. L. Pimanov, E. V. Makarenko, A. V. Voropaeva et al. // J Gastroenterol Hepatol. - 2008. - V.28. - P. 1666 - 1671.

180. Rincon, M. Role of IL-6 in asthma and other inflammatory pulmonary diseases / M. Rincon, C. G. Irvin // Int. J Biol. Sci. - 2012. - V. 8. - P. 1281 - 1290

181. Ping-I, H. Association of the myeloperoxidase -468G^A polymorphism with gastric inflammation and duodenal ulcer risk / H. Ping-I, J. Jyh-Jen, T. Hui-Hwa// World J Gastroenterol. - 2005. - V.18. - P. 2796 - 2801

182. Pinto-Correia, A. L. Gastric cancer in a Caucasian population: role of pepsinogen C genetic variants / A. L. Pinto-Correia, H. Sousa, M. Fragoso,L. Moreira-Dias, C. Lopes, R. Medeiros, M. Dinis-Ribeiro. // World Journal of Gastroenterology - 2006. - V.31 - P. 5033.

183. Polonnikov, A. Analysis of common transforming growth factor beta-1 gene polymorphisms in gastric and duodenal ulcer disease: Pilot study / A. Polonnikov, V. Ivanov, D. Belugin et al. // Journal of Gastroenterol and Hepatol. - 2007. - V. 22. - P. 555 - 564

184. Ponjanen, V-M. Role of Helicobacter pylori and interleukin 6 -174 gene polymorphism in dyslipidemia: a case-control study / V-M. Ponjanen, O-P. Koivurova, S. E. Niemela, R. A. Karttunen, T. J. Karttunen //BMJ. - 2015. doi:10.1136/bmjopen-2015-009987.

185. Ponjanen V-M. Toll-Like Receptor 4 Wild Type Homozygozity of Polymorphisms +896 and +1196 Is Associated with High Gastrin Serum Levels and Peptic Ulcer Risk / V-M. Ponjanen, O-P. Koivurova, H. Hunta, O. Helminen, J. M. Mäkinen , J M. Karhukorpi, T. Joensuu, P. O.Koistinen, J. M. Valtonen , S. E. Niemelä, R. A. Karttunen, T. J. Karttunen //PLOS ONE. - 2015. -DOI:10.1371/journal.pone.0131553

186. Radosz-Komoniewska, H. Pathogenicity of Helicobacter pylori infection / H. Radosz-Komoniewska, T. Bek, J. Jozwiak, G. Martirosian // Clinical microbiology and infection. - 2005. - V. 11. - №. 8. - P. 602-610.

187. Ramis, I. B. Polymorphisms of the IL-6, IL-8 and IL-10 genes and the risk of gastric pathology in patients infected with Helicobacter pylori / I. B. Ramis, J. S. Vianna, C. V. Goncalves, A. von Groll, O. A. Dellagostin,P. E. da Silva et al. // J Microbiol Immun Infect . - 2015. - pii: S1684-1182(15)00721-5. doi: 10.1016/j.jmii.2015.03.002.

188. Rautelin, H. Assessment of systemic matrix metalloproteinase and their regulator response in children with Helicobacter pylori gastritis / H. Rautelin,

T. Tervahartiala, A. Lauhio et al. // Scandinavian J of clinically and laboratory investigation. - 2010. - V.70. - P. 492 - 496.

189. Reich, K. Promoter polymorphisms of the genes encoding tumor necrosis factor alpha and interleukin-lbeta are associated with different subtypes of psoriasis characterized by early and late disease onset / K. Reich, R. Mossner I. R. Konig, G. Westphal, A. Ziegler, C. Neumann // J Invest Dermatol. - 2002 -V.118. - P. 155-163.

190. Rhead, J. L. A new Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin determinant, the intermediate region, is associated with gastric cancer / J. L. Rhead, D. P. Letley, M. Mohammadi, N. Hussein, M. A. Mohagheghi, M. Eshagh Hosseini, J. C. Atherton // Gastroenterology. - 2007. - V.133. - №3. - P. 926-936.

