Исследования по стандартизации плодов Амми большой – источника фурокумаринов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Николаева, Ольга Борисовна

• Николаева, Ольга Борисовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Николаева, Ольга Борисовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. СВЕДЕНИЯ О ПЛОДАХ АММИ БОЛЬШОЙ (БОТАНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, АРЕАЛ, РЕСУРСЫ, ВОЗДЕЛЫВАНИЕ, ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ, ПРИМЕНЕНИЕ)

1.1 Лекарственные средства, применяемые для лечения кожных заболеваний

1.2 Анализ номенклатуры препаратов, обладающих фотосенсибилизи-рующими свойствами, применяемых для лечения дерматозов

1.3 Ботаническая характеристика амми большой

1.4 Ареал, ресурсы и возделывание амми большой

1.5 Химический состав плодов амми большой*

1.6 Общая характеристика, классификация и химическое строение кумаринов

1.7 Фармакологическое действие кумаринов

1.8 Номенклатура и методы контроля качества фотосенсибилизирую-щих средств растительного происхождения

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ I

ГЛАВА И. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III. ФАРМАЕСОГНОСТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПЛОДОВ АММИ БОЛЬШОЙ И РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ ИХ КАЧЕСТВА

3.1. Разработка показателей качества сырья — плодов амми большой

3.2 Исследование морфологических признаков сырья

3.3. Исследование диагностических признаков анатомического строения плодов амми большой

3.4 Обоснование перечня и норм числовых показателей плодов амми большой

3.5 Разработка критериев подлинности плодов амми большой

3.5.1 Разработка методик качественного и количественного определения биологически активных веществ в сырье амми большой

3.5.2 Разработка методики качественного определения фурокумаринов в плодах амми большой

3.5.3 Разработка методики количественного определения суммы фурокумаринов в сырье амми большой методом ВЭЖХ

3.5.3.1 Подбор оптимальных условий экстракции и хроматографических условий определения суммы фурокумаринов

3.5.3.2 Валидация методики количественного определения суммы фурокумаринов в плодах амми большой

3.5.4 Разработка методики количественного определения мармезина в сырье амми большой методом ВЭЖХ

3.5.4.1 Подбор оптимальных условий экстракции и хроматографических условий определения мармезина

3.5.4.2 Валидация методики количественного определения мармезина в плодах амми большой

3.6 Разработка нормативной документации на сырье амми большой

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ Ш

ГЛАВА IV. ФИТОХИМИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПЛОДОВ АММИ БОЛЬШОЙ

4.1 Изучение компонентного состава кумаринов плодов амми большой

4.2 Количественное определение жирного масла в плодах амми большой

4.3 Изучение высокомолекулярных жирных кислот в составе липофильного комплекса, выделенного из плодов амми большой

4.4 Определение суммы фенольных соединений, в пересчете на хлорогеновую кислоту в плодах амми большой

4.5 Изучение аминокислотного состава плодов амми большой

4.6 Исследование состава свободных Сахаров плодов амми большой

4.7 Количественное определение дубильных веществ в плодах амми большой

4.8< Определение содержания радионуклидов в плодах амми большой

4.9 Изучение макро- и микроэлементного состава плодов амми

4.9.1 Количественное определение железа, калия, селена

4.9.2 Количественное определение кальция в плодах амми большой

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ IV

ГЛАВА V. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОДЛИННОСТИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ (БАВ) В ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ

5.1 Установление подлинности субстанции «Аммифурин» методом ВЭЖХ

5.2 Установление подлинности фурокумаринов в таблетках «Аммифурин» методом ВЭЖХ

5.3 Количественное определение фурокумаринов в субстанции «Аммифурин» методом ВЭЖХ

5.4 Количественное определение фурокумаринов в таблетках

Аммифурин» методом ВЭЖХ

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ V

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследования по стандартизации плодов Амми большой – источника фурокумаринов»

Актуальность темы; В последние десятилетия отмечается значительный рост числа дерматологических заболеваний, среди которых особое место занимают грибковые инфекции, витилиго, псориаз. По данным ВОЗ 40% населения земного шара являются носителями грибковых инфекций, больные витилиго составляют от 0,5 до 4% всего населения земного шара, а это около 40 млн. человек [33].

Причинами кожных заболеваний служат острые и хронические инфекции, травмы, снижение уровня жизни в сочетании с ухудшающейся экологической обстановкой и неблагоприятными социальными факторами, а также применение в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия. Множество факторов, способствующих возникновению патологий кожи, обусловливает необходимость комплексного лечения, требующего длительного времени и достаточно дорогих синтетических препаратов, обладающих не только терапевтической активностью, но и высокой токсичностью; что ограничивает возможности их приема при продолжительном лечении. Следовательно, многие пациенты, страдающие этими заболеваниями, не могут получить адекватной терапии.

В связи с этим, заметно возрастает спрос на лекарственные средства растительного происхождения, поскольку они являются менее дорогостоящими по сравнению с продуктами химического синтеза и имеют ряд преимуществ (оказывают терапевтический эффект с наименьшим количеством противопоказаний для, пациента, имеют низкую токсичность), что позволяет проводить- лечение этими препаратами- в различных возрастных группах в течение длительного времени.

Однако, ассортимент растительных лекарственных средств, для лечения дерматологических заболеваний в настоящее время весьма ограничен.

