Иммуновоспалительные и генетические аспекты алкогольной болезни печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Иванов Александр Сергеевич

• Иванов Александр Сергеевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Иванов Александр Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Поражение печени при злоупотреблении алкоголем

1.2Роль цитокинов и маркеров эндотелиальной дисфункции при злоупотреблении алкоголем

1.3 Генетические аспекты иммуновоспалительных изменений при алкогольной болезни печени

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2 Методы выявления злоупотребления алкоголем

2.3 Методы исследования

2.4 Характеристика сформированных групп

2.5. Статистический анализ результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Изучение распределения уровней цитокинов и маркеров ЭД у лиц, злоупотребляющих алкоголем

3.2 Изучение ассоциаций между уровнем цитокинов, маркеров эндотелиальной дисфункции и клинико-лабораторными показателями пациентов

3.3 Исследование частот вариантных аллелей полиморфных локусов генов цитокинов и маркеров эндотелиальной дисфункции у пациентов со стабильным течением заболевания печени

3.4 Генетические детерминанты уровней цитокинов и молекул эндотелиальной дисфункции у пациентов со стабильным течением заболевания печени

3.5 Исследование частот вариантных аллелей полиморфных локусов генов цитокинов и маркеров эндотелиальной дисфункции у пациентов с

декомпенсацией функции печени

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуновоспалительные и генетические аспекты алкогольной болезни печени»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Алкогольная болезнь печени (АБП) — это группа заболеваний, включающая несколько вариантов повреждения печени вследствие злоупотребления алкоголем от стеатоза до алкогольного гепатита (АГ), приводящего к развитию цирроза печени (ЦП) [6]. Среднесуточное употребление алкогольных напитков в эквиваленте 40-80 г этанола на протяжении 10-12 лет может приводить к алкогольной болезни печени [4, 61]. Алкогольное поражение печени и его осложнения остаются одной из самых частых причин смерти в Европе и США среди заболеваний печени [160,169]. По данным ВОЗ, около 80% всех случаев ЦП вызвано именно алкоголем [170].

В ответ на воздействие этанола в печени развивается воспаление, характеризующееся выбросом иммуновоспалительных молекул, роль которых в патогенезе АБП до конца не определена. К основным иммуновоспалительным факторам, опосредованных алкоголем относятся изменения цитокинового профиля, дисфункция печеночного эндотелия, а также их генетические аспекты.

Среди цитокинов при инициации алкоголь-индуцированного воспаления наиболее важное значение отводится провоспалительным интерлейкинам (ИЛ)-6 и -8 [11]. Данные цитокины участвуют в иммунных реакциях, острофазном ответе и регуляции равновесия между про- и антивоспалительными цитокинами. ИЛ-6 активирует перисинусоидальные липоциты, синтез коллагена и его отложение в межклеточном пространстве [106]. ИЛ-8 (хемокин) опосредует привлечение нейтрофилов в очаг воспаления, что приводит к нейтрофильной инфильтрации печени [157].

Дисфункция эндотелия печеночных сосудов, опосредованная алкоголем, сопровождается повышением уровня молекул белковой природы, участвующих в функционировании эндотелия, — васкулоэндотелиальный фактор роста А (VEGF-A), молекулы межклеточной адгезии 1 (s-ICAM-1) и

эндотелин-1 (ЕЭК-1) [17]. Данные полипептиды участвуют в регуляции роста сосудов, в регуляции тонуса печеночных синусоидов и адгезии лейкоцитов.

Установлено, что АБП сопровождается повышением уровней ИЛ-6 и ИЛ-8, УЕОБ-А, В-1САМ-1 и ЕБК-1 в сыворотке крови [1]. Однако механизмы, лежащие в основе данного процесса, остаются малоизученными. Среди возможных причин повышения цитокинов и маркеров эндотелиальной дисфункции (ЭД) при АБП можно выделить полиморфизмов промоторных локусов их генов. Степень разработанности темы.

В большинстве исследований была продемонстрирована связь между АБП и концентрациями провоспалительных цитокинов. Высокие уровни ИЛ-6, ИЛ-8 наблюдались у пациентов с алкогольным циррозом [53]. Предполагалось, что определенная концентрация ИЛ-6 может использоваться с целью выделения пациентов с декомпенсированным циррозом [181]. В других исследованиях концентрации ИЛ-6 и ИЛ-8 повышались у пациентов со стеатогепатитом [106] и увеличивались по мере прогрессирования алкогольного фиброза печени [1]. Значительное повышение уровня ИЛ-8 наблюдалось при АГ [173], что послужило основанием выделения ИЛ-8 как маркера данного варианта АБП. Повышенные концентрации интерлейкинов ассоциировались с алкоголизмом, при этом, повышение уровня не зависело от тяжести поражения печени [95].

Работы, посвященные изучению роли маркеров ЭД в развитии АБП не многочисленны. В основном изучались больные с ЦП, у которых были продемонстрированы высокие концентрации VEGF-А, s-ICAM-1 и ЕБК-1 в плазме крови по сравнению со здоровыми лицами [26, 30, 109,119]. Имеются отдельные данные о связи сывороточной концентрации маркеров ЭД с хронической алкогольной интоксикацией и алкоголизмом без соматической патологии [85].

В большинстве исследований выявлялись разнонаправленные корреляционные связи между уровнями интерлейкинов и маркеров ЭД с

клинико-лабораторными характеристиками алкогольного ЦП. В тоже время в отдельных работах, посвященных АГ отсутствовали ассоциации между иммуновоспалительными факторами и поражением печени в независимости от тяжести заболевания [12]. Зачастую, в качестве группы сравнения выступали здоровые добровольцы, пациенты с не алкогольными заболеваниями печени. Как правило иммуновоспалителные механизмы изучались в зависимости от нозологической формы АБП (стеатоз, АГ, ЦП) без учета причины декомпенсации печеночной недостаточности. Известно, что наряду с низкой приверженностью к лечению, инфекциями и кровотечением основной причиной декомпенсации стабильной АБП является алкогольный эксцесс [74], клиническим проявлением которого считается АГ, характеризующийся высоким уровнем провоспалителных цитокинов [95, 120]. В тоже время, абстиненция приводит к постепенному снижению уровней иммуновоспалительных маркеров [111]. Данные о роли алкоголя в острой декомпенсации печеночной недостаточности на фоне АБП в изменении уровня цитокинов и маркеров ЭД отсутствуют.

В настоящее время остается открытым вопрос о влиянии промоторных областей генов цитокинов и маркеров ЭД на уровень соответствующих молекул на фоне АБП.

Однонуклеотидные замены в промоторном участке гена могут изменять транскрипционную активность конкретного гена, что может лежать в основе изменения уровня белкового продукта. Среди разнообразия однонуклеотидных замен в промоторных участках генов наибольший интерес представляют локусы rs1800795 174C>G ИЛ-6, rs4073 -352A>T ИЛ-8, rs281437 -451C>T ICAM-1, rs699947 2578C>A и rs2010963 -634G>C VEGF-A и rs1800541 -1644T>G EDN-1. Идентифицированы два фенотипа полиморфизма rs1800795 174C>G ИЛ-6: фенотип с высоким уровнем продуцирования, включая генотипы 174 G/G и 174 С/G, характеризующиеся более высокими уровнями циркулирующего ИЛ-6, и фенотип с низким уровнем циркуляции 174 C/C [129]. Полиморфизм ИЛ-8 rs4073 в положении -352 А>Т был открыт в 2014г и

на данный момент интенсивно изучается. Носительство аллеля С локуса rs699947 связано с более высоким уровнем продукции VEGF лейкоцитами, стимулированными in vitro [151]. Активность промотора гена VEGF, содержащего аллель С локуса rs2010963, значительно выше активности промотора, содержащего аллель G, что было подтверждено на трех клеточных линиях [50]. Данные о влиянии локуса rs281437 на содержание s-ICAMl в циркуляторном русле или активность гена ICAM1 не удалось найти, однако известно, что указанный локус связан с высоким риском развития фиброза печени при гепатите С [146]. Локус rs1800541 гена EDN1 ранее не исследовался среди пациентов с алкогольной болезнью печени.

Известны работы, которые показали связь аллельных вариантов полиморфных локусов, кодирующих молекулы цитокинов и ЭД и развитием вирусного ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы [3, 120, 146], однако при заболеваниях печени алкогольной этиологии указанные локусы не изучались.

С учетом данных об участии маркеров ЭД и цитокинов в иммуновоспалительных процессах при алкогольном поражении печени актуальной задачей является исследование их концентраций в зависимости от варианта алкогольного заболевания печени и генетических факторов, влияющих на концентрации цитокинов и маркеров повреждения эндотелия. Цель: у пациентов с сопоставимой длительностью и уровнем злоупотребления алкоголем, изучить цитокиновый статус, маркеры ЭД и полиморфные локусы промоторных областей их генов в зависимости от варианта поражения печени и причины декомпенсации функции печени.

