Изучение функциональной активности фагоцитарных клеток у больных атопическим дерматитом и пиодермией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Цывкина, Екатерина Александровна

• Цывкина, Екатерина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Цывкина, Екатерина Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Неспецифическая защита организма.

Фагоцитарное звено иммунитета.

Антимикробные пептиды.

Механизм действия антимикробных пептидов.

Роль антимикробных пептидов при заболеваниях человека.

Атопический дерматит.

Общие сведения.

Иммунологические механизмы воспаления при атопическом дерматите.

Колонизация S. aureus при атопическом дерматите.

Особенности клинической картины атопического дерматита, осложненного вторичной инфекцией.

Пиодермия.

Общие сведения.

Особенности иммунологических механизмов развития пиодермии.

Основные принципы терапии хронической пиодермии.

Иммуномодулирующие препараты.

Определение и классификация иммуномодулирующих препаратов.

Иммуномодуляторы микробного происхождения - комплексные РАМР patogen-associated molecular patterns) - содержащие препараты.

Пептидогликаны клеточной стенки бактерий.

Мурамилдипептиды - иммунотропные лекарственные средства.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Характеристика обследованных групп больных

Методы клинико-лабораторного обследования.

Методы аллергологического обследования.

Методы иммунологического обследования.

Оценка субпопуляционного состава лимфоцитов.

Оценка компонентов гуморального звена иммунитета.

Оценка функциональной активности фагоцитарных клеток.

Определение уровня а-дефензинов в лейкоцитах периферической крови.

Оценка уровня р-дефензинов в коже.

Статистическая обработка результатов.

Использованные в работе компьютерные программы и компьютерные базы данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ.

Клиническая, аллергологическая и иммунологическая характеристика группы больных атопическим дерматитом.

Общая характеристика группы.

Результаты аллергологического обследования.

Результаты общеклинического обследования.

Характеристика микробиоценоза кожи и слизистых.

Результаты иммунологического исследования.

Исследование уровня а-дефензинов у пациентов с АтД

Исследование уровня экспрессии генов Р-дефензинов у пациентов с АтД с помощью полимеразной цепной реакции в реальном

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение функциональной активности фагоцитарных клеток у больных атопическим дерматитом и пиодермией»

Показатели уровня а- дефензинов у здоровых доноров.85

Показатели уровня р- дефензинов у здоровых доноров.86

Заключение.89

Клиническая, аллергологическая и иммунологическая характеристика группы больных пиодермией.90

Общая характеристика группы.90

Результаты аллергологического обследования.92

Характеристика микробиоценоза кожи и слизистых.94

Результаты общеклинического обследования.96

Результаты иммунологического исследования.99

Исследование уровня а-дефензинов у пациентов с пиодермией.104

Характеристика группы пациентов до и после иммунотропной терапии.106

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.122

ВЫВОДЫ.132

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.134

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

Аг - аллерген

АМП- антимикробный пептид Ат- антитело

АтД- атопический дерматит

БСА -бычий сывороточный альбумин

ГКС- глюкокортикостероиды

ГМДП -глюкозаминилмурамилдипептид

ЖВП - желчевыводящие пути

ЖКТ- желудочно-кишечный тракт

ИМП - иммуномодуляторы микробного происхождения

ИРИ- иммунорегуляторный индекс

ИС- индекс стимуляции

ЛПС- липополисахарид

МДП -мурамилдипептид

НАДФН- никотинамидадениндинуклеотид фосфат восстановленный

ПЦР — полимеразно-цепная реакция

РНК- рибонуклеиновая кислота

ФСБ- фосфатно-солевой буфер

XJI- хемилюминесценция

ХРП -хроническая рецидивирующая пиодермия

ХРФ- хронический рецидивирующий фурункулез

CD- cluster differentiation - поверхностный лейкоцитарный антиген соответствующего дифференцировочного кластера Dot Plot - точечный рисунок в системе координат х/у FACS- флюоресцентно активированный клеточный сортировщик hCapl8/LL37 - кателицидин

HBD (Human beta defensins)- бета дефензины человека

HNP (Human neutrophils peptides)- пептиды нейтрофилов человека

HP- Helicobacter pylori

GeoMean -средняя геометрическая интенсивность флюоресценции клеток ICAM (intercellular adhesion molecule) - молекулы межклеточной адгезии Ig- иммуноглобулин NK клетки -нормальные киллеры

РАМР (patogen-associated molecular patterns) - ПАМП (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны) Real-Time PCR -полимеразно -цепная реакция в реальном времени SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis) — шкала для оценки степени тяжести

АтД Th- Т-хелпер

Список сокращений статистических показателей М среднее значение медиана

Me

Qi Q3

SD стандартное отклонение нижний квартиль верхний квартиль

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы диссертации.

В настоящее время атопический дерматит (АтД) является важной медико-социальной проблемой, значимость которой определяется его широким распространением: по данным разных авторов 15-24%, а в некоторых экологически неблагоприятных регионах около 50% детского населения страдает этим заболеванием. В последние годы отмечается интенсивный рост заболеваемости АтД, наблюдается тенденция к развитию более тяжёлых, непрерывно рецидивирующих форм заболевания, сопровождающихся изнурительным кожным зудом, торпидных к традиционной терапии, протекающих с явлениями присоединения микробных осложнений. Тяжесть заболевания, особенно при наличии вторичного инфицирования, влияет на социальную деятельность и работоспособность пациентов с АтД. Наличие вторичного инфицирования кожи является серьезной проблемой у большинства больных АтД. Микроорганизмы, живущие на поверхности кожи больных АтД,. могут быть одним из важнейших, а у некоторых пациентов ведущим патогенетическим фактором, который вызывает и поддерживает аллергическое воспаление. По данным различных авторов у 80-95% больных АтД Staphylococcus aureus (S. aureus) является доминирующим микроорганизмом, определяемым на пораженных участках кожи в высокой плотности [105, 110].