Перспективными, в этом отношении можно рассматривать плоды Амми большой - Ammi majus L., семейства Сельдерейные - Apiaceae.

Применение в официнальной и народной, медицине России, а также наличие достаточной отечественной сырьевой базы для промышленных заготовок сырья этого культивируемого растения представляет особый интерес для расширения номенклатуры лекарственных средств.

Плоды амми большой не описаны ни в одной фармакопее, в отечественных и зарубежных источниках имеются весьма ограниченные данные об их химическом составе и методах анализа. В Реестр лекарственных средств плоды амми большой включены с 1996 г. (№71/609-13) и предназначены для производства субстанции «Аммифурин» и препаратов, в лекарственных формах - таблетки* «Аммифурин» 20 мг (№70/151/48) и растворы «Аммифурин» 2%> (№70/151/47) и 0,3% (№83/914/9). Автором препаратов и разработчиком; нормативной документации на лекарственное растительное сырье является Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХНХ[38], Уровень имеющейся^ нормативной документации на плоды амми большой (ФС 42-1996-83) не соответствует современным стандартам качества1 на лекарственное растительное сырье. В связи* с этим, плоды амми большой были нами» выбраны в качестве актуального объекта исследования — в качестве сырьевого источника препаратов «Аммифурин» и «Анмарин».

Цель и задачи исследования. Целью настоящих исследований является комплексное изучение химического состава плодов амми большой и разработка методов контроля их качества.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. провести углубленное-изучение диагностических признаков плодов амми, с использованием макроскопического и микроскопического анализа;

2. с использованием современных физико-химических методов анализа исследовать химический состав плодов на присутствие и содержание различных групп биологически активных веществ (БАВ) в том числе кумаринов, фурокумаринов, высших жирных кислот, аминокислот, фенольных соединений, Сахаров, жирного масла, дубильных веществ, макро- и - микроэлементов;

3. оценить микробиологическую чистоту и содержание радионуклидов;

4. подобрать оптимальные условия, для разработки методик количественного определения фурокумаринов методом ВЭЖХ;

5: провести валидацию методик количественного определения суммы фурокумаринов в пересчете на ксантотоксин и мармезина в плодах амми большой;

6. разработанную- методику количественного определения суммы фурокумаринов применить к оценке качества субстанции «Аммифурин» и. таблеток «Аммифурин»;

7. разработать и оформить проект ФС «Амми большой плоды» с целью включения в ГФ XII издания:

Научная новизна, работы. Информационно-аналитическими» исследованиями показана необходимость проведения всесторонних исследований химического состава, плодов амми большой и разработки современных методик идентификации и, количественного» определения* фурокумаринов и мармезина:

На основании макро- и микроскопического анализа установлены, диагностически значимые признаки плодов амми большой.

Методом ВЭЖХ, с использованием достоверных образцов охарактеризован качественный состав и количественное содержание суммы основных фурокумаринов (бергаптен, изопимпинеллин, ксантотоксин) и количественное содержание мармезина в плодах амми большой. Методики количественного определения основных биологически активных веществ (БАВ) в плодах амми большой валидированы.

Хромато-масс-спектрометрическим методом охарактеризован компонентный состав кумаринов. Впервые методом ВЭЖХ проведена идентификация аминокислотного состава плодов амми большой, обнаружено 20 аминокислот.

Впервые определено содержание жирного масла (18,72%). Методом масс-спектрометрии в сочетании с хроматографическим способом разделения компонентов смеси в плодах амми большой изучен состав высокомолекулярных жирных кислот, который представлен насыщенными (миристиновой, пальмитиновой, стеариновой) и ненасыщенными (олеиновой, линолевой) кислотами.

Впервые в плодах амми болыпош методом ВЭЖХ изучен состав Сахаров, определена сумма полисахаридов в сырье (менее 1%). Установлено наличие дубильных веществ (0,72%).

Определен макро- и микро элементный состав плодов, который представлен калием, кальцием, железом и селеном:

С учетом современных требований к растительному сырью, разработаны критерии подлинности и нормы содержания БАВ в плодах амми большой. Подобраны условия- анализа фурокумаринов в растительном^ сырье, которые позволили разработать сквозную методику стандартизации от растительного сырья к лекарственному средству.

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- Проект ФС «Амми большой плоды» (Акт внедрения методики количественного определения суммы, фурокумаринов в. плодах амми большой во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН;

Акт внедрения методики количественного определения суммы фенольных соединений в пересчете на хлорогеновую кислоту в плодах амми большой в Государственном учреждении здравоохранения «Центр сертификации и контроля; качества лекарств Департамента здравоохранения г. Москвы» (ГУЗ «ЦС и KKJ1ДЗ»);

Методики идентификации и количественного определения * основных БАВ (фурокумаринов) апробированы и рекомендованы для включения в нормативную документацию на субстанцию и таблетки «Аммифурин». Основные положения, выносимые на защиту

• » результаты анализа номенклатуры и методов контроля качества фотосенсибилизирующих средств5 растительного проис-хождения; включенных в Реестр лекарственных средств РФ;

• результаты морфолого-анатомического изучения с установлением диагностических признаков?сырья — плодов амми большой;

• результаты исследований качественного? состава; и количественной} оценки? биологически активных веществ' (БАВ) плодов амми большой с использованием современных физикогхимических методов;:

• - итоги разработки ^ определение показателей качества сырья - плодов , амми большой;

• * методики количественного определения основных БАВ в плодах амми большой, обеспечивающие сквозную стандартизацию от растительного источника'к; лекарственному средству.