Задачи:

1. Изучить концентрации цитокинов и маркеров ЭД (ИЛ-6, ИЛ-8, VEGF-A, s-ICAM-1, EDN-1) у лиц с АБП по сравнению со злоупотребляющими алкоголем лиц без патологии печени.

2. Изучить взаимосвязь уровней интерлейкинов и маркеров ЭД с клинико-лабораторными показателями, плотностью печени при алкогольном поражении печени.

3. Исследовать частоту вариантных аллелей полиморфных локусов генов ИЛ-6 (гб1800795 174С>0), ИЛ-8 (гб4073 -352А>Т), 1САМ-1 (гб281437 -451С>Т), УБОБ-А (rs699947 2578С>А и rs2010963 -6340>С), БВЫ-1 (гб1800541 -1644T>G) у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и АБП.

4. Оценить взаимосвязи полиморфных локусов генов ИЛ-6 (гб1 800795 174С>0), ИЛ-8 (гб4073 -352А>Т), 1САМ-1 (гб281437 -451С>Т), УБОБ-А (rs699947 2578С>А и ^2010963 -6340>С), БВЫ-1 (гб1800541 -1644Т>0) с уровнем соответствующих молекул при алкогольном поражении печени.

5. Изучить цитокиновый профиль, маркеры ЭД и их полиморфные локусы при тяжелом алкогольном поражением печени (декомпенсированный ЦП, тяжелый АГ) в зависимости от причины декомпенсации печеночной недостаточности.

Научная новизна

Выявлено, что при злоупотреблении алкоголем без поражения печени и при алкогольном гепатите нетяжелого течения уровни ИЛ-6, ИЛ-8, УЕОБ-А и ЕЭК-1 повышены незначительно без достоверной разницы между группами.

Установлено, что декомпенсированное поражение печени - алкогольный ЦП и тяжелый АГ сопровождаются значительным повышением ИЛ-6, ИЛ-8, УЕОБ-А, Б-1САМ-1 и EDN-1.

Не выявлено ассоциаций уровней ИЛ-6, ИЛ-8, УЕОБ-А, Б-1САМ-1 и EDN-1 с показателями активности воспаления в печени (АСТ, АЛТ, лейкоциты, СОЭ), печеночно-клеточной недостаточности (альбумин, ПИ, холинэстераза, холестерин), желтухи, портальной гипертензии (асцит, ВРВП, спленомегалией), плотности печени у злоупотребляющих алкоголем вне зависимости от варианта поражения печени

Показано, что в популяции лиц, злоупотребляющих алкоголем вариантные аллели полиморфных локусов ^1800795 174С^ гена ИЛ-6, Ы073 -352А>Т гена ИЛ-8, ге281437 -451С>Т гена 1САМ-1, rs699947 2578С>А и rs2010963 -634G>C гена УЕОБ-А, ге1800541 -1644Т>0 гена ЕБЫ-1 распределены равномерно.

Установлено, что носительство аллеля Т в гомозиготном варианте ТТ локуса ге4073 -352А>Т гена ИЛ-8 ассоциируется с более высокими уровнями ИЛ-8 у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом.

Установлены пороговые уровни показателей независимо ассоциированных с наличием ЦП (ИЛ-6 > 3,2 пг/мл и s-ICAM-1 >614,6 пг/мл), декомпенсированного ЦП (ИЛ-6 > 8,5 пг/мл) и тяжелого АГ (ИЛ-8 > 71,8 пг/мл и общий билирубин >107,4 мкмоль/л).

Впервые изучены цитокины - ИЛ-6, ИЛ-8 и маркеры эндотелиальной дисфункции -УЕОБ-А, s-ICAM-1 и EDN-1 в зависимости от причины декомпенсации функции печени у пациентов с АБП. Практическая значимость.

Нецелесообразно определять уровни цитокинов и маркеров ЭД у злоупотребляющих алкоголем пациентов с целью верификации алкогольного гепатита нетяжелого течения.

У лиц с алкогольной болезнью печени можно оценивать уровни ИЛ-6 и УЕОБ-А в качестве дополнительных маркеров наличия цирроза печени.

Пациентам с декомпенсацией печеночной недостаточности на фоне АБП следует определять уровень ИЛ-8 и общего билирубина для уточнения алкогольной этиологии декомпенсации.

Положения, выносимые на защиту.

1. Злоупотребление алкоголем без патологии печени и наличие алкогольного гепатита нетяжелого течения сопровождается повышением ИЛ-6, ИЛ-8, УЕОБ-А и EDN-1 в несколько раз.

2. Значимое повышение ИЛ-6, ИЛ-8, Б-1САМ-1, УЕОБ-А и EDN1 наблюдается у пациентов с циррозом печени и тяжелым алкогольным гепатитом.

3. При АБП уровни ИЛ-6, ИЛ-8, Б-1САМ-1, УЕОБ-А и EDN-1 не коррелируют с параметрами печеночно-клеточной недостаточности, желтухи, портальной гипертензии, плотности печени и показателями активности воспаления в печени среди лиц.

4. Среди лиц, злоупотребляющих алкоголем, вариантные аллели полиморфных локусов rs1800795 174С^ гена ИЛ-6, гб4073 -352А>Т гена ИЛ-8, гб281437 -451С>Т гена ЮШ-^ ге699947 2578С>А и гб2010963 -634G>C гена УБGF-A, гб1800541 -1644Т>0 гена БDN-1 не ассоциируются с алкогольной болезнью печени.

5. Носительство генотипа ТТ локуса ге4073 -352А>Т гена ИЛ-8 связан с высокими уровнями ИЛ-8 у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом

6. Установлены пороговые значения молекул независимо ассоциированные с наличием компенсированного цирроза печени: ИЛ-6 > 3,2 пг/мл и УЕОБ-А >614,6 пг/мл); декомпенсированного цирроза печени- ИЛ-6 > 8,5 пг/мл.

7. Определены пороговые уровни молекул ассоциированные с развитием декомпенсации функции печени на фоне острого алкогольного эксцесса: ИЛ-8 > 71,8 пг/мл и общий билирубин >107,4 мкмоль/л.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практическую, научную работы и учебный процесс на кафедре внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики им академика В.С. Моисеева, кафедре внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации медицинских работников ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», а также в практическую работу терапевтических отделений отделении ГБУЗ ГКБ им В.В. Виноградова ДЗМ

(Москва) и наркологического диспансера Национального научного центра наркологии г. Москвы (филиал ФГБУ НМИЦ ПН МЗ РФ имени В.П. Сербского»).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 7 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики им В.С. Моисеева медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» и сотрудников ГБУЗ ГКБ им В.В. Виноградова ДЗМ г. Москвы 28 ноября 2018г.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Поражение печени при злоупотреблении алкоголем.

1.1.1 Проблема употребления алкоголя

Злоупотребление алкоголем, по данным ВОЗ, ежегодно приводит к 3,53 миллионам случаев смерти в мире [89]. Алкоголь, по данным официальной статистики РФ, является одним из основных факторов смерти в российской популяции (11,9%), а в 47,7% случаев причинами летального исхода являются тяжелые изменения во внутренних органах [160]. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, алкоголизм подразделяется на две категории: злоупотребление алкоголем и алкогольную зависимость. Злоупотребление алкоголем описывает психологическую зависимость от этанола для адекватного функционирования вместе со случайным тяжелым потреблением, в то время как зависимость от алкоголя определяется как повышенная толерантность к алкоголю вместе с физическими симптомами при изъятии [118,160,169]. Алкоголь является третьим по значимости фактором риска преждевременной смерти, инвалидности и потери здоровья в мире. Это первый по значимости фактор риска в регионах Западной части Тихого океана и второй по значимости в Европе. «Умеренное употребление алкоголя» определяется как не более чем один «alcohol unit» в день для женщин и два «alcohol unit» в день для мужчин [160].

1.1.2 Гепатотоксичное воздействие алкоголя

Алкогольная болезнь печени (АБП) является наиболее распространенной группой заболеваний печени в Европе [150] и включает в себя стеатоз, алкогольный гепатит, прогрессирующий фиброз, цирроз и гепатоцеллюлярный рак [10]. При употреблении более 40-80 г алкоголя в день (составляет 100-200 мл водки (40 об%), 400-800 мл сухого вина (10 об%), 8001600 мл пива (5 об%), для женщин в два раза меньше, развивается стеатоз, и

лишь у небольшого числа пациентов со стеатозом развивается гепатит, и в конечном итоге в 10-20% - цирроз печени [5,7]. По другим данным начало появления стеатоза печени происходит при употреблении 120-150 г/день и регрессирует при стойкой абстиненции [113, 117].

Алкогольный гепатит (АГ) представляет собой форму алкогольной болезни печени, которая связана с высокой смертностью. Несмотря на обширные исследования за последние несколько десятилетий, патогенез алкогольного гепатита остается в значительной степени неизвестным. Известно, что воспаление (инфильтрация нейтрофилов) играет важную роль в патогенезе АГ. Однако механизмы, лежащие в основе инфильтрации нейтрофилов в АГ и функции нейтрофилов в АГ, не полностью изучены [16,165].

