Исследования по стандартизации и созданию лекарственных средств на основе плодов и семян лимонника китайского [Schizandra chinensis (Turcz.) Baill.]. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Сатдарова, Фарида Шамильевна

• Сатдарова, Фарида Шамильевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Сатдарова, Фарида Шамильевна

Введение.

Глава 1. Современное состояние исследований лимонника китайского (обзор литературы).

1.1. Ботанико-фармакогностическая характеристика лимонника китайского и микроскопия его плодов и семян.

1.2. Географическое распространение и сырьевая база лимонника китайского.

1.2.1. Размножение и агротехника.

1.2.2. Заготовка и хранение сырья.

1.3. Химический состав различных органов лимонника китайского.

1.4. Современное состояние вопросов стандартизации плодов и семян и лекарственных средств на их основе.

1.5. Фармакологические свойства и применение лекарственных препаратов лимонника китайского.

Выводы к главе 1.

Экспериментальная часть

Глава 2. Объекты и методы исследования.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Методы морфолого-анатомического исследования.

2.2.1.1. Методы микроскопического исследования.

2.2.1.2. Гистохимический анализ растительного сырья.

2.2.2. Химические и хроматографические методы.

2.2.2.1. Метод колоночной хроматографии.

2.2.2.2. Тонкослойная хроматография.

2.2.2.3. Высокоэффективная жидкостная хроматография.

2.2.3. Физико-химические методы.

2.2.4. Исследование нейротропной и антиоксидантной активности.

2.2.5. Методы получения и анализа лекарственных средств.

2.2.6. Статистические методы.

Глава 3. Морфолого-анатомическое исследование плодов и семян лимонника китайского.

3.1. Морфолого-анатомическое исследование цельных плодов и семян лимонника китайского.

3.2. Морфолого-анатомическое исследование порошка плодов и семян лимонника китайского.

Выводы к главе 3.

Глава 4. Фитохимическое исследование лекарственного растительного сырья и субстанций лимонника китайского.

4.1. Получение суммы биологически активных веществ из СОг -экстракта плодов лимонника китайского и их хроматографическое разделение.

4.2. Физико-химическая характеристика выделенных соединений.

4.3. Обоснование способа выделения у-схизандрина.

Выводы к главе 4.

Глава 5. Совершенствование методов стандартизации плодов и семян лимонника китайского.

5.1. Качественный анализ сырья лимонника китайского.

5.2. Количественный анализ сырья лимонника китайского.

5.2.1. Методика количественного определения суммы лигнанов в плодах и семенах лимонника китайского (метод 1).

5.2.2. Методика количественного определения суммы двух доминирующих лигнанов в плодах и семенах лимонника китайского (метод 2).

Выводы к главе 5.

Глава 6. Исследования по разработке, стандартизации новых лекарственных препаратов и обоснованию целесообразности их использования в медицинской практике.

6.1. Качественный анализ лекарственных средств «Лимонника семян настойка» и «Лимонника сироп».

6.2. Количественный анализ лекарственных препаратов лимонника.

6.2.1. Методика количественного определения суммы лигнанов в лекарственных препаратах лимонника.

6.2.2. Методика количественного определения суммы схизандрина и у-схизандрина в настойке лимонника.

6.3. Разработка числовых показателей и срока годности «Лимонника семян настойки».

6.4. Разработка числовых показателей и срока годности

Лимонника сиропа».

6.5. Исследование по разработке лекарственных средств на основе сырья лимонника китайского.

6.5.1. Технология получения «Лимонника семян настойки».

6.5.2. Разработка способа получения «Лимонника сиропа».

6.6. Обоснование целесообразности использования разработанных лекарственных препаратов в медицинской практике.

Выводы к главе 6.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследования по стандартизации и созданию лекарственных средств на основе плодов и семян лимонника китайского [Schizandra chinensis (Turcz.) Baill.].»

Актуальность темы. В настоящее время социально и экономически важным направлением в современной фармации является расширение ассортимента безопасных и эффективных лекарственных средств (ЛС), обладающих тонизирующим и общеукрепляющим действием. В этом отношении особую ценность представляют препараты на основе лекарственных растений (JIP), проявляющих адаптогенную активность. Подобное фармакологическое действие в наибольшей степени среди адаптогенных растений имеет лимонник китайский [Schizandra chinensis (Turcz.) Baill.]. Данный эффект растения обеспечивает группа фенилпропаноидов - лигнаны, обусловливающие также гепатопротекторные свойства его препаратов (Liu G., 1985; Ко K.M. etc., 1995).