Апробация работы: Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), VII Международном симпозиуме по фенольным соединениям (Москва;, 2009), XIX Московской Международной Гомеопатической Конференции (Москва, 2009);

Связь задач и исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена» в соответствии с планом НИР и ИЭКЛС ФГУ НЦ ЭСМП

Совершенствование нормативной базы по стандартизации лекарственного растительного сырья и препаратов из лекарственного растительного сырья» на 2006-2010 гг.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 4 - в изданиях, рецензируемых ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 130 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава I), четырех глав экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 181 источник, в том числе 49 - на иностранных языках, 3 приложений. Работа иллюстрирована 45 рисунками, содержит 42 таблицы.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Николаева, Ольга Борисовна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Проведено углубленное изучение диагностических признаков плодов амми с использованием макроскопического и микроскопического анализа.

2. С использованием современных физико-химических методов анализа исследован химический состав плодов на присутствие и содержание различных групп БАВ, в том числе кумаринов, фурокумаринов, высших, жирных кислот, аминокислот и фенольных соединений, Сахаров, жирного масла, дубильных веществ, макро- и — микроэлементов.

3. Методом ВЭЖХ проведена идентификация аминокислотного состава плодов амми большой, обнаружено 20 аминокислот, из них 9-незаменимых, 10-заменимых, 1 -неидентифицированная. Общая сумма аминокислот в сырье составила 3,9%.

4. Впервые спектрофотометрическим методом определена сумма, фенольных соединений в пересчете на хлорогеновую кислоту (3,74%).

5. Впервые изучен состав высокомолекулярных жирных кислот, которые представлены насыщенными (миристиновая, пальмитиновая, стеариновая) и ненасыщенными (олеиновая, линолиевая) кислотами.

6. Методом ВЭЖХ установлен качественный состав свободных Сахаров, (глюкоза, фруктоза, сахароза); содержание полисахаридов (не более 1%).

7. Впервые установлено количественное содержание жирного масла (18,72%) и определен макро- и микро элементный состав плодов, который представлен калием, кальцием, железом и селеном:

8. Оценена микробиологическая,чистота и содержание радионуклидов.

9. Подобраны оптимальные условия анализа* и разработаны методики количественного определения суммы фурокумаринов- в пересчете на ксантотоксин и мармезина методом ВЭЖХ в растительном сырье; валидация методик позволила подтвердить их пригодность. Норма содержания суммы фурокумаринов не менее 0,6%, норма содержание мармезина не менее 0,08%.

10. Показана возможность использования разработанной методики ВЭЖХ для количественного определения суммы фурокумаринов в субстанции «Аммифурин» и лекарственной форме «Аммифурин» таблетки 0,02 г.

11. Оформлен проект ФС «Амми большой плоды», который представлен для включения в ГФ XII издания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Николаева, Ольга Борисовна, 2010 год

1. Атлас лекарственных растений России./ Под ред. профессора Быкова В .А., М.: ВИЛАР, 2006.- С.345.

2. Артемьев А.И. Требования к качеству упаковки лекарственных средств. / А.И. Артемьев // Новая аптека.- 2003.-№3- С. 61-67.

3. Афанасьева Т.Г. Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сб.науч. тр.- Пятигорск, вып.61.-2006.- С.421-520.

4. Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В. Позиции топических глюкокортикостероидов в наружной терапии псориаза.//Дерма.-М.,-2003.-№ З-С.10-12.

5. Акопов И.Э. Из истории изучения и применения лекарственных растений.-М.: Медицина, 2001.-№9/63/.-С.22-26.

6. Абелев Г.И. Основы иммунитета // Соросовский Образовательный Журнал, 1996.-№5.-С.4-10.

7. Бойник В.В., Степанова С.И. Кумарины надземной части Караганы скифской //Фармаком.- М.,2003.- № 4.-С. 18-20.

8. Волков М.Х., Маевский В.В. Зонтичные республики Таджикистан перспективные для интродукции // Материалы Всероссийской научно-производственной конференции «Интродукция нетрадиционных и редких сельскохозяйственных растений».-М.: Наука, 1998.-Т.2.-С.85.

9. Беляков К.В. Методические подходы к определению биологически активных веществ в лекарственном растительном сырье спектрофотометрическим методом. М., 2004. — 186 с.

10. Ю.Балицкий К.П., Воронцова А.Л. Лекарственные растения и рак. Киев, 1990. С. 197.

11. Биохимические методы анализа растений // под. Ред. М.Н. Запрометова.-М.; Иностранная литература, 1960. — 592 с.

12. Биологически активные вещества растительного происхождения // Российская Академия наук.-М.: Наука, 2001.- С.337.

13. Бандюкова В.А., Шинкаренко A.JI. Изучение кинетики экстракции флавоноидов из растительного сырья. //Химия природных соединений. 1987, №5, С.665-667.

14. М.Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений. Киев, 1976.С.-162.

15. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека,- М., 1984.-С. 24-83.

16. Батиров' Э.Х., Юсупова С.С., Абдуллаев Ш.В. Вдовин А.Д. и др. Строение двух новых флаванонов из Vexidia alopecuroides //Химия природных соединений. 1985. №1. С. 35-41.