Алкогольный фиброз печени характеризуется накоплением интерстициального матрикса и является результатом активации звездчатых клеток печени, заключающейся в образовании коллагеновых отложений. Активация звездчатых клеток включает увеличение клеток, выработку матрикса, повышение сократимости синусоидных сосудов, снижение деградации внеклеточного матрикса, высвобождение профиброгенных цитокинов и потерю клеточного витамина А. Алкоголь может усиливать фиброгенез посредством стимуляции звездчатых клеток и/или активации резидентных макрофагов, а также усиливать пероксидное окисление липидов, за счет производства токсического ацетальдегида [6, 127]. У части пациентов, развитие фиброза и цирроза печени, происходит на фоне хронического алкогольного гепатита, в то время как у других пациентов, фиброз развивается на фоне стетоза печени [4,10,143,155].

1.2. Роль цитокинов и маркеров эндотелиальной дисфункции в алкогольном поражении печени

1.2.1. Цитокины при алкогольной болезни печени

Важным компонентом воспалительного ответа в ответ на употребление алкоголя являются цитокины, продуцируемые различными клетками, и представляющие собой белки относительно небольших размеров (менее 30 кДа) [36]. Цитокины являются частью врожденной иммунной системы, способствуют межклеточному обмену, регулируют пролиферацию и созревание клеточных популяций. Взаимодействуя с клетками через специфические рецепторы на мембранах, могут опосредовать различные варианты иммунного ответа, стимулируя как аутокринное продуцирование в клетках, так и активация/ингибирование других цитокинов. Кроме активации нейтрофилов и лимфоцитов, цитокины, также способствуют их миграции к местам повреждения, таким образом, участвуя в провоспалительных сигнальных путях [18].

Цитокины классифицируются на два подтипа - Т-хелперы 1 типа и Т-хелперы 2 типа. К основным провоспалительным цитокинами Т-хелперов 1 типа относятся фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкины (ИЛ) -8 и ИЛ-6, а к основным противовоспалительным Т-хелперам 2 типа относятся ИЛ-4 и ИЛ-10. Эти группы цитокинов индуцируют однотипные цитокины и ингибируют цитокины другого типа, что поддерживает баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами [36, 116].

Важным аспектом выработки цитокинов на фоне злоупотребления алкоголем является то, что ряд цитокинов секретируется в жировой ткани при жировой дистрофии печени. К ним относятся ФНО-а, ИЛ-6 и трансформирующий фактор роста бета (TGF-b) -1 [54].

Среди цитокинов, участвующих в регуляции воспалительного ответа, наиболее интересным представляется ИЛ-6, обладающий как про-, так и противовоспалительными свойствами, тем самым играет ключевую роль в

реакции острой фазы и балансе про- и противовоспалительной системы иммунитета, и также, и в контроле баланса клеточных процессов, включая пролиферацию и дифференцировку клеток иммунитета [45,78]. Про- и противовоспалительные эффекты ИЛ-6 обусловлены воздействием на разные типы клеток. Так, влияние на В-клетки проявляется в виде стимуляции дифференцировки и секреции антител, влияние на Т-клетки, проявляется как ко-стимулятор продуцирования провоспалительного цитокина ИЛ-2. Также, он является фактором роста для клеток тимуса и периферических Т-клеток, увеличивает экспрессию провоспалительных цитокинов в макрофагах, стимулируя производство острофазных белков гепатоцитами. Противоположный эффект заключается в уменьшении некроза, апоптоза и стеатоза гепатоцитов на ранней стадии алкогольного повреждения печени, что способствует восстановлению и регенерации тканей. Кроме того, ИЛ-6 активирует сигнальный белок STAT3 в синусоидальных эндотелиальных клетках печени, тем самым увеличивая выживаемость клеток [106, 128].

Другим цитокином, играющим важную роль в воспалительном ответе при употреблении алкоголя, является ИЛ-8, являющийся основным провоспалительным хемокином, который продуцируется моноцитами, макрофагами, клетками Купфера, гепатоцитами и эндотелиальными клетками и способствует активации нейтрофилов, приводящей к нейтрофилии и инфильтрации нейтрофилами печени [36,157]. Его экспрессия индуцируется ФНО-а посредством активации через ядерный регуляторный фактор КЫБ-кВ [95].

Ранние исследования уровней концентраций интерелейкинов 6 и 8, у пациентов с алкогольной болезнью печени, показали противоречивые распределения уровней в зависимости от заболеваний.

Проведенные ранее исследования показали, что у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, происходит изменение состояния иммунной системы. Так, наличие заболевания печени (алкогольного гепатита и/или цирроза печени) по сравнению с пьющими лицами, без патологии печени

регистрировались более высокие исходные уровни провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8) и более низкие уровни цитокинов, относящихся к противовоспальным [111].

В другом исследовании группа Bataller е1 а1. (2009) проанализировала образцы биопсии печени пациентов с алкогольным гепатитом. Было показано, что уровни провоспалительных цитокинов, в том числе интерлейкина-8, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-альфа значительно повышены в печени у пациентов с алкогольным гепатитом по сравнению с уровнем цитокинов здоровой печени в группе контроля, и коррелировали с инфильтрацией нейтрофилами и тяжестью портальной гипертензии. Было также установлено, что более высокие концентрации ИЛ-8 были связаны с худшим прогнозом. Анализ образцов печени с алкогольным гепатитом также продемонстрировал увеличение уровня семейства хемокинов по сравнению со здоровыми контрольными образцами печени группы контроля [27, 41].

В других исследованиях, уровни цитокинов семейства хемокинов, в печени и сыворотке крови повышаются у пациентов с алкогольным гепатитом и коррелируют со степенью фиброза, портальной гипертензией, эндотоксинемией, уровнем тяжести заболевания, кратковременной смертностью и канцерогенезом, а их экспрессия дополнительно индуцируется воспалительными медиаторами (такими как ФНО-альфа) [35, 76, 83, 134].

Противовоспалительные свойства алкоголя, также опосредованы изменениями в цитокиновом профиле и клеточных сигнальных путях. Часть исследований показали, что острый алкогольный эксцесс может оказывать благотворное влияние на сосудистую систему, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов, особенно фактора некроза опухоли-альфа и ИЛ-1 клетками иммунной системы. Эффект снижения производства цитокинов связано с уменьшением фосфорилирования ядерного фактора 1кВа, которое требуется для транслокации транскрипционного фактора №-каппа-Б и транскрипции провоспалительных цитокинов, уменьшает миграцию нейтрофилов и подавливает фагоцитоз, также алкоголь увеличивает

производство макрофагами ИЛ-10, оказывающего противовоспалительный эффект [11, 117, 126, 155]. Такие картины изменения уровней цитокинов могут быть обусловлены комбинацией «иммунного пареза» и чрезмерного воспалительного ответа. Их значимость в качестве прогностических биомаркеров нуждается в дальнейшем изучении [59].

При исследовании уровней цитокинов, включая ИЛ-6 и ИЛ-8 у пациентов с алкогольной зависимостью без наличия заболевания печени по сравнению со здоровыми не пьющими добровольцами, было зарегистрировано значительное повышение уровня ИЛ-6 на фоне незначительного или нормального уровня других цитокинов, включая ИЛ-8, что может являться показателем дисбаланса провоспалительной системы и медиаторов, в направлении воспалительного сигнала, которые, могут участвовать в развитии заболевания печени [128]. Другое аналогичное исследование уровней цитокинов (ИЛ-6, ФНО-альфа и ИЛ-10) между лицами, злоупотребляющими алкоголем и здоровыми добровольцами, показало ассоциацию ИЛ-6 с возможным риском развития патологии при злоупотреблении алкоголем [173].

В работе проведенной в 2016 году (п=91), было показано достоверное нарастание уровней ИЛ-6 и ИЛ-8 в зависимости от прогрессирования фиброза печени на фоне злоупотребления алкоголем и их корреляцию со степенью фиброза печени, определенной с помощью эластометрии [1].

В исследовании от 2000г (п=14), в которое включались пациенты с алкогольным гепатитом, циррозом печени совмещенным с тяжелым алкогольным гепатитом, было установлено, что тяжесть состояния ассоциировалась с нарастанием эндотоксинемии, ИЛ-6 и ИЛ-8, при этом, наличие алкогольного гепатита тяжелого течения ассоциировалась с более высокими уровнями ИЛ-8, который имел корреляцию с более высокими уровнями эндотоксина [73], а в исследовании от 2014г , при изучении ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом (п=76), где группу контроля составили пациенты с циррозом печени (п=25), выявили

достоверную ассоциацию повышения ИЛ-6 и липолиза жировой ткани у пациентов с алкогольным гепатитом [141].

