Изменчивость и наследуемость антиоксидантной активности плазмы крови в сибирских популяциях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Марусин, Андрей Викторович

• Марусин, Андрей Викторович
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Марусин, Андрей Викторович

Список сокращений, принятых в работе.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1.Современные представления об антиоксидантной системе (АОС) организма человека

1.1.1. Процессы свободнорадикального окисления в организме человека в норме и патологии.

1.1.2. Семантические аспекты понятий, терминов, классификаций в концепции антиоксидантной системы.

1.1.3. Анализ методов оценки состояния антиоксидантной системы.

1.2.Генетические основы изменчивости параметров АОС

1.2.1. Основные гены антиоксидантной системы организма человека.

1.2.2. Современные подходы изучения генетики количественных признаков.

1.2.3. Характеристика генов, включённых в настоящее исследование их ассоциации с изменчивостью параметров

1.3.Резюм е.

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Общая структура исследования.

2.2. Определение антиоксидантной активности плазмы крови

2.2.1. Метод интегральной оценки антиоксидантной активности плазмы крови.

2.2.2. Калибровка метода определения антиоксидантной активности плазмы крови.

2.3. Типирование полиморфных вариантов генов гастроинтестинальной глутатионпероксидазы (GPX2), трансферрина (TF) и ангиотензин-конвертирующего фермента

АСЕ).

2.4. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. Популяционно-генетический анализ вариабельности антиоксидантной активности плазмы крови в выборках городского и сельского населения

3.1.1. Описание фенотипической изменчивости признака.

3.1.2. Анализ семейных корреляций по признаку антиоксидантной активности плазмы крови.

3.1.3. Генетическая структура городской и сельской популяций по изученным полиморфным локусам.

3.1.4. Анализ гаметического неравновесия по локусам генов GPX2, TF и АСЕ в выборках городской и сельской популяций.

3.2. Взаимосвязь генетического полиморфизма GPX2, TF и АСЕ с изменчивостью АО А плазмы крови в выборках городского и сельского населения

3.2.1. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов GPX2, TF и АСЕ с АО А плазмы крови.

3.2.2. Анализ эффектов аллелей и вклада изменчивости полиморфных локусов генов GPX2, TF и АСЕ в фенотипическую дисперсию параметров АОА плазмы крови в выборках неродственных индивидов городской и сельской популяций.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ а/к - аминокислота

АОА - антиоксидантная активность

АОС - антиоксидантная система

АФК - активные формы кислорода

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

Л1Ш11 - липопротеиды низкой плотности

МДА - малоновый диальдегид

НЖК - ненасыщенные жирные кислоты

ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов п.н. - пар нуклеотидов

РНК - рибонуклеиновая кислота

РХВ - равновесие Харди - Вайнберга

СБХЛ - спонтанная биохемилюминисценция

СРО - свободнорадикальное окисление

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТБК - тиобарбитуровая кислота

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

АСЕ - ангиотензин-конвертирующий фермент

CAT - каталаза

CP - церулоплазмин

GPX - глутатионпероксидаза

GSH - восстановленная форма глутатиона

GSS - глутатионсинтетаза

GSSG - окисленная форма глутатиона

SOD - супероксиддисмутаза

TF - трансферрин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменчивость и наследуемость антиоксидантной активности плазмы крови в сибирских популяциях»

Уже на ранних стадиях эволюции живых организмов токсичность различных интермедиатов кислорода обусловила необходимость функционирования специальных механизмов противоокислительной (антиоксидантной) биологической защиты [Владимиров Ю.А., Арчаков А.И., 1972]. Активные формы кислорода (АФК) как радикальной (супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал), так и молекулярной природы (перекись водорода, синглетный кислород) инициируют процессы цепного свободнорадикального окисления (СРО) приводящие к нарушению структуры и функции биомолекул. АФК, вырабатывающиеся во многих ферментативных и неферментативных реакциях, определяют процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), так как одним из основных субстратов являются ненасыщенные жирные кислоты (НЖК) гидрофобной части мембран. В тоже время АФК жизненно необходимы, так как участвуют в обновлении состава и поддержании свойств биомембран, энергетических процессах, клеточном делении, фагоцитозе, синтезе биологически активных веществ [Зборовская ИА., Банникова М.В., 1995; Дубинина Е.Е., 1992].

В поддержании оптимального баланса окислительно -восстановительных процессов в организме участвует многокомпонентная, интегрированная и регулируемая антиоксидантная система (АОС), при этом сдвиг равновесия антиоксиданты - прооксиданты является неблагоприятным в обе стороны [Журавлёв А.И., 1982; Halliwell В., Gutteridge J.M.C., 1990; Lewin G., Popov I., 1994]. Общая сумма биоантиокислителей в тканях создаёт «буферную АОС» [Журавлёв А.И., 1982], обладающую определённой ёмкостью, а соотношение прооксидантных и антиоксидантных систем определяет «антиоксидантный статус организма» [Меерсон Ф.З., 1981]. Очевидно, что АОС обладает индивидуальной вариабельностью обусловленной влиянием генетических и средовых факторов.

Концепция АОС как единой, интегрированной и регулируемой структуры [Berry Е.М., Kohen R., 1999] вызывает необходимость решения задачи объективной оценки её состояния. Измерение «буферной ёмкости» один из путей к достижению этой цели [Соколовский В.В., 1988]. Установлено, что определяемый суммарный химический состав соединений - антиоксидантов не коррелирует с величиной антиокислительной активности (АОА) образца, либо такая корреляция неопределима. Следовательно, правильнее характеризовать сложный природный объект не по химическому составу, а по биологической активности, в частности, по АОА [Хасанов В.В., 1996].

В доступных нам литературных источниках не встретились исследования, обсуждающие генетические механизмы формирования АОС и посвящённые оценке генетической составляющей АОА плазмы крови. В представляемом исследовании были использованы два. подхода к изучению генетики количественных признаков: 1) внутрисемейный корреляционный анализ АОА плазмы крови с оценкой вклада генетической компоненты в вариабельность исследуемого признака и 2) поиск ассоциаций полиморфных вариантов генов антиоксидантных ферментов с АОА плазмы крови.

Важным и сложным моментом настоящего исследования являлся выбор адекватного метода оценки состояния АОС. Для исследования АОС предлагается ряд методов основанных на различных способах инициации ПОЛ, использовании различных субстратов СРО в модельных системах и способах детектирования результатов [Клебанов Г.И. и др., 1999], которые, по мнению авторов, позволяют интегрально определять антиоксидантный статус организма.

С нашей точки зрения, метод торможения плазмой крови в модельной системе реакции индуцированного ионами двухвалентного железа перекисного окисления липосом лецитина, контролируемой по выходу ТБК (тиобарбитуровая кислота)-активных продуктов [Семёнова И.В. с соавт., 1997; Кутмин А.И., Марусин А.В., 1999] позволяет наиболее полно исследовать влияние генетических факторов на АОС. Преимущества выбранного способа оценки антиоксидантной активности состоят, по нашему мнению, в наибольшей физиологичности модельной системы, а также в возможности интегральной оценки ферментативных и неферментативных антиоксидантов плазмы крови. Оптимальность использования именно плазмы крови для оценки общего уровня антиоксидантной (АО) защищенности организма, возможно, заключается в следующем: 1) ферменты находятся не на мембранах, а в растворе, в низкой концентрации, пространственно разделены и могут являться лимитирующим звеном АО защиты; 2) в плазме нет процессов метаболизма (биосинтеза, дыхания, окислительного фосфорилирования); 3) плазма крови потенциально опасна как катализатор СРО, так как в ней находятся эритроциты, осуществляющие перенос кислорода, клетки ответственные за иммунную функцию («окислительный взрыв» фагоцитов, бактерицидное действие основано на гиперпродукции АФК), имеется определённое количество ионов металлов переменной валентности способных активировать ПОЛ; 4) АО ферменты плазмы отличаются от внутриклеточных АО ферментов тем, что локализуются на других хромосомах, вероятно имеют различное эволюционное происхождение и, может быть, несколько отличные функции; 5) плазма крови играет центральную роль в транспорте и распределении антиоксидантов по всему организму.