191. Rosenstock, S. Risk factors for peptic ulcer disease: a population based prospective cohort study comprising 2416 Danish adults / S. Rosenstock, T. Jorgensen, O. Bonnevie, L. Andersen // Stomach. - 2003. - V. 52. - P. 186 - 193.

192. Rudra; D. S. Melatonin inhibits matrix metalloproteinase-9 activity by binding to its active site / D. S. Rudra; U. Pal, N. C. Maiti, R. J. Reiter, S. Swarnakar et al. // J.Pineal.Res. - 2013. - V.54. - P. 398 - 405. Doi: 10.1111/jpi.12034

193. Saarialho-Kere, U. K. Enhanced expression of matrilysin, collagenase, and stromelysin-1 in gastrointestinal ulcers / U. K. Saarialho-Kere, M. Vaalamo, P. Puolakkainen, K. Airola, W. C. Parks, M. L. Karjalainen-Lindsberg // Am J Pathol. - 1996. - V.148. - P. 519-526.

194. Saber, A. Perforated Duodenal Ulcer in High Risk Patients / A. Saber // Peptic Ulcer Disease. - 2011. - P. 482.

195. Sahara, S. Role of Helicobacter pylori cagA EPIYA motif and vacA genotypes for the development of gastrointestinal diseases in Southeast Asian countries: a meta-analysis/ S. Sahara, M. Sugimoto, R. K. Vilaichone, V. Machachai, H. Miyajima, T. Furuta, Y. Yamaoka // BMC Infect Dis. - 2012. -12:223. - /doi:10.1186/1471-2334-12-223.

196. Salagaska-Kubiak, A. ABCG2 in peptic ulcer: gene expression and mutation analysis / A. Salagaska-Kubiak, M. Zebrowska, A. Wosiak, M. Balcerczak, M. Mirowski, E. Balcerczak // J Appl Genetics. - 2015. - doi 10.1007/s13353-015-0327-0.

197. Salagaska-Kubiak, A. Assessment of TNFA polymorphisms at positions -857 and -863 in Polish peptic ulcer patient / A. Salagaska-Kubiak, M. Zebrowska, A. Jelen et al. // Advances in Medical Sciences. - 2016. - V. 61. -Iss.1. - P. 164-168. doi:10.1016/j.advms.2015.12.002

198. Samloff, I. M. Relationships among serum pepsinogen I, serum pepsinogen II, and gastric mucosal histology / I. M. Samloff, K. Varis, T. Ihamaki, M. Siurala,J. I. Ritter // Gastroenterology - 1982. - V. 83 - P. 204-209.

199. Samloff, I. M. Elevated serum pepsinogen I and II levels differ as risk factors for duodenal ulcer and gastric ulcer / I. M. Samloff, G. N. Stemmermann, L. K. Heilbrun, A. Nomura // Gastroenterology - 1986. - V.90. - P. 570-576.

200. Savage, S. A. Variants of the IL8 and IL8RB genes and risk for gastric cardia adenocarcinoma and esophageal squamous cell carcinoma / S. A. Savage, C. C. Abnet, S. D. Mark, Y. L. Quao, Z. W. Dong, S. M. Dawsey, P. R. Taylor, S. J. Chanock //Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2004. - V.13. - P. 2251-2257.

201. Sehgal, P. B. Human chromosome 7 carries the beta-2 interferon gene / P. B. Sehgal, A. Zilberstein, R. M. Ruggieri, L. T. May, A. Ferguson-Smith, D. L. Slate, M. Revel, F. H. Ruddle // Proc Natl Acad Sci. - 1986. - V. 83. - P. 5219-5222.

202. Schubert, M. L. Control of gastric acid secretion in health and disease / M. L. Schubert, D. A. Peura // Gastroenterology. - 2008. - V.134. - №7. - P. 1842-1860.