Также, при сравнении уровней ИЛ-6 и ИЛ-8 между пациентами с компенсированным, декомпенсированным циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами, показали, что компенсированный цирроз печени ассоциируется с повышением ИЛ-6, а декомпенсация функции печени ассоциируется с повышением обоих интерлейкинов [53] или только ИЛ-6, по другим данным [181].

Изменение концентраций ИЛ-8 среди лиц, злоупотребляющих алкоголем, наиболее часто исследовался на пациентах с алкогольным гепатитом.

Известно, что этанол может увеличить плазменный эндотоксин, мощный индуктор альфа-фактора некроза опухоли и ИЛ-1, которые совместно с эндотоксином стимулируют циркулирующий и локальный ИЛ-8 при АБП. При этом уровни сывороточного ИЛ-8 значительно повышаются у пациентов с алкогольным гепатитом по сравнению с пациентами у которых диагностирован алкогольный цирроз печени, алкогольная жировая дистрофия печени и неалкогольная болезнью печени. Повышение ИЛ-8 наблюдается также у пациентов, которые умирают от печеночной недостаточности и уровень ИЛ-8 коррелирует с биохимическими и гистологическими показателями и тяжестью повреждения печени. Высокие уровни сывороточного ИЛ-8 ассоциируются с высоким уровнем смертности. В ткани печени пациентов с АБП, уровни ИЛ-8 также коррелируют со степенью инфильтрации нейтрофилами. В тоже время, абстиненция приводит к постепенному снижению уровней сывороточного ИЛ-8 [95, 106].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванов Александр Сергеевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балашова, А.А. Клиническая фармакология и терапия. / Балашова А.А., Аришева О.С., Гармаш И.В, Кобалава Ж.Д. // Цитокины и алкогольная болезнь печени. 2017. - №>1.-Т.26.-.С. 41-46

2. Венцак Е.В. Алкогольная болезнь печени и роль генетических факторов в ее развитии. / Венцак Е.В., Козлова Н.М.// Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2014 - №(3).-С. 8-14

3. Дудина, К.Р. Ассоциация полиморфизма гена ICAM-1 с прогрессирующим течением гепатита С./ Дудина К.Р., Царук К.А., Шутько С.А. и др. // Электронный ресурс «Лечащий врач». 24 декабря 2014. https: //www.lvrach.ru/2014/12/15436125/

4. Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени. / Ивашкин В.Т, Маевская М.В., Павлов Ч.С. и др. // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии и колопроктологии. 2017- №6.- Т.27.-.С. 20-42

5. Ивашкин, В.Т. Алгоритмы диагностики и лечения в гепатологии: Справочные материалы. М.: Медпресс-информ.// Ивашкин В.Т., Маевская М.В., ЖарковаМ.С. и др.- 2016.- С. 43-54

6. Маев, И.В. Алкогольная болезнь печени: современное состояние проблемы. / Маев И.В., Абдурахманов Д.Т., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. // Терапевтический архив. 2014-№ 4.-Т. 86.- С. 108-114

7. Маевская, М.В.Злоупотребление алкоголем среди пациентов гастроэнтерологического профиля./ МаевскаяМ.В., БакулинИ.Г., Чирков А.А. и др. // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии и колопроктологии. 2016- №4.-Т.26.-С. 24-35

8. Мехтиев С. Н. Современные представления о фиброзе печени и методах его коррекции / Мехтиев С. Н., Степаненко В. В., Зиновьева Е. Н., Мехтиева О.А. // Фарматека. 2014.- № 6.- С. 80-87

9. Мехтиев С. Н. Эндотелиальная дисфункция как фактор прогрессирования неалкогольного стеатогепатита. Терапевтические подходы / Мехтиев С. Н., Зиновьева Е. Н., Соколовский С. В. // Эффективная фармакотерапия. 2011 -№ 2.- С. 36-44.

10.Гармаш, И.В. Алкогольная болезнь печени. /В кн. Моисеев В.С. Алкогольная болезнь. Поражение внутренних органов. // М., ГЭОТАР-Медиа под редакцией Моисеева В.С.- 2014 - C.50-63, 230-297

11.Никитин, И.Г. Алкогольная болезнь печени: иммунологические механизмы патогенеза - новый взгляд на целесообразность применения S-аденозил-Ь-метоинина. / Никитин И.Г., Байкова И.Е., Гогова Л.М и др.// Фарматека: рецензируемый журнал для практикующих врачей. 2012-№13.-.С. 51-56

12.Огурцов, П.П. Биологические факторы риска развития алкогольной зависимости и алкогольного цирроза печени. / Огурцов П.П., Гармаш И.В., Гущин А.Е.// Вестник РУДН. 2013- №3.-С. 5-10

13. Осечкина, Н.С. Генетические особенности, определяющие развитие эффектов воздействия этанола на организм. / Осечкина Н.С., Назаров Г.В., Бонитенко Е.Ю. и др. // Токсикология. 2013-№ 14.-.С. 993-1007

14.Павлов, Ч.С. Современные возможности эластометрии, Фибро- и АктиТеста в диагностике фиброза печени. / Павлов Ч.С., Глушенков В.Т., Ивашкин В.Т. // Российский журнал гастроэнтерологии, колопроктологии, гепатологии, колопроктологии. 2008-№4-Т. 18.-С. 4352

15.Панченко, Л. Ф. Сывороточные маркеры фиброза и эндотелиальной дисфункции у больных алкоголизмом с различной степенью фиброза печени. / Панченко Л. Ф., Теребилина Н. Н., Пирожков С. В. и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2015-№3.-Т.-59.-С. 18-27.

16.Перегуд, Д.И. Поиск генетических маркеров алкогольной болезни печени./ Перегуд Д.И., Баронец В.Ю., Наумова Т.А. и др. // Вопросы наркологии. 2018.-№ 3.-С.174-187

17.Петухов В.А. Эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса // Хирургия № 1. Приложение Consilium Medicum. — 2008. — C. 3-7.

18.Райт A. // Иммунология. Перевод с англ. Москва, 2000-С. 168-194

19.Русакова, О.С. Алкогольный цирроз печени и генетический полиморфизм алкогольдегидрогеназы (АДГ2) и ангиотензиногена (Т174М, М235Т). / Русакова О.С., Гармаш И.В., Гущин А.Е. и другие. // Клиническая фармокология и терапия. 2006-№1-Т.14.-С. 31-34

20.Сторожаков Г.И. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени / Г.И. Сторожаков Г.И., Ивков А.Н. // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.- 2009. - № 2. - С. 3-10.

21.Школа здоровья. Алкогольная зависимость: руководство для врачей / Под ред. М.А. Винниковой. - М.: Гэотар-Медиа, 2013. - 192 с.

22.Ягода А.В. Молекулы адгезии: роль в прогнозировании течения цирроза печени / А.В. Ягода, П.В. Корой, Г.И. Гилязова, И.С. Мухорамова // Архивъ внутренней медицины. 2014- № 3.-Т.17.- с. 28-31

23.Khimji, AK. Endothelin—biology and disease. / Khimji AK., Rockey DC. // Cell. Signal. 2010.-№ 22.-p. 1615-1625

24.Abdelmoaty, MA. Circulating vascular endothelial growth factor and nitric oxide in patient with liver cirrhosis: a possible association with liver function

impairment. / Abdelmoaty MA, Bogdady AM. // Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2009.-№ 4.-vol. 24.-p. 398-403

25. Abman, SH. Role of endothelin receptor antagonists in the treatment of pulmonary arterial hypertension. // Annu. Rev. Med. 2009-№ 60.-p. 13-23

26.Adams, DH. Endothelial activation and circulating vascular adhesion molecules in alcoholic liver disease. / Adams DH, Burra P, Hubscher SG et al. // Hepatology. 1994/-№19.-p. 588 - 594.

27.Affo, S. Transcriptome analysis identifies TNF superfamily receptors as potential therapeutic targets in alcoholic hepatitis. / Affo S, Dominguez M, Lozano JJ et al. // Gut. 2013.№ 62-p. 452-460.

28.Ahmed, M. Polymorphism in Endothelin-1 Gene: An Overview./ Ahmed M, Rghigh A. // Curr Clin Pharmacol. 2016.-№3-.vol.11.-p. 191-210.

29.Ahn MH. A promoter SNP rs4073T>A in the common allele of the interleukin 8 gene is associated with the development of idiopathic pulmonary fibrosis via the IL-8 protein enhancing mode. // Respir Res. 2011-№12ro-p. 73.

30.Alam, I. Hepatic tissue endothelin-1 levels in chronic liver disease correlate with disease severity and ascites./ Alam I, Bass NM, Bacchetti P et al. //Am J Gastroenterol. 2000.-№1.-vol 95.-p. 199-203

31.Alkhateeb, A. Association of cell adhesion molecule gene polymorphisms with recurrent aphthous stomatitis. / Alkhateeb A, Karasneh J, Abbadi H et al. // J Oral Pathol Med. 2013.-№10.-vol. 42.-p. 741-746.