Несмотря на многолетний опыт изучения лимонника китайского, в нашей стране не разработан государственный стандартный образец (ГСО) схизандрина, что таким образом оставляет открытым вопрос стандартизации сырья и лекарственных препаратов (ЛП) данного растения. Так, на сегодняшний день в нормативной документации (НД) на лекарственное растительное сырье (JIPC) - «Лимонника плоды» (ГФ СССР X изд., ФС 294) и «Лимонника семена» (ГФ СССР XI изд. ФС 80) отсутствуют разделы «Подлинность» и «Количественное определение», а анализ лекарственного препарата «Лимонника семян настойки» (ФС 42-1822-90) проводят по содержанию эфирного масла, сумме жирного и эфирного масел, лимонной кислоте, не являющихся ведущей группой биологически активных соединений (БАС) этого растения с точки зрения трактовки тонизирующего эффекта.

При решении этой проблемы необходимо учитывать и то обстоятельство, что методики качественного и количественного анализа должны соответствовать принципу унификации в ряду: сырье - субстанция -лекарственная форма (Арзамасцев А.П. и др., 2000, Самылина И.А. и др., 1994).

Решение вопроса стандартизации новых ЛС заключается в разработке объективных и унифицированных методов анализа ЛРС и ЛП по ведущей группе БАС (Куркин В.А., 2002; 2007).

Таким образом, представляется актуальным дальнейшее фитохимическое исследование плодов и семян лимонника китайского в рамках разработки отечественного стандартного образца и современных подходов к химическому анализу ЛРС и ЛП на его основе, а также создание новых эффективных тонизирующих средств.

Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы является фармакогностическое исследование плодов и семян лимонника китайского и разработка объективных методов стандартизации сырья и лекарственных препаратов растения.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Исследование анатомо-морфологических признаков плодов и семян лимонника китайского.

2. Сравнительное изучение химического состава сырья, субстанций и ЛП лимонника китайского.

3. Разработка новых подходов к стандартизации сырья и ЛП лимонника китайского с учетом принципа унификации методик в ряду ЛРС -субстанция - лекарственная форма.

4. Разработка методик качественного анализа плодов и семян лимонника с использованием стандартного образца у-схизандрина.

5. Разработка методик количественного анализа сырья лимонника китайского с использованием стандартного образца у-схизандрина.

6. Разработка методик качественного и количественного анализа ЛП «Лимонника семян настойка», «Лимонника плодов настойка», «Лимонника сироп» с использованием стандартного образца у-схизандрина.

7. Оптимизация состава и технологии получения ЛП: «Лимонника семян настойка» и «Лимонника сироп».

8. Изучение в процессе хранения числовых показателей ЛП «Лимонника семян настойка» и «Лимонника сироп».

9. Разработка проектов НД на плоды и семена лимонника, ГСО у-схизандрин и ЛП «Лимонника плодов настойка», «Лимонника семян настойка», «Лимонника сироп».

Научная новизна. Впервые в Российской Федерации в результате изучения химического состава субстанции «ССЬ-экстракт плодов лимонника китайского (ООО «Роджер-Медика», г. Новосибирск, ООО «Экспро», г. Железногорск) выделены и идентифицированы 2 индивидуальных соединения - у-схизандрин и схизандрин, которые охарактеризованы как доминирующие лигнаны в этом растении. Установление структуры и изучение физико-химических свойств выделенных веществ проводилось с использованием УФ-, 'Н-ЯМР-спектроскопии в сочетании с традиционными методами химического анализа. Показана целесообразность проведения стандартизации сырья и препаратов лимонника китайского по ведущей группе БАС — лигнанам, и в частности, по содержанию у-схизандрина.

Обоснована необходимость использования ГСО у-схизандрина в методиках качественного и количественного анализа плодов и семян лимонника китайского и препаратах на его основе.

Разработаны методические и методологические подходы к стандартизации сырья и препаратов лимонника китайского, заключающиеся в оценке суммы лигнанов и суммы двух доминирующих лигнанов - у-схизандрина и схизандрина с использованием ТСХ, спектроскопии и ВЭЖХ.