Таким образом, участие антиоксидантов в патогенезе многих болезней, процессах старения, адаптации и стресса, успехи использования антиоксидантов в клинической практике свидетельствуют об актуальности изучения особенностей наследования и функционирования интегрированной и гомеостатируемой системы неспецифической резистентности организма. Исследование генетических факторов здоровья и отсутствие, по нашим сведениям, данных о вкладе генетической компоненты в варьирование АОА плазмы крови и о связи генетического полиморфизма антиоксидантных белков с вариабельностью этого признака в популяции указывают на значимость и своевременность проводимого популяционно - генетического исследования.

Цель работы: изучить вариабельность и наследуемость антиоксидантной активности плазмы крови в городской и сельской популяциях Томской области.

Задачи исследования:

1. Оценить характер распределения, коэффициенты вариации, асимметрии и эксцесса параметров АОА1 и АОА2 плазмы крови в выборках двух популяций.

2. Изучить влияние пола, возраста и сезона обследования на межпопуляционную изменчивость параметров АО А плазмы крови.

3. Провести анализ внутрисемейных корреляций по показателям АОА, оценить коэффициенты наследуемости.

4. Определить частоты аллелей и распределение генотипов полиморфных вариантов генов интестинальной глутатионпероксидазы (GPX2), трансферрина (TF) и ангиотезин-превращающего фермента (АСЕ).

5. Провести поиск ассоциаций генетического полиморфизма локусов GPX2, TF, АСЕ с изменчивостью параметров АОА.

6. Оценить вклад исследованных локусов в вариабельность параметров АОА плазмы крови.

Научная новизна исследования:

В результате проведённого исследования получена новая информация в области изучения генетических основ формирования антиоксидантной системы (АОС) плазмы крови - определена соотносительная роль генетических и средовых факторов в детерминации изменчивости интегральных параметров антиоксидантной активности плазмы крови. Впервые в России определены частоты аллелей и распределение генотипов полиморфных локусов генов GPX2 и TF, показано влияние взаимодействующих локусов трансферрина и ангиотензин-превращающего фермента на изменчивость железосвязывающей и железоокисляющей компоненты антиоксидантной активности плазмы крови, оценена степень вклада генотипической вариабельности изученных полиморфных локусов в фенотипическую дисперсию параметров антиоксидантной активности.

Практическая значимость:

Данные об изменчивости АОА плазмы крови в выборках городского и сельского населения Томской области могут быть использованы в качестве критериев региональной «нормы» состояния АОС организма человека. Полученные результаты углубляют представления о соотносительной роли наследственности и среды в формировании адаптационных возможностей человека, определяемых надёжностью функционирования антиоксидантной системы защиты. Осуществлён поиск информативных молекулярно-генетических маркеров низкой и высокой антиоксидантной активности плазмы крови, что может быть использовано в качестве дополнительных критериев (наряду с определением АОА) для прогноза лечения заболеваний связанных с изменениями в АОС организма и для формирования групп риска. Проверка на информативность изученных генетических маркеров позволит их использовать в популяционно-генетических исследованиях.

Положения выносимые на защиту:

1. Характер параметров распределения показателей антиоксидантной активности в исследованных популяциях косвенно свидетельствует о действии стабилизирующего отбора направленного на поддержание среднепопуляционного оптимума АОА.

2. Отсутствует влияние факторов пола и возраста на изменчивость АОА плазмы крови в исследованных группах, в тоже время, АОА обладает индивидуальной вариабельностью, проявляющейся в снижении значений АОА в весенний период и в увеличении дисперсии признака в конце зимнего периода.

3. Около половины фенотипической изменчивости АОА в выборках обеих популяций объясняется вкладом аддитивной генетической компоненты в общую фенотипическую вариацию признака.

4. Генотипическая изменчивость полиморфных локусов интестинальной глутатионпероксидазы, трансферрина, ангиотезин-превращающего фермента оказывает незначительное влияние на вариабельность параметров

11 антиоксидантной активности, функционально значимыми являются эффекты их совместного действия.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Марусин, Андрей Викторович

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Реакции СРО являются неотъемлемыми звеньями многих метаболических процессов в организме и, следовательно, жизненно необходимы. Однако, при ряде патологических состояний и в результате воздействия некоторых факторов внешней среды происходит усиление этих реакций, сопровождающееся избыточной генерацией АФК, вызывающих ускорение процессов ПОЛ, повреждение биомембран, окислительную модификацию белков и нуклеиновых кислот. Неконтролируемым реакциям СРО препятствует многокомпонентная интегрированная и регулируемая АОС организма, поддерживающая оптимальный баланс окислительно-восстановительных реакций. При этом сдвиг равновесия оксиданты - антиоксиданты оказывается неблагоприятным в обе стороны.

Возможно, плазма крови является лимитирующим звеном антиоксидантной защиты, так как по сравнению с внутриклеточным содержимым она бедна высокомолекулярными антиоксидантами, потенциально опасна для усиления реакций СРО, в результате наличия в ней процессов транспорта кислорода, бактерицидного действия фагоцитов и присутствия ионов металлов переменной валентности - катализаторов СРО. Плазма крови также играет центральную роль в транспорте и распределении антиоксидантов по всему организму.

Участие антиоксидантов в патогенезе многих болезней, процессах старения, адаптации, стресса и апоптоза, успехи достигнутые при применении экзо- и эндогенных антиоксидантов в геронтологии, лечении заболеваний, спорте и научных исследованиях свидетельствуют об актуальности представленного исследования. Несмотря на большое количество работ, посвящённых изучению АОС, неясными остаются вопросы о механизмах формирования, функционирования, наследуемости, межпопуляционной и индивидуальной изменчивости интегрированного комплекса низкомолекулярных и высокомолекулярных, ферментативных и неферментативных взаимозаменяемых и взаимодействующих веществ интегрированных в единую систему.

Настоящее исследование посвящено проблемам наследуемости и изменчивости антиоксидантной активности плазмы крови в двух сибирских популяциях. Объектом исследования являлись практически здоровые индивиды обоего пола проживающие в г. Северске и с. Каргала Томской области, которые были изучены по АОА и по диаллельным полиморфным локусам генов, оказывающих вклад в формирование АОС: гастроинтестинальной глутатионпероксидазе (GPX2), трансферрину (TF) и ангиотензин-конвертирующему ферменту (АСЕ). В выборках индивидов городского и сельского населения идентифицировали наличие либо отсутствие Alu-повтора в 16 интроне гена АСЕ [Foy et al., 1996] и полиморфизм по наличию, либо отсутствию в 5 экзоне гена TF сайта узнавания рестрикционной эндонуклеазы Aval [Beckman et al., 1998], диаллельный полиморфизм микросателлитных ТС-повторов (5 и 7 повторов) в интроне гена GPX2 [Chu et al., 1996] определён только в выборке г. Северска.

Важным и сложным моментом стоящим перед нами был выбор адекватного метода оценки состояния АОС. Вероятно, метод торможения плазмой крови в модельной системе реакции индуцированного ионами двухвалентного железа перекисного окисления липосом лецитина, контролируемой по выходу ТБК-активных продуктов [Семёнова И.В. с соавт., 1997, Кутмин А.И., Марусин А.В., 1999] является оптимальным, так как позволяет интегрально оценивать состояние АОС и наиболее физиологично моделирует ситуацию in vivo. В ходе настоящего исследования был прёодолён ряд методических трудностей расчёта параметров АОА, связанный с нелинейностью получаемых характеристик и необходимостью коррекции результатов серии 11 экспериментов. Выборки городского и сельского населения были изучены по двум параметрам АОА1 и АОА2. При этом АОА1, по нашему мнению, интегрально отражает вклад всех компонентов АОС, а

А0А2 - в большей мере железосвязывающую и железоокисляющую способности плазмы крови.