S. aureus также является одной из важных этиологических причин пиодермий — острых и хронических, поверхностных и глубоких воспалительных заболеваний кожи, вызываемых гноеродными микроорганизмами. В экономически развитых странах больные пиодермией составляют 1/3 среди пациентов, страдающих инфекционными заболеваниями, и составляет с среднем от 17 до 43%. В детском возрасте заболеваемость выше, чем у взрослых, и составляет 25-60% от общего числа заболеваний дерматозами в этом возрасте [30, 35]. С данной группой 7 заболеваний встречаются врачи практически всех специальностей. Довольно часто обострение пиодермии приводит к временной потере трудоспособности пациентов, что обуславливает социальную значимость этой патологии.

Известно, что в патогенезе данных заболеваний на фоне персистирующего влияния S. aureus, ведущую роль играют факторы врожденного иммунитета. Врожденный иммунитет — это наследственно закрепленная система защиты многоклеточных организмов от любых патогенов. Он обеспечивает распознавание и элиминацию микроорганизмов в первые часы после их вторжения и выработку сигналов, обусловливающих формирование специфического иммунного ответа [52]. Одним из важных компонентов системы врожденного иммунитета являются антимикробные пептиды (АМП).

Защита эпителиальных поверхностей при АтД и пиодермии от патогенных микроорганизмов зависит от экспрессии АМП. Это положение основано на исследованиях, проверенных на моделях животных и человека. Уменьшение или отсутствие продукции, а также изменение активности АМП ведет к повышению чувствительности макроорганизма к микроорганизмам и к развитию заболевания. Так, например, при АтД отмечается снижение уровня таких АМП, как HBD-2, LL -37, что может предрасполагать к колонизации S. aureus и других микроорганизмов1 на коже у данных пациентов и. способствовать частым реккурентным бактериальным инфекциям [92, 114, 124]. Другие заболевания редко сопровождаются повышенной колонизацией S. aureus и пиодермией, что, возможно, связано с нормальным содержанием АМП, как например, при псориазе, дисгидротической экземе.

В настоящее время показано непосредственное участие АМП, как основного фактора естественной защиты против патогенных микроорганизмов, уровень которых значительно снижен в кератиноцитах кожи при АтД, а при пиодермии и вовсе не изучен. Причем исследование АМП только в кератиноцитах вряд ли покажет истинную картину заболевания, поэтому целесообразно проводить определение уровня АМП в лейкоцитах периферической крови.

Принимая во внимание выше приведенные данные об иммунологических механизмах развития АтД и пиодермии, а также о влиянии S. aureus на патогенез данных заболеваний, необходима разработка новых методов исследования и усовершенствование уже имеющихся методов для получения наиболее полной картины о патологическом процессе, о динамике течения заболеваний и оценке эффективности проводимой.терапии.

Изучение функциональной активности фагоцитарных клеток, в том числе антимикробных пептидов, возможно, позволит определить маркер системной активации нейтрофилов, который можно будет использовать при мониторинге инфекционных и воспалительных заболеваний, в частности осложненных форм атопического дерматита и пиодермии, а также в качестве лабораторного критерия проводимого иммунотропного лечения. Цель исследования.

Изучить факторы врожденного иммунитета (функциональную активность фагоцитарных клеток, уровень а-дефензинов в нейтрофилах периферической крови, Р- дефензинов в кератиноцитах) у больных атопическим дерматитом и пиодермией, оценить их клиническую роль в развитии заболеваний и влияние иммунотропной терапии ликопидом. Для решения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Дать клинико-аллергологическую характеристику больных АтД и пиодермией.

2. Изучить некоторые показатели иммунитета у больных исследуемых групп: субпопуляции лимфоцитов, IgA, IgG, IgM, IgE, аффинность антител.

3. Изучить особенности фагоцитоза у больных исследуемых групп.

4. Изучить содержание антимикробных пептидов в лейкоцитах периферической крови у больных атопическим дерматитом и пиодермией по сравнению со здоровыми донорами.

5. Изучить содержание антимикробных пептидов в биоптатах кожи у больных атопическим дерматитом по сравнению со здоровыми донорами.

6. Дать качественную и количественную характеристику микробиоценоза кожи у больных исследуемых групп и сопоставить с активностью антимикробных пептидов лейкоцитов периферической крови.

7. Изучить влияние иммунотропной терапии с использованием глюкозаминилмурамилдипептида (ликопида) на клиническое течение пиодермии, на показатели иммунитета и на содержание а-дефензинов в нейтрофилах периферической крови.

Научная новизна.

Впервые изучена активность а-дефензинов в лейкоцитах периферической крови у больных атопическим дерматитом, осложненным пиодермией, неосложненным АтД, у больных пиодермией, в. сравнении с группой контроля и определено их потенциальное значение в патогенезе данных заболеваний. Впервые проведен сравнительный анализ показателей фагоцитарной активности у больных исследуемых групп. Впервые изучена взаимосвязь между активностью антимикробных пептидов в лейкоцитах периферической крови и количественным уровнем S. aureus в коже человека. Впервые оценено влияние иммунотропной терапии ликопидом на перечисленные показатели и ее клиническая эффективность в исследуемых группах.