203. Sharma, S. A. Activation of IL-8 Gene Expression by Helicobacter pylori Is Regulated by Transcription Factor Nuclear Factor-kB in Gastric Epithelial

Cells / S. A. Sharma, M. K. R. Tummuru, M. J. Blaser, L. D. Kerr // J Immunol. -1998. - V.160. - P. 2401-2407.

204. Shen, W. The prognostic role of matrix metalloproteinase 2 in gastric cancer: a systematic review with meta-analysis / W. Shen, H. Xi, B. Wei, L. Chen // J Cancer Res Clin Oncol. - 2014. - V.140. - P. 1003-1009.

205. Sheptulin, A. A. Algoritm lechenija bol'nyh jazvennoj bolezn'ju [Algorithm of treatment of patients with stomach ulcer]./ A. A. Sheptulin D. R. Hakimova // Russkij medicinskij zhurnal [Russian medical journal]. - 2003. - V. 11. - - №.2. - P. 59-61

206. Shiota, S. Helicobacter pylori iceA, clinical outcomes, and correlation with cagA: a meta-analysis / S. Shiota, M. Watada, O. Matsunari, Sh. Iwatani, R. Suzuki, Y. Yamaoka // PLoS ONE. - 2012. - 7(1):e30354 http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0030354

207. Shiotani, A. The preventive factors for aspirin-induced peptic ulcer: aspirin ulcer and corpus atrophy / A. Shiotani, T. Sakakibara, Y. Yamanaka, R. Nishi, H. Imamura, M. Fujita, K. Tarumi, T. Kamada, J. Hata, K. Haruma, Sh. Less // J Gastroenterol. - 2009. - V.44. - P. 717-725.

208. Shiroeda, H. Functional promoter polymorphisms of macrophage migration inhibitory factor in peptic ulcer diseases / H. Shiroeda, T. Tahara, T. Shibata, M. Nakamura, H. Yamada, T. Nomura, R. Hayashi, T. Saito, T. Fukuyama, T. Otsuka, H. Yano, K. Ozaki, M. Tsuchishima, M. Tsutsumi, T. Arisawa // International J of molecular medicine. - 2010. - V. 26. - P. 701 - 711

209. Singh, S. The gastric ulcer protective effect of boswellic acids, a leukotriene inhibitor from Boswellia serrata, in rats. / S. Singh, A. Khajuria, S. C. Taneja, R. K. Khajuria, J. Sing, R. K. Johr, G. N. Qazi // Phytomedicine. - 2008. -V.15. - P. 408-415.

210. Smith, A. J. Cytokine and cytokine receptor gene polymorphisms and their functionality / A. J. Smith, S. E. Humphries // Cytokine Growth Factor. 2009. - 20: 43 - 59. doi: 10.1016/j.cytogfr.2008.11.006.

211. Snaith, A. Helicobacter pylori: host genetics and disease outcomes / A. Snaith, E. M. El-Omar // Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. -2008. - V. 2. - №4. - P. 577 - 585.

212. Song, Y-X. The association between individual SNPs or haplotypes of matrix metalloproteinase 1 and gastric cancer susceptibility? Progression and prognosis. / Y-X. Song, X. Zhou, Z-N. Wang, P. Gao, A-L. Li, J-W. Liang, J-L. Zhu, Y-Y. Xu, H-M. Xu // Plos one. - 2012.-http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0038002

213. Sugimoto, M. Effects of interleukine-10 gene polymorphism on the development of gastric cancer and peptic ulcer in Japanese subject / M. Sugimoto, T. Furuta, N. Shirai, A. Nakamura, M. Kajimura, H. Sugimura, A. Hishida // Gastroenterology. - 2007. - V.22. - P. 1443 - 1449.

214. Sugimoto, M. Different effects of polymorphisms of tumor necrosis factoralpha and interleukin-1 beta on development of peptic ulcer and gastric cancer / M. Sugimoto, F. Takahisa, S. Naohito, A. Nakamura, F. Xiao, M. Kajimura, H. Sugimura, A. Hishida // Journal of Gastroenterology and Hepatology - 2007. - V. 22. - P. 51 - 59.