С целью изучить вариабельность и наследуемость АОА плазмы крови в представляемом исследовании были использованы два подхода: 1) внутрисемейный корреляционный анализ АОА плазмы крови с оценкой вклада генетической компоненты в вариабельность изучаемого признака, включая феноменологическое описание его фенотипической изменчивости и 2) поиск ассоциаций полиморфных вариантов генов антиоксидантных ферментов с АОА плазмы крови, включая описание генетической структуры популяций по изученным полиморфным локусам.

1. Показано, что изменчивость АОА в обеих популяциях характеризуется значительной вариабельностью, выраженной правосторонней асимметрией, высокими показателями эксцесса и наиболее оптимально соответствует логнормальному распределению. Это косвенно может свидетельствовать о наличии отбора по признаку и существовании некоторого среднепопуляционного оптимума, сдвинутого в сторону меньших значений АОА. Очевидно, что такое варьирование значений признака может объясняться как суммарным действием генетических и средовых факторов, так и особенностями формирования и структуры выборок. Дисперсия по показателю АОА2 оказалась существенно выше по сравнению с дисперсией АОА1 в исследованных популяциях.

Известно, что важные с адаптивной точки зрения признаки характеризуются большей фенотипической вариабельностью и меньшим вкладом генотипической дисперсии, в то время как признаки необходимые для индивидуального развития и репродукции обладают большей степенью генетической детерминированности [Фолконер Д.С., 1985]. После логарифмического преобразования параметров АОА1 и АОА2 коэффициенты вариации изучаемого признака оказались невысоки (27-28% для городской и 12-15% для сельской популяций), что может свидетельствовать о высокой степени генетической детерминированности АОА.

АОА обладает устойчивостью, что проявляется в отсутствии полового диморфизма и возрастной изменчивости в пределах рассматриваемых групп в обеих выборках (от 6 до 75 лет в городской и от 10 до 50 лет в сельской популяциях). Выявленные межпопуляционные различия по обоим показателям АОА, с нашей точки зрения, объясняются не различиями в характере питания городской и сельской популяций, а меньшим размахом вариации по времени отбора проб крови в с. Каргала. Так нами обнаружена сезонная вариабельность АОА1 и АОА2 в городской популяции, вероятно, свидетельствующая о напряжении антиоксидантной системы защиты в зимне-весенний период и, возможно, об индивидуальной реакции организма на сезонные изменения. Для выборки сельской популяции сезонная динамика изменчивости параметров АОА не показана вследствие меньшего размаха вариации по времени отбора проб крови.

Таким образом полученные нами данные свидетельствуют об отсутствии воздействия факторов пола и возраста на вариабельность АОА плазмы крови и наличии влияния сезона, что указывает на необходимость учёта последнего фактора в планировании исследований АОА. Очевидно, что на АОА действуют также генетические, гелиофизические и другие факторы.

Внутрисемейный корреляционный анализ параметров АОА плазмы крови показал, что приблизительно половина фенотипической изменчивости АОА1 (48%) в выборке сельской популяции и большая часть вариабельности АОА1 и АОА2 (от 81 до 100%) в выборке городской популяции объясняется вкладом аддитивной генетической компоненты в общую вариацию признака. Хотя коэффициенты наследуемости, полученные в выборке городской популяции менее надёжны, так как были рассчитаны на основании сибсовых корреляций, что завышает оценки наследуемости вследствие влияния общей среды и вклада дисперсии доминирования.

2. В ходе настоящего исследования впервые в России описана генетическая структура по локусам генов GPX2, TF городской и по локусу TF сельской популяций. Определены также частоты аллелей и генотипов по локусу

АСЕ в обеих выборках. Установлено: 1) отсутствие межпопуляционных отличий частотам полиморфных вариантов генов TF и АСЕ; 2) по локусам генов GPX2, TF, АСЕ в выборке городской популяции и по TF, АСЕ в сельской выполняется РХВ; 3) в выборке городского населения не обнаружено достоверных изменений частот аллелей и распределений генотипов изученных локусов в поколениях, хотя прослеживаются тенденции снижения частоты аллеля D и генотипа DD по гену АСЕ (Р=0,068) и уменьшения уровня гетерозиготности по полиморфному варианту гена TF с возрастом (Р=0,176); 4) для парных сочетаний локусов генов GPX2, TF, АСЕ в городской и TF, АСЕ в сельской популяциях выполняется гаметическое равновесие. Полученные результаты не свидетельствуют об отсутствии генетических процессов в этих популяциях, а также, по нашему мнению, не указывают на селективную нейтральность изученных полиморфных вариантов.

Несмотря на потерю информации о вариабельности признака в результате коррекции значений обоих параметров АОА в выборке городской популяции по сезону отбора проб крови, ограниченное число изученных полиморфных локусов и небольшие объёмы выборок, отсутствие статистически значимых ассоциаций генотипов локусов GPX2, TF и АСЕ по отдельности с изменчивостью АОА1 и АОА2 в выборках обеих популяций обнаружено: 1) влияние взаимодействующих локусов TF - АСЕ на вариабельность параметра АОА2 в выборке г. Северска (Р=0,044) и в объединённой выборке неродственных индивидов городской и сельской популяций (Р=0,018); 2) наличие отрицательной тенденции связи средней гетерозиготности по локусам GPX2, TF и АСЕ с изменчивостью АОА2 в общей выборке г. Северска (Р=0,061), возможно, свидетельствующие о функциональном единстве интегрированного комплекса изученных генов, действующих на гомеостатируемую антиоксидантную систему.

При анализе эффектов аллелей в вариации параметров АОА выявлено следующее: во-первых, в выборках неродственных индивидов обеих популяций по обоим параметрам АОА усреднённые эффекты аллелей совпали по направлению и, приблизительно, по величине, во-вторых, аллели, встречающиеся в популяции с меньшей частотой, обладают отрицательным эффектом, снижая среднепопуляционное значение признака, что, возможно, свидетельствует о функциональной значимости анализируемых полиморфных вариантов.

Оценки суммарного вклада трёх полиморфных локусов генов GPX2, TF и АСЕ в среднепопуляционную вариабельность параметров АОА1 и АОА2 составили 1,55 и 1,04% в городской популяции, а в выборке сельской популяции по локусам двух генов TF и АСЕ - 1,26 и 3,03%», соответственно. Суммарный вклад изменчивости трёх полиморфных локусов, рассчитанный как доля показателя наследуемости в «узком смысле», в выборке г. Северска составил 1,48%) для параметра АОА1 и 0,88% для параметра АОА2. В выборке с. Карагала совместный вклад генотипической изменчивости двух локусов генов TF и АСЕ в генетическую компоненту дисперсии параметра АОА1 составил 2,59% (для параметра АОА2 коэффициент наследуемости не был определён вследствие отсутствия статистически значимых корреляций между родственниками).

Таким образом, вклад изменчивости изученных полиморфных локусов оказался незначительным для параметров АОА в обеих популяциях. Вероятно, расширение спектра полиморфных вариантов изученных генов и совокупности генов, участвующих в формировании АОС, увеличение объёмов выборок приведёт к возрастанию оценки суммарного вклада полигенной изменчивости в фенотипической вариабельности параметров АОА, однако, мы полагаем, что уровень генотипической изменчивости показателей АОА в значительной мере обусловлен межлокусными взаимодействиями неаллельных генов интегрированных в единую систему, а не их аддитивными эффектами.

Подводя итог настоящему исследованию хотелось бы отметить: во-первых, определена соотносительная роль наследственности и среды в формировании уровня неспецифической резистентности организма и оценён вклад полиморфных локусов генов гастроинтестинальной

1. Распределение параметров антиоксидантной активности (АОА) характеризуется правосторонней асимметрией и высокими показателями эксцесса, что свидетельствует о возможности существования оптимума АОА, сдвинутого в сторону меньших значений и, косвенно, о наличии отбора против индивидов с высокими значениями АОА. Это подтверждается невысокими коэффициентами вариации параметров АОА1 и АОА2 в выборках городской (CV=27,96 и 26,67%) и сельской популяций (CV=12,30 и 14,58%), выявленными после нормализующего логарифмического преобразования.

