Влияние куркумина и глиотоксина на звездчатые клетки печени и портальные фибробласты крыс in vitro тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Миянович, Оля

• Миянович, Оля
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Миянович, Оля

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клетки печени, их превращение, основные фиброгенные популяции

1.1.1 Морфология печени

1.1.2 Эмбриональное развитие печени

1.1.3 Клетки печени 12

1.1.4 Цитокиновая регуляция в печени

1.1.5 Митогены в печени

1.1.6 Фиброз и цирроз печени 17

1.1.7 Миофибробласты

1.1.8 Звёздчатые клетки печени

1.1.9 Портальные фибробласты

1.1.10 Клеточные маркеры Thy-1, а-ГМА

1.2 Экзогенные и эдогенные биологически активная вещества, оказывающие влияние на биохимические и молекулярно-биологические процессы развития и дифференцировки клеток печени

1.2.1 Транскрипционная регуляция активации звездчатых клеток печени

1.2.2 Куркумин

1.2.3 Глиотоксин

1.2.4 Инсулин

1.2.5 TNF-a

1.3 Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Получение эксплантационной культуры из эксплантов печени крыс Rattus norvégiens

2.2 Получение эксплантационной культуры из крупных портальных трактов

2.2.1 Получение портальных фибробластов из крупного портального тракта крыс Rattus norvégiens методом эксплантации после проназно-колагеназной обработки

2.3 Получение фибробластов (ФБ) кожи крыс Rattus norvégiens

2.4 Получение клеток костного мозга (МСК) крыс Rattus norvegicus

2.5 Метод иммуноцитохимического окрашивания

2.5.1 Пероксидазно-антипероксидазный метод

2.5.2 Иммунофлуоресцентный метод

2.6 Иммуногистология

2.7 Проточная цитофлуориметрия

2.7.1 Исследование апоптоза методом окрашивания Annexin-V FITC (fluorescein isothiocyanate) и PI

2.8 Иммуноблотинг

2.9 Трансфекция клеток с помощью трансфекционного агента TurboFect

2.10 Исследование клеточного индекса с помощью прибора xCELLigance Real-Time Cell Analayzer

2.11 MTS-тест

2.12 Диференцировка

2.12.1 Анализ дифференцировки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Фенотипический анализ клеток, полученных методом эксплантации из фрагментов печени и крупных портальных трактов новорожденных крыс Rattus norvegicus

3.1.1 Дифференцировочный потенциал (фенотипическая пластичность) клеток, получаемых методом эксплантации из фрагментов печени и крупных портальных трактов новорожденных крыс

3.2 Влияние химических веществ (куркумин, глиотоксин, инсулин и TNF-a) на ПФ, полученных из крупных портальных трактов

3.2.1 Влияние куркумина на культуру клеток ПФ, полученных из крупных портальных трактов

3.2.2 Влияние глиотоксина на культуры клеток ПФ, полученные из крупных портальных трактов

3.2.3 Влияние инсулина на культуры клеток, полученные из крупных портальных трактов

3.2.4 Влияние TNF-a на культуры клеток ПФ, полученные из крупных портальных трактов

3.3 Влияние исследуемых веществ на активность митохондриальных дегидрогеназ (пролиферативный MTS тест)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние куркумина и глиотоксина на звездчатые клетки печени и портальные фибробласты крыс in vitro»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Хронические заболевания печени, в результате которых развивается цирроз, занимают восьмое место в причинах смертности взрослого населения в мире (Martin, et al., 2014; Parola, et al., 2009). В связи с этим огромное значение имеют исследования молекулярных механизмов активации и ингибирования профиброгенного потенциала паренхиматозных и непаренхиматозных клеток печени, связей биохимических внутриклеточных процессов с деятельностью отдельных популяций клеток печени. Подобные исследования позволяют выяснить причины развития фиброза и цирроза печени и изыскать новые пути их эффективного лечения.

Единственным эффективным методом лечения цирроза печени на данный момент является трансплантация донорского органа печени, но многие аспекты функционирования печени в этих условиях с биохимической и клеточной точки зрения изучены недостатачно. Именно поэтому ведутся активные поиски новых биологически активных веществ, а также проводится исследование физиологического действия уже известных лекарственных средств с целью расширения их показаний и возможностей применения в медицине, что позволит предотвратить развитие, замедлить и обратить вспять фиброз печени. Перспективными подходами представляются применение клеточной терапии стволовыми и прогениторными клетками, генная терапия, одновременно ведутся поиски новых химических соединений, оказывающих влияние на процессы образования внеклеточного матрикса (ВКМ) в печени (DeLeve, 2013) (Isao Oakazaki, 2003).

Доклинические исследования различных препаратов и методов лечения включают эксперименты in vitro на культурах клеток. Однако, до сих пор не утановлены клеточные типы, обладающие профиброгенным потенциалом и участвующие в развитии фиброза в печени (Bataller, et al., 2005; Diehl, et al., 2013; Yin, et al., 2013). Не до конца выясненными остаются сигнальные пути

5

и каскады, запускающие синтез компонентов ВКМ в ответственных клетках (Iredale, et al., 2013). Исследование клеточных основ процессов фиброзирования-дефиброзирования в печени и молекулярных основ активации и ингибирования этого процесса может помочь в создании принципиально новых подходов в лечении хронических гепатитов и их грозных осложнения фиброза и цирроза органа.

Одним из перспективных подходов для успешного лечения заболеваний печени является применение биологических веществ, проявляющих антифиброзную активность. Примерами таких веществ являются куркумин и глиотоксин (Dai, et al., 2013; Priya, et al., 2008; Zheng, et al., 2006) (Qiu, et al., 2014; Tian, et al., 2014)

Цель работы: Характеристика молекулярно-биохимических механизмов диференцировки, морфогенеза и апоптоза in vitro клеток печени с фиброгенным потенциалом в ответ на воздействие куркумина, глиотоксина, инсулина и TNF-a.

В соответствии с поставленной целью решали следующие задачи:

1. Получить культуры звездчатых клеток печени и портальных фибробластов методом эксплантации и ферментативной обработки из фрагментов печени и крупных портальных трактов здоровых четырёхдневных новорожденных крыс Rattus norvegicus.

2. Провести иммунофенотипический анализ полученных культур клеток и исследовать их способность к дифференцировке и трансдифференцировке in vitro.

3. Определить влияние биологически активных веществ: куркумина,

глиотоксина, инсулина и TNF-a, на биохимические показатели культур

звездчатых клеток печени и портальных фибробластов в том числе и на

пролиферацию, апоптоз и биосинтез компонентов цитоскелета.

6

Научная новизна

Получены приоритетные данные по дозозависимому влиянию куркумина, глиотоксина, инсулина и TNF-a на биосинтез компонентов цитоскелета звездчатыми клетками печени и портальными фибробластами, а также их пролиферацию и апоптоз. Несомненной новизной обладают данные по влиянию куркумина, глиотоксина, инсулина и TNF-a на культуры клеток портальных фибробластов из крупных портальных трактов в сравнении со звездчатыми клетками печени. Впервые проведено сравнение двух методов (эксплантация и ферментативная обработка) получения культур звездчатых клеток печени и портальных фибробластов из эксплантов печени и крупных портальных трактов четверодневных крыс. Проведен сравнительный анализ иммунофенотипа полученных культур клеток и исследована их способность к дифференцировке и трансдифференцировке in vitro. На основании полученных данных впервые экспериментально показано, что не только звезчатые клетки печени, но и портальные фибробласты составляют важную фиброгенную популяцию клеток печени.

Положения, выносимые на защиту:

1. Антифиброзное действие куркумина и глиотоксина связано с их непосредственным апоптотическим эффектом как на звездчатые клетки печени, так и на портальные фибробласты.

2. Портальные фибробласты, наравне со звездчатыми клетками печени, способны к дифференцировке в миофибробласты и участию в процессах фиброза.

Теоретическая и научная значимость

В рамках проведенного исследования предложен новый подход для получения звездчатых клеток печени и портальных фибробластов. Метод является более простым и удобным с практической точки зрения и позволяет получать клетки для моделирования фиброза печени in vitro. Подобная модель может быть использована для исследования процессов фиброгенеза в

печени и доклинического исследования действия различных биологически активных веществ на культуры клеток, обладающих фиброгенным потенциалом.

В ходе исследования влияния куркумина, глиотоксина, инсулина и ТОТ-а на культуры звезчатых клеток печени из фрагментов печени и портальных фибробластов из крупных портальных трактов, были определены концентрации веществ, токсичные для клеток и обладающие антипролиферативным эффектом. Полученные данные об активации апоптоза и подавлении биосинтеза компонентов цитоскелета (один из маркеров фиброгенеза) глиотоксином и куркумином открывают перспективу применения исследуемых веществ в медицине для лечения фиброза печени.

Личное участие автора в полученных результатах

Автор принимал участие в формулировании научной проблемы и планировании эксперимента, участвовал в написании статей, проводил информационный поиск по исследуемой тематике. А также лично выполнял исследования, проводил статистическую обработку полученных данных, обсуждал и описывал полученные результаты. В итоге решена важная биохимическая задача поиска биологически активных веществ, снижающих фиброгенный потенциал клеток печени. Данные, полученные лично автором, демонстрируют возможность применения куркумина и глиотоксина для активации апоптоза и подавления биосинтеза компонентов цитоскелета портальных фибробластов и звездчатых клеток печени.

Связь работы с базовыми научными программами 1. Грант РФФИ 12-04-97088-р_поволжье_а «Изучение фундаментальных механизмов пластичности и направленной дифференцировки звёздчатых клеток печени для разработки клеточной биомедицинской технологии восстановления гепатоцитов» (2012-2014);

2. Грант РФФИ 09-04-97013-р_поволжье_а "Клетки Ито - ключевое звено для дифференцировки внепеченочных стволовых клеток в гепатоциты или стволовые клетки печени?" (2009-2011).