215. Sun, L. P. Correlation of pepsinogen C (PGC) gene insertion/deletion polymorphism to PGC protein expression in gastric mucosa and serum / L. P. Sun, Y.H. Gong, N.N. Dong, L. Wang, Y. Yuan // Chinese journal of cancer - 2009. -V. 28 - P. 487-492.

216. Sumanen, M. P. T. Peptic ulcer and childhood adversities experienced by working-aged people / M. P. T. Sumanen, M. J. Koskenvuo, L. H. Sillanmaki, K. J. Mattila // World J Gastroenterol. - 2009. -V.27. - P. 3405-3410.

217. Sutherland, G. R. Interleukin 4 is at 5q31 and interleukin 6 is at 7p15 / G. R. Sutherland, E. Baker, D. F. Callen, V. J. Hyland, G. Wong, S. Clark, S. S. Jones, L. K. Eqlinton, M. F. Shannon, A. F. Lopez // Hum. Genet. - 1988. - V.79. -P. 335-337.

218. Sutton, P. Dominant nonresponsiveness to Helicobacter pylori infection is associated with production of interleukin 10 but not gamma interferon / P. Sutton, T. Kolesnikow, S. Danon, J. Wilson, A. Lee // Infect. Immun. - 2000. -V. 68. P. 4802-4804.

219. Swarnakar, S. Matrix metalloproteinase-9 activity and expression is reduced by melatonin during prevention of ethanol-induced gastric ulcer in mice / S. Swarnakar, A. Mishra, K. Ganguly, A. V. Sharma // Journal of Pineal Research. - 2007. - V.43. - P. 56 - 64.

220. Taggart, R. T. Assignment of human preprogastricsin (PGC) to chromosome 6 and regional localization of PGC (6pter-p21.1), prolactin PRL (6pter-p21.1) / R. T. Taggart, T. K. Mohandas, G. I. Bell // Cytogenet. Cell Genet -1987. - V. 46. - P. 701-702.

221. Taggart R. T. A highly informative polymorphism of the pepsinogen C gene detected by polymerase chain reaction / R. T. Taggart, T. Azuma, S. Wu, G. L. Bell, A. M. Bowcock // In Structure and Function of the Aspartic Proteinases. - 1992. - P. 95-99.

222.Tanikawa, C. Impact of PSCA variation on gastric ulcer susceptibility / C. Tanikawa, K. Matsuo, M. Kubo, A. Takahashi, H. Ito, H. Tanaka, Y. Yatabe, K. Yamao, N. Kamatani, K. Tajima, Y. Nakamura, K. Matsuda // Plose one. - 2013. -V.8. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0063698

223.Tanikawa, C. A genome-wide association study identifies two susceptibility loci for duodenal ulcer in the Japanese population / C. Tanikawa, Urabe Y, K. Matsuo, M. Kubo, A. Takahashi, H. Ito, K. Tajima, N. Kamatani, Y. Nakamura, K. Matsuda // Nature genetics. - 2012. - V.44. - P. 430 - 436.

224.Talamini, G. Risk factors of peptic ulcer in 4943 in patients / G. Talamini, M. Tommasi, V. Amadei, B. Pajusco, A. Fratucello, A. Lechi, G. Scroccaro, I. Vantini. // J Clin Gastroenterol - 2008 - V. 42 - P. 373-380.

225.Tarlow, J. K. Polymorphism in human IL-1 receptor antagonist gene intron 2 is caused by variable numbers of an 86-bp tandem repeat / J. K. Tarlow,

A. I. Blakemore, A. Lennard, R. Solari, H. N. Huqhes,A. Steinkasserer, G. W. Duff. // Hum Genet. - 1993. - V.91. - P. 403-404.

226.Terry, C. F. Cooperative influence of genetic polymorphisms on interleukin 6 transcriptional regulation / C. F. Terry, V. Loukaci, F. R. Green //J Bio Chem. - 2000. - V. 24. - P. 18138-18144.