2. Установлено отсутствие межполовых отличий и влияния возраста на изменчивость параметров АОА в выборках обеих популяций в пределах рассматриваемых возрастных групп (от 6 до 75 лет). Обнаружена индивидуальная вариабельность исследуемого признака, проявляющаяся в снижении значений АОА1 и АОА2 в весенний период и увеличении дисперсии признака в конце зимы, что было выявлено в выборке городской популяции (Р<0,000001).

3. Вклад аддитивной генетической компоненты в фенотипическую дисперсию антиоксидантной активности различен в выборках городской и сельской популяций (от 81 до 100% для обоих параметров АОА в г. Северске и от 32 до 66% для параметра АОА1 в с. Каргала). Полученные данные свидетельствуют, что приблизительно половина фенотипической вариабельности антиоксидантной активности плазмы крови определяется вкладом аддитивной генотипической компоненты дисперсии.

4. Показано, что по полиморфным локусам генов гастроинтестинальной глутатионпероксидазы (GPX2), трансферрина (TF), ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), участвующих в формировании антиоксидантной системы организма, в выборке городской популяции выполняется равновесие Харди - Вайнберга, отсутствует возрастная динамика изменчивости частот аллелей и генотипов, а для сочетаний пар изученных полиморфных локусов наблюдается гаметическое равновесие. Те же закономерности обнаружены для локусов генов TF и АСЕ в выборке сельского населения.

5. Не выявлено статистически значимого влияния на показатели антиоксидантной активности генотипической изменчивости полиморфных локусов генов GPX2, TF, АСЕ в выборке городского и TF, АСЕ в выборке

119 сельского населения. Тем не менее, изменчивость АОА определяется плейотропным (неаддитивным) влиянием взаимодействующих полиморфных локусов. Об этом свидетельствуют эффект взаимодействия локусов TF - АСЕ на вариабельность параметра АОА2 в выборке городской популяции (Р=0,044) и в объединённой выборке обеих популяций (Р=0,018), а также связь средней наблюдаемой гетерозиготности по трём полиморфным локусам генов GPX2, TF, АСЕ с изменчивостью параметра АОА2 в выборке городской популяции (Р=0,061).

6. Изменчивость изученных полиморфных локусов определяет незначительную часть наследственного разнообразия антиоксидантной активности. Суммарный вклад генотипической изменчивости полиморфных локусов генов GPX2, TF, АСЕ в фенотипическую вариабельность параметров АОА1 и АОА2 составил 1,55 и 1,04% в выборке городской, а по локусам генов TF и АСЕ -1,26 и 3,03% в выборке сельской популяции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Марусин, Андрей Викторович, 2001 год

1. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. Л.: Наука, 1985. - 230 с.

2. Алтухов Ю.П., Корочкин Л.И., Рычков Ю.Г. Наследственное биохимическое разнообразие в процессах эволюции и индивидуального развития // Генетика. -1996.-Т. 32, № п. с. 1450-1473.

3. Арапова Г.С., Ерёмин А.Н., Метелица Д.И. Роль апобелка в каталитической пероксидазной функции ферритина // Биохимия. 1997. - Т. 62, Вып. 12. - С. 1655-1665.

4. Аристархова С.А., Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. К вопросу о взаимосвязи природных антиоксидантов в липидах // Биофизика. 1974. - Т. 19, Вып. 4. -С. 688-691.

5. Банкова В.В., Никанорова Т.М., Поляков С.Д., Тагиева Т.А. Деградация малонового диальдегида и её возрастные, сезонные и суточные изменения // Вопр. мед. химии. 1988. - Т. 34, № 6. - С. 27-30.

6. Белова Л.А. Ангиотензин П-образующие ферменты // Биохимия. 2000. - Т. 65, Вып. 12.-С. 1589-1599.

7. Булганов А.А. Метаболизм железа и металлопротеиды (обзор) // Вопр. мед. химии. 1988. - Т. №. - С. 2-7.

8. Бурлакова Е.Б. Роль антиокислителей в физико-химических процессах регулирования размножения клеток. В кн.: Физико-химические основы авторегуляции в клетках. - М.: Наука, 1968. - С. 15-25.

9. Бурмистров С.О., Дубинина Е.Е., Арутюнян А.В. Перекисное окисление липидов, белков и активность антиоксидантной системы сыворотки крови новорожденных и взрослых // Акушерство и гинекология. 1997. - № 6. - С. 36-40.

10. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды // Акуш. и гин. 2001. - № 2. - С. 45-52.

11. Верболович В.П., Подгорный Ю.К., Подгорная JI.M. Показатели резистентности эритроцитов к окислительному стрессу // Вопр. мед. химии. -1989. Т. 35, № 5. - С.35-40.

12. Владимиров Ю. А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. - 252 с.

13. Волчегорский И.А., Налимов А.П., Яровинский Б.П., Лившиц Р.И. Сравнение различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопропанольных экстрактах крови // Вопр. мед. химии.- 1989.-Т. 35, № 1.-С. 127-131.

14. Генофонд и геногеография народонаселения / Под ред. Рычкова Ю.Г.: Том 1. Генофонд населения России и сопредельных стран. СПб.: Наука, 2000. -611 с.

15. Гринштейн С.В., Никольская И.И., Клячко Н.Л. и др. Структурная организация мембранной и растворимой форм соматического ангиотензин-превращающего фермента // Биохимия. 1999. - Т. 64, Вып. 5. - С. 686-696.

16. Демчук М.Л., Левченко Л.И., Промыслов М.Ш. Процессы перекисного окисления липидов при черепно-мозговой травме // Нейрохимия. 1990. - Т. 9, № 1. - С. 108-110.

17. Дубинина Е.Е. Антиоксидантная система плазмы крови // Укр. биохим. журн. 1992. - Т. 64, № 2. - С. 3-15.

18. Дубинина Е.Е. Некоторые особенности функционирования ферментативной антиоксидантной защиты плазмы крови человека // Биохимия. 1993. - Т. 58, Вып. 2.-С. 268-273.

19. Елисеева Ю.Е. Ангиотензин-превращающий фермент, его физиологическая роль // Вопр. мед. химии. 2001. - Т. 47, № 1. - С. 43-54.

20. Животовский JI.A. Интеграция полигенных систем в популяциях. Проблемы анализа комплекса признаков. -М.: Наука, 1984. 183 с.

21. Животовский JI.A. Популяционная биометрия. -М.: Наука, 1991.-271 с.

22. Жуков А.А., Жирнов Г.Ф. Механизм оксигеназных реакций: основные, промежуточные и побочные продукты оксигеназного цикла // Вестн. АМН СССР.-1988.-№ 1.-С. 33-43.

23. Журавлёв А.И. Биоантиокислители в животном организме // Труды МОИП. 1982.- T.LII.-C. 15-29.

24. Журавлёв А.И. Спонтанная биохемилюминисценция сыворотки крови и мочи в клиническом анализе и эксперименте // Вопр. мед. химии. 1996. - Т. 42, Вып. 1.-С. 9-15.

25. Зайцев В.Г. Свободнорадикальные процессы в живых организмах электронная монография on-line., 2000. Доступно по URL: http://froxi.nm.ru/

26. Зайцев В.Г., Закревский В.И. Методологические аспекты исследований свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма // Вестник Волгоградской медицинской академии. Волгоград, 1998. - Вып. 4. -С. 49-53.

27. Зборовская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма, её значение в метаболизме, клинические аспекты // Вестн. РАМН. 1995. - № 6. -С. 53-59.

28. Клебанов Г.И., Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О., и др. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных липопротеидов // Лаб. Дело. 1988. - № 5. - С. 59-62.

29. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В. и др. Антиоксидантная активность сыворотки крови // Вестн. РАМН. 1999. - № 2. - С. 15-22.

30. Клиорин А.И., Тиунов JI.A. Функциональная неравнозначность эритроцитов. Л.: Наука, 1974. - 148 с.

31. Коган А.Х. Фагоцитзависимые кислородные свободнорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней // Вестн. РАМН. -1999.-№2.-С. 3-10.