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на XVI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (г.Казань, 2011), XVII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (г.Казань, 2012), I научно-практической конференции студентов и молодых ученых Института фундаментальной медицины и биологии «Современные проблемы фундаментальной медицины и биологии» (г.Казань, 2013), Международном молодежном научном форуме «Ломоносов-2014» (г.Москва, 2014).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 работы в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК для защиты диссертаций, 7 тезисов докладов на Международных и Всероссийских конференциях и конгрессах.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа в объеме 137 страниц состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, собственных результатов и их обсуждения, выводов и списка цитированной литературы. Диссертационная работа иллюстрирована 32 рисунка и 5 таблиц. Библиографический указатель включает 182 источников литературы (3 отечественных и 179 иностранных).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клетки печени, их превращение, основные фиброгенные популяции 1.1.1 Морфология печени

Печень - самая крупная железа организации млекопитающих, которая участвует в обмене веществ, выполняет экзо- и эндокринную функции. Она имеет ряд особенностей. Во-первых, печень осуществляет метаболизм, синтез, детоксикацию ряда веществ, осуществляя, таким образом, защитную функцию организма. Во-вторых, печень имеет огромный регенеративный потенциал. В-третьих, хотя печень и не является лимфоидным органом, она осуществляет целый комплекс иммунных функций (Viebahn, et al., 2008; Wallace, et al., 2008). Функциональной единицей печени является печеночная долька. Классическая печеночная долька имеет шестиугольную форму с портальными триадами по углам и центральной веной посередине. Сеть синусоидов печени обеспечивает равномерное распределение крови в печеночной дольке. По главному входному пути артериальная кровь и кровь портальной вены достигают синусоидов печени. Портальный тракт является главным «входом» в долю печени и одним из двух основных «выходов». По выходному тракту желчь поступает в двенадцатиперстную кишку. Желчь собирается в желчные проточки, которые сливаются в желчные протоки

(Рис.1) (Katalin, 2011).

Гепатоциты

Центральная вена

Желчные канальцы

Печеночная артерия

Желчный проток

\ Портальная триада

Портальная вена

Рис. 1. Архиктектура печени. Адапритировано из (Zorn, 2008)

Синусоид

1.1.2 Эмбриональное развитие печени

Эксперименты на эмбрионах животных показали, что развитие печени происходит через последовательную серию реципрокных тканевых взаимодействий между эмбриональной эндодермой и примыкающей мезодермой. Из эндодермы образуются передняя, средняя и задняя кишки. Из передней кишки образуются легкие, печень (гепатобласты, предшественники гепатоцитов и билиарного эпителия - примитивные клетки желчных протоков), желчный пузырь и поджелудочная железа. Из мезодермы образуется печеночная мезенхима, в состав которой входят портальные фибробласты и ЗКП (Huang, et al., 2006). В последнее десятилетие были идентифицированы многие гены и молекулярные пути, регулирующие гепатогенез. Практическое применение полученной информации позволило ученым создать из эмбриональных стволовых клеток in vitro печеночно-подобную ткань. В дальнейшем данная технология может помочь разработать ткань, пригодную для трансплантации с лечебной целыо (Zorn, 2008). В процессе эмбриогенеза плюрипотентные эмбриональные стволовые клетки дают начало эктодерме, эндодерме и мезодерме.

1.1.3 Клетки печени 12

Принято разделять клетки печени на клетки паренхимы (гепатоциты и холангиоциты) и синусоидальные (клетки Купфера, эндотелиальные клетки, перисинусоидальные клетки (ЗКП) и ямочные клетки). Большинство исследователей традиционно фокусируются на гепатоците, однако в последние годы стало очевидным, что холангиоциты и синусоидальные клетки вносят существенный вклад в функцию печени и развитие патологии печени. Поэтому сейчас интенсивно ведутся исследования по определению эмбриональных источников этих клеток (Zhao, et al., 2005),для выяснения их роль в развитии и понимания механизмов регенерации.

1.1.3.1 Гепатоциты

Основной функциональный тип клеток в печени - это гепатоциты, которые составляют до 78% объема паренхимы печени крысы. Гепатоциты это полярные эпителиальные клетки, обладающие свойствами эндокринной и экзокринной секреции. Размер гепатоцитов составляет 20-30 мкм, а объем

Л

составляет в среднем 11,000 мкм (может варьировать между 10,000 и 60,000 мкм3). Размер их зависит от возраста, локализации, кровоснабжения и метаболической нагрузки. Гепатоцит - полигональная клетка, имеющая 5-12 граней. Из них 1-3 контактируют с кровью синусоидов, в то время как 4-9 контактируют соседними клетками.

1.1.3.2 Холангиоциты (билиарные эпителиальные клетки)

Холангиоциты являются внутренней выстилкой древа желчных

протоков. Они составляют 3-5% клеточной популяции печени. Эти клетки играют важную роль во врожденном и приобретенном иммунитете. Они являются важным барьером для инфекционных агентов из желудочно-кишечного тракта на пути к печени. Холангиоциты способны привлекать эффекторные лейкоциты для элиминации микробных патогенов. Маркеры холангиоцитов, которые отличают их от гепатоцитов - цитокератины 7 и 19, у-глутамилтранспептидаза, эпителиальный мембранный антиген (ЕМА) (Adams, et al., 2002).

1.1.3.3 Овальные клетки печени.

Считается, что овальные клетки, которые происходят из клеток, имеющихся в составе каналов Геринга, - бластоподобных клеток, расположенных возле желчных протоков, могут быть потомками стволовых клеток во взрослой печени. Эти клетки называют овальными вследствие их специфической морфологии - овальное ядро, небольшие размеры (по сравнению с гепатоцитами) и высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Овальные клетки способны дифференцироваться в двух

направлениях - в зрелые гепатоциты и бильиярные эпителиальные клетки. Появляются они в печени только в том случае, когда подавлена или заблокирована пролиферация гепатоцитов (например, привирусной инфекции или токсическом инсульте). В процессе роста овальных клеток и формировании желчных проточков, ЗКП оказываются тесно связаны с овальными клеткам, что подтверждается многими исследователями (Chen, et al., 2012).

1.1.3.4 Ямочные клетки печени (Pit cells) (большие гранулярные лимфоциты или печеночные натуральные киллеры)

Ямочные клетки впервые были описаны в 1976 году Wisse и коллегами. Свое имя они получили благодаря сходству их цитоплазматических гранул с гроздьями винограда, по-немецки называемыми "pit". Гипотеза о функции этих клеток в качестве натуральных киллеров была выдвинута Kaneda и коллегами на основании их морфологического свойства с большими гранулярными лимфоцитами. Ямочные клетки находятся в синусоидах печени и часто прикреплены к эндотелиальным клеткам, хотя также могут контактировать и с клетками Купфера. По некоторым данным эти клетки представляют гетерогенную популяцию (Luo, et al., 2001; Luo, et al., 2000).

1.1.3.5 Клетки Купфера.

Клетки Купфера, резидентные печеночные макрофаги, названы в честь патолога К. фон Купфера, который их впервые обнаружил. Они составляют 35% численности синусоидных клеток печени взрослой мыши. Они находятся в просвете печеночных синусоидов, будучи прикрепленными к эндотелиальным клеткам. Клетки Купфера - первые макрофаги организма, которые стоят на пути бактерий, эндотоксинов и различных микроорганизмов из желудочно-кишечного тракта, которые попадают в печень через портальную вену. Купферовские клетки составляют 80-90%

тканевых макрофагов организма, что говорит о важности защитной роли печени.

Клетки Купфера имеют способность к фагоцитозу, процессированию и презентированию антигена, секретируют различные провоспалительные медиаторы, включая цитокины, оксид азота и активные формы кислорода (Mencin, et al., 2009). Купферовские клетки участвуют в патогенезе различных заболеваний печени, включая вирусные гепатиты, статогепатит, алкогольная болезнь печени, внутрипеченочный холестаз, реакцию отторжения трансплантата и фиброз печени. Клетки Купфера могут действовать как эффекторные клетки, разрушающие гепатоциты посредством выработки растворимых медиаторов, так и как антиген-представляющие клетки при вирусной инфекции. Также они представляют собой существенный источник хемоаттрактантов для цитотоксических CD8 и регуляторных Т-лимфоцитов (Bilzer, et al., 2006; Kolios, et al., 2006).

1.1.3.6 Эндотелиальные клетки

Синусоидальные эндотелиальные клетки фенестированной выстилки синусоидов печени играют важную роль в кровоснабжении и питании печени.

Они отделены от паренхимы печени перисинусоидальным экстраваскулярным пространством - пространством Диссе. Синусоидальные эндотелиальные клетки составляют всего 15-20% процентов всех клеток печени, но составляют 70% всей популяции синусоидальных клеток печени (Hui, et al., 2003; Ismail, et al., 2009; Mencin, et al., 2009; Svistounov, et al., 2012; Wisse, etal., 1997).