Практическая значимость работы

Обоснована возможность использования для практического здравоохранения комплексного метода обследования фагоцитарного звена иммунитета и определения уровня а-дефензинов в лейкоцитах

10 периферической крови, (3-дефензинов в биоптатах кожи у больных с АтД и пиодермией. Усовершенствован алгоритм обследования и индивидуального подбора иммунотерапии у больных пиодермией. Обосновано определение уровня а-дефензинов в лейкоцитах периферической крови в качестве критерия эффективности проводимой имунотропной терапии у больных с пиодермией.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ в материалах отечественных и международных конгрессов и в центральной научной печати. Результаты исследований были представлены на X Национальном конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (РААКИ), Казань, Россия, 2009. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных и выводов. Библиографический указатель включает 138 источников, в том числе 59 отечественных и 79 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами, 28 рисунками, 2 фото.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Цывкина, Екатерина Александровна

выводы

1. У больных АтД сенсибилизация к бытовым аллергенам выявлена в 91,6% случаев, у больных пиодермией в 19,3% случаев установлена сенсибилизация к бытовым аллергенам. Вторичная пиодермия у больных тяжелым АтД встречалась в 100% случаев, у больных со среднетяжелым течением АтД в 11,1% случаев.

2. Средние значения субпопуляционного состава лимфоцитов были в пределах допустимых значений. Достоверное повышение IgE (р<0,05) выявлено у больных АтД, в то время как при пиодермии повышения IgE не отмечено (среднее значение данного показателя составил 81,7±69,6 МЕ/мл).

3. У 100% больных пиодермией и у 88,8% больных АтД выявлены изменения фагоцитарного .звена: достоверное снижение индекса бактерицидной активности (у больных пиодермией и АтД) и фагоцитарного числа нейтрофилов (у больных АтД), изменение уровня спонтанной и индуцированной хемилюминесценции у 45% больных пиодермией и у 37% больных АтД а также индекса стимуляции у 54,8% больных пиодермией и 25,9% больных АтД.

4. У всех больных, как АтД, так и пиодермией выявлено достоверное снижение (р<0,05) уровня внутриклеточных а- дефензинов в периферической крови по сравнению со здоровыми донорами.

5. При обострении АтД отмечено достоверное повышение экспрессии (3-дефензинов (DEFB4 и DEFB - 103 ) в пораженных участках кожи по сравнению со здоровыми донорами (р<0,05 ).

6. Для больных пиодермией и АтД, как осложненным, так и не осложненным вторичной инфекцией, характерна контаминация S. aureus кожи и слизистых оболочек в высокой степени плотности.

7. Длительность ремиссии пиодермии более 1 года после иммунотропного лечения ликопидом отмечалась у 50% пациентов, что сопровождалось

132 достоверным повышением средней интенсивности флюоресценции а-дефензинов периферической крови до 1374 (992; 1859) усл. ед. (коэффициент корреляции г = 0,54 при значимости р=0,05). Таким образом, уровень а-дефензинов может служить критерием эффективности иммунотропной терапии.

Заключение.

Таким образом, их 27 обследованных больных АтД в возрасте 29,92±9,02 лет у 15 человек (55,6%) отмечено тяжелое течение АтД, осложненного вторичной инфекцией и у 12 человек (44,4%) - средняя степень тяжести заболевания. При аллергообследовании наиболее часто встречающимися аллергенами являются бытовые аллергены у 22 человек (91,6%) из 24 обследуемых, а уровень общего IgE у больных АтД составил 1216,14±820,22 МЕ/мл.

Исследование микробиоценоза кожи показало, что в подавляющем большинстве случаев у больных АтД, как осложненным вторичной инфекцией, так и не осложненным АтД, высеваются грамположительные кокки. Рост S. aureus был обнаружен у 14 пациентов (77,7%). Рост S. epidermidis был обнаружен у 4 пациентов (22,2%). На основании результатов общеклинического обследования в 100% случаев выявлена различная сопутствующая патология, в основном органов желудочно-кишечного тракта, в том числе дисбактериоз кишечника, который в 35,7% случаев был ассоциирован со S. aureus. При иммунологическом обследовании преобладали нарушения фагоцитарного звена (в 88,8%), гуморального звена (в 70%), проявлявшиеся, в основном, в повышении общего IgE. У 51 % пациентов выявлены изменения клеточного звена иммунитета. При исследовании дефензинов у больных АтД было выявлено достоверное снижение их уровня по сравнению со здоровыми донорами на 22%, особенно у пациентов с тяжелым АтД, осложненным вторичной инфекцией - на 38 % ниже по сравнению с контрольной группой. На основании данных ПНР исследования можно сделать заключение о том, что у пациентов с обострением АтД в пораженном участке кожи, по сравнению со здоровыми донорами, отмечается достоверное увеличение уровня следующих иммунологических параметров: DEFB4, DEFB103. При этом DEFB104 отсутствует в коже как здоровых доноров, так и пациентов с АтД.

Клиническая, аллергологическая и иммунологическая характеристика группы больных пиодермией.

Общая характеристика группы.

В течение 2007 - 2010 годов в клинике Института иммунологии на базе отделения «Аллергии и иммунопатологии кожи» обследован 31 пациент с пиодермией, из них 17 женщин (55%), 14 мужчин (45%). Возраст больных варьировал в диапазоне от 18 до 45 лет, средний возраст составил -27,25±7,38 года, у женщин от 20 до 45 лет, средний возраст - 29,47±7,93 лет, и у мужчин от 18 до 41 года, средний возраст - 25,07±6,33 лет (рис. 19). до 20 20-29 30-39 старше

ПЛОПОЛФ 40

Рис. 19. Распределение больных пиодермией по полу и возрасту. По оси абсцисс - возраст мужчин и женщин. По оси ординат - число больных.