32. Куликов В.Ю., Молчанова JI.B. Определение антиокислительной активности сыворотки крови // Лаб. дело. 1980. - № 7. - С. 419-421.

33. Кутмин А.И., Марусин А.В. Антиоксидантная активность плазмы крови у лиц с разной дозой редкоионизирующего хронического облучения // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1999. - Т. 127, Прил. 1. - С. 34-37.

34. Кухтина Е.Н., Глущенко Н.Н. Влияние железа, цинка, меди на процессы перекисного окисления липидов печени in vivo // Биохимия. 1996. - Т. 61, Вып. 6. - С. 993-997.

35. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учеб. Пособие для биол. Спец. Вузов 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Высш. шк., 1990. - 352 с.

36. Ланкин В.З., Вихерт A.M., Тихадзе А.К. и др. Роль перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза (Обзор) // Вопр. мед. химии. -1989.-Т. 35, №3.-С. 18-24.

37. Лильин Е.Т., Трубников В.И., Ванюков М.М. Введение в современную фармакогенетику. М.: Медицина, 1984. - 160 с.

38. Лукьянова Л.Д., Балмуханов Б.С., Уголев А.Т. Кислородозависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние. М.: Наука, 1982. - 302 с.

39. Львовская Е.И., Волчегорский И.А., Шемякин С.Е., Лившиц Р.И. Спектрофотометрическое определение конечных продуктов перекисного окисления липидов // Вопр. мед. химии. 1991. - Т. 37, № 4. - С. 92-93.

40. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Гуткина Н.А. и др. Гены и ферменты метаболизма ксенобиотиков в патологии рака // Вопр. мед. химиии. 1997. - Т.43. №5. -С. 330-338.

41. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Макарова С.И. и др. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей её клинического фенотипа // Вестн. РАМН. 2000. - № 12. - С. 36-41.

42. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984. - 480 с.

43. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука, 1981. - 278 с.

44. Мелконян М.М. Процессы перекисного окисления липидов и динамика сдвигов в уровнях холестерина в плазме и мембранах эритроцитов в условиях воздействия низкочастотных акустических колебаний // Вопр. мед. химии. -1989.-№4.-С. 12-16.

45. Методы молекулярной генетики и генной инженерии / Мазин А.В., Кузнеделов К.Д., Краев А.С. и др. -Новосибирск: Наука. Сиб. Отд-ние, 1990. -248 с.

46. Мирошниченко О.С. Биогенез, физиологическая роль и свойства каталазы // Биополимеры и клетка. 1992. - Т. 8, № 6. - С. 3-25.

47. Моисеев B.C., Демуров JT.M., Кобалава З.Д. и др. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у пациентов с гипертонией, гипертрофией левого желудочка и развитием инфаркта миокарда в раннем возрасте // Тер. арх. 1997. - Т. 69, № 9. - С. 18-23.

48. Пескин А.В. Взаимодействие активного кислорода с ДНК // Биохимия. -1997. Т. 62, Вып. 12. - С. 1571-1578.

49. Пузырёв В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. -Новосибирск: Наука. Сиб. предприятие РАН, 1997. 224 с.

50. Сазонтова Т.Г., Архипенко Ю.В., Меерсон Ф.З. Увеличение активности ферментов антиоксидантной защиты при адаптации крыс к коротким стрессовым воздействиям // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1987. - Т. CIV, № 10. -С. 411-413.

51. Салганик Р.И., Соловьева Н.А., Гришаева О.Н. и др. Наследственная гиперпродукция свободных радикалов. Патология старения // Доклады АН. -1994. Т. 336, № 2. - С. 257-260.

52. Семёнова И.В., Эрнестова JI.C., Конев В.В., Рябченко Н.И. Использование метода перекисного окисления липидов для биотестирования водной среды // Гигиена и санитария. 1997. - № 1. - С. 51-52.

53. Соколовский В.В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической реакции организма на экстремальное воздействие (Обзор) // Вопр. мед. химии. 1988. - Т. 34, № 6. - С. 2-11.

54. Спектор Е.Б., Ананенко А.А., Политова JI.H. Определение общей антиокислительной активности плазмы крови и ликвора // Лаб. дело. 1984. -№ 1. - С. 26-28.

55. Спиридонова М.Г. Молекулярно-генетическое исследование подверженности к коронарному атеросклерозу: Дис. канд. биол. наук: 03.00.15 / НИИ мед. генетики, Томского НЦ СО РАМН. Томск, 1999. - 142 с.

56. Тару сов Б.Н. Основы биологического действия радиоактивных излучений. -М.: Медгиз, 1954.- 130 с.

57. Тарусов Б.Н, Поливода А.И, Журавлёв А.И. Изучение сверхслабой спонтанной люминисценции животных клеток // Биофизика. 1961. - Т. 6, Вып. 4.-С. 490-492.

58. Трубников В.И, Агеев С.В, Гиндилис М.В. Табличный метод компонентного разложения дисперсии для идентификации эффекта X-хромосомы на основе корреляций между родственниками // Генетика. -1981. -№ 1.-С. 2034-2043.

59. Фолконер Д.С. Введение в генетику количественных признаков / Пер. с англ. А.Г. Креславского и В.Г. Черданцева. М.: ВО «Агропромиздат», 1985. -486 с.

60. Хасанов В.В. Физико-химическое обоснование и выбор модели для количественной оценки водорастворимых антиоксидантов: Автореф. дис. . канд. хим. наук: 02.00.04 / ТГУ. Томск, 1996. - 17 с.

61. Aebi Н, Jeunet F, Richterich R. et al. Observations in two Swiss families with acatalasia // Enzym. Biol. Clin. 1962. - N 2. - P. 1-22.

62. Allison D.B. Transmission-disequilibrium tests for quantitative traits // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 60, N 3. - P. 676-690.

63. Azizi M., Rousseau A., Ezan E. et al. Acute angiotensin-converting enzyme inhibition increases the plasma level of the natural stem cell regulator N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97, N 3. - P. 839-844.

64. Barnett Y.A., King C.M. An investigation of antioxidant status, DNA repair capacity and mutation as a function of age in humans // Mutat. Res. -1995. Vol. 338, N 1. - P. 115-128.

65. Beaumont C., Leneuve P., Devaux I. et al. Mutation in the iron responsive element of the L ferritin mRNA in a family with dominant hyperferritinaemia and cataract // Nature Genet. 1995. - Vol. 11, N 4. - P. 444-446.

66. Beckman L.E., Van Landeghem G.F., Sikstrom C., Beckman L. DNA polymorphisms and haplotypes in the human transferrin gene. // Hum. Genet. 1998. -Vol. 102, N 2. - P.141-144.

67. Bell G.I., Najarian R.C., Mullenbach G.T., Hallewell R.A. cDNA sequence coding for human kidney catalase // Nucleic Acids Res. 1986. - Vol. 14, N 21. - P. 5561-5562.

68. Bennhold H., Peters H., Roth E. Ueber einen Fall von kompletter Analbuminaemie ohne wesentliche klinische Krankheitszeichen // Verh. Dtsch. Ges. Inn. Med. 1954. - Vol. 60. - P. 630-634.

69. Berry E.M., Kohen R. Is the biological antioxidant system integrated and regulated? // Med. Hypotheses. 1999. - Vol, 53, N 5. - P. 397-401.

70. Beutler E., Gelbart Т., Kondo Т., Matsunaga A.T. The molecular basis of a case of gamma-glutamylcysteine synthetase deficiency // Blood. 1999. - Vol. 94, N 8. -P. 2890-2894.

71. Beutler E., Gelbart Т., Lee, P. et al. Molecular characterization of a case of atransferrinemia // Blood. 2000. - Vol. 96, N 13. - P. 4071-4074.

72. Beutler E., West C., Beutler B. Electrophoretic polymorphism of glutathione peroxidase // Ann. Hum. Genet. 1974. - N 38, N 2. - P. 163-169.