1.1.4 Цитокиновая регуляция в печени

Цитокины - ключевые медиаторы в системы взаимодействия внутрипеченочных клеток иммунной системы и гепатоцитов. Они могут активировать функции иммунных клеток, а так же внутриклеточные

14

j

сигнальные пути в гепатоцитах, контролирующие клеточный гомеостаз. Нарушение регуляции действия цитокинов при повреждении печени может приводить к усиленному апоптозу, что выявляется при различных заболеваниях (Tacke, et al., 2009). Провоспалительные цитокины играют ключевую роль в фиброзе, что подтверждается тем, что длительное воспаление практически всегда сопровождается развитием фиброза. Несколько клеточных типов в ответ на повреждение печени, могут секретировать провоспалительные цитокины. К этим клеткам относятся Купферовские клетки, гепатоциты, ЗКП, натуральные киллеры, лимфоциты и дендритние клетки (Hernandez-Gea, et al., 2011). В экспериментах с частичной гепатэктомией показано, что в раннем послеоперационном периоде секретируются такие ростовые факторы и цитокины, как TGF-a, продуцируемый гепатоцитами, ИЛ-6 и TNF-a, секретируемые непаренхиматозными клетками печени. Активация этих сигнальных путей повышает экспрессию многих целевых генов, за счет активации транскрипционных факторов, включая Stat3, NF-kB и с-Мус (Huang, et al., 2006). Ряд исследований in vitro и in vivo, показали, что фактор некроза опухолей (TNF-a) и интерлейкин-6 являются критическими факторами, которые запускают процесс регенерации и делают гепатоциты чувствительными к митогенам (Bataller, et al., 2005; Black, et al., 2004; Palmes, et al., 2005; Schoemaker, et al., 2004; Tarla, et al., 2006).

1.1.5 Митогены в печени

Митогены, высвобождаются из внеклеточного матрикса или из синусоидных клеток, таких как ЗКП. Митогены печени представлены гепатоцитарным фактором роста (hepatocyte growth factor - HGF), и лигандами рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor - EGFR), которые включают в себя эпидермальный фактор роста (epidermal growth factor - EGF), трансформирующий фактор роста а (transforming growth factor а - TGF-а), и кислый фактор роста фибробластов

15

(acidic fibroblast growth factor - a-FGF). Они через рецепторы активируют классический митоген-активируемый путь протеинкиназы, который запускает пролиферацию. Так же возможна и аутокринная стимуляция гепатоцитов с помощью TGF-a. Гепатоцитарный фактор роста индуцирует синтез ДНК в гепатоцитах in vitro и in vivo и влияет на рост и функцию печени при ее регенерации. Показано, что гомозиготная делеция гена HGF является летальной и приводит к гибели эмбриона за счет нарушения гепатогенеза (Black, et al., 2004). Другой стимулятор пролиферации гепатоцитов это серотонин, продуцируемый тромбоцитами (Viebahn, et al., 2008). Так же известно, что пролиферацию гепатоцитов стимулируют трийодтиронин ТЗ, инсулин, норадреналин (Taub, 2004).

1.1.6 Фиброз и цирроз печени

Повреждение печени приводит к воспалительному ответу, активации и пролиферации популяций мезенхимных клеток в печени, что ведет к ремоделированию внеклеточного матрикса в процессе заживления и восстановления структуры (Wallace, et al., 2008).

Миллионы людей во всем мире страдают хроническими заболеваниями печени-гепатитами, около 25-30% из них находятся на стадии фиброза или цирроза печени. Цирроз печени является одной из причин развития гепатоцеллюлярной карциномы. Среди заболеваний желудочно-кишечного тракта цирроз печени является самой частой причиной смерти в Европе и США, и стоит на седьмом месте среди причин смерти в Западных странах (Parola, et al., 2009). Хронические заболевания печени у человека возникают вследствие повреждения печени вирусными агентами, (в основном, вирусами гепатита В и С), метаболических (токсические вещества, лекарственные препараты, алкоголь) и аутоиммунных причин (Fausther, et al., 2013). Повреждение печени ведет к прогрессивной аккумуляции межклеточного матрикса и развитию цирроза и фиброза печени. Центральную роль в

процессе фиброза играет образование и пролиферация миофибробластов (Friedman, 2008; Parola, et al., 2008)

1.1.7 Миофибробласты

Источником внеклеточного матрикса и соединительной ткани в печени больных хроническим гепатитами являются миофибробласты, экспрессирующие а-гладкомышечный актин и продуцирующие элементы внеклеточного матрикса, включая коллаген. В нормальной печени внеклеточный матрикс является высокодинамичным субстратом с точно отрегулированным балансом между синтезом и деградацией. При хронической повреждения печени, продукция внеклеточного матрикса преобладает над процессами его деградации, и в результате прогрессивного утолщения фиброзных септ развивается цирроз печени (Hernandez-Gea, et al., 2011). Основные структурные компоненты внеклеточного матрикса это коллаген, протеогликаны, ламинин, фибронектин, и белки межклеточного взаимодействия (Hernandez-Gea, et al., 2011).

Накопление внеклеточного матрикса в процессе хронического повреждения печени осуществляется за счет гетерогенных популяций миофибробластов, которые мигрируют и накапливаются в очагах повреждения. Клетки, продуцирующие внеклеточный матрикс, происходят преимущественно из резидентных мезенхимных клеток, звездчатых клеток печени и резидентных фибробластов. В то же время, внепеченочные клеточные предшественники вносят минимальный вклад в профиброгенную популяцию клеток печени (Mallat, et al., 2013). Иммунофенотипически миофибробласты характеризуются как клетки веретеновидной или звездчатой формы с бледно-эозинофильной цитоплазмой, экспрессирующие белки внеклеточного матрикса и профиброгенные гены, такие как виментин, а-гладкомышечный актин, немышечный миозин, фибронектин и коллаген I типа. С точки зрения ультраструктуры, эти клетки характеризуются преобладанием шероховатого эндоплазматического ретикулума, аппаратом

17

Гольджи, продуцирующим коллаген, наличием периферических

миофиламентов, и щелевидными контактами (Brenner, et al., 2012).

Миофибробласты составляют гетерогенную популяцию клеток с

высокопролиферативным, профиброгенным, провоспалительным,

проангиогенным и контрактильным потенциалом, поддерживающих фиброз

печени и способствующих его прогрессированию вплоть до цирроза при

хронических заболеваниях печени различной этиологии. Миофибробласты

являются быстро пролиферирующими клетками, способными к сокращению,

что дополнительно усиливает нарушение гемодинамики в процессе

фиброгенеза (Black, et al., 2004). По настоящий момент до конца не

выяснены источники происхождения этих клеток. На протяжении последних

20 лет считалось, что ЗКП являются источником большинства из них.

Однако, сейчас стало ясным, что миофибробласты способны образовываться

и из других типов клеток печени (Bataller, et al., 2005). Существует три

основных источника миофибробластов в печени: перидуктальные и

портальные фибробласты, перипортальные, септальные и поверхностные

миофибробласты. Портальные и перидуктальные фибробласты

задействованы в развитии перидуктального и портального фиброза, который

развивается преимущественно при холестазе, перисепталыюм и

перибилиарном циррозах, вирусном гепатите и гемахроматозе.

Перипортальные, септальные и поверхностные миофибробласты принимают

участие в развитии перипортального, перицеллюлярного,

перисинусоидального, перицентрального фиброза, характерного для

токсического (лекарственного и алкогольного) цирроза печени,

неалкогольной жировой болезни печени, синдрома Бадда-Киари и ишемии

(Cassiman, et al., 2002; Wallace, et al., 2008). Миофибробласты печени могут

происходить из различных источников путем активации или

трансдифференцировки, в ходе которых участвуют различные медиаторы,

механизмы и сигнальные пути. Пролиферация активированных

миофибробластов стимулируется различными факторами, но считается, что

18

ключевую роль в этом процессе играют гомо- и гетеродимерные изоформы тромбоцитарного фактора роста, высвобождаемые активированными клетками Купфера, эндотелиальными клетками синусоидов, тромбоцитами и МФ путем аутокринной регуляции. Этот процесс также поддерживается экспрессией соответствующего рецептора (рецептора тромбоцитарного фактора роста р). Миграцию и хемотаксис МФ также вызывают белок-хемоаттрактант моноцитов 1 (МСР-1), агиотензин II, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), ангиопоэтин-1, кислородные радикалы, лиганды CXCR3. Все эти факторы являются продуктами сигнального каскада Ras/ERK (Novo, et al., 2009). Миофибробласты обнаруживаются только в поврежденной печени и выяснение молекулярных механизмов их активации является важным звеном в поиске новых средств борьбы с фиброзом и циррозом печени. Недавние исследования показали, что в процессе эмбриогенеза ни гепатоциты, ни холангиоциты, ни эпителиальные прогениторные клетки не являются источником миофибробоастов. Наиболее вероятные источники миофибробластов печени представлены резидентами печени (ЗКП и портальные фибробласты), мезенхимными клетками костного мозга (фиброциты и циркулирующие мезенхимные стволовые клетки) и клетками, образующимися в результате эпителиально-мезенхимальной трансформации (АФП+прогениторные клетки, из которых происходят гепатоциты и холангиоциты) (Fausther, et al., 2013; Iwaisako, et al., 2012).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Миянович, Оля, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Adams D.H. The role of cholangiocytes in the development of chronic inflammatory liver disease / D.H. Adams and S.C. Afford // Front Biosci. -2002: Vol. 7. - p. e276-85.

2. Aggarwal B.B.Targeting inflammation-induced obesity and metabolic diseases by curcumin and other nutraceuticals / B.B. Aggarwal // Annu Rev Nutr. -2010: Vol. 30. - p. 173-99.

3. Anselmi K. Gliotoxin causes apoptosis and necrosis of rat Kupffer cells in vitro and in vivo in the absence of oxidative stress: exacerbation by caspase and serine protease inhibition / K. Anselmi, D.B. Stolz, M. Nalesnik, S.C. Watkins, R. Kamath and C.R. Gandhi // J Hepatol. - 2007. - 1: Vol. 47. - p. 103-13.

4. Arnoldi R.Smooth muscle actin isoforms: A tug of war between contraction and compliance / R. Arnoldi, A. Hiltbrunner, V. Dugina, J.C. Tille and C. Chaponnier // European Journal of Cell Biology. - 2013. - 6-7: Vol. 92. - p. 187200.

5. Asahina K. Hepatic stellate cell progenitor cells / K. Asahina // J Gastroenterol Hepatol. - 2012: Vol. 27 Suppl 2. - p. 80-4.