17. Биологически активные вещества пищевых продуктов /Под ред. В.В. Петрушевского, A.JI. Казакова, А.В. Бандюкова с соавт. Киев: Техника, 1985. -127 с.

18. Болыпакова С.И., Санаров Е.М., Зверев Я.Ф. и др. Фитохимический анализ сборов, разработанных для лечения почечной патологии, методом ВЭЖХ //Актуальные проблемы фармации. Вып. Ш. -Барнаул, 2006. С. 39-50.

19. Брехман И.И. Человек и биологические активные вещества. М.: Наука, 1980. -120 с.

20. Бабич С.В., Медведева Р.Г. Факторы, влияющие на процесс извлечения дубильных веществ из растительного сырья // Фармация.- 1946.- №4.- С. 26-29.

21. Бекетов Е.В., Пахомов В.П., Нестерова О.В. Совершенствование процесса извлечения флавоноидов из плодов черемухи обыкновенной // Хим.-фарм. журнал — 2005. — т.39. №6. - С.33-35.

22. Беляков К.В. Методические подходы к определению биологически активных веществ в лекарственном растительном сырье спектрофотометрическим методом. — М., 2004. 186 с.

23. Бубенчикова В.Н., Дроздова И.Л. Изучение состава фенольных соединений донника лекарственного методом ВЭЖХ // Хим.-фарм. журнал 2004. - т.38. - №4. - С.24-27.

24. Биологически активные вещества растительного происхождения / Головкин Б.Н., Руденская Р.Н., Трофимова И.А.:в Зт.М.: Наука, 2001.

25. Вермель Е.М., Цетлин А.Я. О противораковой активности фурокумаринов // Вопросы онкологии.1964.-ТЛ0- №6.-С.85-90.

26. Выделение и анализ природных биологически, активных веществ / Под ред. Сироткиной Е.Е. Изд. Томского университ., 1987. - 184 с.

27. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с анг. Под ред. Н.Е. Бузикашвили и Д.В. Самойлова.-М.:Практика, 1999.-200 с.

28. Георгиевский В. П., Комиссаренко Н. Ф., Дмитрук С. Е. Биологически активные вещества лекарственных растений.-М.:Наука, 1990. (2.333.

29. Георгиевский В .П., Комиссаренко И.Ф., Дмитрук С.Е. Методы, анализа кумаринов. Флавоноидов, антрахинонов: //Биологически активные вещества лекарственных растений.-Новосибирск: наука, 1990.G.24-38i

30. Гудвин Т., Мерсер Э; Введение в биохимию растений.-М.:Мир, 1986; т. 1.392 е.; т. 2.312 с.

31. Государственная фармакопея СССР XI изд.-вып.1,- М.: Медицина, 1987.- Т.- 334, вып. 21-М.-1990.-329С.

32. Государственный реестр лекарственных средств. Эл. версия.-2007.

33. Георгиевский В.П. Применение хроматографии в тонком слое для: идентификации и количественного определения БАВ растительного происхождения.-М;: Наука, 1978.- 68 с.

34. Гизатулин А.Н., Гизатулина Ф.Т. Лекарственные растения в научной и народной медицине. — Троицк, 1999. — С. 117-119.41 .Горшков А.Г., Мурашкина И;А. и др. Количественное определение методом ВЭЖХ биологически активных компонентов растения

35. Rhododendron aureum Georgi // Химико-фармацевтический журнал.-T.34.-№12.-C.30-34:

36. Гребцова Н.А., Джамешова Х.Х. Об особенностях строения стенки микроспорангия некоторых представителей семейства Зонтичные.// Бюл. Мое. общества испытателей природы. Отд.биол.1992.-т.97.~ вып.4.-С.34.

37. Гурбанов И. А. Лекарственные растения.-М.: Московские университеты, 1993 .-С. 8.

38. ГОСТ 24027.0-80 Сырье лекарственное растительное. Правила приемки и методы отбора проб. — М.: Издательство стандартов, 1980.

39. ГОСТ 24027.2-80. Сырье лекарственное растительное. Методы определения влажности, содержания золы, экстрактивных и дубильных веществ, эфирного масла. -М.: Издательство стандартов, 1980.

40. Государственная фармакопея РФ XII изд, т.1,:Медицина,2008—336 с.

41. Государственный реестр-лекарственных средств. — М.: МЗ РФ, 2007.

42. Досон Р., Эллиот Д:, Элиот У., Джонс К. Справочник биохимика.-М.; Мир, 1991.-С.543.

43. Давыдова В.Н. Современные технологии получения сухих экстрактов и их ассортимент // Новая аптека. Аптечный ассортимент.-2002.-№4.-С.67-52.

44. Еремина А.В., Решетняк В.Ю., Везиришвили- М.О. Определение полифенольного состава сухого экстракта гребней винограда методом ВЭЖХ // Хим.-фарм. журнал 2004. - т.38. - №3. - С.26-28.

45. Жукова О.Л., Абрамов А.А., Даргаева Т.Д., Маркарян А.А. Изучение фенольного состава подземных органов сабельника болотного. //Вестник Московского Ун-та.Сер.2.Химия.-2006.-Т.47.-№5.-С.342.