32.Amr, K. Assessment of the -174G/C (rs1800795) and -572G/C (rs1800796) Interleukin 6 Gene Polymorphisms in Egyptian Patients with Rheumatoid Arthritis. /Amr K, El-Awady R, Raslan H // Open Access Maced J Med Sci. 2016.-№4.-vol. 15.-p. 574-577

33.Anil, G. Vincent M. Alcoholic Cardiomyopathy: A review./ Anil G, Vincent M. // Journal of Cardiac Failure. 2011.-№ 10-.vol. 17.-p. 844-849

34.Anstee, QM. Genetics of Alcoholic Liver Disease./ Daly AK, Day CP // Semin Liver Disease. 2015.-№ 35-p. 361-374

35. Aoki, N. Dysregulated generation of follicular helper T cells in the spleen triggers fatal autoimmune hepatitis in mice. / Aoki N, Kido M, Iwamoto S et al.// Gastroenterology. 2011.-vol.140-pp. 1322-33, 1-5

36.Ariyaratne, A. Increases in helminth-induced IL-21 protein levels disappear upon sample freezing./ Ariyaratne A, Szabo EK, Bowron J// Cytokine. 2018.-№ 108.-p. 179-181.

37.Assy, N. Clinical implication of VEGF serum levels in cirrhotic patients with or without portal hypertension. / Assy N, Paizi M, Gaitini D, Baruch Y, Spira G. // World J Gastroenterol. 1999.-№4.-vol. 5.-p. 296-300

38.Bagnato, A. The endothelin axis in cancer: the promise and the challenges of molecularly targeted therapy./ Bagnato A, Spinella F, Rosano L.// Can. J. Physiol. Pharmacol. 2008.- № 86.-p 473-484

39.Bagyura, Z. Association between VEGF Gene Polymorphisms and In-Stent Restenosis after Coronary Intervention Treated with Bare Metal Stent. / Bagyura Z, Kiss L, Hirschberg K. // Disease Markers. 2017.-p. 1-7

40.Bardou-Jacquet, E. Effect of alcohol consumption on liver stiffness measured by transient elastography. / Bardou-Jacquet E, Legros L, Soro D, Latournerie M et al.// World J Gastroenterol. 2013.-№4.-vol. 19.-p. 516-22.

41.Bataller, R. Hepatic expression of CXC chemokines predicts portal hypertension and survival in patients with alcoholic hepatitis. / Bataller R, Dominguez M, Miquel R, Colmenero J et al. // Gastroenterology. 2009.- № 136.-p. 1639-1650

42.Bleumink, GS. Genetic polymorphisms and heart failure./ Bleumink GS, Schut AFS et al. // Genetics in Medicine. 2004.- №6.-p. 465-474

43.Borekci, G. Investigation of IL-1 beta, IL-1 receptor antagonist and IL-8 gene polymorphisms in patients with chronic hepatitis B and C. / Borekci

G, Karakas Celik S, Kandemir O // Mikrobiyol Bul. 2014.- № 2-vol.48.-p. 271-82

44.Bosisio, D. Angiogenic and antiangiogenic chemokines. / Bosisio D, Salvi V, Gagliostro V, Sozzani S. // Chem Immunol Allergy. 2014.-vol. 99.-p 89104.

45.Bowcock, AM. The human "interferon-beta 2/hepatocyte stimulating factor/interleukin-6" gene: DNA polymorphism studies and localization to chromosome 7p21./ Bowcock AM, Kidd JR, Lathrop GM et al. // Genomics. 1988.-№ 3. - p.8-16.

46.Cambronero, F. Biomarkers of pathophysiology in hypertrophic cardiomyopathy: implications for clinical management and prognosis. / Cambronero F, Marín F, Roldán V et al. // European Heart Journal. 2009.-№ 2.-vol.30.- p. 139-151.

47.Cao, Y. Relationship of non-alcoholic steatohepatitis with arterial endothelial function and atherosclerosis. / Cao Y, Li L // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2014.-№3.-vol. 22.- p. 205-208

48.Castro, MG. Screening of the endothelin1 gene (EDN1) in a cohort of patients with essential left ventricular hypertrophy. / Castro MG, Rodríguez-Pascual F, Magán-Marchal N. // Annals of human genetics. 2007.-№5-vol. 71.-p. 601-610

49.Cengiz, M. The role of interleukin-6 and interleukin-8 gene polymorphisms in non-alcoholic steatohepatitis. / Cengiz M, Yasar DG, Ergun MA et al.// Hepat Mon. 2014.-№12.-vol.14: e24635.

50.Chen, CF. Regulatory SNPs Alter the gene expression of diabetic retinopathy associated secretary factors. / Chen CF, Liou SW, Wu HH, et al. // Int J Med Sci. 2016.-№ 9.- vol.13.-p. 717-723

51.Coulon S, Heindryckx F, Geerts A, Van Steenkiste C, Colle I, Van Vlierberghe H. Angiogenesis in chronic liver disease and its complications. /

Coulon S, Heindryckx F, Geerts A, Van Steenkiste C, Colle I, Van Vlierberghe H.// Liver Int. 2011.-vol. 31.-p. 146-162.

52.Cox, ED. Cytokine polymorphic analyses indicate ethnic differences in the allelic distribution of interleukin-2 and interleukin-6. / Cox ED, Hoffmann SC, DiMercurio BS et al.// Transplantation. 2001.- vol. 72-p. 720-726.

53.Daniluk, J. Serum cytokine levels in alcohol-related liver cirrhosis. / Daniluk J, Szuster-Ciesielska A, Drabko J.// Alcohol.- 2001-№1-vol.23.-p. 29-34

54.Das, SK. Role of Cytokines in the Pathogenesis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. / Das SK, Balakrishnan V.// Indian journal of Clinical Biochem. 2011.-№2.-vol. 26.-p. 202-209

55.Dashwood, M. R. Endothelin-1 as a neuropeptide: neurotransmitter or neurovascular effects? / Dashwood M. R., Loesch A // J. Cell Commun. Signal. 2009.-№ 4.-p. 51-62

56.Davenport, AP. International Union of Pharmacology. XXIX. Update on endothelin receptor nomenclature. // Pharmacol. Rev. 2002.- vol. 54.- 219226

57.Dewhirst, MW. Cycling hypoxia and free radicals regulate angiogenesis and radiotherapy response. / Dewhirst MW, Cao Y, Moeller B. // Nat Rev Cancer. 2008.-№ 8.- p. 425-437.

58.Diczfalusy, MA. Characterization of enzymesinvolved in formation of ethyl esters of long chain fatty acids in humans. / Diczfalusy MA, Bjorkhem I, Einarsson C et al. // J. Lipid Res. 2001.-vol. 42.-p. 1025-1032

59.Dirchwolf, M. Immune dysfunction in cirrhosis: Distinct cytokines phenotypes according to cirrhosis severity. / Dirchwolf M, Podhorzer A, Marino M. // Cytokine. 2016.-vol. 7.-p. 14-25.

60.Douds, AC. Serum intercellular adhesion molecule-1 in alcoholic liver disease and its relationship with histological disease severity. / Douds AC, Lim AG, Jazrawi RP, Finlayson C, Maxwell JD.// J Hepatol. 1997.-№2-vol. 26.-p. 280-6

61.EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease. // J Hepatol 2018.-vol. 69.-p. 154-181.

62.Endler, G. The Interleukin-6 G(174)C Promoter Polymorphism Does Not Determine Plasma Interleukin-6 Concentrations in Experimental Endotoxemia in Humans. / Endler G, Marsik C, Joukhadar C.// Clinical Chemistry. 2004.-№1.-vol. 50.-p. 195-200.

63.Enjuanes, A. Association of NOS2 and potential effect of VEGF, IL6, CCL2 and IL1RN polymorphisms and haplotypes on susceptibility to GCA--a simultaneous study of 130 potentially functional SNPs in 14 candidate genes. / Enjuanes A, Benavente Y, Hernández-Rodríguez J.// Rheumatology (Oxford). 2012.-№5.- vol. 51.-p. 841-851

64.Fabris, C. Low fibrosis progression of recurrent hepatitis C in apolipoprotein E epsilon4 carriers: relationship with the blood lipid profile. / Fabris C, Toniutto P, Bitetto D et al. // Liver Int. 2005.-№6.- vol. 25.-p. 1128-1135.

65.Falleti, E. Interleukin-6 polymorphisms and gender: relationship with the occurrence of hepatocellular carcinoma in patients with end-stage liver disease. / Falleti E, Fabris C, Toniutto P et al. // Oncology. 2009.-vol. 77.-p. 304-313.

66.Falleti, E. Genetic polymorphisms of interleukin-6 modulate fibrosis progression in mild chronic hepatitis C. / Falleti E, Fabris C, Vandelli C et al. // Hum Immunol. 2010.-vol. 71.-p. 999-1004.