6. Atzori L. Hepatic stellate cell: a star cell in the liver / L. Atzori, G. Poli and A. Perra// Int J Biochem Cell Biol. - 2009. - 8-9: Vol. 41. - p. 1639-42.

7. Awad A.S. Effect of combined treatment with curcumin and candesartan on ischemic brain damage in mice /A.S. Awad // J Stroke Ccrebrovasc Dis. - 2011. - 6: Vol. 20. - p. 541-8.

8. Baghdasaryan A. Curcumin improves sclerosing cholangitis in Mdr2-/- mice by inhibition of cholangiocyte inflammatory response and portal myofibroblast proliferation / A. Baghdasaryan, T. Claudel, A. Kosters, J. Gumhold, D. Silbert, A. Thüringer, К. Leski, P. Fickert, S.J. Karpen and M. Trauner // Gut. - 2010. - 4: Vol. 59. - p. 521-30.

9. Barnes J.L. Myofibroblast differentiation during fibrosis: role of NAD(P)H oxidases / J.L. Barnes and Y. Gorin // Kidney Int. - 2011. - 9: Vol. 79. -p. 944-56.

10. Basnet P. Curcumin: an anti-inflammatory molecule from a curry spice on the path to cancer treatment / P. Basnet and N. Skalko-Basnet // Molecules. - 2011. - 6: Vol. 16. - p. 4567-98.

11. Bataller R. Liver fibrosis / R. Bataller and D.A. Brenner // J Clin Invest. - 2005. - 2: Vol. 115. - p. 209-18.

12. Batol Imran Dheeb F.I.M. Cytotoxic Effect of Aflatoxin Bl, gliotoxin, Fumonisin Bl, and Zearalenone Mycotoxins on IIepG2 Cell Line

13. in vitro / F.I.M. Batol Imran Dheeb, Yasameen Ali Hadi2, Baraa Abdulhady Abdulhameed // International Journal of Advanced Research. - 2013. -8: Vol. l.-p. 355-363.

14. Bilzer M. Role of Kupffer cells in host defense and liver disease / M. Bilzer, F. Roggel and A.L. Gerbes // Liver Int. - 2006. - 10: Vol. 26. - p. 1175-86.

15. Bisht K. Curcumin, resveratrol and flavonoids as anti-inflammatory, cyto- and DNA-protective dietary compounds / K. Bisht, K.1I. Wagner and A.C. Bulmer//Toxicology. -2010.-1: Vol. 278. - p. 88-100.

16. Black D. Molecular and cellular features of hepatic regeneration / D. Black, S. Lyman, T.R. Ileider and K.E. Behrns // J Surg Res. - 2004. - 2: Vol. 117. -p. 306-15.

17. Bosselut N. Distinct proteomic features of two fibrogenic liver cell populations: hepatic stellate cells and portal myofibroblasts / N. Bosselut, C. Housset, P. Marcelo, C. Rey, T. Burmester, J. Vinh, M. Vaubourdolle, A. Cadoret and B. Baudin // Proteomics. -2010.-5: Vol. 10. - p. 1017-28.

18. Brenner D.A. Origin of myofibroblasts in liver fibrosis / D.A.

Brenner, T. Kisseleva, D. Scholten, Y.H. Paik, K. Iwaisako, S. Inokuchi, B.

Schnabl, E. Seki, S. De Minicis, C. Oesterreicher and K. Taura // Fibrogenesis

Tissue Repair. - 2012: Vol. 5 Suppl 1. - p. SI7.

118

19. Bunnell B.A. Adipose-derived stem cells: isolation, expansion and differentiation / B.A. Bunnell, M. Flaat, C. Gagliardi, B. Patel and C. Ripoll // Methods. - 2008. - 2: Vol. 45. - p. 115-20.

20. Carberry S. Gliotoxin effects on fungal growth: Mechanisms and exploitation / S. Carberry, E. Molloy, S. Hammel, G. O'Keeffe, G.W. Jones, K. Kavanagh and S. Doyle // Fungal Genetics and Biology. - 2012. - 4: Vol. 49. - p. 302-312.

21. Cassiman D. Hepatic stellate cell/myofibroblast subpopulations in fibrotic human and rat livers / D. Cassiman, L. Libbrecht, V. Desmet, C. Denef and T. Roskams // J Hepatol. - 2002. - 2: Vol. 36. - p. 200-9.

22. Castilho-Fernandes A. Human hepatic stellate cell line (LX-2) exhibits characteristics of bone marrow-derived mesenchymal stem cells / A. Castilho-Fernandes, D.C. de Almeida, A.M. Fontes, F.U. Melo, V. Picanco-Castro, M.C. Freitas, M.D. Orellana, P.V. Palma, P.B. Iiackett, S.L. Friedman and D.T. Covas // Exp Mol Pathol. - 2011. - 3: Vol. 91. - p. 664-72.

23. Chang K.T. Comparative atomic force and scanning electron microscopy: an investigation of structural differentiation of hepatic stellate cells / K.T. Chang, M.J. Tsai, Y.T. Cheng, J.J. Chen, R.II. Ilsia, Y.S. Lo, Y.R. Ma and C.F. Weng // J Struct Biol. - 2009. - 3: Vol. 167. - p. 200-8.

24. Chaponnicr C. Actin and Vimentin Filaments in Young and Senescent Human-Diploid Fibroblasts / C. Chaponnier, B. Azzarone and G. Gabbiani // Experientia. - 1982. - 6: Vol. 38. - p. 738-738.

25. Chen A. Curcumin inhibits connective tissue growth factor gene expression in activated hepatic stellate cells in vitro by blocking NF-kappaB and ERK signalling / A. Chen and S. Zheng // Br J Pharmacol. - 2008. - 3: Vol. 153. -p. 557-67.

26. Chen L. HSCs play a distinct role in different phases of oval cellmediated liver regeneration / L. Chen, W. Zhang, Q.D. Zhou, II.Q. Yang, H.F. Liang, B.X. Zhang, X. Long and X.P. Chen // Cell Biochem Funct. - 2012. - 7: Vol. 30.-p. 588-96.

27. Chereddy K.K. Combined effect of PLGA and curcumin on wound healing activity / K.K. Chereddy, R. Coco, P.B. Memvanga, B. Ucakar, A. des Rieux, G. Vandermeulen and V. Prcat // Journal of Controlled Release. -2013.-2: Vol. 171.-p. 208-215.

28. Chih-Li Lin. Curcumin: a Potential Cancer Chemopreventive Agent through Suppressing NF-kB Signaling / Chih-Li Lin // J. Cancer Mol. - 2008: Vol. 4. - p. 11-16.

29. Clouzeau-Girard H. Effects of bile acids on biliary epithelial cell proliferation and portal fibroblast activation using rat liver slices / H. Clouzeau-Girard, C. Guyot, C. Combe, V. Moronvalle-Halley, C. Housset, T. Lamireau, J. Rosenbaum and A. Desmouliere // Lab Invest. - 2006. - 3: Vol. 86. - p. 275-85.

30. Dai X.Z. Potential Therapeutic Efficacy of Curcumin in Liver Cancer / X.Z. Dai, H.T. Yin, L.F. Sun, X. Hu, C. Zhou, Y. Zhou, W. Zhang, X.E. Huang and X.C. Li // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2013. - 6: Vol. 14. - p. 3855-3859.

31. Dekel R. Gliotoxin ameliorates development of fibrosis and cirrhosis in a thioacetamide rat model / R. Dekel, I. Zvibel, S. Brill, E. Brazovsky, Z. Halpern and R. Oren // Dig Dis Sci. - 2003. - 8: Vol. 48. - p. 1642-7.

32. DeLeve L.D. Liver sinusoidal endothelial cells and liver regeneration / L.D. DeLeve // J Clin Invest. -2013.-5: Vol. 123. - p. 1861-6.

33. Deng X. I-Iepatic stellate cells modulate the differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into hepatocyte-like cells / X. Deng, Y.X. Chen, X. Zhang, J.P. Zhang, C. Yin, H.Y. Yue, Y. Lin, Z.G. Han and W.F. Xie // J Cell Physiol. - 2008. - 1: Vol. 217. - p. 138-44.

34. Dezso K. Thy-1 is expressed in hepatic myofibroblasts and not oval cells in stem cell-mediated liver regeneration / K. Dezso, P. Jelnes, V. Laszlo, K. Baghy, C. Bodor, S. Paku, N. Tygstrup, H.C. Bisgaard and P. Nagy // Am J Pathol. - 2007. - 5: Vol. 171. - p. 1529-37.

35. Diehl A.M. Underlying potential: cellular and molecular determinants of adult liver repair Introduction / A.M. Diehl and J. Chute // Journal of Clinical Investigation. - 2013. - 5: Vol. 123. - p. 1858-1860.

36. Douglass A. Targeting liver myofibroblasts: a novel approach in anti-fibrogenic therapy / A. Douglass, K. Wallace, M. Koruth, C. Barelle, A.J. Porter and M.C. Wright // Hepatol Int. - 2008. - 4: Vol. 2. - p. 405-15.

37. Dranoff J.A. Portal fibroblasts: Underappreciated mediators of biliary fibrosis / J.A. Dranoff and R.G. Wells // Hepatology. -2010.-4: Vol. 51. - p. 1438-44.

38. Dudas J. Thy-1 is an in vivo and in vitro marker of liver myofibroblasts / J. Dudas, T. Mansuroglu, D. Batusic, B. Saile and G. Ramadori // Cell Tissue Res. - 2007. - 3: Vol. 329. - p. 503-14.

39. Elsharkawy A.M. The role and regulation of hepatic stellate cell apoptosis in reversal of liver fibrosis / A.M. Elsharkawy, F. Oakley and D.A. Mann // Apoptosis. - 2005. - 5: Vol. 10. - p. 927-39.

40. Eng F.J. Transcriptional regulation in hepatic stellate cells / P.J. Eng and S.L. Friedman // Semin Liver Dis. -2001.-3: Vol. 21. - p. 385-95.