46. Жаворонкова М.Е., Круглов Д.С., Коротаева М.С., Челомбитько В.А. Масс-спектрометрическое определение макро-, микро- и ультрамикроэлементов в листьях рододендрона золотистого//

47. Исследование процесса экстракции лекарственных веществ из растительного сырья / Гончаренко Г.К., Чернышов И.С., Орлова Е.И. и др. // Хим.-фарм журнал. 1979. - т. 29. - № 5. - С.100-103.

48. Кричевская А.А., Лукаш А.И., Шугалей B.C. Аминокислоты и их производные в регуляции метаболизма.- Ростов, 1983.-135 с.

49. Ковалева Н.Г. Лечение растениями. Очерки по фитотерапии. М.: Медицина.- 1971,- С. 140.

50. Курдина И.М. Некоторые аспекты иммуносупрессивной терапии тяжелых форм псориаза.// Российский журнал кож-вен болезней.-2002.-№ 5.-С.40-46.

51. Каухова И.Е. Новая методика получения растительных препаратов // Фармация. 2006. - № 1. - С. 37-39.

52. Каррыев М.О., Комисаренко Н.Ф: Изучение фурокумаринсодержащих растений флоры Туркмении. //Известия АН ТССР.-Ашхабад, 1981.- №1-С.65-66.

53. Курдина ИМ., Некоторые аспекты иммуносупрессивной терапии тяжелых форм псориаза // Российский журнал кожно-венерологических заболеваний—2002. — № 5. — С.40-46.

54. Кугач В.В., Никульшина Н.И., Ищенко В.И. Лекарственные формы флавоноидов //Химико-фармацевтический журнал. 1988. Т. 22. С. 1018-1025.

55. Копытько Я.Ф., Костенникова З.П., Тимохина Е.А. Исследование аминокислотного состава настоек гомеопатических матричных мяты перечной, мелиссы лекарственной, душицы обыкновенной и шалфея лекарственного // Фармация. — 1997. № 6. - С. 31-34.

56. Комисаренко Н.Ф., Жамба Г.Е., Гарштя Л.Я. Фитотоксические свойства некоторых кумаринов и фурокумаринов //Сборник научных трудов «Физиолого-биохимической основы взаимодействия^ растений'В фитоценозах».-Киев,2001 .-Вып.2.-С.69-74.

57. Косман В.М., Зонкевич И.Г., Комисаренко Н.Ф. Информационное обеспечение для идентификации фенольных соединений! растительного происхождения. Кумарины и фурокума-рины//Растительные ресурсы.-л., Наука, 1997.-Т.39.-Вып.З.- С.32-37.

58. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. Т.1. М.: Мир, 1981. -С. 258-265,398-399,480-483, 550-555.

59. Кибальчич П.Н., Никонов Г.Н., Чернобай В.Т., Иванин Д.С. О культуре амми большой как источника получения фурокумаринов. //Аптечное дело.- М., I960.- №2.-С.28.

60. Кочетова М.В., Семенистая Е.Н., Ларионов О.Г., Ревина А.А. Определение биологически активных соединений фенольной и полифенольной природы в различных объектах методами хроматографии //Успехи химии.-2007.-т.76.-№1.С.88-100.

61. Количественный анализ хроматографическими методами /Под ред. Э.Кац: Пер. с англ.-М 1990.-320 с., ил.

62. Клышев Л.К., Бандюкова В.А., Алюкина Л.С. Флавоноиды растений.- Алма-Ата, 1978.- С.97.

63. Костенникова З.П. Стандартизация и контроль качества гомеопатических лекарственных средств. // Медико-фармацевтический журнал.-1995.-№ 8.

64. Костенникова З.П., Акашкина Л.В. Анализ и стандартизация гомеопатических лекарственных средств растительного происхождения. // Фармация. 1993.- № 6.- с. 59-62.

65. Кузнецова Г.А. Природные кумарины и фурокумарины.- Л.-М., 1967.-С.5-7.

66. Ларионов О.Г., Ревина А.А., Парфенов Э.А., Толкачев О.Н., Семенистая Е.Н. Исследование хроматографического поведения кумаринов методом ОФ ВЭЖХ // Сорбционные и хроматографические процессы.-2006.-т.6. С.250-258.

67. Литвинов В.Л., Ветров П.П. Взаимосвязь основных технологических параметров при- экстракции растительного сырья. //Хим.-фарм.журнал, 1982, т. 16, №4, С.465-466.

68. Луферов А. Н. Ботаническая номенклатура. — М.: ММА, 1995.- 40 с.

69. Лякина М.Н. Субстанции1 растительного происхождения в гомеопатической фармации: методология построения стандарта качества. Химико-фармацевтический журнал, 2004, Т. 38, № 1, С. 2830.

70. Минина С.А., Каухова И1Е. Химия» и технология фитопрепаратов:-М.: Гэотар-мед., 2004.- 560 с.

71. Маршалкин М.Ф., Саенко А.Ю., Гаврилин М.В., Куль И.Я. Определение содержания аминокислот и. флавоноидов в траве овса посевного //Вопросы питания -2006 г., № 3.-С.-8.

72. Масюк И.М., Глызин В.И. Количественное определение суммы флавоноидов в надземной части леспедецы двухцветной. //В кн. Изыскание новых биологически-активных веществ в лекарственных растениях флоры Дальнего Востока. -Хабаровск.-1984.-С.-25-28.

73. Минина С.А., Каухова И.Е. Химия и технология фитопрепаратов. //М-2004.