227.Thorsen, K. Epidemiology of perforated peptic ulcer: Age- and genderadjusted analysis of incidence and mortality / K. Thorsen, J. A. Soreide, J. T. Kvaloy, T. Glomsaker, K. Soreide // World J Gastroenterol. - 2013. - V.19. - Р. 347-354.

228.Tomb, J. F. The complete genome sequence of the gastric pathogen Helicobacter pylori / J. F. Tomb, O. White, A. R. Kerlavage, et al. // Nature -1997. - V. 388 - P. 539-547.

229.Tomita, M. Potential Role for Matrix Metalloproteinase-3 in Gastric Ulcer Healing / M. Tomita, T. Ando, M. Minami, O. Watanabe, K. Isikuro, M. Hasegava, N. Miyake, S. Kondo, T. Kato, R. Miyahara, N. Ohmiya, Y. Niwa, H. Goto // Digestion - 2009. - V. 79.-P. 23-29.

230.Turner, D. M. An investigation of polymorphism in the interleukin- 10 gene promoter / D. M. Turner, D. M., Williams, D. Sankaran, M. Lazarus, P. J. Sinnot, I. V. Hutchinson An investigation of polymorphism in the interleukin- 10 gene promoter // Eur. J. Immunogenet. - 1997. - V.24. - P. 1-8.

231. Van Doom, L. J. Expanding allelic diversity of Helicobacter pylori vacA / L. J. Van Doom, C. Figueiredo, R. Sanna, S. Pena, P. Midolo, E. K. Nq, J. C. Atherton, M. J. Blaser, W. G. Quint // J. Clin. Microbiol - 1998. - V.36.-P. 2597-2603.

232.Verma, S. An Overview of Matrix Metalloproteinase 9 Polymorphism and Gastric Cancer Risk / S. Verma, K. Kesh, A. Gupta, Sh. Swanakar // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2015. - V. 16. - P. 7393 - 7400

233.Vivatvakin, B. Prevalence of CagA and VacA genotype of Helicobacter pylori in Thai children / B. Vivatvakin, A. Theamboonlers, N. Semakachorn et al. // J Med Assoc Thai. - 2004. - V.11. - P. 1327 - 1331.

234.Waldum, H. L. The regulation of gastric acid secretion - clinical perspectives / H. L. Waldum, O. Hauso, R. Fossmark // Acta Physiol. - 2013. -V.210. - P. 239 - 256.

235.Wang, F. Prevalence and risk factors of asymptomatic peptic ulcer disease in Taiwan / F. Wang, M. Tu, G. Mar, H. Chuang, H. Yu, L. Cheng, P. Hsu // World J Gastroenterol. - 2011. - V.17. - P. 1199-1203.

236.Wang, S. Protective effects of Weilikang decoction on gastric ulcers and possible mechanisms / S. Wang, Y. Ni, J. Liu et al. //J.Nat Med. - 2016. - DOI 10.1007/s11418-016-0985-1

237.Warren, J.R. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis / J. R. Warren // Lancet. - 1983 - V. 1. - P. 1273.

238.Webb, A. Genetics of acute phase response: a gene for interleukin-1 is on chromosome 2 / A. Webb, K. Collins, P. Auron et al. // Am. J. Hum. Genet. -1985. - V.37 - P. 142.

239.Wilson, A.G. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor a promoter on transcription activation / A.G. Wilson, J.A. Symons, T. L . McDowell et al. // Proc Natl Acad Sci - 1997 - V.94 - P. 3195-3199.

240.Woo, P. IL-6 polymorphisms: a useful genetic tool for inflammation research? / P. Woo, S.E. Humphries // Clin Invest. - .2013. - V.123. - P. 14131414. doi: 10.1172/JCI67221.

241.Woo, M, Clinical implications of matrix metalloproteinase-1, -3, -7, -9, -12, and plasminogen activator inhibitor-1 gene polymorphisms in colorectal cancer / M. Woo, K. Park, J. Nam, J.C. Kim // Gastroenterol Hepatol. - 2007. -V.22. - P. 1064-1070.