Таким образом, пациенты с пиодермией - молодые люди трудоспособного возраста, что показывает социальную значимость этого заболевания.

Пациенты находились на лечении и обследовании с диагнозом «Хроническая рецидивирующая пиодермия» с клиническими проявлениями в виде фурункулеза (12 человек) и остиофолликулита (19 человек). Степень тяжести пиодермии определялась в соответствии с классификацией Савицкой Л.Н (1987г) [42].

Тяжелая степень тяжести — диссеминированные, множественные, непрерывно-рецидивирующие очаги пиодермии, сопровождающиеся симптомами общей интоксикации (слабость, головная боль, снижение работоспособности, повышение температуры тела, потливость).

Средняя степень тяжести- одиночные или множественные элементы пиодермии, с рецидивами от 1 до Зраз в год. Иногда обострения сопровождаются увеличением регионарных лимфатических узлов, незначительными признаками интоксикации.

Легкая степень тяжести — одиночные гнойные элементы, сопровождающиеся умеренной воспалительной реакцией, с рецидивами 1-2 раза в год, без явлений интоксикации.

Среди обследованных больных было 7 человек (22,6%) с легкой степенью тяжести, на долю пациентов со средней степенью тяжести пиодермии и с тяжелой пиодермией приходилось по 12 человек (38,7%). У 7 пациентов пиодермия была в стадии ремиссии, у 24 - в стадии обострения. У 5 больных (16,1%) с обострением хронического фурункулеза отмечались симптомы общей интоксикации: повышение температуры тела до субфебрильных значений, слабость, головная боль, потливость, лейкоцитоз до 17*109/л, ускорение СОЭ до 40 мм/ч.

Давность заболевания больных хронической рецидивирующей пиодермией составила от 0,5 года до 18 лет (в среднем 5,67 ± 0,72 года). Частота рецидивирования пиодермии варьировала в широких границах от 1 раза в год до непрерывно-рецидивирующего течения (рис. 20).

1-2 раза до 5 раз до 10 раз более 10 раз частота обострений (в год)

Рис. 20. Распределение больных пиодермией по частоте обострений в год в зависимости от клинических проявлений пиодермии.

По оси абсцисс - частота обострений в год. По оси ординат - число пациентов.

Результаты аллергологического обследования.

При аллергологическом обследовании у большинства пациентов (24 человека, что составило 77,4%) сенсибилизации не выявлено. Лишь у 7 (22,5%) пациентов выявлена сенсибилизация к ингаляционным аллергенам, из них в 19,3% случаев установлена сенсибилизация к бытовым аллергенам, в 9,6% к аллергенам пыльцы деревьев, в 16,1% к аллергенам пыльцы злаковых трав и в 12,9% к аллергенам пыльцы сорных трав, с клиническими проявлениями в виде круглогодичного аллергического риноконъюнктивита (19%), сезонного аллергического риноконъюнктивита (12,9%) и бронхиальной астмы (3,2%). У 12,9% больных - сенсибилизация носила латентный характер (Таб.10). В большинстве случаев у обследованных пациентов с пиодермией показатель уровня общего 1§Е в сыворотке крови не превышал нормальных значений (130 МЕ/мл) и составил 81,7±69,6 МЕ/мл; у

3 пациентов отмечалось повышение данного показателя от 138 МЕ/мл до 156 МЕ/мл.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Цывкина, Екатерина Александровна, 2011 год

1. Альтмайер П. Терапевтический справочник по дерматологии и аллергологии/ пер. с нем.; Под редакцией А.А. Кубановой М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.

2. Андронова Т.М., Пинегин Б.В. Мурамилдипептиды -иммунотропные лекарственные средства нового поколения. Медицинская картотека 1999; № 3, с. 8-12.

3. Андронова Т. М., Иванов В. T. The structure and immunolocical fonction of glucosaminylmuramyl peptides. Sov. Medic. Rev. D. Immunology. Harwood Acad. Publ. 1991, 4, 1-63.

4. Балаболкин И.И., Ефимова A.A., Авдеенко H.B. и соавт. Влияние экологических факторов на распространенность и течение аллергических болезней у детей. Иммунология.1991; №4,с. 34-37.

5. Баранова И.Д., Молотилов В.Ф., Симонова А.В. Сравнительная клинико-иммунологическая эффективность применения иммуномодуляторов в лечении больных фурункулезом. Иммунология, 1998, No 4, стр. 63-64.

6. Борисова А.М., Сетдикова Н.Х., Лактионова Л.В. Клинико-иммунологическая оценка эффективности применения иммунокорригирующего препарата полиоксидония при различных формах хронической патологии. Тезисы национальной конференции РААКИ. M 1997;483.

7. Будихина А.С. Оценка бактерицидной активности биологических жидкостей в норме и при патологии с помощью лазерной проточной цитометрии. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М. 2007.

8. Будихина А.С., Пинегин Б.В. Р-Дефензины: свойства и функции. Россиский аллергологический журнал. 2008, № 3, с. 15-21.

9. Бухарин О.В. Валышев A.B., Гульмутдинова Ф.Г., и соавт. Экология микроорганизмов человека. Екатеринбург: УрО РАН, 2006. стр. 63-67.

10. Винницкий Л.И., Бунатян К.А., Пинегин Б.В. и др. Отечественный иммуномодулятор нового поколения ликопид в комплексном лечении и профилактике инфекционных осложнений в хирургической практике. // Вестник РАМН. 1997. - № 11. - С. 46-48.

11. Волкова E.H., Бутов Ю.С., Морозов С.Г. К проблеме иммунопатогенеза гнойничковых заболеваний кожи. Вестн дерматол и венерол 2004;1:20-22.