41. Fausther M. Contribution of Myofibroblasts of Different Origins to Liver Fibrosis / M. Fausther, E.G. Lavoie and J.A. Dranoff// Curr Pathobiol Rep. -2013.-3: Vol. 1.-p. 225-230.

42. Fausto N. Liver regeneration / N. Fausto // J Hepatol. - 2000. - 1 Suppl: Vol. 32.-p. 19-31.

43. Fitzpatrick L.R. Gliotoxin, an inhibitor of nuclear factor-kappa B, attenuates peptidoglycan-polysaccharide-induced colitis in rats / L.R. Fitzpatrick, J. Wang and T. Le // Inflamm Bowel Dis. - 2002. - 3: Vol. 8. - p. 159-67.

44. Forbes S.J. Liver fibrogenic cells / S.J. Forbes and M. Parola // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2011. - 2: Vol. 25. - p. 207-17.

45. Fox M. Detection of Aspergillus fumigatus mycotoxins: immunogen

synthesis and immunoassay development / M. Fox, G. Gray, K. Kavanagh, C.

121

Lewis and S. Doyle // Journal of Microbiological Methods. - 2004. - 2: Vol. 56. -p. 221-230.

46. Friedman S.L. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury / S.L. Friedman // J Biol Chem. - 2000. - 4: Vol. 275. - p. 2247-50.

47. Friedman S.L. Transcriptional regulation of stellate cell activation / S.L. Friedman // J Gastroenterol Hepatol. - 2006: Vol. 21 Suppl 3. - p. S79-83.

48. Friedman S.L. Mechanisms of hepatic fibrogenesis / S.L. Friedman // Gastroenterology. - 2008. - 6: Vol. 134. - p. 1655-69.

49. Fu Y. Curcumin protects the rat liver from CC14-caused injury and fibrogenesis by attenuating oxidative stress and suppressing inflammation / Y. Fu, S. Zheng, J. Lin, J. Ryerse and A. Chen // Mol Pharmacol. - 2008. - 2: Vol. 73. - p. 399-409.

50. Gaca M.D. Basement membrane-like matrix inhibits proliferation and collagen synthesis by activated rat hepatic stellate cells: evidence for matrix-dependent deactivation of stellate cells / M.D. Gaca, X. Zhou, R. Issa, K. Kiriella, J.P. Iredale and R.C. Benyon // Matrix Biol. - 2003. - 3: Vol. 22. - p. 229-39.

51. Ghosh S. Missing pieces in the NF-kappaB puzzle / S. Ghosh and M. Karin // Cell. - 2002: Vol. 109 Suppl. - p. S81-96.

52. Goel A. Multi-targeted therapy by curcumin: how spicy is it? / A. Goel, S. Jhurani and B.B. Aggarwal // Mol Nutr Food Res. - 2008. - 9: Vol. 52. - p. 1010-30.

53. Gordana Vunjak-Novakovic Culture of Cells for Tissue Engineering [Book]: John Wiley & Sons, Inc, 2006.

54. Graham A. Curcumin adds spice to the debate: lipid metabolism in liver disease / A. Graham // Br J Pharmacol. - 2009. - 8: Vol. 157. - p. 1352-3.

55. Gressner O.A. Connective tissue growth factor: a fibrogenic master switch in flbrotic liver diseases / O.A. Gressner and A.M. Gressner // Liver Int. -2008. - 8: Vol. 28. - p. 1065-79.

56. Guevara-Lopez U. Chronic subarachnoid administration of 1-(4chlorobenzoyl)-5methoxy-2methyl-lH-indole-3 acetic acid (indomethacin): an evaluation of its neurotoxic effects in an animal model / U. Guevara-Lopez, A. Covarrubias-Gomez, H. Gutierrez-Acar, J.A. Aldrete, F.J. Lopez-Munoz and B. Martinez-Benitez // Anesth Analg. - 2006. - 1: Vol. 103. - p. 99-102.

57. Gumerova K.A. Cell Sources of Liver Development and Regeneration [Book]. - Saarbrucken, Germany: LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH &Co.KG, 2012: p. 128.

58. Hagens W.I. Cellular targeting of the apoptosis-inducing compound gliotoxin to fibrotic rat livers / W.I. Hagens, L. Beljaars, D.A. Mann, M.C. Wright, B. Julien, S. Lotersztajn, C. Reker-Smit and K. Poelstra // J Pharmacol Exp Ther. -2008. - 3: Vol. 324. - p. 902-10.

59. Hagens W.I. Gliotoxin non-selectively induces apoptosis in fibrotic and normal livers / W.I. Hagens, P. Olinga, D.K. Meijer, G.M. Groothuis, L. Beljaars and K. Poelstra // Liver Int. - 2006. - 2: Vol. 26. - p. 232-9.

60. Henderson N.C. Hepatic fibrogenesis: from within and outwith / N.C. Henderson and S.J. Forbes // Toxicology. - 2008. - 3: Vol. 254. - p. 130-5.

61. Henrotin Y. Biological actions of curcumin on articular chondrocytes / Y. Henrotin, A.L. Clutterbuck, D. Allaway, E.M. Lodwig, P. Harris, M. Mathy-Hartert, M. Shakibaei and A. Mobasheri // Osteoarthritis Cartilage. - 2010. - 2: Vol. 18. - p. 141-9.

62. Hernandez-Gea V. Pathogenesis of liver fibrosis / V. Ilernandez-Gea and S.L. Friedman // Annu Rev Pathol. - 2011: Vol. 6. - p. 425-56.

63. Higuchi II. Mechanisms of liver injury: an overview / H. Iliguchi and G.J. Gores // Curr Mol Med. - 2003. - 6: Vol. 3. - p. 483-90.

64. Hinz B. Formation and function of the myofibroblast during tissue repair / B. Hinz // J Invest Dermatol. - 2007. - 3: Vol. 127. - p. 526-37.

65. Hinz B. Alpha-smooth muscle actin expression upregulates fibroblast contractile activity / B. Hinz, G. Celetta, J.J. Tomasek, G. Gabbiani and C. Chaponnier // Mol Biol Cell. -2001.- 9: Vol. 12. - p. 2730-41.

66. Huang G.C. Involvement of C/EBP-alpha gene in in vitro activation of rat hepatic stellate cells / G.C. Huang, J.S. Zhang and Q.Q. Tang // Biochem Biophys Res Commun. - 2004. - 4: Vol. 324. - p. 1309-18.

67. Huang W. Nuclear receptor-dependent bile acid signaling is required for normal liver regeneration / W. Huang, K. Ma, J. Zhang, M. Qatanani, J. Cuvillier, J. Liu, B. Dong, X. Huang and D.D. Moore // Science. - 2006. - 5771: Vol.312, - p. 233-6.

68. Huang W.D. Nuclear receptor-dependent bile acid signaling is required for normal liver regeneration / W.D. Huang, K. Ma, J. Zhang, M. Qatanani, J. Cuvillier, J. Liu, B.N. Dong, X.F. Huang and D.D. Moore // Science. -2006. - 5771: Vol. 312. - p. 233-236.

69. Hui A.Y. Molecular basis of hepatic fibrosis / A.Y. Ilui and S.L. Friedman // Expert Rev Mol Med. - 2003. - 5: Vol. 5. - p. 1-23.

70. Hur J.M. Gliotoxin enhances radiotherapy via inhibition of radiation-induced GADD45a, p38, and NFkappaB activation / J.M. Hur, Il.J. Yun, S.H. Yang, W.Y. Lee, M.Ii. Joe and D. Kim // J Cell Biochem. - 2008. - 6: Vol. 104. -p. 2174-84.

71. Idriss H.T. TNF alpha and the TNF receptor superfamily: structure-function relationship(s) / H.T. Idriss and J.H. Naismith // Microsc Res Tech. -2000.-3: Vol. 50.-p. 184-95.

72. Iredale J.P. Extracellular matrix degradation in liver Fibrosis: Biochemistry and regulation / J.P. Iredale, A. Thompson and N.C. Henderson // Biochimica Et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disease. - 2013. - 7: Vol. 1832. -p. 876-883.

73. Isao Oakazaki Y.N. Extracellular Matrix and the Liver // / book auth. Y. N. Isao Oakazaki, Scott L. Friedman and Kyuichi Tanikawa: Elsevier Inc, 2003.

74. Ismail M.II. Reversal of liver fibrosis / M.H. Ismail and M. Pinzani // Saudi J Gastroenterol. - 2009. - 1: Vol. 15. - p. 72-9.

75. Ismail M.I I. Reversal of hepatic fibrosis: pathophysiological basis of antifibrotic therapies / M.H. Ismail and M. Pinzani // Ilepat Med. - 2011: Vol. 3. -p. 69-80.

76. Iwaisako K. What's new in liver fibrosis? The origin of myofibroblasts in liver fibrosis / K. Iwaisako, D.A. Brenner and T. Kisseleva // J Gastroenterol Hepatol. - 2012: Vol. 27 Suppl 2. - p. 65-8.

77. Jean-Francois Dufour A.C. Signaling Pathways in Liver Diseases // / book auth. S. H. D. L. N. York, 2010.

78. Jiang J.X. Liver Injury and the Activation of the Hepatic Myofibroblasts / J.X. Jiang and N.J. Torok // Curr Pathobiol Rep. -2013.-3: Vol. 1,-p. 215-223.

79. Junker J.P. Adipogenic, chondrogenic and osteogenic differentiation of clonally derived human dermal fibroblasts / J.P. Junker, P. Sommar, M. Skog, H. Johnson and G. Kratz // Cells Tissues Organs. - 2010. - 2: Vol. 191. - p. 105-18.