74. Мичник О.Ю. Методы получения сухих экстрактов из лекарственного растительного сырья // Сб. научн. Трудов «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции».Вып.59.-Пятигорск, 2004.-С. 101.

75. Махлаюк В.П. Лекарственные растения в народной медицине. Саратов: Приволжское книжное издательство, 1993 г. С. 190.

76. Минина С.А., Каухова И.Е. Химия и технология фитопрепаратов. — М.: Гэотар-мед., 2004. 560 с.

77. ОФС 42-0011-03 «Правила приемки и отбора проб».

78. ОФС 42-0011-03 «Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье».

79. Палов М. Энциклопедия лекарственных растений. М., Мир, 1998.- с.158-159

80. Полякова А.А., Алмазова А.А. Динамика заболеваемости дерматозами.// Тезисы III Всероссийского конгресса Дерматовенерологов.- Казань, 2009.- С.125-130.

81. Полная энциклопедия народной медицины / Главный редактор Г. А. Непокойчицкий. — М.: Олма-пресс, 1996. — т.1. 751 е., т.2. — 800 с.

82. Почему растения лечат / М.Я. Ловкова, A.M. Рабинович, С.М. Пономарева, Г.Н. Бузук и др. М.: Наука, 1989. - С. 126-127.

83. Перспективы использования растительных полисахаридов в качестве лечебных и лечебно-профилактических средств / Криигганова Н.А., Сафонова М.Ю., Болотова В.Ц. и др. // Вестник ВГУ. Серия Химия. Биология. Фармация. 2005. - № 3. - С. 212-22Г.

84. Плеханова Т.И., Хасанова, С.Р., Галиахметова Э.Х. Поиск рациональных лекарственных форм на основе растительного сырья // Сб. научн. трудов «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции». Вып.59-Пятигорск,2004. -С. 110-111.

85. Пономарев В.Д. Экстрагирование лекарственного-сырья. — Ml: Медицина, 1976.-203 с.

86. Потанина1 О.Г., Самылина И.А. Оценка доброкачественности лекарственного растительного сырья1 с учетом диагностически значимых признаков // Фармация. — 2003. № 4. — С. 12-14.

87. Производство лекарственных средств. Валидация. Основные положения //Методические указания.-М.,2001.-С.48.

88. Проект ОФС Валидация фармакопейных методов //Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств.-2001 .-№ 1 -С.28.

89. Попов А.Ю., Мешковский А.П. Система анализа риска (НАССР) как первый шаг в переходе к работе по правилам надлежащей производственной практики (GMP) // Фарматека.-2002-№ 4.-С.62-64.

90. Прокопенко А.П., Колесников Д.Г. Исследование кумаринов некоторых растений семейства Зонтичных// Терпеноиды и кумарины.-Л., 1998.С.66-70.

91. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование. Вып. 1-7. Л., Спб.: Наука. — 1985 1993.

92. Руководство по стандартизации лекарственных средств / под ред. Р.У. Хабриева, В.Л. Багировой, В.Б. Герасимова. Москва, 2006 г.-С. 219-286.

93. Точкова Т.В., Бубенчикова В.Н. Спектрофотометрический метод количественного определения суммы флавоноидов в цветках липы//Ресурсоведческое и фитохимическое изучение лекарственной флоры СССР. Научные труды ВНИИФ.-М.-1991.-Т. ХХ1Х.-С.-150.

94. Самылина И. А., Баландина И. А. Пути использования', лекарственного растительного сырья и его стандартизации // Фармация. 2004. - № 2. - С. 39-40.

95. Сафонов В.В., Саканян Е.И., Лесиовская Е.Е. Спектрофотометрический метод определения содержания суммы флавоноидов в лекарственном растительном сырье Cagana spinosa (L.) Vahl ex Hornem// Раст. Ресурсы.-2000.-т.36.- вып. 2. С. 129-132

96. Тахтаджанян А. Л. Анатомия семенных растений. — Москва: Мир,1980.-502 с.

97. Травоцелительство эпохи Водолея / А.Ю. Нестеровская, Т.Д. Рендюк, Л.Я. Спешилов, Н.Я. Спеппшов и др. М.: Крон-пресс, 2000. - т. 1. - 439 е., т.2. - 340 с.

98. Тереньева С.В., Краснов Е.А. Кумарины и флавоноиды надземной части Carduus crispus L. и С .Nutans Ь.//Растительные ресурсы.- СПб., Наука, 2003.-Т.39.-Вып.1.-С.55-56.

99. Универсальная энциклопедия лекарственных растений / сост. И. Путырский, В. Прохоров. -М.: Махаон, 2000. С. 162-164, 319.

100. Фитотерапия с основами клинической фармакологии / Под ред.В .Г. Кукеса М.,1999. - 125 с.

101. Хобейш М.М. Как научиться контролировать псориаз.- М.: Медицина, 2007. С.12-18.

102. Хроматография в тонких слоях сорбента. Под ред. Э.Шталя. //М.-1965.-С.-З73-390.-454-461.

103. Хефтман Э., Кастер Т. и др. Хроматография. Практическое приложение метода. В 2 частях, пер. с английского. / Под ред. Э. Хефтмана. -М.: Мир, 1986. - 4.1: 336 е., ч.2: 422 с.

104. Химический анализ лекарственных растений / Е. Я. Ладыгина Л. Н. Сафронич, В. Э. Отряшенкова, И: А. Баландина. М.: Высшая школа, 1983.-С. 7-8, 47, 170-174.