12. Воронина В.Р., Пампура А.Н., Феденко Е.С. Влияние колонизации кожи стафилококком и выделяемых им суперантигенов на течение атопичемкого дерматита у детей. РАЖ. 2004; №3, стр. 36-42.

13. Вульф К., Джонсон Д., Сюрмонд Д. Дерматология по Томасу Фицпатрику. Атлас-справочник. Второе руское издание. Пер. с англ. М., «Практика», 2007.

14. Выпова Е. А., Казначеева Л. Ф: Особенности терапии атопического дерматита, осложненного вторичным инфицированием. Современные технологии реабилитации детей с аллергодерматозами: (Практ. рук-во для врачей). Новосибирск, 1999. с. 112\

15. Гребенченко Е.И. Изучение холинергической составляющей кожного зуда при атопическом дерматите и возможность ее фармакологического контроля. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М. 2009.

16. Гришина Т.И., Станулис А.И., Жданов A.B., Хаев A.B., Иванова A.C. Иммунокоррекция полиоксидонием в комплексном лечении гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы. Иммунология. 2000, №5, с.32-34.

17. Дьяконова В.А., Пак В.Г., Будихина A.C. и др. Оценка функциональной активности фагоцитарной системы человека в норме и при патологии. Пособие для врачей клинической лабораторной диагностики. М. 2008.

18. Елисютина О.Г. Обоснование специфической иммунотерапии больных атопическим дерматитом, осложненным рецидивирующей пиодермией. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М. 2006.

19. Елисютина О.Г., Феденко Е.С. Роль S. aureus в патогенезе атопического дерматита. Российский аллергологический журнал. 2004, № 1, с. 17-21

20. Ильина Н.И. Аллергопатология в различных регионах России. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М. 1996.

21. Иванов В. Т., Хаитов Р. М., Андронова Т. Ml, Пинегин Б. В.

22. Ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид) — новый отечественный »высокоэффективный иммуномодулятор для лечения и профилактики заболеваний, связанных со вторичной иммунологической недостаточностью. Иммунология, 1996,№ 2,-с.4-6.

23. Иванов В.Т., Андронова Т.М., Несмеянов В.А. и др. Механизм действия и клиническая эффективность иммуномодулятора глюкозаминилмурамил дипептида (ликопида). // Клиническая медицина. -1997. № 3. - С. 11-15.,

24. Калюжин О.В. Производные мурамилдипептида в эксперименте и клинике. //Журн. микробиол. 1998. - № 1. - С. 104-108.

25. Карабинская A.B., Чернецова Л.Ф., Зотов П.Б., Костоломова Г.А. Ликопид в лечении рецидивирующего фурункулеза у детей. Тюменский медицинский журнал, No 2, 2000, стр. 20-21

26. Караулов A.B., Калюжин O.B. Медикаментозная иммунотерапия. // VII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тез. докл. М. - 2000. - С. 407.

27. Карсонова М.И., Телыпок Я.И., Сетдикова Н.Х. Изучение некоторых особенностей иммунного статуса при хроническом фурункулезе. Иммунопатол. иммунол. аллергол. 2002;3:67—71.

28. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей в 4-х томах. Т.1. Под редакцией Ю.К. Скрипкина, 1995, М., Медицина, 576 с.

29. Козлов И.Г. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета. Сборник научных трудов «Ликопид в комплексном лечении и профилактике имму но дефицитных состояний. 10-летний опыт клинической практики». М 2005; 6-18.

30. Лусс Л.В., Некрасов A.B., Пучкова И.Г., Бхардварж Л.А. Роль иммуномодулирующей терапии в общеклинической практике. "Иммунология, 2000, №5, с. 34-39.

31. Масюкова С.А., Гладько В.В., Устинов М.В.,Владимирова Е.В., Тарасенко Г.Н. Сорокина Е.В. Бактериальные инфекции кожи и их значение в клинической практике дерматолога. Consilium Medicum, 2004, т.6, №3, стр. 180-186.

32. Масюкова С.А. Хроническая пиодермия: патогенетическое значение структурно -функциональных изменений иммунокомпетентных клеток, иммунного статуса и новые методы коррегирующей терапии. Дисс.д.м.н. М., 1994.

33. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза. Казань, «Мегариф», 1993.

34. Мокроносова М.А. Влияние золотистого стафилококка и дрожжеподобных грибов на течение атопического дерматита. Автореф. дисс. д.м.н. М., 1999, с. 9-11.

35. Новицкая Е.В., Коваленко С.А. Возможные прогностические маркеры хронизации заболевания при пиодермии и фурункулезе. Актуальные вопросы дерматологии и венерологии. М 1997; 118—119.

36. Новосёлов B.C., Плиева JI.P. Пиодермии. РАЖ., 2004, том 12, №5.

37. Олиферук Н.С., Аршинова С.С., Мартынов А.И., Пинегин Б.В. Нормативные параметры фагоцитарной системы человека, определенные-с помощью проточной цитофлуометрии. Пособие для врачей клинической лабораторной диагностики. Москва. 2008.

38. Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Некоторые теоретические и практические вопросы клинического применения иммуномодулятора ликопида. Иммунология, N 4, 1998, с. 60-63.

39. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова М.И. Препараты мурамилдипептидового ряда — иммунотропные лекарственные средства нового поколения. // Int. J. Immunorehabilitation. 1997. - N. 6. - С. 27-34.

40. Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю., Семёнов П.А и др. ПЦР в «реальном времени».- М.:БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. С. 115

41. Ревякина В.А. Атопический дерматит у детей. Осложненные формы. Лечащий врач, 2003, №3, стр. 53-56.

42. Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту. Под ред. P.M. Хаитова, А.А. Кубановой. Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей. М.: Фармарус принт., 2002; с. 24-192.

43. Савицкая Л.Н., клинико-иммунологические особенности патогенеза, течения, терапии фурункулеза в Казахстане (клинико-экспериментальное исследование). Дисс. на соискание ученой степени д.м.н. Семипалатинск. 1987.

44. Сетдикова Н.Х., Латышева T.B. Комплексные механизмы развития хронического рецидивирующего фурункулеза и пути их коррекции. Иммунология, 2000, N 3, стр. 48-50.

45. Смирнова Г.И. Современные подходы к лечению, реабилитации атопического дерматита, осложненного вторичной инфекцией. Аллергология и иммунология в педиатрии. 2004; №1, с.34-39.

46. Тельнюк Я. И., Сетдикова Н. X., Пинегин Б. В. Изучение особенностей функционирования иммунной системы у больных рецидивирующим фурункулезом. Иммунология, 2002, № 4, с.218-220.

47. Тельнюк Я.И. Изучение некоторых свойств антител к общей антигенной детерминанте всех бактерий' и их роли в норме и при патологии. Дисс. на соискание ученой степени канд. биолог, наук. М., 2003.

48. Феденко A.A. Влияние некоторых иммуномодуляторов на иммунную систему и переносимость адьювантной химио- или химиолучевой терапии у больных раком молочной железы. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М., 2007.

49. Феденко Е.С. Клинико-иммунологическое обоснование дифференцированного подхода к иммунотропной терапии атопического дерматита. Автореф. докт.мед.наук. М., 2000, 9с.

50. Феденко Е.С. Симптом кожного зуда при атопическом дерматите. Российский аллергологический журнал. 2004, № 1, с. 42- 47.

51. Феденко Е.С. Основы рациональной терапии атопического дерматита. Российский аллергологический журнал. 2005, № 6, с. 32- 41.

52. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. М. 2005, 142 с.

53. Хаитов P.M., Игнатьева F.A., Сидорович И.Г. Иммунология. М.:Медицина.-2002.- с. 536.

54. Хаитов Р. М:, Пинегин Б. В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии! //Аллергия; астма: и клиническая иммунология; 2000, № 1. с. 9—16.

55. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы. Классификация, механизмы действия. РАЖ, 2005, №4, стр 30-43.

56. Хаитов P.M., Пинегин Б.В;, Андронова Т.М. Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения. Лечащий Врач. 1998; №4, стр. 46-51

57. Хамаганова И; В. Гнойничковые заболевания, кожи. Лечащий врач: 2006, № 9, стр. 5-12.

58. Щербакова О.А. Комплексная^ терапия больных, хроническим рецидивирующим фурункулезом с нарушением аффинности иммуноглобулинов. Дисс. на соискание ученой степени к.м.н. Москва, 2004.

59. Ярилин А.А., Климова С.В., Симонова А.В., Пащенков М.В., Никонова М.Ф. и др. Применение проточной цитометрии дл оценки функциональной активности иммунной системы человека. Пособие для врачей клинической лабораторной диагностики. Москва. 2008!.

60. Adam A., Lederer Е. Muramyl peptides: Immunomodulators, sleep factors, and vitamins;,// Stevens D.G., ed; Medical research reviews. Vol. 4. -N.Y.: Wiley and! Sons. - 1984; - P. 111-152.

61. Aly R. Microflora-of 'atopic, dermatitis. Arch. Dermatol;, 1977, v. 113, p.780-782.

62. Asano S., Ichikawa Y., Kumagai T., Kawashima M., Imokawa G. Microanalysis of an antimicrobial peptide, p-defensin-2, in the stratum corneum from patients with atopic dermatitis. British Journal of Dermatology. 2008; 159, 97-104.

63. Beck M., Kosgaard J. Atopic dermatitis and house dust mites. Br J Dermatol. 1989, v.120, p.245-251.

64. Befus A.D., Mowat C, Gilchrist M. et al. Neutrophil defensins induce histamine secretion from mast cells: mechanisms of action. J Immunol. 1999; 163: p. 947-953.

65. Bodo Melnik. Disturbances of antimicrobial lipids in atopic dermatitis. JDDG. 2006, №4: 114-123.

66. Bunikowski R., Mielke M.E., Skarabis H., Worm Ml et al. Evidence for a disease promoting effect of Staphylococcus aureus derived exotoxins in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2000, v. 105(4), p. 814-819.

67. Candi E., Schmidt R., Melino G. The cornified envelope: a model of cell death in the skin. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2005. V. 6 (4). - P. 328-340.

68. Capristo C, Romei I, Boner AL. Environmental prevention in atopic eczema dermatitis syndrome (AEDS) and asthma: avoidance of indoor allergens. Allergy, 2004. V. 59(Suppl. 78). - P. 53-60.

69. Chen Katherine T., Richard C. Huard, Phyllis Della-Latta et al. Prevalence of Methicilline-Sensitive and Methicilline-Resistant Staphylococcus aureusing pregnant women. Original Research. 2007

70. Chronnell Catherine M T, Lucy RGhali, Rozina S Ali et al. Human 3 Defensin-1 and -2 Expression in Human Pilosebaceous Units: Upregulation in Acne Vulgaris Lesions. Journal of Investigative Dermatology, 2001, v. 117, p.l 120-1125.

71. Cole A. M. Antimicrobial peptide microbicides targeting HTV. Protein and Peptide Letters, 2005, v.12, p.41-47.

72. Cooper K.D. Atopic Dermatitis: recent trends in pathogenesis and therapy. J Invest Dermatol. 2003, v.102, p.128-137.

73. Devine D. A., Hancock R. E. W., Cationic Peptides: Distribution and mechanisms of resistance. Current Pharmaceutical. Design, 2002, v.8, p.703-714.