242.Wroblewski, L.E. Helicobacter pylori and gastric cancer: factors that modulate disease risk. / L.E. Wrobleski, Jr R.M. Peek, K.T. Wilson. - 2010. -doi;:23:713e39. 19.

243.Xiao, B. Induction of microRNA-155 during Helicobacter pylori infection and its negative regulatory role in the inflammatory response / B. Xiao, Z. Liu, B. Li, Z. Liu, B. Li. // Journal of Infectious Diseases - 2009. - V.200 - P. 916-925.

244.Xu, Q. Functional analysis of iceA1, a CATG-recognizing restriction endonuclease gene in Helicobacter pylori / Q. Xu, R.D. Morgan, R.J. Roberts et al // Nucleic acids Res - 2002. - V.30 - №17. - P. 3839-3847.

245.Xue, H. A meta-analysis of interleukin-8 -251 promoter polymorphism associated with gastric cancer risk / H. Xue, J. Liu, B. Lin, Z. Wang, J. Sun, G. Huang // PLoS One. - 2012. - Vol.7. - P.280 - 283.

246.Yakoob, J. Comparison of the virulence markers of Helicobacter pylori and their associated diseases in patients from Pakistan and Afghanistan / J. Yakoob, Z. Abbas, W. Jafri et al. // Jaudi J Gastroenterol.- 2013. - V.19. - P. 211 - 218.

247.Yamagata, Z. Influence of pepsinogen gene polymorphisms on serum pepsinogen / Z. Yamagata, Y. Zhang, S. Shinozaki et al. // Annals of human genetics - 1997. - V.61 - P. 93-97.

248.Yamaoka, Y. Mechanisms of disease: Helicobacter pylori virulence factors / Y. Yamaoka // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2010 - V.11 - P. 629641.

249.Yamaoka, Y. Helicobacter pylori infection in mice: Role of outer membrane proteins in colonization and inflammation / Y. Yamaoka, M. Kita, T. Kodama, S. Imamura, T. Ohno, N. Sawai, A. Ishimaru, J. Imanishi, D.Y. Graham // Gastroenterology 2002; 123(6):1992-2004

250.Yamaoka, Y. Proinflammatory outer membrane protein (oipA) of Helicobacter pylori / Y. Yamaoka, D.H. Kwon, D.Y. Graham // Proc Natl Acad Sci - 2000 - V. 97 - P. 7533-7538.

251.Yan, C. Regulation of matrix metalloproteinase gene expression / C. Yan, D.D. Boyd // J Cell Physiol 211:19-26

252.Yeh, Y.C. Matrix metalloproteinase-3 promoter polymorphisms but not dupA-H. pylori correlate to duodenal ulcers in H.pylori-infected females / Y.C. Yeh, H.C. Cheng, W.L. Chang, H.B. Yang, B.S. Sheu // Microbiology. - 2010. -V.10. -P. 218 - 225.

253.Yin, Y.W. Association between interleukin-8 gene 251 T/A polymorphism and the risk of peptic ulcer disease: A meta-analysis / Y.W. Yin, A.M. Hu, Q.Q. Sun, B.B. Zhang, Q. Wang, H.L. Liu, Y.H. Zeng, R.J. Hu, S.J. Zhang, L.B. Shi // Hum. Immunology - 2013. - V.74. - P. 125-130.

254.Zabaglia, L.M. Lack of association among TNF-a gene expression, -308 polymorphism (G > A) and virulence markers of Helicobacter pylori / L.M. Zabaglia, M.A. Ferraz, W. N. Pereira, W.A. Orcini, R.W. de Labio, A.C. Neto, F. Wasnieski, J.G. de Oliveira, M. de Arruda Cardoso Smith, S.L. Payao, L.T. Rasmussen // Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases. - 2015. - DOI 10.1186/s40409-015-0054-3

255. Zambon, C.F. Helicobacter pylori babA2, cagA, and s1 vacA genes work synergistically in causing intestinal metaplasia / C.F. Zambon, F. Navaglia, D. Basso, M. Rugge, M. Plebani // J. Clin. Pathol. - 2003. - V.56. - P.287-291.