80. Kang H.C. Curcumin inhibits collagen synthesis and hepatic stellate cell activation in-vivo and in-vitro / H.C. Kang, J.X. Nan, P.I I. Park, J.Y. Kim, S.H. Lee, S.W. Woo, Y.Z. Zhao, E.J. Park and D.II. Sohn // J Pharm Pharmacol. -2002.- 1: Vol. 54.-p. 119-26.

81. Kang Q. Curcumin eliminates oxidized LDL roles in activating hepatic stellate cells by suppressing gene expression of lectin-like oxidized LDL receptor-1 / Q. Kang and A. Chen // Lab Invest. - 2009. - 11: Vol. 89. - p. 1275-90.

82. Katalin D. Architectural and immunohistochemical characterization of small bile ducts harboring hepatic adult stem cells // doctoral school of pathology. - Budapest, 2011: Vol. doctor.

83. Kiassov A.P. Desmin expressing nonhematopoietic liver cells during rat liver development: an immunohistochemical and morphometric study / A.P. Kiassov, P. Van Eyken, J.F. van Pelt, E. Depla, J. Fevery, V.J. Desmet and S.H. Yap //Differentiation. - 1995. - 4: Vol. 59. - p. 253-8.

84. Kisseleva T. Anti-fibrogenic strategies and the regression of fibrosis / T. Kisseleva and D.A. Brenner // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2011. - 2: Vol. 25.-p. 305-17.

85. Kisseleva T. Myofibroblasts revert to an inactive phenotype during regression of liver fibrosis / T. Kisseleva, M. Cong, Y. Paik, D. Scholten, C. Jiang,

C. Benner, K. Iwaisako, T. Moore-Morris, B. Scott, H. Tsukamoto, S.M. Evans, W. Dillmann, C.K. Glass and D.A. Brenner // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2012. -24: Vol. 109.-p. 9448-53.

86. Knittel T. Localization of liver myofibroblasts and hepatic stellate cells in normal and diseased rat livers: distinct roles of (myo-)fibroblast subpopulations in hepatic tissue repair / T. Knittel, D. Kobold, F. Piscaglia, B. Saile, K. Neubauer, M. Mehde, R. Timpl and G. Ramadori // Ilistochem Cell Biol. - 1999. - 5: Vol. 112. - p. 387-401.

87. Knittel T. Rat liver myofibroblasts and hepatic stellate cells: different cell populations of the fibroblast lineage with fibrogenic potential / T. Knittel, D. Kobold, B. Saile, A. Grundmann, K. Neubauer, F. Piscaglia and G. Ramadori // Gastroenterology. - 1999. - 5: Vol. 117. - p. 1205-21.

88. Kolios G. Role of Kupffer cells in the pathogenesis of liver disease / G. Kolios, V. Valatas and E. Kouroumalis // World J Gastroenterol. - 2006. - 46: Vol. 12.-p. 7413-20.

89. Kordes C. Hepatic stellate cells support hematopoiesis and are liver-resident mesenchymal stem cells / C. Kordes, I. Sawitza, S. Gotze and D. Haussinger// Cell Physiol Biochem. -2013.-2-3: Vol. 31. - p. 290-304.

90. Kupfahl C. Gliotoxin production by clinical and environmental Aspergillus fumigalus strains / C. Kupfahl, A. Michalka, C. Lass-Florl, G. Fischer, G. Haase, T. Ruppert, G. Geginat and H. Hof// Int J Med Microbiol. - 2008. - 3-4: Vol. 298.-p. 319-27.

91. Kweon Y.O. Gliotoxin-mediated apoptosis of activated human hepatic stellate cells / Y.O. Kweon, Y.Ii. Paik, B. Schnabl, T. Qian, J.J. Lcmasters and

D.A. Brenner //J Hepatol. - 2003. - 1: Vol. 39. - p. 38-46.

126

92. Leclercq I.A. Insulin resistance in hepatocytes and sinusoidal liver cells: mechanisms and consequences / I.A. Leclercq, A. Da Silva Morais, B. Schroyen, N. Van Hul and A. Gecrts // J Hepatol. - 2007. - 1: Vol. 47. - p. 142-56.

93. Leclercq I.A. Curcumin inhibits NF-kappaB activation and reduces the severity of experimental steatohepatitis in mice / I.A. Leclercq, G.C. Farrell, C. Sempoux, A. delà Pena and Y. Ilorsmans // J Hepatol. - 2004. - 6: Vol. 41. - p. 926-34.

94. Leclercq LA. Insulin resistance in hepatocytes and sinusoidal liver cells: Mechanisms and consequences / I.A. Leclercq, A.D.S. Morais, B. Schroyen, N. Van Hul and A. Geerts // Journal of Hepatology. - 2007. - 1 : Vol. 47. - p. 142156.

95. Lemoinne S. Origins and functions of liver myofibroblasts / S. Lemoinne, A. Cadoret, II. El Mourabit, D. Thabut and C. Ilousset // Biochim Biophys Acta. -2013.-7: Vol. 1832. - p. 948-54.

96. Levine P.H. Stellate-cell lipidosis in liver biopsy specimens. Recognition and significance / P.H. Levine, Y. Delgado, N.D. Theise and A.B. West // Am J Clin Pathol. - 2003. - 2: Vol. 119. - p. 254-8.

97. Li J.T. Molecular mechanism of hepatic stellate cell activation and antifibrotic therapeutic strategies / J.T. Li, Z.X. Liao, J. Ping, D. Xu and II. Wang //J Gastroenterol. - 2008. - 6: Vol. 43. - p. 419-28.

98. Lin J. Curcumin attenuates the effects of insulin on stimulating hepatic stellate cell activation by interrupting insulin signaling and attenuating oxidative stress / J. Lin, S. Zheng and A. Chen // Lab Invest. - 2009. - 12: Vol. 89. -p. 1397-409.

99. Lin Y.L. Study on antifibrotic effects of curcumin in rat hepatic stellate cells / Y.L. Lin, C.Y. Lin, C.W. Chi and Y.T. Huang // Phytothcr Res. -2009. - 7: Vol. 23. - p. 927-32.

100. Lu T. Isolation and characterization of mesenchymal stem cells derived from fetal bovine liver / T. Lu, P. Hu, X. Su, C. Li, Y. Ma and W. Guan // Cell Tissue Bank. - 2013: Vol.

101. Luedde T. NF-kappaB in the liver—linking injury, fibrosis and hepatocellular carcinoma / T. Luedde and R.F. Schwabe // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. -2011. -2: Vol. 8. - p. 108-18.

102. Luo D. Rat hepatic natural killer cells (pit cells) express mRNA and protein similar to in vitro interleukin-2 activated spleen natural killer cells / D. Luo, K. Vanderkerken, M.C. Chen, D. Vermijlen, K. Asosingh, H. Willems, V. Triantis, D.L. Eizirik, P.J. Kuppen and E. Wisse // Cell Immunol. - 2001. - 1: Vol. 210. - p. 41-8.

103. Luo D.Z. On the cell biology of pit cells, the liver-specific NIC cells / D.Z. Luo, D. Vermijlen, B. Ahishali, V. Triantis, G. Plakoutsi, F. Braet, K. Vanderkerken and E. Wisse // World J Gastroenterol. - 2000. - 1: Vol. 6. - p. 1-11.

104. Mallat A. Cellular mechanisms of tissue fibrosis. 5. Novel insights into liver fibrosis / A. Mallat and S. Lotersztajn // Am J Physiol Cell Physiol. -2013. - 8: Vol. 305. - p. C789-99.

105. Mann D.A. Fibrogenic signalling in hepatic stellate cells / D.A. Mann and F. Marra // J Hepatol. - 2010. - 6: Vol. 52. - p. 949-50.

106. Mann J. Transcriptional regulation of hepatic stellate cells / J. Mann and D.A. Mann // Adv Drug Deliv Rev. - 2009. - 7-8: Vol. 61. - p. 497-512.

107. Martin P. Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation / P. Martin, A. DiMartini, S. Feng, R. Brown, Jr. and M. Fallon//1lepatology. - 2014. - 3: Vol. 59. - p. 1144-65.

108. Mencin A. Toll-like receptors as targets in chronic liver diseases / A. Mencin, J. Kluwe and R.F. Schwabe // Gut. - 2009. - 5: Vol. 58. - p. 704-20.

109. Michalopoulos G.K. Liver regeneration / G.K. Michalopoulos and M. DeFrances // Adv Biochem Eng Biotechnol. - 2005: Vol. 93. - p. 101-34.

110. Moreels M. Alpha-smooth musclc actin (alpha-SMA) and nestin expression in reactive astrocytes in multiple sclerosis lesions: potential regulatory role of transforming growth factor-beta 1 (TGF-betal) / M. Moreels, F. Vandenabeele, D. Dumont, J. Robben and I. Lambrichts // Neuropathol Appl Neurobiol. - 2008. - 5: Vol. 34. - p. 532-46.

111. Muraglia A. Clonal mesenchymal progenitors from human bone marrow differentiate in vitro according to a hierarchical model / A. Muraglia, R. Canceddaand R. Quarto//J Cell Sci. - 2000: Vol. 113 ( Pt 7). - p. 1161-6.

112. Nejak-Bowen K.N. Gliotoxin-induced changes in rat liver regeneration after partial hepatectomy / K.N. Nejak-Bowen, A.V. Orr, W.C. Bowen, Jr. and G.K. Michalopoulos // Liver Int. -2013.-7: Vol. 33. - p. 1044-55.

113. Novo E. Hepatic myofibroblasts: a heterogeneous population of multifunctional cells in liver fibrogenesis / E. Novo, L.V. di Bonzo, S. Cannito, S. Colombatto and M. Parola // Int J Biochem Cell Biol. - 2009. - 11: Vol. 41. - p. 2089-93.

114. O'Connell M.A. Curcumin: potential for hepatic fibrosis therapy? / M.A. O'Connell and S.A. Rushworth // Br J Pharmacol. - 2008. - 3: Vol. 153. - p. 403-5.