67. Feng, B. Association of tumor necrosis factor a -308G/A and interleukin-6 -174G/C gene polymorphism with pneumonia-induced sepsis. / Feng B, Mao ZR, Pang K et al. // J Crit Care. 2015.-vol. 30.- p. 920-3

68.Fernández, M. Angiogenesis in liver disease. / Fernández M, Semela D, Bruix J et al. // J Hepatol. 2009.- vol. 50.- p. 604-620.

69. Fernández-Solà, J. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with vulnerability to alcoholic cardiomyopathy. / Fernández-Solá J, Nicolás JM, Oriola J et al. // Ann Intern Med. 2003.-vol. 137.-p. 321-326

70.Fisher, N. Adhesion molecules and alcoholic liver disease. / Fisher N, Afford S, Adams DH. // Hepato-Gastroenterol. 1996.-vol. 43.-p. 1113-1116.

71.Fishman, D. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis. / Fishman D, Faulds G, Jeffery R et al. // J Clin Invest. 1998.-vol. 102.-p.-1369-1376.

72.Fruchart, JC. New risk factors for atherosclerosis and patient risk assessment. / Fruchart JC, Nierman MC, Stroes ESG et al. // Circulation. 2004.-vol. 109.-p. 15-19

73. Fujimoto, M. Plasma endotoxin and serum cytokine levels in cpatients with alcoholic hepatitis: relation to severity of liver disturbance. / Fujimoto M, Uemura M, Nakatani Y et al.// Alcohol, clinical and experemental research. 2000.- suppl 4.- vol. 24.-p.- 48-54

74.Fuster D, Samet JH. Alcohol Use in Patients with Chronic Liver Disease. N Engl J Med. 2018; 27;379 (26): 2579

75.Gaetani, E. The K469E polymorphism of the ICAM-1 gene is a risk factor for peripheral arterial occlusive disease. / Gaetani E, Flex A, Pola R et al. // Blood Coagul Fibrinolysis. 2002.-vol. 13-.p. 483-488

76.Gao, B. Chemokines and alcoholic hepatitis: are chemokines good therapeutic targets? / Gao B, Xu M. // Gut. 2014.-№11w-vol. 63: 1683-1684.

77.Georgitsi, MD. Individualized significance of the -251 A/T single nucleotide polymorphism of interleukin-8 in severe infections. / Georgitsi MD, Vitoros V, Panou C, Tsangaris I // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2016.-№4-vol. 35.-p. 563-70.

78.Giannitrapani, L. Genetic association of interleukin-6 polymorphism (-174 G/C) with chronic liver diseases and hepatocellular carcinoma. / Giannitrapani L, Soresi M, Balasus D et al.// World J Gastroenterol. 2013.-№16. - vol. 19.-p. 2449-2455

79.Giannitrapani, L. IL-6 -174G/C polymorphism and IL-6 serum levels in patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. / Giannitrapani L, Soresi M, Giacalone A et al. // OMICS. 2011.- №15-vol.3.-p. 183-186.

80.Gleeson, D. Cytokine gene polymorphisms in heavy drinkers with and without decompensated liver disease: a case-control study. / Gleeson D, Bradley MP, Jones J et al. // Am J Gastroenterol. 2008.-№ 12.-vol. 103.-p. 3039-3046

81.Goncalves, FM. Vascular endothelial growth factor genetic polymorphisms and haplotypes in women with migraine. / Goncalves FM, Martins-Oliveira A, Speciali JG et al.// DNA Cell Biol. 2010.-№ 7.- vol. 29.-p.-357-62

82.Habibi, M. Association between two single base polymorphisms of intercellular adhesion molecule 1 gene and inflammatory bowel disease. / Habibi M, Naderi N, Farnood A. // Hastroenterol Hepatol Bed Bench. 2016.-№9.-vol.2.-p. 87-93.

83.Hammerich, L. Chemokine receptor CCR6-dependent accumulation of gammadelta T-cells in injured liver restricts hepatic inflammation and fibrosis. / Hammerich L, Bangen JM, Govaere O et al. // Hepatology. 2014.-vol.59.-p. 630-642.

84.Harvey, PA, Leinwand LA. Cellular mechanisms of cardiomyopathy. / Harvey PA, Leinwand LA // JCB Home. 2011.-№3.- vol. 194.-p. 355

85.Heberlein, A. Serum levels of vascular endothelial growth factor A increase during alcohol withdrawal. / Heberlein A, Muschler M // Addiction Biology. 2010.-№3.-vol. 15.-p. 362-364

86.Henderson, NC. Liver fibrosis: cellular mechanisms of progression and resolution. / Henderson NC, Iredale JP // Clin Sci. 2007.-№5.-vol. 112.-p. 265-280.

87.Hines, LM. Genetic variation in alcohol dehydrogenase and the beneficial effect of moderate alcohol consumption on myocardial infarction. / Hines LM, Stampfer MJ, Ma J et al // N Engl J Med. 2001.-vol.344.-p. 549-555

88.Howell, WM. VEGF polymorphisms and severity of atherosclerosis. / Howell WM, Ali S, Rose-Zerilli MJ, Ye S // J Med Genet. 2005.-№6.-vol. 42.-p.-485-90.

89.http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/alcohol, 2018

90.Huang, Y. Detection of characteristic sub pathway network for angiogenesis based on the comprehensive pathway network. / Huang Y, Li S // BMC Bioinformatics. 2010.- № 1.-vol. 11.-p.-32.

91.Inwald, D. Demystifie adhesion molecule deficiencies. / Inwald D, Davies EG, Klein N //Mol Pathol. 2009.-vol. 54.-p.1-7.

92.Iwakiri Y. Endothelial dysfunction in the regulation of cirrhosis and portal hypertension // Liver Int. 2012.-vol 32.-p. 199-213.

93.Jiang, H. C/T polymorphism of the intercellular adhesion molecule-1 gene (exon 6, codon 469). A risk factor for coronary heart disease and myocardial infarction. / Jiang H, Klein RM, Niederacher D et al.// Int J Cardiol. 2002.-vol.- 84.-p. 171-177.

94.Kajander, OA. Testing genetic susceptibility loci for alcoholic heart muscle disease. / Kajander OA, Kupari M, Perola M et al. //Alcohol Clin Exp Res. 2001.-№ 10.- vol. 25.-p. 1409-1413.

95.Kawaratani, H. The Effect of Inflammatory Cytokines in Alcoholic Liver Disease. / Kawaratani H, Tsujimoto T, Douhara A et al.// Mediatorsof Inflammation. 2013.-supl. 2013.- 495156

96. Kaza, E. Up-regulation of soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 prevents angiogenesis in hypertrophied myocardium. / Kaza E,

Ablasser K, Poutias D et al.// Cardiovascular Research. 2011.-№ 2.-vol. 89.-p.-410-418.

97.Kim, YR. Association between polymorphisms of the vascular endothelial growth factor gene and metabolic syndrome. / Kim YR, Hong SH // Biomedical Reports. 2015.-№ 3.-vol. 3.-p. 319- 326

98.Ko, HM. Nuclear factor kappaB dependency of platelet-activating factor-induced angiogenesis. / Ko HM, Seo KH, Han SJ et al.//Cancer Res. 2002.-vol. 62.-p. 1809-1814.

99. Kohan DE. Biology of endothelin receptors in the collecting duct. // Kidney Intl. 2009.-vol. 76.-p. 481-486

100. Komova, A. Prevalence of Liver Disease in Russia's Largest City: A Populationbased Study. / KomovaA, MaevskayaM, Ivashkin V.// Am J Clin Med Res. 2014.-№5.-vol. 2.-p.- 99-102.

101. Kubes P. The role of adhesion molecules and nitric oxide in intestinal and hepatic ischemia/reperfusion. // Hepatogastroenterology. 1999-№2.-vol. 46-p. 1458-1463.

102. Kukla M. Angiogenesis: a phenomenon which aggravates chronic liver disease progression. // Hepatology Int. 2013.-№ 7.-p. 4-12.

103. Kurbatova, IV. Caspase 3, 6, 8, and 9 Gene Expression in Peripheral Blood Leukocytes and Plasma Concentrations of IL-6 and TNF-a in Carriers of Different Polymorphic Marker -174G>C Genotypes of IL6 Gene Associated with the Risk of Nonalcoholic Steatohepatitis. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2017.-№3.-vol. 162.-p. 370-374

104. Lacchini, R. Effect of genetic polymorphisms of vascular endothelial growth factor on left ventricular hypertrophy in patients with systemic hypertension. / Lacchini R, Luizon MR, Gasparini S.// Am J Cardiol. 2014.-№3.-vol. 113.- p. 491-6.

105. Lambrechts, D. VEGF is a modifier of amyotrophic lateral sclerosis in mice and humans and protects motoneurons against ischemic death. / Lambrechts D, Storkebaum E, Morimoto M et al.// Nat Genet. 2003.-№4-vol. 34.-p. 383-94.