105. Чемесов И.И., Медведева Н.А. Компонентный состав фенольных соединений некоторых видов рода Scutellaria L. // Раст. Ресурсы. 2000. - т.36. - вып. 2. - С. 93-95.

106. Чемесова И.И., Чижиков Д.В. Определение дубильных веществ в корневищах Comarum palustre L. и настойки из него спектрофотометрическим методом // Раст. ресурсы. — 2003. — Т.40: — вып.З. — С. 122—130

107. Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. Тонкослойная» хроматография в фармации и клинической биохимии. М.: Мир, 1980.-т. 1,2.-621 с.

108. Энциклопедический словарь лекарственных растений и продуктов животного происхождения / под ред. Г. П. Яковлева, К. Ф. Блиновой. СПб.: Спец. лит, 1999. - 407 с.

109. Adam Z.M.,Rashad Th. Cytological effects of medicinal Plants influtnce of Ammi majus extract on root tip vicio faba//Cytology.-1984. Vol.49/-№2.-P.265-271/

110. Antiviral screening of British Columbian medicinal plants / A. Cutcheon, T. Roberts, E. Gibbons, S. Ellis, L. Babiuk, R. Hancock, G. Towers //Journal Ethnopharmacology — Vancouver., 1995. — V.49. — № 2. -P. 101-110.

111. Ahmad N., Gupta S., Mukhtar H. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate differentially modulates nuclear factor kappaB in cancer cells versus normal cells. // Arch Biochem Biophys. — 2000. — V. 376. — N. 2.-P. 338-46.

112. Antiinflammatory activity of the pectic polysaccharide from Comarum palustre. / Popov S.V., Popova G.Y., Ovodova R.G., Ovodov Y.S. // Fitoterapia. 2005. -V.76 - N. 3. - P. 281-287.

113. Anti-inflammatory properties of plant flavonoids. Effects of rutin, quercetin and hesperidin on adjuvant arthritis in rat./ Guardia T, Rotelli AE, Juarez AO, Pelzer LE. // Farmaco. 2001. - V. 56. - N. 9. - P. 683687.

114. Benson J.R. Some recend1 advances in amino acid analisis / Instrumentation in amino acid sequence analisis. London, San-Francisco. -1985. - P. 1-140.

115. Bronner W.E., Beecher G.R. Method for determining the content of' catechins in' tea infusions by high-performance liquid chromatography // Journal of Chromatography A. 1998. - № 805. - P. 137-142.

116. Butlet L, Price, M., Brotherton, J. Vanillin assay for proanthocyanidins (condensed tannins): modification of the solvent for estimation of degree of polymerization. Journal of Agricultural and Food Chemistry 1982 , 30, 1087-1089.

117. Carlo G., Mascalo N., Izzo A., Capasso F. Flavonoids: old and new aspects of a class of natural therapeutic drug. // Life science. — 1999. — V. 65.-P. 337-353.

118. Characterisation of the phenolic profile of Boerhaavia diffusa L. by HPLC-PAD-MS/MS as a tool for quality control / Ferreres F, Sousa C., Justin M. Et al. // Phytochem. Analys. 2005. -V.16. -N.6. - P. 451-458.

119. Cowan M.M. Plant product as antimicrobial agents // Clin.Microbial. Rev. 1999. - V. 12. - N. 4. - P. 564-582.

120. Chia-Chi Chang, Ming-Hua Yang, Hwei-Mei Wen. Estimation of total flavonoids content in propolis by two complementary colorimetric methods // Journal of Food and Drug Analysis. -2002. Vol. 10, № 3. - p. 178-182.

121. Chen G.Y, Hsu M.M., Tai H.K. Narrou-band UVB treatment of vitiligo in Chinese. J. Dermatol.- 2005.-Vol. 32, № 10.- p. 793-800.

122. Cotapano A.Z. Antioxidant effects of flavonoids.// Albergology. 1997, Jan. 48(1), P.39-44'.

123. Cerkauskas R.F.,Chiba M. Association of phoma canker with photocarcinigenic furocoumarins in parsnip cultivars// Plant Pathol.-Canada,19901 T.12. - №4.- P.349-357.

124. Cerkauskas R.F.,Chiba M. Soul densities of Fusarium oxysporum f.sp. Apii race 2 in Ontario and the association between celery cultivar registans and photocarcinogenic furocoumarins// Canada J. Plant. Pathol.-Canada, 1991/-V. 13 .-№ 4.-P/305-314/

125. Daniela C., Isabelle B:, Gerard'V., Identification and5 quantitative HPLC analysis of the main flavonoids present in weld (Reseda luteola L.) // Dyes and Pigments. 2003. - № 57. - p. 267-272.

126. Dubick, M., Omaye, S. Evidence for grape, wine and tea polyphenols as modulators of atherosclerosis and ischemic heart disease in humans. Journal of Nutraceuticals Functional-and Medical Foods 2001.V.3, P.67-93.

127. Dansyl amino acid enantiomer separation on a teicoplanin chiral stationary phase: effect of eluent pH. / Peyri E., Ravelet C., Nicolle E., Yillet A., Grosset C., Ravel A., Alary J. // J. Chromatogr A. 2001.- Vol. 923.-N 1-2.- p.37-43.