Научно обоснована целесообразность оптимизации состава и технологии получения ЛС — «Лимонника семян настойки», обладающей более высокой тонизирующей активностью, чем промышленный образец, и «Лимонника сироп».

Впервые в Российской Федерации обнаружена антиоксидантная активность для у-схизандрина, в сравнительном плане — для субстанции «СОг-экстракт лимонника» и настойки лимонника.

Практическая значимость. Выделены и охарактеризованы доминирующие лигнаны плодов и семян лимонника китайского: схизандрин и у-схизандрин (приоритетная справка № 2009103383 от 2.02.2009 г. на изобретение «Способ получения у-схизандрина»). Разработаны методики качественного и количественного анализа плодов и семян и ЛП лимонника китайского. Их подлинность основывается на определении у-схизандрина методами тонкослойной хроматографии (ТСХ), спектрофотометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Методики количественного анализа ЛРС и ЛП лимонника базируются на определении содержания суммы лигнанов методом спектрофотометрии и суммы двух доминирующих лигнанов - схизандрина и у-схизандрина методом ВЭЖХ в пересчете на у-схизандрин. Унифицированы методики качественного и количественного анализа сырья и ЛС лимонника с использованием ТСХ-анализа, спектрофотометрии и ВЭЖХ. Разработаны показатели качества ЛП «Лимонника семян настойка», «Лимонника сироп», в том числе «Содержание суммы лигнанов», «Содержание суммы схизандрина и у-схизандрина», «Сухой остаток», «Концентрация спирта», также установлены сроки их годности. Оформлены проекты фармакопейных статей (ФС) «Лимонника плоды», «Лимонника семена», «у-схизандрин — стандартный образец», фармакопейной статьи предприятия (ФСП) ЛП «Лимонника семян настойка» (на его способ получения получено положительное решение от 7.04.2009 г.), «Лимонника сироп» для представления на экспертизу в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Министерства здравоохранения и социального развития РФ. Результаты исследований используются в научных исследованиях и в учебном процессе на кафедре фармакогнозии с ботаникой и основами фитотерапии и кафедре химии фармацевтического факультета СамГМУ (акты внедрения от 25.12.2008 г.). Результаты микроскопических исследований включены в электронное учебно-методическое пособие «Атлас по ботанике», разработанное на кафедре фармакогнозии с ботаникой и основами фитотерапии СамГМУ.

Положения, выдвигаемые на защиту:

1. Результаты исследований по разработке подходов к стандартизации ЛРС и ЛП лимонника китайского.

2. Методики качественного и количественного анализа ЛРС «Лимонника плоды», «Лимонника семена» и ЛП «Лимонника семян настойка» и «Лимонника сироп» с использованием ГСО у-схизандрина, ТСХ, спектрофотометрии и ВЭЖХ.

3. Результаты исследований по обоснованию показателей качества плодов и семян лимонника китайского, а также лекарственных средств «Лимонника настойка», «Лимонника сироп».

4. Способ получения у-схизандрина из субстанции «СОг-экстракт лимонника».

5. Способ получения лекарственного средства «Лимонника настойка» (положительное решение на изобретение от 7.04.2009 г.).

Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ Самарского государственного медицинского университета (№ Государственной регистрации 01200105332) и Республиканских программ:

1. «Совершенствование лекарственного обеспечения населения и лечебно-профилактических учреждений в рыночных условиях» по теме: «Создание лекарственных средств природного происхождения антимикробного, адаптогенного и гепатопротекторного действия» (№ Государственной регистрации 01990005277).

2. «Разработка методик качественного и количественного анализа сырья и препаратов лекарственных растений, содержащих фенилпропаноиды и флавоноиды» (№ Государственной регистрации 01990007536).

Апробация работы и публикации. Материалы работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора Л.Н. Березнеговской «Новые достижения в создании лекарственных средств растительного происхождения» (Томск, 2006 г.); на X, XI и XII Всероссийских конгрессах "Экология и здоровье человека" (Самара, 2005-2007 гг.); на 62-й Межрегиональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2007 г.); на XII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2007 г.); на III Всероссийской конференции «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (Барнаул, 2007 г.).