115. Ogawa R. Osteogenic and chondrogenic differentiation by adipose-derived stem cells harvested from GFP transgenic mice / R. Ogawa, 11. Mizuno, A. Watanabe, M. Migita, T. Shimada and H. Hyakusoku // Biochem Biophys Res Commun. - 2004. - 4: Vol. 313. - p. 871-7.

116. Oh I.Y. Involvement of E-selectin in recruitment of endothelial progenitor cells and angiogenesis in ischemic muscle / I.Y. Oh, C.II. Yoon, J. Hur, J.H. Kim, T.Y. Kim, C.S. Lee, K.W. Park, I.H. Chae, B.II. Oh, Y.B. Park and H.S. Kim // Blood. - 2007. - 12: Vol. 110. - p. 3891-9.

117. Pahl H.L. The immunosuppressive fungal metabolite gliotoxin specifically inhibits transcription factor NF-kappaB / H.L. Pahl, B. Krauss, K. Schulze-Osthoff, T. Decker, E.B. Traenckner, M. Vogt, C. Myers, T. Parks, P.

Warring, A. Muhlbachcr, A.P. Czernilofsky and P.A. Baeuerle // J Exp Med. -1996.-4: Vol. 183.-p. 1829-40.

118. Palmes D. Acute liver failure: from bench to bedside / D. Palmes, S. Skawran and H.U. Spiegel // Transplant Proc. - 2005. - 3: Vol. 37. - p. 1628-31.

119. Pari L. Role of curcumin in health and disease / L. Pari, D. Tcwas and J. Eckel // Arch Physiol Biochem. - 2008. - 2: Vol. 114. - p. 127-49.

120. Parola M. Myofibroblast - like cells and liver fibrogenesis: Emerging concepts in a rapidly moving scenario / M. Parola, F. Marra and M. Pinzani // Mol Aspects Med. - 2008. - 1-2: Vol. 29. - p. 58-66.

121. Parola M. Hepatic wound repair / M. Parola and M. Pinzani // Fibrogenesis Tissue Repair. - 2009. - 1: Vol. 2. - p. 4.

122. Pinzani M. Epithelial-mesenchymal transition in chronic liver disease: fibrogenesis or escape from death? / M. Pinzani // J Hepatol. - 2011. - 2: Vol. 55. -p. 459-65.

123. Pittenger M.F. Mesenchymal stem cells and their potential as cardiac therapeutics / M.F. Pittenger and B.J. Martin // Circ Res. - 2004. - 1: Vol. 95. - p. 9-20.

124. Pozo M. Gliotoxin inhibits neointimal hyperplasia after vascular injury in rats / M. Pozo, M.C. Izquierdo, R. de Nicolas, J. Egido, A. Ortiz and J. Gonzalez-Cabrero // J Vase Res. - 2009. - 4: Vol. 46. - p. 278-89.

125. Priya S. Cell survival, activation and apoptosis of hepatic stellate cells: modulation by extracellular matrix proteins / S. Priya and P.R. Sudhakaran // Hepatol Res. - 2008. - 12: Vol. 38. - p. 1221-32.

126. Priya S. Curcumin-induced recovery from hepatic injury involves induction of apoptosis of activated hepatic stellate cells / S. Priya and P.R. Sudhakaran//Indian J Biochem Biophys. - 2008. - 5: Vol. 45. - p. 317-25.

127. Priya S. Curcumin-induced recovery from hepatic injury involves induction of apoptosis of activated hepatic stellate cells / S. Priya and P.R.

Sudhakaran // Indian Journal of Biochemistry & Biophysics. - 2008. - 5: Vol. 45. -p. 317-325.

128. Qiu J. Curcumin regulates delta-like homolog 1 expression in activated hepatic stellate cell / J. Qiu, Q. Zhou, X. Zhai, X. Jia and Y. Zhou // Eur J Pharmacol. - 2014: Vol. 728. - p. 9-15.

129. Ramadori G. Mesenchymal cells in the liver—one cell type or two? / G. Ramadori and B. Saile // Liver. - 2002. - 4: Vol. 22. - p. 283-94.

130. Ramm G.A. Hepatic stellate cell activation in genetic haemochromatosis. Lobular distribution, effect of increasing hepatic iron and response to phlebotomy / G.A. Ramm, D.H. Crawford, L.W. Powell, N.I. Walker, L.M. Fletcher and J.W. Halliday // J Hepatol. - 1997. - 3: Vol. 26. - p. 584-92.

131. Rippe R.A. Role of transcriptional factors in stellate cell activation / R.A. Rippe // Alcohol Clin Exp Res. - 1999. - 5: Vol. 23. - p. 926-9.

132. Rizzatti V. Lipid droplets characterization in adipocyte differentiated 3T3-L1 cells: size and optical density distribution / V. Rizzatti, F. Boschi, M. Pedrotti, E. Zoico, A. Sbarbati and M. Zamboni // Eur J Histochem. - 2013. - 3: Vol. 57. - p. e24.

133. Sahoo D.K. Protective effects of vitamin E and curcumin on L-thyroxine-induced rat testicular oxidative stress / D.K. Sahoo, A. Roy and G.B.N. Chainy // Chemico-Biological Interactions. - 2008. - 2-3: Vol. 176. - p. 121-128.

134. Sato M. Hepatic stellate cells: unique characteristics in cell biology and phenotype / M. Sato, S. Suzuki and H. Senoo // Cell Struct Funct. - 2003. - 2: Vol.28.-p. 105-12.

135. Sauvant P. Vitamin A and lipid metabolism: relationship between hepatic stellate cells (IISCs) and adipocytes / P. Sauvant, M. Canscll and C. Atju'e //J Physiol Biochem. -2011.-3: Vol. 67. - p. 487-96.

136. Schoemaker M.H. Defying death: the hepatocyte's survival kit / M.J 1. Schoemaker and H. Moshage // Clin Sci (Lond). - 2004. - 1: Vol. 107. - p. 13-25.

137. T.M. Schwabe, K. Gloddek, D. Schluesener and J. Kruip Purification

of recombinant BtpA and Ycf3, proteins involved in membrane protein biogen" ;s

131

in Synechocystis PCC 6803 / T.M. Schwabe, K. Gloddek, D. Schlucscner and .1. Kruip // J Chromatogr B Analyt Technol Biomcd Life Sci. - 2003. - 1-2: Vol. 7°6.

- p. 45-59.

138. Senoo II. Hepatic stellate cell (vitamin A-storing cell) and its relativc--past, present and future / H. Senoo, K. Yoshikawa, M. Morii, M. Miura, K. Imai and Y. Mezaki // Cell Biol Int. - 2010. - 12: Vol. 34. - p. 1247-72.

139. Sharma R.A. Curcumin: the story so far / R.A. Sharma, A.J. Geschcr and W.P. Steward//Eur J Cancer. -2005. - 13: Vol. 41.-p. 1955-68.

140. Shishodia S. Modulation of transcription factors by curcumin / S. Shishodia, T. Singh and M.M. Chaturvedi // Adv Exp Med Biol. - 2007: Vol. 595.

- p. 127-48.

141. Shu J.C. Effect of curcumin on the proliferation and apoptosis of hepatic stellate cells / J.C. Shu, Y.J. He, X. Lv, J.R. Zhao, J. Zhao, Y. Shen, G.R.. Ye and L.X. Wang // Braz J Med Biol Res. - 2009. - 12: Vol. 42. - p. 1173-8.

142. Suen Y.K. Gliotoxin induces apoptosis in cultured macrophages via production of reactive oxygen species and cytochrome c release withe ut mitochondrial depolarization / Y.K. Suen, K.P. Fung, C.Y. Lee and S.K. Konp. // Free Radic Res.-2001.- 1: Vol. 35.-p. 1-10.

143. Sugui J.A. Gliotoxin is a virulence factor of Aspergillus fumigatus: gliP deletion attenuates virulence in mice Immunosuppressed with hydrocortisone / J.A. Sugui, J. Pardo, Y.C. Chang, K.A. Zarember, G. Nardone, E.M. Galvez, A. Muellbacher, J.I. Gallin, M.M. Simon and K.J. Kwon-Chung // Eukaryotic Ccl'. -2007. - 9: Vol. 6. - p. 1562-1569.

144. Sugui J.A. Gliotoxin is a virulence factor of Aspergillus fumigat"s: gliP deletion attenuates virulence in mice immunosuppressed with hydrocortisone / J.A. Sugui, J. Pardo, Y.C. Chang, K.A. Zarember, G. Nardone, E.M. Galvez, V. Mullbacher, J.I. Gallin, M.M. Simon and K.J. Kwon-Chung // Eukaryot Cel' -2007. - 9: Vol. 6. - p. 1562-9.

145. Svegliati-Baroni G. Insulin and insulin-like growth factor-1 stimulate proliferation and type I collagen accumulation by human hepatic stellate cells: Differential effects on signal transduction pathways / G. Svegliati-Baroni, F. Ridolfi, A. Di Sario, A. Casini, L. Marucci, G. Gaggiotti, P. Orlandoni, G. Macarri, L. Perego, A. Benedetti and F. Folli // Hepatology. - 1999. - 6: Vol. 29. - p. 17-31751.

146. Svistounov D. The Relationship between fenestrations, sieve pla<^s and rafts in liver sinusoidal endothelial cells / D. Svistounov, A. Warren, G.P. McNerney, D.M. Owen, D. Zencak, S.N. Zykova, II. Crane, T. Iluser, R.J. Quim, B. Smedsrod, D.G. Le Couteur and V.C. Cogger // PLoS One. - 2012. - 9: Vol. 7. -p. e46134.

147. Tacke F. Inflammatory pathways in liver homeostasis and liver injury / F. Tacke, T. Luedde and C. Trautwein // Clin Rev Allergy Immunol. - 2009. - 1: Vol. 36. - p. 4-12.