106. Nagy LE. The Role of Innate Immunity in Alcoholic Liver Disease. // Alcohol Reserch. 2015.-№2.-vol. 37.p. 237-250.

107. Lawson, C. ICAM-1 signaling in endothelial cells. / Lawson C, Wolf S.// Pharmacological Reports. 2009.-vol. 61.-p. 22-32

108. Lerman, A. Endothelial function: cardiac events. / Lerman A, Zeiher AM // Circulation. 2005.-№3.-vol.111-.p. 363-368

109. Li, CP. Spider angiomas in patients with liver cirrhosis: role of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor. / Li CP, Lee FY, Hwang SJ et al.// World J Gastroenterol. 2003.-№12.-vol. 9.p. 2832-5

110. Li, L. Association of genetic polymorphisms on vascular endothelial growth factor and its receptor genes with susceptibility to coronary heart disease. / Li L, Pan Y, Dai L et al. // Medical Science Monitor. 2016.-vol. 22.p.- 331-40.

111. Li, W. Alcohol abstinence ameliorates the dysregulated immune profiles in patients with alcoholic hepatitis: A prospective observational study. / Li W, Amet T, Xing Y et al.// Hepatology. 2017.-№2.-vol. 66.-p. 575-590

112. Li, YF. Interaction of intercellular adhesion molecule 1 (ICAM1) polymorphisms and environmental tobacco smoke on childhood asthma. / Li YF, Lin CC, Tai CK // Int J Environ Res Public Health. 2014.-№6.-vol. 11.-p. 6504-6516.

113. Liangpunsakul, S. Alcoholic Liver Disease in Asia, Europe, and North America. / Liangpunsakul S, Haber P, McCaughan GW// Gastroenterology. 2016.-№8.- vol.150p.-1786-1797

114. Liaquat, A. Polymorphisms of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 gene and C-reactive protein profiles in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. / Liaquat A, Asifa GZ, Zeenat A, Javed Q // Ann Saudi Med. 2014.-№5.- vol. 34.p.- 407-14

115. Lin, TH. Functional vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and diabetes: effect on coronary collaterals in patients with significant coronary artery disease./ Lin TH, Wang CL, Su HM, Hsu PC // Clin Chim Acta. 2010.-№4.-vol.11.p.- 21-22

116. Liu, J. Dose-dependent activation of antiapoptotic and proapoptotic pathways by ethanol treatment in human vascular endothelial cells. / Liu J, Tian Z, Gao B, Kunos G // J Biol Chem. 2002.-vol. 277.p.- 20927-20933

117. Lucas, DL. Alcohol and the Cardiovascular System: Research Challenges and Opportunities. / Lucas DL, Brown RA, Wassef M et al.// Journal of the American College of Cardiology. 2005.-№12.-vol. 45.p. 19161924

118. Maisch B. The result of dosage and individual predisposition. // Herz. 2016.-№6.-vol. 41.p.- 484-493

119. Mándi Y, Nagy I, Krenács L. Relevance of ICAM-1 to alcoholic liver cirrhosis. // Pathobiology. 1996;64(1):46-52

120. Marcos, M. Common polymorphisms in interleukin genes (IL4, IL6, IL8 and IL12) are not associated with alcoholic liver disease or alcoholism in Spanish men. / Marcos M, Pastor I, González-Sarmiento R, Laso FJ // Cytokine. 2009.-№3.-vol.45.-p. 158-61

121. Medina, J. Angiogenesis in chronic inflammatory liver disease. / Medina J, Arroyo AG, Sánchez-Madrid F, Moreno-Otero R // Hepatology. 2004.-vol. 39: 1185-1195.

122. Meer, PVD. The VEGF +405CC prom ter polymorphismis associated with an impaired prognosis in patients with chronic heart failure: A MERIT-

HF Substudy. / Meer PVD, Boer RAD et al // Journal of Cardiac Failure. 2005.-№4.-vol.11.-p. 279-284

123. Min, Q. Four Polymorphisms of VEGF (+405C>G, -460T>C, -2578C>A, and -1154G>A) in Susceptibility to Psoriasis: A Meta-Analysis. / Min Q, Xiaoyuan H, Lei Z // DNA and Cell Biology. 2014.-№4.-vol. 33.-p. 234-244

124. Mookerjee, RP. The role of liver biopsy in the diagnosis and prognosis of patients with acute deterioration of alcoholic cirrhosis. / Mookerjee RP, Lackner C, Stauber R et al // J Hepatol. 2011.-№ 5.-vol. 55.-p. 1103-1111.

125. Motawi, T. Polymorphisms of al-antitrypsin and Interleukin-6 Genes and the Progression of Hepatic Cirrhosis in Patients with a Hepatitis C Virus Infection. / Motawi T, Shaker OG, Hussein RM, Houssen M.// Balkan J Med Genet. 2016.-№ 2.-vol. 19.-p. 35-44

126. Nelson, S. Alcohol, host defense and society. / Nelson S, Kolls JK // Nat Rev Immunol. 2002-№ 2.-p. 205-209

127. Neuman, MG. Alcoholic Liver Disease: Role of Cytokines. / Neuman MG, Maor Y, Nanau RM // Biomolecules 2015.-№5.-p. 2023-2034

128. Nicolaoua, C. Serum cytokine concentrations in alcohol-dependent individuals without liver disease. / Nicolaoua C, Chatzipanagiotoua S, Tzivosa D // Alcohol. 2004.-№ 32.-p. 243-247

129. Noss, EH. Genetic polymorphism directs IL-6 expression in fibroblasts but not selected other cell types. / Noss EH, Nguyen HN, Chang SK et al // Proc Natl Acad Sci U S A. 2015.-№ 48.-vol 112.-p. 14948-14953.

130. Nurdjanah, S. The role of vascular endothelial growth factor -634 G/C and its soluble receptor on chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. / Nurdjanah S, Sadewa AH, Hakimi M // Arab Journal of Gastroenterology. 2016.-№2.-vol. 17.-p. 61-66

131. Ognjanovic, S. Genetic polymorphisms in the cytokine genes and risk of hepatocellular carcinoma in low-risk non-Asians of USA. / Ognjanovic

S, Yuan JM, Chaptman AK et al // Carcinogenesis. 2009.-Vol. 30.-p. 758762.

132. Ohlinger, W. Immunohistochemical detection of tumor necrosis factor-alpha, other cytokines and adhesion molecules in human livers with alcoholic hepatitis. / Ohlinger W, Dinges HP, Zatloukal K// Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1993.-№3. Vol. 423.-p. 169-76.

133. Olomolaiye, O. A novel polymorphism in the human IL-6 promoter. / Olomolaiye O, Wood NA, Bidwell JL // Eur J Immunogenet. 1998.-№ 25.-p. 267.

134. Oo, YH. CXCR3-dependent recruitment and CCR6-mediated positioning of Th-17 cells in the inflamed liver. / Oo YH, Banz V, Kavanagh D et al // J Hepatol 2012.- vol. 57.p. 1044-1051.

135. Parent, C. Neutrophil and endothelial cell interactions in sepsis. The role of adhesion molecules. / Parent C, Eichacker PQ // Infect Dis Clin North Am. 1999.-№ 13.-p. 427-447.

136. Pavlov, CS. Transient elastography for diagnosis of stages of hepatic fibrosis and cirrhosis in people with alcoholic liver disease. / Pavlov CS, Casazza G, Nikolova D et al // Cochrane Database Syst Rev. 2015.-№1.-CD010542.

137. Petrovic, D. Association of vascular endothelial growth factor gene polymorphism with myocardial infarction in patients Disease Markers with type 2 diabetes. / Petrovic D, Verhovec R, Petrovic MG, Osredkar J // Cardiology. 2007.-№4.-vol. 107.-p. 291-295

138. Puthothu, B. ICAM1 amino-acid variant K469 E is associated with paediatric bronchial asthma and elevated sICAM1 levels. / Puthothu B, Krueger M, Bernhardt M, Heinzmann A // Genes Immun. 2006.-34.-vol. 7.p. 322-326.

139. Qin, X. The IL-8 gene polymorphisms and the risk of the hepatitis B virus/infected patients. /Qin X, Deng Y, Liao XC, Mo CJ, Li X, Wu HL// DNA Cell Biol. 2012.-№6ro-vol.31.-p. 1125-30.

140. Qiu, M. VEGF -634G>C polymorphism and diabetic retinopathy risk: a meta-analysis. / Qiu M, Xiong W, Liao H, Li F // Gene. 2013.-№2-vol. 518.-p. 310-315

141. Rachakonda, V. Stratification of risk of death in severe acute alcoholic hepatitis using a panel of adipokines and cytokines. / Rachakonda V, Gabbert C, Raina A et al // Alcoholism, clinical and experimental reseurch. 2014.-№11.-vol. 38.-p. 2712-2721.