73. Bladbjerg E.M., Andersen-Ranberg К., de Maat M.P. et al. Longevity is independent of common variations in genes associated with cardiovascular risk. Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 82, N 3. - P. 1100-1105.

74. Blanche H., Cabanne L., Sahbatou M., Thomas G. A study of French centenarians: are ACE and APOE associated with longevity? // C. R. Acad. Sci. III. -2001. Vol. 324, N 2. - P. 129-135.

75. Bock A., Forchhammer K., Heider J. et al. Selenocysteine: the 21st amino acid // Molec. Microbiol. 1991. - Vol. 5, N 3. - P. 515-520.

76. Boerwinkle E., Sing C.F. Bias of the contribution of single-locus effects to the variance of a quantitative trait // Am. J. Hum. Genet. 1986. - Vol. 39, N 1. - P. 137-144.

77. Cambien F., Poirier O., Lecerf L. et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction // Nature. 1992. - Vol. 359, N 6396. - P. 641-644.

78. Cao G., Prior R.L. Comparison of different analytical methods for assessing total antioxidant capacity of human serum // Clin. Chemistry. 1998. - Vol. 44, N 6. - P. 1309-1315.

79. Cavalli-Sforza L.L., Menozzi P., Piazza A. The History and Geography of Human Genes. Princeton, Princeton University Press, 1994. - 518 p.

80. Ceballos-Picot I, Nicole A, Sinet PM. Cellular clones and transgenic mice overexpressing copper-zinc superoxide dismutase: models for the study of free radical metabolism and aging // EXS. 1992. - Vol. 62. - P. 89-98.

81. Ceballos-Picot I, Trivier JM, Nicole A, Sinet PM, Thevenin M. Age-correlated modifications of copper-zinc superoxide dismutase and glutathione-related enzyme activities in human erythrocytes // Clin Chem. 1992. - Vol.38, N 1. - P. 66-70.

82. Chakraborty R., Ryman N. Relationship of mean and variance of genotypic values with heterozygosity per individual in a natural population // Genetics. 1983. - Vol. 103, N 1. - P. 149-152.

83. Chu F.-F., de Silva R., Esworthy R.S. et al. Polymorphism and chromosomallocalization of the Gl-form of human glutathione peroxidase (GPX2) on 14q24.1 by in situ hybridization // Genomics. 1996. - N 32, N 2. - P. 272-276.

84. Cragg S.J., Drysdale J., Worwood M. Genes for the 'H' subunit of human ferritin are present on a number of human chromosomes // Hum. Genet. 1985. - Vol. 71, N 2.-P. 108-112.

85. Cutler R.G. Antioxidants and aging // Am. J. Clin. Nutr. 1991. - Vol. 53, N 1, Suppl. -P. 373-379.

86. Daimon M., Yamatani K., Igarashi M. et al. Fine structure of the human ceruloplasmin gene // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 208, N 3. -P. 1028-1035.

87. DeCroo S., Kamboh M. I., Leppert M., Ferrell R. E. Isoelectric focusing of superoxide dismutase: report of the unique SOD A*2 allele in a US white population // Hum. Hered. 1988. - Vol. 38, N 1. - P. 1-7.

88. Esworthy R.S., Baker M.A., Chu F. F. Expression of selenium-dependent glutathione peroxidase in human tumor breast cell lines // Cancer Res. 1995. - Vol. 55, N4.-P. 957-962.

89. Faure-Delanef L., Baudin В., Beneteau-Burnat B. et al. Plasma concentration, kinetic constants, and gene polymorphism of angiotensin I-converting enzyme in centenarians // Clin. Chem. 1998. - Vol. 44, N 10. - P. 2083-2087.

90. Folz R. J., Crapo J. D. Extracellular superoxide dismutase (SOD3): tissue-specific expression, genomic characterization, and computer-assisted sequence analysis of the human EC SOD gene // Genomics. 1994. - Vol. 22, N 1. - P. 162-171.

91. Fox P.L., Mukhopadhyay C., Ehernwald E. Structure, oxidant activity andcardiovascular mechanisms of human ceruloplasmin // Life Sci. 1995. - Vol. 56, N 21.-P. 1749-1758.

92. Foy C.A., McCormack L.J., Knowler W.C. et al. The angiotensin-I converting enzyme (ACE) gene I/D polymorphism and ACE levels in Pima Indians // J. Med. Genet. 1996. - Vol. 33, N 4. - P. 336-337.

93. Foy C.A., Rice G.I., Ossei-Gerning N. et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) gene polymorphisms in patients characterised by coronary angiography // Hum. Genet. 1997. - Vol. 100, N 3-4. - P. 420-425.

94. Frei В., Stocker R., Ames B.N. Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85, N 24. - P. 9748-9752. ,

95. Friedl W., Krempler F., Paulweber B. et al. A deletion polymorphism in the angiotensin converting enzyme gene is not associated with coronary heart disease in an Austrian population // Atherosclerosis. 1995. - Vol. 112, N 2. - P. 137-143.

96. Galinsky D., Tysoe C., Brayne C.E. et al. Analysis of the apo E/apo C-I, angiotensin converting enzyme and methylenetetrahydrofolate reductase genes as candidates affecting human longevity // Atherosclerosis. 1997. - Vol. 129, N 2. -P. 177-183.

97. Gatti R.A., Shaked R., Mohandas Т.К., Salser W. Human ferritin genes: chromosomal assignments and polymorphisms // Am. J. Hum. Genet. 1987. - Vol. 41, N4.-P. 654-667.

98. Gipp J. J., Chang C., Mulcahy R.T. Cloning and nucleotide sequence of a full-length cDNA for human liver gamma-glutamylcysteine synthetase // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - Vol. 185, N 1. - P. 29-35.

99. Gipp J.J., Mulcahy R.T. Structure of the human glutamate-L-cysteine ligase catalytic (GLCLC) subunit gene // Cytogenet. Cell Genet. 2000. - Vol. 88, N 1-2. -P. 130-132.

100. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Drug Therapy: Angiotensin receptors and their antagonists // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334, N 25. - P. 1649-1654.

101. Griendling K.K., Minieri C.A., Ollerenshaw J.D., Alexander R.W. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells// Circ. Res. 1994. - Vol. 74, N 6. - P. 1141-1148.

102. Halliwell В., Gutteridge J.M.C. The Antioxidants of Human Extracellular Fluids // Arch, of Biochemistry and Biophysics. 1990. - Vol. 280, N 1. - P. 1-8.

103. Hamilton H.B., Neel J.V., Kobara T.Y., Ozaki K. The frequency in Japan of carriers of the rare 'recessive' gene causing acatalasemia // J. Clin. Invest. — 1961. — Vol. 40.-P. 2199-2208.

104. Hannigan B.M., Richardson S.A., McKenna P.G. DNA damage in mammalian cell-lines with different antioxidant levels and DNA repair capacities // EXP. 1992. -Vol. 62.-P. 247-250.

105. Harris Z.L., Migas M.C., Hughes A.E. et al. Familial dementia due to a frameshift mutation in the caeruloplasmin gene // Quart. J. Med. 1996. - Vol. 89. -P. 355-359.

106. Hill W.G. Estimation of linkage disequilibrium in randomly mating populations // Heredity. 1974. - Vol. 33, N2. - P. 229-239.

107. Hiroi S., Harada H., Nishi H. Et al. Polymorphisms in the SOD2 and HLA-DRB1 genes are associated with nonfamilial idiopathic dilated cardiomyopathy in Japanese // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol. 261, N 2. - P. 332-339.

108. Hutchinson D.W., Matejtschuk P., Lord C. Albumin Carlisle: occurrence and properties of a new human albumin variant // IRCS Med. Sci. 1986. - Vol. 14. - P. 1095-1096.

109. Johns M., Paulus-Thomas J. Purification of human genomic DNA from whole blood using sodium perchlorate in place of phenol // Anal. Biochem. 1989. - Vol. 80,N2.-P.276 -278.