148. Tang Y. Curcumin protects hepatic stellate cells against lep<:n-induced activation in vitro by accumulating intracellular lipids / Y. Tang and A. Chen // Endocrinology. -2010.-9: Vol. 151. - p. 4168-77.

149. Tang Y. Curcumin eliminates leptin's effects on hepatic stellate crll activation via interrupting leptin signaling / Y. Tang, S. Zheng and A. Chen // Endocrinology. - 2009. - 7: Vol. 150. - p. 3011-20.

150. Tarla M.R. A molecular view of liver regeneration / M.R. Tarla, P.S. Ramalho, L.N. Ramalho, C. Silva Tde, D.F. Brandao, J. Ferreira, C. Silva Ode and S. Zucoloto // Acta Cir Bras. - 2006: Vol. 21 Suppl 1. - p. 58-62.

151. Taub R. Blocking NF-kappaB in the liver: the good and bad news / Taub // Hepatology. - 1998. - 5: Vol. 27. - p. 1445-6.

152. Taub R. Liver regeneration: from myth to mechanism / R. Taub //1 it Rev Mol Cell Biol. - 2004. - 10: Vol. 5. - p. 836-47.

153. Tian N. Curcumin regulates the metabolism of low dens ty lipoproteins by improving the C-to-U RNA editing efficiency of apolipoproteir 3

in primary rat hepatocytes / N. Tian, X.L. Li, Y. Luo, Z.W. Han, /.II. Li and C.L. Fan // Molecular Medicine Reports. - 2014. - 1: Vol. 9. - p. 132-136.

154. Tomasek J.J. Whole animal knockout of smooth muscle alpha-aclin does not alter excisional wound healing or the fibroblast-to-myofibroblast transition / J.J. Tomasek, C.J. Haaksma, R.J. Schwartz and E.W. Howard // Wou-d Repair Regen. - 2013. - 1: Vol. 21. - p. 166-76.

155. Tsukamoto II. Epigenetic cell fate regulation of hepatic stellate cells / H. Tsukamoto, N.L. Zhu, K. Asahina, D.A. Mann and J. Mann // Hepatol Res. -2011. -7: Vol. 41.-p. 675-82.

156. Umannova L. Tumor necrosis factor-alpha modulates effects of <'""1 hydrocarbon receptor ligands on cell proliferation and expression of cytochrc e P450 enzymes in rat liver "stem-like" cells / L. Umannova, J. Zatloukalova, t Machala, P. Krcmar, Z. Majkova, B. Hennig, A. Kozubik and J. Vondracel- // Toxicol Sci. - 2007. - 1: Vol. 99. - p. 79-89.

157. Unanue E.R. Ito cells, stellate cells, and myofibroblasts: new actors ;ii antigen presentation / E.R. Unanue // Immunity. - 2007. - 1: Vol. 26. - p. 9-10.

158. Venkatanarayana G. Protective Effects of Curcumin and Vitamin li m Carbon Tetrachloride-Induced Nephrotoxicity in Rats / G. Venkatanarayana, • Sudhakara, P. Sivajyothi and P. Indira // Excli Journal. - 2012: Vol. 11. - p. 641650.

159. Viebahn C.S. What fires prometheus? The link between inflammat' n and regeneration following chronic liver injury / C.S. Viebahn and G.C. Yeoh // it J Biochem Cell Biol. - 2008. - 5: Vol. 40. - p. 855-73.

160. Wallace K. Liver fibrosis / K. Wallace, A.D. Burt and M.C. Wrigh // Biochem J.-2008. - 1: Vol. 411.-p. 1-18.

161. Wang N. Radial artery calcification in end-stage renal disease patio's is associated with deposition of osteopontin and diminished expression of alp !-smooth muscle actin / N. Wang, J. Yang, X. Yu, J. IIu, C. Xing, X. Ju, X. Shen J. Qian, X. Zhao and X. Wang // Nephrology (Carlton). - 2008. - 5: Vol. 13. - p. 3' 775.

162. Wang W. Curcumin opens cystic fibrosis transmembrane conducta- :e regulator channels by a novel mechanism that requires neither ATP binding nor dimerization of the nucleotide-binding domains / W. Wang, K. Bernard, G. Li K.L. Kirk // J Biol Chem. - 2007. - 7: Vol. 282. - p. 4533-44.

163. Winau F. Starring stellate cells in liver immunology / P. Winau. ^ Quack, A. Darmoise and S.H. Kaufmann // Curr Opin Immunol. - 2008. - 1: V 20. - p. 68-74.

164. Wisse E. On the function of pit cells, the liver-specific natural k<' t cells / E. Wisse, D. Luo, D. Vermijlen, C. Kanellopoulou, R. De Zanger anc1 Braet // Semin Liver Dis. - 1997. - 4: Vol. 17. - p. 265-86.

165. Woodbury D. Adult rat and human bone marrow stromal cr•''s differentiate into neurons / D. Woodbury, E.J. Schwarz, D.J. Prockop and ! Black I IJ Neurosci Res. - 2000. - 4: Vol. 61. - p. 364-70.

166. Wright M.C. Gliotoxin stimulates the apoptosis of human an^ it hepatic stellate cells and enhances the resolution of liver fibrosis in rats / IV Wright, R. Issa, D.E. Smart, N. Trim, G.I. Murray, J.N. Primrose, M.J. Arthur, J \ Iredale and D.A. Mann // Gastroenterology. -2001.-3: Vol. 121. - p. 685-98.

167. Xie G. Evidence for and against epithelial-to-mesenchymal trans5' n in the liver / G. Xie and A.M. Diehl // Am J Physiol Gastrointest Liver Physi-2013. - 12: Vol. 305. - p. G881-90.

168. Yang L. Effectiveness of the PPARgamma agonist, GW570, in 1:- t fibrosis / L. Yang, S.A. Stimpson, L. Chen, W. Wallace Harrington and V \ Rockey //Inflamm Res. -2010. - 12: Vol. 59. - p. 1061-71.

169. Yao Q.Y. Inhibition by curcumin of multiple sites of the transform g growth factor-betal signalling pathway ameliorates the progression of 1 ;r fibrosis induced by carbon tetrachloride in rats / Q.Y. Yao, B.L. Xu, J.Y. W;1 >., H.C. Liu, S.C. Zhang and C.T. Tu // BMC Complement Altern Med. - 2012: 1 I. 12.-p. 156.

170. Yin C.Y. Hepatic stellate cells in liver development, regeneration, ;" d cancer / C.Y. Yin, K.J. Evason, K. Asahina and D.Y.R. Stainier // Journa' if Clinical Investigation. - 2013. - 5: Vol. 123. - p. 1902-1910.

171. Yu F. Osteogenic differentiation of human ligament fibrob!" !s induced by conditioned medium of osteoclast-lilce cells / F. Yu, Y. Cui, X. Z! i, X. Zhang and J. Han//Biosci Trends. -2011.-2: Vol. 5. - p. 46-51.

172. Zhao R. Embryonic development of the liver / R. Zhao and F Duncan // Hepatology. - 2005. - 5: Vol. 41. - p. 956-67.

173. Zheng S. Activation of PPARgamma is required for curcumin <o induce apoptosis and to inhibit the expression of extracellular matrix gene :n hepatic stellate cells in vitro / S. Zheng and A. Chen // Biochem J. - 2004. - P !: Vol.384.-p. 149-57.

174. Zheng S.Curcumin suppresses the expression of extracellular mr x genes in activated hepatic stellate cells by inhibiting gene expression of connec' e tissue growth factor / S. Zheng and A. Chen // Am J Physiol Gastrointest T r Physiol. - 2006. - 5: Vol. 290. - p. G883-93.

175. Zheng S. Disruption of transforming growth factor-beta signaling y curcumin induces gene expression of peroxisome proliferator-activatcd reccj >*-gamma in rat hepatic stellate cells / S. Zheng and A. Chen // Am J Phv M Gastrointest Liver Physiol. - 2007. - 1: Vol. 292. - p. G113-23.

176. Zheng S. Dc novo synthesis of glutathione is a prerequisite r curcumin to inhibit hepatic stellate cell (HSC) activation / S. Zheng, F. Yumei l A. Chen // Free Radic Biol Med. - 2007. - 3: Vol. 43. - p. 444-53.

177. Zheng S.Z. Curcumin suppresses the expression of cxtraccP ir matrix genes in activated hepatic stellate cells by inhibiting gene expressio >f connective tissue growth factor / S.Z. Zheng and A.P. Chen // American Jourtr f Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2006. - 5: Vol. 290. - p. C/ -G893.

178. Zhou X. Gliotoxin-induced cytotoxicity proceeds via apoptosis ar :s mediated by caspases and reactive oxygen species in LLC-PK1 cells / X. Zhoi' v. Zhao, G. Goping and P. Ilirszel // Toxicol Sci. - 2000. - 1: Vol. 54. - p. 194-20"

179. Zorn A.M. Liver development / A.M. Zorn. - 2008: Vol.

180. Гении A. M. Биоэтические правила проведения исслсдовани! а человеке и животных в авиационной, космической и морской медици' / И.А.Е. Генин А. М., Капланский А. С. // Авиакосмическая и экологичс я медицина. - 2001: Vol. 4. - р. 14-20.

181. Гумерова А.А. Могут ли перисииусоидальныс клетки Г ь региональными стволовыми [прогениторными] клетками печени? / К./' Г. Гумерова А.А. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 20'

1: Vol. 5.-р. 33-40.

182. Миянович О. Выделение и кулыивиров; е миофибробластовпечени крыс методом эксплантации / A.K.III. О. Мияно А.А. Ризванов, А.П. Киясов // Клеточная трансплантология и клето1 я инженерия.-2012.-3: Vol. 7. - р. 112-115.