Основное содержание диссертации опубликовано в 24 научных работах, из них 2 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 176 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы, 49 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, 4-х глав, отражающих результаты собственных экспериментальных исследований и их обсуждение, общих выводов, приложения и списка литературы, включающего 126 источников, из которых 53 - на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Сатдарова, Фарида Шамильевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1.В ходе анатомо-морфологических исследований уточнены диагностические признаки плодов и семян лимонника китайского, которые нашли отражение в спецификации на данное лекарственное растительное сырье.

2. Впервые в Российской Федерации в результате изучения химического состава субстанции «С02-экстракт плодов лимонника китайского» [Schizandra chinensis (Turcz.) Baill.] выделены и идентифицированы с помощью УФ-, 'Н-ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии лигнаны у-схизандрин и схизандрин.

3. Показана целесообразность проведения стандартизации сырья, субстанции и препаратов лимонника китайского по у-схизандрину как представителю доминирующей группы БАС - лигнанов.

4. Разработаны методики качественного анализа плодов и семян лимонника китайского, основанные на обнаружении с использованием ТСХ одного из доминирующих веществ растения - у-схизандрина; использовании УФ-спектра и выявлении двух доминирующих пиков, соответствующих схизандрину и у-схизандрину методом ВЭЖХ.

5. Разработаны методики количественного определения суммы лигнанов в плодах и семенах лимонника китайского методом прямой спектрофотометрии и суммы двух доминирующих лигнанов — схизандрина и у-схизандрина методом ВЭЖХ с использованием PCO у-схизандрина.

6. Определены оптимальные условия выделения у-схизандрина из субстанции «СО?-экстракт плодов лимонника китайского»: предложенный способ позволяет получать данное вещество со степенью частоты 99,5% и дает увеличение выхода целевого продукта в 7 и 30 раз по сравнению с существующими способами.

7. В качестве нижнего предела содержания суммы лигнанов в плодах и семенах лимонника китайского предложен показатель «не менее 2%» и «не менее 4%» соответственно.

8. В качестве нижнего предела содержания суммы двух доминирующих лигнанов в плодах и семенах лимонника китайского предложен показатель «не менее 0,5%» и «не менее 1%» соответственно.

9. В проекты ФСП «Лимонника плоды», «Лимонника семена», «Лимонника настойка» и «Лимонника сироп» в разделы «Подлинность» и «Количественное определение» введены методики качественного и количественного анализа, в которых предложено использовать PCO у-схизандрин.

10. На основе результатов химических, аналитических, технологических и фармакологических исследований обоснована целесообразность использования в медицинской практике новых тонизирующих лекарственных средств «Лимонника настойка» и «Лимонника сироп».

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Сатдарова, Фарида Шамильевна, 2009 год

1. Антидепрессантная активность некоторых фитопрепаратов и фенилпропаноидов / В.А. Куркин, A.B. Дубищев, В.Н. Ежков и др. // Хим.-фармац. журн. 2006. - Т. 40, № 11. - С. 33-38.

2. Арзамасцев, А.П. Валидация аналитических методов / А.П. Арзамасцев, Н.П, Садчикова, ЮЛ. Харитонов // Фармация. 2006. -Т. 54, № 4. - С.8-12.

3. Арзамасцев, А.П. Основные аспекты совершенствования фармакопейного анализа / А.П. Арзамасцев, B.JI. Багирова, Н.П. Садчикова // Хим.- фармац. журн. 2000. - Т. 34, № 5. С.47-48.

4. Атлас ареалов и ресурсов лекарственных растений СССР / под ред. П.С. Чикова. М., 1980. - 340 с.

5. Березовская, Т.П. Методы микроскопического анализа ботанических объектов / Т.П. Березовская, Н.В. Дощинская, Е.А. Серых. Томск, 1978.- 113 с.

6. Воронина, Т.А. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин. М., 2000. - С. 122-136.

7. Геккелер, К. Аналитические и препаративные лабораторные методы / К. Геккелер, X. Экштайн. М.: Химия, 1994. - 409 с.

8. Государственная фармакопея КНР (на китайском языке). — Пекин, 2000.-Т. 1.-668 с.

9. Государственная фармакопея Российской Федерации. 12 изд. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. -Ч.1.-704 с.

10. Государственная фармакопея СССР. Десятое издание. - М.: Медицина, 1986. - 1078 с.