110. Kamboh M.I., Ferrell R.E. Human transferrin polymorphism (review) // Hum. Hered. 1987. - Vol. 37, N 2. - P. 65-81.

111. Kawabata H., Yang R., Hirama T. et al. Molecular cloning of transferrin receptor 2: a new member of the transferrin receptor-like family // J. Biol. Chem.1999. Vol. 274, N 30. - P. 20826-20832.

112. Camaschella C, Roetto A, Cali A. et al. The gene TFR2 is mutated in a new type of haemochromatosis mapping to 7q22 // Nature Genet. 2000. - Vol. 25, N 1. -P. 14-15.

113. Kelner M.J, Montoya M.A. Structural organization of the human selenium-dependent phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase gene (GPX4): chromosomal localization to 19pl3.3 //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. -Vol. 249, N 1.-P. 53-55.

114. King C, Bristow-Craig P, Gillespie E, Barnett Y. In vivo antioxidant status, DNA damage, mutation and DNA repair capacity in cultured lymphocytes from healthy 75-to 80-year-old humans // Mutat. Res. 1997. - Vol. 377, N 1. - P. 137147.

115. Kiss, C, Li J, Szeles A. et al. Assignment of the ARHA and GPX1 genes to human chromosome bands 3p21.3 by in situ hybridization and with somatic cell hybrids // Cytogenet. Cell Genet. 1997. - Vol. 79, N 3-4. - P. 228-230.

116. Ко Y.L, Ко Y.S, Wang S.M. et al. Angiotensinogen and angiotensin-I converting enzyme gene polymorphisms and the risk of coronary artery disease in Chinese // Hum. Genet. 1997. - Vol. 100, N 2. - P. 210-214.

117. Kiihnl P, Spielmann W. A third common allele in the transferrin system, TFC3, detected by isoelectric focusing // Hum. Genet. 1979. - Vol. 50, N 2. - P. 193-198.

118. Kukreja R.C, Emani V.R, Hess M.L. Activated Oxygen Species in Heart Failure // Heart Failure Rev. 1999. - N 4. - P. 121-132.

119. Laval J. Role of DNA repair enzymes in the cellular resistance to oxidative stress // Patol. Biol. 1996. - Vol. 44, N 1. - P. 14-24.

120. Lee P.L., Ho N.J., Olson R., Beutler E. The effect of transferrin polymorphisms on iron metabolism // Blood Cells Mol. Dis. 1999. - Vol. 25, N 5-6. - P. 374-379.

121. Lenaz G. Role of mitochondria in oxidative stress and ageing // Biochim. Biophys. Acta. 1998. - Vol. 1366, N 1-2. - P. 53-67.

122. Lerner I.M. Genetic homeostasis. New York: John Wiley, 1954. - 134 p.

123. Lewin G., Popov I. The antioxidant system of the organism. Theoretical basis and practical consequenses // Med. Hypotheses. 1994. - Vol. 42, N 4. - P. 269275.

124. Lissi E., Salim-Hanna M., Pascual C., del Castillo M.D. Evaluation of total antioxidant potential (TRAP) and total antioxidant reactivity from luminol-enhanced chemiluminescence measurements // Free Radic. Biol. Med. 1995. - Vol. 18, N 2. -P. 153-158.

125. Logan J.I., Harveyson K.B., Wisdom G.B. et al. Hereditary caeruloplasmin deficiency, dementia and diabetes mellitus // Quart. J. Med. 1994. - Vol. 87, N11. -P. 663-670.

126. Lohr G.W., Waller H.D. Eine neue enzymopenische haemolytische Anaemie mit Glutathionreduktase-Mangel // Med. Klin. 1962. - N 57. - P. 1521-1525.

127. Marcovic' S., Dordevic' J., Majkic'-Singh N., Maslac' S. et al. Reference Values of Total Plasma Antioxidant Status // Clin. Lab. 1999. - N 45. - P. 665668.

128. Mates J.M., Sanches-Jimenes F.M. Role of reactive oxygen species in apoptosis: implications for cancer therapy // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2000. -Vol. 32, N2.-P. 157-170.

129. Matich A. J., Tilbury R.N., Jordan T.W. Characteristics of the chemiluminescence from the blood plasma of a normal human population // Photochem. Photobiol. 1995. - Vol. 62, N 3. - P. 550-556.

130. Mattei M.-G., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. Angiotensin-I converting enzyme gene is on chromosome 17. (Abstract) // Cytogenet. Cell Genet. 1989. -Vol. 51.-P. 1041.

131. McKusick V.A. On-line Mendelian inheritance in man (OMIM) 138312. -Baltimore. 1999. Доступно no URL: http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

132. Mitton J.B. Relationship between heterozygosity for enzyme loci and variation of morphological characters in natural populations // Nature. 1978. - Vol. 273, N 5664.-P. 661-662.

133. Miyajima H., Nishimura Y., Mizoguchi K. et al. Familial apoceruloplasmin deficiency associated with blepharospasm and retinal degeneration // Neurology. -1987. Vol. 37, N 5. - P. 761-767.

134. Morita H., Inoue A., Yanagisawa N. A case with ceruloplasmin deficiency which showed dementia, ataxia and iron deposition in the brain // Rinsho Shinkeigaku. 1992. - Vol. 32, N 5. - P. 483-487.

135. Morris B.J., Zee R.Y., Schrader A.P. Different frequencies of angiotensin-converting enzyme genotypes in older hypertensive individuals // J. Clin. Invest. -1994. Vol. 94, N 3. - P. 1085-1089.

136. Mukhopadhyay C., Ehernwald E., Fox P.L. Ceruloplasmin enchances smooth muscle cell- and endothelial cell-mediated low density lipoprotein oxidation by a uperoxide-dependet mechanism // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, N 25. - P. 14773-14778.

137. Necheles T. F., Maldonado N. I., Barquet-Chediak A., Allen D.M. Homozygous erythrocyte glutathione-peroxidase deficiency: clinical and biochemical studies // Blood. 1969. - N 33, N 2. - P. 164-169.

138. Nei M. Molecular population genetics and evolution // Front Biol. 1975. -Vol. 40.-P. 1-288.

139. Nevin N.C., Morrison P.J., Jones J., Reid M.M. Inverted tandem duplication of 8pl2-p23.1 in a child with increased activity of glutathione reductase // J. Med. Genet. 1990. - Vol. 27. - P. 135-136.

140. Nia A.B., Van Schooten F.J., Schildermann P.A. et al. A multi-biomarker approach to study the effects on smoking on oxidative DNA damage and repair andantioxidative defense mechanisms // Carcinogenesis. 2001. - Vol. 33, N 3. - P. 395-401.

141. Nicholson J.K., Foxall P.J., Spraul M. et al. 750 MHz 1H and 1H-13C NMR spectroscopy of human blood plasma // Anal. Chem. 1995. - Vol. 67, N 5. - P. 793-811.

142. Ninfali P., Aluigi G. Variability of Oxygen Radical Absorbance Capacity (ORAC) in Different Animal Species // Free Radic. Res. 1998. - Vol .29, N 5. - P. 399-408.

143. Ohishi M., Fujii K., Minamino T. et al. A potent genetic risk factor for restenosis // Nat. Genet. 1993. - Vol. 5, N 4. - P. 324-325.

144. Papadopoulos P., Bhavsar D., Zappone E. et al. A second human ferritin H locus on chromosome 11 // Cytogenet. Cell Genet. 1992. - Vol. 61, N 2. - P. 107108.

145. Popov I., Lewin G. Antioxidative homeostasis: characterization by means of chemiluminescent technique // Methods Enzymol. 1999. - Vol. 300. - P. 437-456.

146. Popov I.N., Lewin G. Photochemiluminescent detection of antiradical activity; IV: testing of lipid-soluble antioxidants // J. Biochem. Biophys. Methods. 1996. -Vol. 31, N1-2.-P. 1-8.

147. Popov I.N., Lewin G. Photochemiluminescent detection of antiradical activity: II. Testing of nonenzymic water-soluble antioxidants // Free Radic. Biol. Med. -1994.-Vol. 17, N3.-P. 267-271.