74. Dennison S. R., Wallace J., Harris F., Phoenix D. Amphiphilic a-helical antimicrobial peptides and their structure, function relationships. Protein and Peptide Letters, 2005, v.12, p.31-39.

75. Dinarn'llo C. A., Krueger J. M // Fed. Proc. 1996. - Vol. 45. - P. 2545 -2548.

76. Dotterund L.K., Falk E.S. Atopic dermatitis among adults in northern Russia, an area with heavy air pollution. Acta Derm. Venerol. 1999, v. 79, p. 448-450.

77. Elias Peter M., Schmuth Matthias. Abnormal skin barrier in the etiopathogenesis of atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009; 9(5): 437-446.

78. Eliasson M., Egesten A. Antibacterial chemokines — actors in both innate and adaptive immunity. Contrib Microbiol. 2008; 15: 101-117.

79. Ellouz F., Adam A., Cioburi R., Lederer E. Minimal structural requirements for adjuvants activity of bacterial peptidoglycan derivates. Biochem. Biophys. Commun., 1974, 59, p. 1317-1325.

80. Ernesto Prado-Montes de Oca, Alejandro Garcia-Vargas, Reymundo Lozano-Inocencio et al. Association of (3-defensin 1 single nucleotide polymorphisms with atopic dermatitis. International Archives of Allergy and Immunology. 2007; 142: 211-218.

81. Europian Task Force on Atopic Dermatitis. Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Dermatology, 1993. V. 186. - P. 23-31.

82. Faergemann Jan. Atopic Dermatitis and Fungi Clinical Microbiology Reviews, October 2002, v. 15, p. 545-563.

83. Fulton et al., 1997, Ali RS., Falconer A., Ikram M., Bisset CE., Cerio R., Quinn AG. Expression of the peptide antibiotics human (3-defensin -1 and human P-defhsin-2 in normal skin. J. Invest. Dematol. 2001,117, P. 106-111,

84. Gallo Richard L., MD, PhD, Masamoto Murakami, MD, PhD, Takaaki Ohtake, MD, PhD et al. Biology and clinical relevance of naturally occurring antimicrobial peptides. J. Allergy and Clinical immunology. 2002, v 110, № 6, p. 823-831.

85. Gallo R. L., Nizet V. Endogenous production of antimicrobial, paptides in innate immunity and human disease. Current Allergy and Asthma reports, 2003, v.3, p.402-409.

86. Hadden J.W. Immunostimulants. Immunol. Today, 1993, v. 14, p 275280.

87. Hanifrn JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm. Venerol., 1980. V. 92 (suppl). - P. 44-47.

88. Herz U., Bunikowski R., Renz H.: The role of T-cells in atopic dermatitis New aspects on the dynamics of cytokine production and the contribution of bacterial superantigens. Int. Arch. Allergy Immunology 1998; v.l 15, pi79-190.

89. Hiratsuka T., Nakazato M., Date Y. et al. Identification of human beta-defensine-2 in respiratory tract and plasma and its increase in bacterial pneumonia. Biochem Biophys Res Commun. 1998; 249:943-947.

90. Howell M.D. Boguniewicz M., Pastore S., et al. Mechanizm of HBD-3 deficiency in atopic dermatitis. J. Clinical Immunology. 2006, v. 121, p.3 32338.

91. Howell M D. The role of human beta defensins and cathelicidins in atopic dermatitis. Current Opinion in Allergy & Clinical Immunology. 2007;7(5):413-417.

92. Illi S, von Mutius E, Lau S, et al. The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7 years and the association with asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2004. V. 113. - P. 925-931.

93. Imayama S., Shimozono Y., Hoashi M et al. Reduced secretion of IgA to skin surface of patients with atopic dermatitis. J.Allergy. Clin.Immunolog., 1994, v.94, p. 195-200.

94. Ishimoto H., Mukae H., Date Y., Shimbara T., Mondal M.S., Ashitani J., Hiratsuka T., Kubo S., Kohno S. and Nakazato M. Identification of hBD-3 in respiratory tract and serum: the increase in pneumoniaEur Respir J 2006; 27: 253-260.

95. Jenssen H., Hamill P., and Hancock R. E. W. Peptide antimicrobial agents. Clinica. microbiology reviews, 2006, v. 19, N3, p.491-511.

96. Kao C.Y., Chen Y., Zhao, Y.H., et al. ORFeome-based search of airway epithelial cell-specific novel human b-defensin genes. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003, v. 29, p.71-80.

97. Kotani S., Tsujimoto M., Koga T. et al. Chemical structure and biological activity relationship of bacterial cell walls and muramyl peptides. Federat. Proc. 1986. - Vol. 45 (11). - P. 2534-2540.

98. Lehrer R., Ganz T. Antimicrobial polypeptides of human neutrophils. J. of American Society of Hematology. 1990, v.76, N11, p.2169-2181.

99. Lehrer R. L., Lichtenstein A. K., Ganz T. Defensins: antimicrobial and cytotoxic Peptides of Mammalian cells. Annu. Rev. Immunol., 1993, v. 11, p. 105-28.

100. Leung D.Y.M. Role of Staphylococcus aureus in atopic dermatitis. Atopic dermatitis edited by T.Bieber, D.Y. M. Leung, Marcel-Dekker, Inc. New-York-Basil, 2002, p. 401-418.