11. Государственная фармакопея СССР. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11 изд.-М.: Медицина, 1987.-Вып. 1.-336 с.

12. Государственная фармакопея СССР. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. 11 изд. — М.: Медицина, 1990. - Вып. 2. - 398 с.

13. Государственный реестр лекарственных средств. — Офиц. изд. (Данные по состоянию на 1 апр. 2008 г.). М.: Ремедиум, 2008. -1208 с.

14. Гринкевич, Н.И. Легенды и быль о лекарственных растениях / Н.И. Гринкевич, A.A. Сорокина. -М.: Наука, 1988. С. 159-161.

15. Гуревич, B.C. Сравнительный анализ двух методов определения активности супер оксиддисмутазы / B.C. Гуревич, К.Н. Конторщикова, Л.В. Шаталина // Лаб. дело. 1990. - № 4. - С. 44-47.

16. Долгова, A.A. Морфолого-анатомическое исследование лекарственного растительного сырья: практикум по фармакогнозии / A.A. Долгова, Е.Я. Ладыгина. -М.: Медицина, 1977. С. 227-228.

17. Жизнь растений. Т.5: Цветковые растения. — М.: Просвещение, 1980. -С. 144-145.

18. Запесочная, Г.Г. Фенилпропаноиды перспективные биологически активные вещества лекарственных растений / Г.Г. Запесочная, В.А. Куркин, В.П. Бойко, В.К. Колхир // Хим. - фармац. журн. - 1995. - Т. 29, №4. -С. 47-50.

19. К исследованию биологически активных лигнанов настойки и семян лимонника китайского / E.H. Жукович, С.Ю. Бокарева, JI.A. Шарикова и др. // Хим. фармац. журн. - 2007. - Т. 41, № 2. - С. 3537.

20. К исследованию масляного экстракта семян лимонника китайского / E.H. Жукович, М.Ю. Семенова, JI.A. Шарикова и др. // Хим. фармац. журн. - 2008. - Т. 42, № 3. - С. 28-31.

21. Колбасина, Э.И. Перспективы использования лимонника Schisandra chinensis (Turch.) Baill. в качестве пищевого и лекарственного сырья / Э.И. Колбасина, Э.И. Солонина // Химия и компьютерное моделирование: бутлеровские сообщения. — 2001. № 5. - С. 10-12.

22. Комарова, E.JL, Оценка подлинности растительных экстрактов как сырья для БАД Schizandra chinensis — лимонник китайский / E.JI. Комарова, A.M. Власов, К.И. Эллер // Рынок БАД. 2005. - № 5 (25).

23. Королюк, М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Т. Майорова // Лаб. дело. 1988. - № 1. — С. 16-19.

24. Кочетков;, H.K. Химическое исследование, китайского, лимонника / Н.К. Кочетков, А.Я. Хорлин, O.G. Чижов // Журн: общей химии.':1961. -Т. 31.-С. 3454-3460.

25. Куркин, В.А. Фармакогнозия: Учебник для студентов фармацевтических вузов5/ В.А. Куркин. — 2-е изд., перераб. и доп. — Самара: Офорт; СамТМУ, 2007. 1239 с.

26. Лимонник / под ред. П.Ф. Коновалова. Хабаровск: Хабаровское книжное изд-во, 1981. —С. 13-15. . '33., Моин, В.М. Простой и специфический:; метод определения; глутатионпероксидазы в эритроцитах / В.М. Моин // Лаб. дело. -1986. -№ 12. С. 724-726.

27. ОСТ «Стандарты качества лекарственных средств». Основные положения 91500:05.001 00 (ОСТ).

28. Паламарчук, И.А.,Изучение растительной клетки / И.А. Паламарчук, Т.Д. Веселова. М.: Просвещение, 1969. - 143 с.

29. Позняков, Ф.Е. Лимонник как стимулятор нервной системы: дис. канд. мед. наук / Ф.Е. Позняков; Дальневосточный гос. мед. ун-т. -Хабаровск, 1948.- 133 с.

30. Правила сбора и сушки лекарственных растений / под ред. А.И Шретера. М.: Медицина, 1985. - 328 с.