256.Zhang, B-B. Association between TNFa Gene Polymorphisms and the Risk of Duodenal Ulcer: A Meta-Analysis / B-B Zhang, X-Z. Liu, J. Sun Y.W. Yin, Q.Q. Sun // Plos one. - 2013. 8(2):e57167. doi: 10.1371/journal.pone.0057167.

257.Zhang, B-B. No association between IL-1b -31 C/T polymorphism and the risk of duodenal ulcer: A meta-analysis of 3793 subjects / B-B Zhang, J. Wang / Human Immunology. - 2012. - V. 73. - P. 1200 - 1206.

258.Zhang, B-B. No association between IL-10-511C/T polymorphism and the risk of duodenal ulcer: a meta-analysis of 4,667 subjects / B-B Zhang, Y-W. Yin, Q.Q. Sun // Gene. - 2012. - V. 506. - P. 188-194.

259.Zhang, D-Y. Correlations of MMP-2 and TIMP-2 gene polymorphisms with the risk and prognosis of gastric cancer / D-Y. Zhang, J. Wang, G-Q. Zhang, X.Q. Chu, J.L. Zhang, Y. Zhou. // Int J Clin Exp Med. - 2015. - V.8. - Supp.11. -P. 20391-20401

260.Zhang, L. Interleukin-8-251A/T polymorphism and Helicobacter pylori infection influence risk for the development of gastric cardiac adenocarcinoma in a high-incidence area of China / L. Zhang, C. Du, X. Guo, L. Yuan, W. Niu, W. Yu, L. Er, S. Wang // Mol Biol Rep. - 2010. - V.37. - P.3983 - 3989.

261. Zhang, J. Loss of large tumor suppressor 1 promotes growth and metastasis of gastric cancer cells through upregulation of the YAP signaling / J. Zang, G. Wang, S-J. Chu, J-S. Zhu, R. Zhang, W.W. Lu, L.Q. Xia, Y.M. lu, W. Da, Q. Sun // www.impactjournals.com/oncotarget. - 2016. doi: 10.18632/oncotarget.7568.

262.http://www.mednet.ru

184

ПРИЛОЖЕНИЕ А Электрофореграммы, демонстрирующие генотипирование полиморфных локусов

Рис.А1. Электрофореграмма, демонстрирующая генотипирование полиморфного варианта -511 C>T гена IL1.

Рис.А2. Электрофореграмма, демонстрирующая генотипирование полиморфного варианта 3953C>T гена IL1.

Рис. А3. Электрофореграмма, демонстрирующая генотипирование полиморфного варианта -5720>С гена 1Ь6.

Рис. А4. Электрофореграмма, демонстрирующая генотипирование полиморфного варианта -519 Л>0 генаММР1.

Рис. А5. Электрофореграмма, демонстрирующая генотипирование полиморфного варианта -1607 1>2 генаММР1.

Рис. А6. Электрофореграмма, демонстрирующая генотипирование полиморфного варианта -735С>Т гена ММР2.

Рис. А7. Электрофореграмма, демонстрирующая генотипирование полиморфного варианта -11715Л>6Л генаММР3.

Рис. А8. Электрофореграмма, демонстрирующая генотипирование полиморфного варианта -1562 С>Т гена ММР9.

Рис. А9. Электрофореграмма, демонстрирующая генотипирование полиморфного варианта 836Л>0 генаММР9.

П_3

Рис. А10. Электрофореграмма, демонстрирующая генотипирование полиморфного варианта -82 Л>0 генаММР12.

Рис. А11. Электрофореграмма, демонстрирующая генотипирование полиморфного варианта -418 0>С гена Т1МР2.

Рис. А12. Электрофореграмма, демонстрирующая генотипирование полиморфного варианта -1296 Т>С гена Т1МР3.