101. Leung D. Pathogenesis of topic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 1999, v., suppl.p. 99-108.

102. Lever R. Staphylococcal colonization in atopic dermatitis and the effect of topical mupirocin therapy. Br. J. Dermatol. 1988; v. 119(2); p 189-98.

103. Leyden J.J., Marpels R.R., Kligman A.M. Staphylococcus aureus in the atopic dermatitis. Br J. Dermatol. 1974, v.90, p.525-530.

104. Mahe E., Girszin N., Descamps V., Crickx B. Furunculosis and- IgG subclass deficiency. Dermatology 2004;208:1:84—85.

105. Mancini G., Carbonara A.O., Heremans J.E. Immunochemical quantization of antigens by single radial immunodiffusion. Immunochemistry, 1965.-V. 2. P. 235.

106. Moser C., Weiner DJ.,Lysenko E. et al. Betadefensin 1 contributes to pulmonary innate immunity in mice. Infect. Immun., 2002; 70: 3068-3072.

107. Noble W.C. Skin bacteriology and the role of Staphylococcus aureus infection. Br.J. Dermatol., 1998, v. 139, p. 9-12.

108. Norris P., Schofield O., Camp R. A. Study of the role of house dust mite in atopic dermatitis. Br J Dermatol. 1988. 1988, v.l 18, p. 435.

109. Novak N., Bieber T. Pathophysiology of atopic eczema. J. Dish. Dermatol. Ges., 2005. V. 3 (12). - P. 994-1004.

110. Ong PY., Ohtake T., Brandt C. et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N Eng J Med. 2002 okt 10; 347 (15): 1151-1160.

111. Philpott M; Defensins and acne. Mol Immunol. 2003, 40 (7), p. 457-462.

112. Purvis DJ, Thompson JM, Clark PM, Robinson E, Black PN, Wild CJ et all Risk factors for atopic dermatitis in New Zealand children at 3.5 years of age.

113. Rippke F., Schreiner V., Doering T., Maibach H:I. Stratum corneum pH in atopic dermatitis: impact on skin barrier function and colonization with Staphylococcus aureus. Am.J.Clin.DermatoL, 2004, v. 5 (4), p. 217-223.

114. Sahl H. G., Pag U., Bonness S., Wanger S., Antcheva N.,Tossi A. Mammalian defensins: structures ,and mechanism of antibiotic activity. J. of Leukocyte Biology, 2005, v.77, p:466- 475.

115. Saucean J., Falcoff R., Beranger F., Carter D. B. // Immunology. 1990: -Vol. 69. - P.* 52 - 56.

116. Schafer T. Prevention of atopic eczema. Evidence based guidelines. Hautarzt, 2005. V. 56. - P. 232-240.

117. Schleifer K. H. Methods Microbiol. 1985, v 18, p. 123 56.

118. Schutte B. C., McGray P. B. Jr. ß Defensins in lung host defense. Ahnu. Rev. Physiol., 2002, v.64, p.709-48.

119. Selsted M.E., Brown D.M:, DeLange R.L, Lehrer R.I. Primary structures of MCP-1 and MCP-2, natural peptide antibiotics of rabbit lung macrophages. J. Cell Biol. Chem.1983; 258:14485-14489;

120. Simon D, Braathen LR, Simon HU. Eosinophils and atopic dermatitis. Allergy, 2004. V. 59. - P. 561-570.

121. Sorensen O. E., Thapa D. R., Rosenthal A., et al. Differential Regulation of (3-Defensin Expression in Human Skin by Microbial Stimuli. The Journal of Immunology. 2005, v. 174, p. 4870-4879.)

122. Sonkoly E., Muller A., Lauerma A.L. et al. IL-13: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation. J. Allergy Clin. Immunol., 2006. -V. 117 (2).-P. 411-417.

123. Starner T.D., Agerberth B., Gudmundsson G.H., et al. Expression and activity of {beta}-defensins and LL-37 in the developing human lung. J Immunol. 2005, v. 174 (3), p. 1608-15.

124. Virella G.T. Microbiology and infectious diseases. — 3rd ed. 1990.

125. Wehkamp J. Reduced Paneth cell alpha- defensins in ileal Crohn's disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2005, 102 (50), p. 18129-18134.

126. Wehkamp J., Harder J., Wehkamp K., et al. NF-kB- and AP-l-mediated induction of human beta-defensin-2 in intestinal epithelial cells by Escherichia coli Nissle 1917 a novel effect of a probiotic bacterium. Infect. Immun., 2004, v.72, N10, p.5750-8.

127. Wollenberg A., Beieberg T. Atopic dermatitis: from genes to skin lesions. Allergy. 2000, v.55, p.205-213.

128. Yamaguchi Y., Nagase T., Makita R et al. Identification of multiple novel epididymis-specific b-defensin isoforms in humans and mice. J Immunol. 2002; 169: 2516-2523.

129. Yamasaki K, Gallo R.L. Antimicrobial peptides in human skin disease. Eur J Dermatol. 2008; 18 (1): 11-21.

130. Yang D., Biragyn A., Hoover D. M., Lubkowski J., Oppenheim J. J. Multiple roles of antimicrobial, defensins, cathelicidins, and eosinophil-derived neurotoxin in host defense. Annu. Rev. Immunol., 2004., v.22, p.181-215.

131. Yang D., Liu ZH, Tewary P, Chen Q, de la Rosa F, Oppenheim JJ. Defensin participation in innate and adaptive immunity. Curr Pharm Des. 2007; 13:3131-3139.

132. Yount N. Y., Yeaman M. R. Immunoconsiluum: Perspectives in Antimicrobial. Peptide Mechanisms of Action and Resistance Protein and Peptide Letters, 2005, v. 12, p.49-67.