31. Приказ МЗ РФ №295 22/124 от 25.06.2003 - Изменение №3 к статье Государственной фармакопеи XI издания «Методы микробиологического контроля лекарственных средств»

32. Р. 4.1.1672-03. Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. М.: Минздрав РФ, 2004. - 183 с.

33. Регистр лекарственных средств России / под ред. Г.Л. Вышковского. М.: РЛС-2007, 2006. - 1312 с.

34. Рейхарт, Д.В. Проблемы экспертизы и утверждения фармакопейных статей предприятий на лекарственные средства / Д.В. Рейхарт, В.Л. Багирова, Е.Л. Ковалева // Хим.- фармац. журн. 2002. - Т. 36, № 1. -С. 42-43.

35. Самойленко, Л.И. Содержание лигнанов в лимоннике китайском / Л.И. Самойленко, Н.И. Супрунов // Растительные ресурсы. 1974. — Т. 13; вып. 1.-С. 75-81.

36. Самылина, И.А. Основные направления исследований лекарственных растений на современном этапе / И.А. Самылина, И.С. Грицаенко, Н.К. Горчакова // Современные аспекты изучения лекарственных растений: науч. тр. М., 1995. - Т. XXXIV. - С. 3-6.

37. Самылина, И.А. Пути использования лекарственного растительного сырья и его стандартизация / И.А. Самылина, И.А. Баландина. М.: Русский врач, 2004.

38. Саратиков, A.C. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите / A.C. Саратиков // Эксперим. и клинич. фармакология. 1996. - № 1. - С. 59-60.

39. Семена и плоды деревьев и кустарников Дальнего Востока / Н.В. Кречетова, А.Г. Емлевская, Г.В. Сенчукова, В.И. Штейникова. -Хабаровск: Лесная промышленность, 1972. — 80 с.

40. Соколов, С.Я. Сравнительное исследование стимулирующих свойств некоторых фенилпропаноидов / С.Я. Соколов, В.П. Бойко, В.А. Куркин // Хим. фармац. журн. - 1990. - Т. 24, № 10. - С. 66-68.

41. Стальная, И.Д. Современные методы в биохимии / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили. -М., 1977. С. 66-68.

42. Степанов, A.C. Стандартизация сырья и препаратов элеутерококка колючего и лимонника китайского: автореф. дис. канд. фармац. наук / A.C. Степанов. Пермь, 2004. - 23 с.

43. Супрунов, Н.И. Жирное масло семян лимонника китайского / Н.И. Супрунов // Растительные ресурсы. 1973. — Т. 12, вып. 3. — С. 570573.

44. Супрунов, Н.И. Идентификация и изучение распределения лигнанов в плодах лимонника китайского Schizandra chinensis (Turcz.) Baill.). / Н.И. Супрунов, И.В. Ветлугина // Фармация. 1972. - Т. 30, № 3. - С. 34-37.

45. Супрунов, Н.И. Исследование природных лигнанов как перспективных лекарственных средств: автореф. дис. . д-ра фармац. наук / Н.И.Супрунов. М., 1981. - 37 с.

46. Супрунов, Н.И. К получению лекарственных препаратов из плодов лимонника китайского / Н.И. Супрунов // Материалы II Всесоюз. съезда фармацевтов Рига: тез. докл. М., 1974. - С. 238-239.

47. Супрунов, Н.И. Получение индивидуальных лигнанов лимонника / Н.И. Супрунов // Материалы III всерос. съезда фармацевтов: тез. докл. Свердловск, 1975. - С. 316-317.

48. Супрунов, Н.И. Стандартизация препаратов лимонника китайского / Н.И. Супрунов, Л.И. Самойленко // Фармация. — 1975. Т. 33, № 2. -С. 35-37.

49. Супрунов, Н.И. Фармакогностическое исследование лимонника китайского /Schizandra chinensis (Turcz.) Baill.).: автореф. дис. . д-ра фармац. наук / Н.И. Супрунов. — М., 1977. — 37 с.

50. Супрунов, Н.И. Фотоколориметрическое определение лигнанов лимонника китайского / Н.И. Супрунов, Л.И. Самойленко // Фармация. 1973. - Т. 31, № 6. - С. 59-62.

51. Титова, И.Н. Определение фармакологической активности фитопрепаратов, содержащих фенилпропаноиды: автореф. дис. . канд. фармац. наук / И.Н. Титова. Самара, 2004. — 25 с.