128. El-Mofy A.M. Vitiligo and Psoralens./ZPergamon Press.- Oxford, 1968, P.147.

129. Dehen L.,Taieb С., Myon E., Dubertret L. Dermatosis and depressive symptoms.//Ann Dermatol Venereol.-2006/-V-33.-N2., P. 125.

130. Fiamegos Y.C., Stalikas C.D. Gas chromatographic determination of amino acids via one-step phase-transfer catalytic pentafluorobenzylation-preconcentration. // J. Chromatogr A. 2006. - V. 31. -N 1-2., P. 66-72.

131. Filippini G., Cappeletti H., Caniato L. Botanical identification of powdered plant drugs // Int. Crude Drug. Res. UK, USA. - 1990. -V.28. - № 2. — P. 128-133.

132. Gill B.S., Samra J.S. Effect of rate and method of nitrogen application on seed yielod of Ammi majus.//Journal of research. Punjab agric. Univ.- Ludniana, 1998.-Vol.25.- № 3.-P.359-362.

133. Gruner S., Stoppe H., Eckert R., Sonnichsen N., Diezel W. Verlangerung der Transplantatuberlebenszeit durch eine PUVA — Behandlung des Transplantatempfangers// Dermatol.Mschr.- 1990.-Bd.l76,№l.-S.49-54.

134. Hamerski D., Beier R.C., Kneusel R.E., Matern V.,Himmelspach.K. Accumulation of coumarins in elicitor-treated cell suspension cultures of ammi majus//Phytochemistry, 1990- Vol.29/-№4.-P/ 1137-1142.

135. Hardin J.M., Stutte С.A. Analyses of phenolic and flavonoid conpounds by high perfomance liquid chromatography // Anal. Biochem. 1980. — V. 102.-N. 1 -P.171-175.

136. Medicinal form of polysaccharide — granules from Comarum palustre / Orlova O.L., Lopatin P.V., Polozhkova A.P., Oborotova N.A. // Farm. Vestn. (Ljubljana). 1997. - T. 48. - P. 340-341.

137. Mabry T.Y., Makham K.R., Thomas R.B. The sistematice identification flavonoids.// New York. Springer.— Verlag, 1970, P.353-354.

138. Misery L. Dermatite atopique et psychisme.// Ann Dermatol Venerol.-2005.- P/132-151.

139. Macander P.J. Plant flafonoids in biology and medicine.- New York., 1986-P.489-492

140. Markham K.R. Techniques of Flavonoid Identification. London: Academic Press, 1982. 113 p.

141. Nijveldt, R., Nood, E., Hoorn, D. et al. Flavonoids: a review of probable mechanisms of action and potential applications. American Journal of Clinical Nutrition 2001 , 74, 4,418-425

142. Obriozola E. Photosensitization gueraconjuctivitis en ruminantes por consume de semillas de falsa visnaga (Ammi vajus)//Veterinary agriculture.- Verona, 1984.1 -P.684-688.

143. Pan H., Lundgren L.N. Rhododendrol glycosides and phtnyl glucoside esters from inner bark of Betula pubescens// Phytochem. -1994. -Vol.36, №1.-p.79-83.

144. Pinhero R., Gopinadhan-Paliyath G., Paliyath G. Antioxidant and calmodulin-inhibitoiy activities of phenolic components in fruit wines and its biotechnological implications. Food Biotechnology 2001 , 15: 3, 179192

145. Ponyai G. Adulthood atopic dermatitis: epidemiology,clinical symptomas, provoking and prognostic factors.Orv Hetil 2007, 148:1,6-21

146. Quantitative analysis of flavonol glycosides in Ginkgo biloba: a comparison of two analytical methods / Gray D. E., Upton R., Chandra, A., et al. // Phytochem. Analys. 2006. - V. 17. -N. 1. - P. 56-62.

147. Randnawa G.S., Mahey R.K. Ammi majus a new medical crop for punjal farmers// Jndian Horticulture.- Deli, 1984.-Vol.28.-№ 4- P.22

148. Sarrel M., Cohen H., Kahan E. Naturopathic treatment for ear pain in children //Pediatrics. 2003. - V.l 11. - № 5. - P. 574-579.

149. Sarrell E.M., Cohen H.A. Naturopathic treatment for ear pain in adults and geriatric patients /Pharmacology.-2003.-V.152.-8.-P. 348-351.

150. Search for antiviral activity of certain medicinal: plants from Cordoba, Argentina / S. Zanon, F. Ceriatti, M. Rovera, L. Sabini, B. Ramos // Rev. Latinoam. Microbiol. 1999. - V.41. - № 2. - P.59-62.

151. Tadeg H., Mohammed E., Asres K., Gebre-Mariam T. Antimicrobal activities of some selected tradicional Ethiopian medicinal plants used in the treatment of skin disorders. J. Ethnopharmacology. - 2005. — Vol. 101.-№1-3.-P. 313-318.

152. Trovano A., Monforte M.,T., Foresteri A.M., Pizzimenti F. In vitro anti-micotic activity of some medical plants containing flavonoids // Boll. Chim. Farm.-2000.-V. 59.-P. 1387-1394.

153. Yeruham I., Bar.D.,Nafan A., Egyed.M. Acase of photosensitization in sheep clue to ingestion on feed contaminated by the plant bishop's weed(Ammi majus)// Israel. J. Veterinary Medicine.- Tel-Aviv, 1989.-T.45- №4.-P. 260 262.