148. Poulsen H.E., Jensen B.R., Weimann A. et al. Antioxidants, DNA damage and gene expression // Free Radic Res. 2000. - Vol. 33, Suppl. - P. 33-39.

149. Quan F., Komeluk R.G., Tropak M.B., Gravel R.A. Isolation and characterization of the human catalase gene // Nucleic Acids Res. 1986. - Vol. 14,1. N13.-P. 5321-5335.

150. Rieger K.J., Saez-Servent N., Papet M.P. et al. Involvement of human plasma angiotensin I-converting enzyme in the degradation of the haemoregulatory peptide N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline // Biochem. J. 1993. - Vol. 296, N 2. - P. 373-378.

151. Rigat В., Hubert C., Alhenc-Gelas F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 86, N 4. - P. 1343-1346.

152. Roetto A., Totaro A., Piperno A. et al. New mutations inactivating transferrin receptor 2 in hemochromatosis type 3 // Blood. 2001. - Vol. 97, N 9. - P. 25552560.

153. Rose R.C., Bode A.M. Analysis of water-soluble antioxidants by high-pressure liquid chromatography // Biochem. J. 1995. - Vol. 306, N 1. - P. 101-105.

154. Roveri A., Casasco A., Maiorino M. et al. Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase of rat testis // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267, N 9. - P. 6142-6146.

155. Ruiz M., Rajatanavin R., Young R. A. et al. Familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia: a syndrome that can be confused with thyrotoxicosis // New Eng. J. Med. 1982. - Vol. 306, N 11. - P. 635-639.

156. Sandstrom J., Nilsson P., Karlsson K., Marklund S. L. 10-fold increase in human plasma extracellular superoxide dismutase content caused by a mutation inheparin-binding domain // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269, N 29. - P. 1916319166.

157. Schachter F., Faure-Delanef L., Guenot F. Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci // Nat. Genet. 1994. - Vol 6, N 1. - P. 29-32.

158. Sedlak J., Lindsay R.H. Estimation of total, protein-bound, and nonprotein sulfhydryl groups in tissue with Ellman's reagent // Anal. Biochem. 1968. - Vol. 25, N 1. - P. 192-205.

159. Sikstrom C., Beckman L.E., Eklund A., Beckman L. Transferrin C3 offers protection against smoking-associated lung cancer? // Carcinogenesis. 1996. - Vol. 17, N7.-P. 1447-1449.

160. Sinet P.-M., Cebbalos-Picot J. Role of free radicals in Alzheimer's disease and Down's syndrome // Free radicals in the brain: aging, neurological and mental disorders. Berlin ect., 1992. - P. 91-98.

161. Sing C.F., Davignon J. Role of the apolipoprotein E polymorphism in determining normal plasma lipid and lipoprotein variation // Am. J. Hum. Genet. -1985. Vol. 37, N2. - P. 268-285.

162. Situnayake R.D., Crump B.J., Zezulka A.V. et al. Measurement of conjugated diene lipids by derivative spectroscopy in heptane extracts of plasma // Ann. Clin. Biochem. 1990. - Vol. 27, N 3. - P. 258-66.

163. Stocker R., Glazer A.N., Ames B.N. Antioxidant activity of albumin-bound bilirubin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - Vol. 84, N 16. - P. 5918-5922.

164. Stoneking M., Fontius J.J., Clifford S.L. et al. Alu insertion polymorphisms and human evolution: evidence for a larger population size in Africa // Genome Res. -1997.-Vol. 7,N11.-P. 1061-1071.

165. Sun F.Z., Flanders W.D., Yang Q.H., Zhao H.Y. Transmission/disequilibrium tests for quantitative traits // Ann. Hum. Genet. 2000. - Vol. 64, N6. - P. 555-565.

166. Szeinberg A., De Vries A., Pinkhas J. et al. A dual hereditary red blood cell defect in one family: hypocatalasemia and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency // Acta Genet. Med. Gemellol. 1963. - Vol. 12. - P. 247-255.

167. Takahashi К, Akasaka M, Yamamoto Y. et al. Primary structure of human plasma glutathione peroxidase deduced from cDNA sequences // J. Biochem. 1990. -Vol. 108, N2.-P. 145-148.

168. Takahashi N, Takahashi Y, Putnam F. W. Structural changes and metal binding by prealbumins and other amino-terminal genetic variants of human serum albumin // Proc. Nat. Acad. Sci. 1987. - Vol. 84, N 21. - P. 7403-7407.

169. Takahashi Y, Miyajima H, Shirabe, S. Characterization of a nonsense mutation in the ceruloplasmin gene resulting in diabetes and neurodegenerative disease // Hum. Molec. Genet. 1996. - Vol. 5,N 1. -P. 81-84.

170. Tappel A.L, Brown W, Zalkin H, Maier V. Unsaturated lipid peroxidation catalized by hematin compound and its inhibition by vitamin E // J. Amer. Oil Chem. Soc. 1961. - Vol. 38, N 1. - P. 5-9.

171. Thompson E.A, Deeb S., Walker D, Motulsky A.G. The detection of linkage disequilibrium between closely linked markers: RFLPs at the AI-CIII apolipoprotein genes // Am. J. Hum. Genet. 1988. - Vol. 42, N 1. - P. 113-24.

172. Tiret L, Bonnardeaux A, Poirier O. et al. Synergistic effects of angiotensin-converting enzyme and angiotensin-II type 1 receptor gene polymorphisms on risk of myocardial infraction // Lancet. 1994. - Vol. 344, N 8927. - P. 910-913.

173. Tsuchida S, Ikemoto S., Kajii E. Aval polymorphism in the human transferrin gene // Hum. Hered. 1997. - Vol. 47, N 6. - P. 338-341.

174. Van de Vijver L.P, Van Duyvenvoorde W, Buytenhek R. et al. Seasonal variation in low density lipoprotein oxidation and antioxidant status // Free Radic. Res. 1997. - Vol. 27, N 1. - P. 89-96.

175. Wada N, Chiba H., Shimizu C. et al. A novel missense mutation in codon 218 of the albumin gene in a distinct phenotype of familial dysalbuminemichyperthyroxinemia in a Japanese kindred // J. Clin. Endocr. Metab. 1997. - Vol. 82, N10.-P. 3246-3250.

176. Wallace D.C., Melov S. Radicals r' aging // Nature Genet. 1998. - Vol. 19, N 2.-P. 105-106.

177. Wang H., Koschinsky M., Hamerton J. L. Localization of the processed gene for human ceruloplasmin to chromosome region 8q21.13-q23.1 by in situ hybridization // Cytogenet. Cell Genet. 1988. - Vol. 47, N 4. - P. 230-231.

178. Wayner D.D., Burton G.W., Ingold K.U., Locke S. Quantitative measurement of the total, peroxyl-trapping antioxidant capability of human blood plasma by controlled peroxidation // FEBS Lett. 1995. - Vol. 187, N 1. - P. 33-37.

179. Welch S., Langmead L. A comparison of the structure and properties of normal human transferrin and a genetic variant of human transferrin // Int. J. Biochem. -1990.-N22.-P. 275-282.

180. Wen J.K., Osumi Т., Hashimoto Т., Ogata M. Molecular analysis of human acatalasemia: identification of a splicing mutation // J. Molec. Biol. 1990. - Vol. 211,N2.-P. 383-393.

181. Wingler K., Bocher M., Flohe L. et al. mRNA stability and selenocysteine insertion sequence efficiency rank gastrointestinal glutathione peroxidase high in the hierarchy of selenoproteins // Eur. J. Biochem. 1999. - Vol. 259. - P. 149-157.

182. Yang F., Friedrichs W.E., Cupples R.L. et al. Human ceruloplasmin: tissue-specific expression of transcripts produced by alternative splicing // J. Biol. Chem. -1990. Vol. 265, N 18. - P. 10780-10785. .

183. Yoshida K., Furihata K., Takeda S. et al. A mutation in the ceruloplasmin gene is associated with systemic hemosiderosis in humans // Nature Genet. 1995. - Vol. 9, N3.-P. 267-272.1. БЛАГОДАРНОСТИ