142. Ramos-Casals, M. Targeted therapy for systemic sclerosis: how close are we? / Ramos-Casals M, Fonollosa-Pla V, Brito-Zeron P, Siso-Almirall A // Nat. Rev. Rheumatol. 2010.-№6.-p. 269-278

143. Rehm, J. Global burden of alcoholic liver diseases. / Rehm J, Samokhvalov AV, Shield KD // J Hepatol. 2013.-№1.-vol. 59-.p. 160-168

144. Reichert, S. Data on IL-6 c.-174 G>C genotype and allele frequencies in patients with coronary heart disease in dependence of cardiovascular outcome. / Reichert S, Schlitt A, Benten AC et al // Data Brief. 2016.-№ 8.-p.1295-1299

145. Ren, H. Association between the interleukin-6 genetic polymorphism 174 G/C and thrombosis disorder risk. /Ren H, Zhang Y, Yao Y // Medicine (Baltimore). 2016.-№27.-vol. 95.- e4030.

146. Rizk, NM. Genetic polymorphisms of ICAM 1 and IL28 as predictors of liver fibrosis severity and viral clearance in hepatitis C genotype 4. / Rizk NM, Derbala MF// Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2013.-№3.-vol. 37.-p. 262-378

147. Rosmorduc, O. Hypoxia: a link between fibrogenesis, angiogenesis, and carcinogenesis in liver disease. / Rosmorduc O, Housset C.// Semin Liver Dis. 2010.-vol. 30.-p. 258-270.

148. Sacanella, E. The effect of alcohol consumption on endothelial adhesion molecule expression. / Sacanella E, Estruch R.// Addict Biol. 2003.-№4.- vol.8.-p. 371-378.

149. Sandrim, VC. Vascular endothelial growth factor genotypes and haplotypes are associated with pre-eclampsia but not with gestational hypertension. / Sandrim VC, Palei AC, Cavalli RC et al // Mol Hum Reprod. 2009.-№2.-vol.15.-p. 115-20

150. Shah VH. Alcoholic liver disease: the buzz may be gone, but the hangover remains. // Hepatology. 2009.-vol. 51.-p. 1483-1484

151. Shahbazi, M. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms are associated with acute renal allograft rejection. / Shahbazi M, Fryer AA, Pravica V et al // J Am Soc Nephrol. 2002.-№1.-vol. 13.-p. 260-264.

152. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor and its receptor system: physiological functions in angiogenesis and pathological roles in various diseases. // Journal of Biochemistry. 2013.-№1.-vol. 153.p 13-19.

153. Soresi, M. Non invasive tools for the diagnosis of liver cirrhosis. / Soresi M, Giannitrapani L, Cervello M et al // World J Gastroenterol. 2014.-№28.-vol. 20.-p. 18131-18150.

154. Stevens A., Lowe J. // Pathology. 2000. P. 663-773

155. Stoltz, DA. In vitro ethanol suppresses alveolar macrophage TNF-alpha during simian immunodeficiency virus infection. / Stoltz DA, Nelson S, Kolls JK et al // Am J Respir Crit Care Med. 2000.-vol.161.-p. 135-140

156. Sun, L. VEGF genetic polymorphisms may contribute to the risk of diabetic nephropathy in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis. / Sun L, Yuan Q, Cao N et al. // The Scientific World Journal. 2014.-p. 1-11

157. Swiatkowska-Stodulska R, Bakowska A, Drobinska-Jurowiecka A. Interleukin-8 in the blood serum of patients with alcoholic liver disease. // Med Sci Monit. 2006.-№5.-vol. 12.-p. 215-220

158. Tiret, L. Lack of association between polymorphisms of eight candidate genes and idiopathic dilated cardiomyopathy: the CARDIGENE study. // J Am Coll Cardiol. 2000.-vol. 35.-p. 29-35

159. US Department of Health and Human Services / US Department of Agriculture Dietary Guidelines. 2005

160. Vadapalli, S. Endothelin-1 and endothelial nitric oxide polymorphisms in idiopathic pulmonary arterial hypertension. / Vadapalli S, Rani1 HS, Sastry BKS // Int J Mol Epidemiol Genet. 2010.- №3.-vol 1.p. 208-213

161. Vadlamani, L. Tumor Necrosis Factor a Polymorphism in Heart Failure/Cardiomyopathy. / Vadlamani L, Iyengar S // Congestive Heart failure. 2004.-№6.-vol. 10.-p. 289-292

162. Valfre di Bonzo, L. Angiogenesis and liver fibrogenesis. / Valfre di Bonzo L, Novo E, Cannito S et al // Histol Histopathol. 2009.-vol. 24.-p. 1323-1341.

163. Vincenti, V. Assignment of the vascular endothelial growth factor gene to human chromosome 6p21.3 / Vincenti V, Cassano C, Rocchi M, Persico G // Circulation.1996.-vol. 93.-p. 1493-1495.

164. Vogiatzi, K. Interleukin 8 and susceptibility to coronary artery disease: a population genetics perspective. / Vogiatzi K, Apostolakis S, Voudris V, Thomopoulou S// J Clin Immunol. 2008.-№4.-vol. 28.-p. 329-35.

165. Wang, HJ. Inflammation in alcoholic liver disease. / Wang HJ, Gao B, Zakhari S et al // Annu Rev Nutr 2012.-vol. 32.-p. 343-68.

166. Wang, XB. Interleukin-8 -251A/T gene polymorphism and lung cancer susceptibility: a meta-analysis. / Wang XB, Li YS, Li J, Han Y, Liu ZD// J Cell Mol Med. 2015.-№6-vol. 19.-p. 1218-22.

167. Watson CJ. Identification of polymorphisms within the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene: correlation with variation in VEGF protein production. // Cytokine. 2000.-№8.-vol. 12.-p. 1232-1235

168. WHO. European Staus Report on Alcohol and Health. 2010.

169. Yanagisawa, M. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. / Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S et al // Nature. 2000.-vol. 332.-p. 411-415

170. Yanagisawa, M. Molecular biology and biochemistry of the endothelins. / Yanagisawa M., Masaki T // Trends Pharmacol. Sci. 1989.-№ 10.-p. 374-378

171. Yang, M. Association between the polymorphisms in intercellular adhesion molecule-1 and the risk of coronary atherosclerosis: a case-controlled study. /Yang M, Fu Z, Zhang Q, Xin Y// PLoS One. 2014.-№10.-vol.- e109658

172. Yang, ZF. Up-Regulation of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) in Small-for-Size Liver Grafts Enhances Macrophage Activities through VEGF Receptor 2-Dependent Pathway. / Yang ZF, Poon RT. // The Journal of Immunology. 2004.-vol. 173.-p. 2507-2515

173. Zago, P. Alcohol use disorder and inflammatory. cytokines in a population sample of young adults. / Zago P, Moreira FP, Jansen K, et al //J Alcohol Drug Depend. 2016. №4.-p. 236

174. Zanatta, CM. Endothelin-1 gene polymorphisms and diabetic kidney disease in patients with type 2 diabetes mellitus. / Zanatta CM, Crispim DC et al // Diabetology & Metabolic Syndrome. 2015.-№ 7.-p.103

175. Zhang, L. Effect of SNP polymorphisms of EDN1, EDNRA, and EDNRB gene on ischemic stroke./ Zhang L, Sui R // Cell Biochem Biophys. 2014.- №1-vol. 70.-p. 233-239

176. Zhang X. Interleukin-8 gene polymorphism is associated with acute coronary syndrome in the Chinese Han population. / Zhang X, Zhang B, Zhang M et al // Cytokine. 2011.-№2.-vol. 56.-p. 188-91.

177. Zhao, T. VEGF-C/VEGFR-3 pathway promotes myocyte hypertrophy and survival in the infarcted myocardium. / Zhao T, Zhao W, Meng W et al

// American Journal of Translational Research. 2015.-№4.-vol. 7.-p. 697709.

178. Zhu, G. Polymorphisms in the endothelin-1 (EDN1) are associated with asthma in two populations. / Zhu G, Carlsen K, Carlsen KH, Lenney W, Silverman M// Genes Immun. 2008.-№1.-vol. 9. 23-9.

179. Zhu, J. Interleukin-6-174G/C Polymorphism Contributes to Periodontitis Susceptibility: An Updated Meta-Analysis of 21 Case-Control Studies. / Zhu J, Guo B, Fu M et al.// Dis Markers. 2016.- 9612421

180. Zou, J. Intercellular adhesion molecule-1 polymorphisms in patients with Behçet disease: a meta-analysis. / Zou J, Guan JL // Mod Rheumatol. 2014.-№ 3.-vol. 24.-p. 481-486

181. Zuwaa-Jagieo, J. Advanced oxidation protein products and inflammatory markers in liver cirrhosis: A comparison between alcohol-related and HCV-related cirrhosis. / Zuwaa-Jagieo J, Pazgan-Simon M, Simon K, Warwas M // Acta Biochim Pol. 2011.-vol. 58.-p. 595