52. Турищев, С.Н. Растительные адаптогены / С.Н. Турищев // Фармация. 2002. - Т. 50, № 6. - С. 44-45.168

53. Фенилпропаноиды лекарственных растений / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, Е.В. Авдеева, В.Н. Ежков. Самара: Офорт; СамГМУ, 2005.-128 с.

54. ФС 42-1822-90. Настойка семян лимонника / Гос. инспекция по контролю качеством лекарств, средств и изделий мед. техники. Фармакопейный комитет. Взамен ФС 42-1822-82; Введ. 28.09.90 до 30.06.95.-5 с.

55. Чуева, Е.В. Нормирование качества жидкого экстракта лимонника китайского / Е.В. Чуева // Решение актуальных задач фармации на современном этапе: материалы науч. конф., посвящ. 50-летию НИИ фармации: тез. докл. -М., 1994. С. 150.

56. Шиков, А.Н. Растительные масла и масляные экстракты: технология, стандартизация; свойства / А.Н. Шиков, В.Г. Макаров, В.Е. Рыженков. М.: Русский врач, 2004. - 264 с.

57. Akbar, N. Effectiveness of the analogue of natural Schisandrin С (HpPro) in treatment of liver diseases: an experience in Indonesian patients / N. Akbar, R.A. Tahir, W.D. Santoso // Chin. Med. J. 1998. - No. 111. - P. 248-251.

58. British Pharmacopoeia. Appendix III, 2001. - Vol. 11.

59. Effect of a lignan enriched extract of Schizandra chinensis on aflatoxin B1 and cadmium chloride-induced hepatotoxicity in rats / S.P. Ip, D.H. Mak, P.C. Li et al. // Pharmacol. Toxicol. 1996. - Vol. 78, No. 6. - P. 413416.

60. Effect of a lignan-enriched fructus schizandrae extract on hepatic glutathione status in rats: protection against carbon tetrachloride toxicity // K.M. Ko, S.P. Ip, M.K. Poon et al. // Planta Med. 1995. - Vol. 61, No. 6. -P. 489-500.

61. Effect of gomisin A (TJN-101) oil liver regeneration / S. Kubo, Y. Ohkura, Y. Mizoguchi et al. // Planta Med. 1992. - Vol. 58, No. 6. - P. 489-492.

62. Effect of gomisin A (TJN-101), a lignan compound isolated from Schizandra fruits, on liver function in rats / S. Takeda, I. Arai, M. Hasegawa et al. // Nippon Yakugarigaku Zasshi. 1988. - Vol. 91, No. 4. -P. 237-244.

63. Effect of gomisin A in the prevention of acute hepatic failure induction / Y. Mizogushi, N. Kawada, Y. Ichikawa, H. Tsutsui // Planta Med. 1991. - Vol. 57, No. 4. - P.320-324.

64. Effects of gomisin A on hepatocarcinogenesis by 3'-methyl-4-dimethylaminobenzene in rats / K. Miyamoto, S. Wakusawa, M. Nomura et al. // Jpn. J. Pharmacol. 1991. - Vol. 57, No. 1. - P. 71-77.

65. Effects of gomisin A on liver functions in hepatotoxic chemicals-treated rats / S. Maeda, S. Takeda, Y. Miyamoto et al. // Jpn. J. Pharmacol. -1985. Vol. 38, No. 4. - P. 347-353.

66. Effects of gomisin A, a lignan component of Schizandra fruits, on experimental liver injuries and liver microsomal drug-metabolizing enzymes / S. Takeda, S. Maemura, K. Sudo et al. // Nippon Yakurigaku Zasshi. 1986. - Vol. 87, No. 2. - P. 169-187.

67. European Pharmacopoeia. 2004. - Vol. 6. — No. 20.4.

68. Gomisin A inhibits tumor promotion by 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate in two-stage carcinogenesis in mouse skin / K. Yasukawa, Y.1701.eya, H. Mitsuhashi et al. // Oncology. 1992. - Vol. 49, No. 1. - P.68-71.

69. Hikino, H. Chinese medical plants used against hepatitis / H. Hikino // Advances in Chinese medicinal materials research. — Singapore, 1985. — P. 205-213.

70. Identification and characterization of potent CYP3A4 inhibitors in Schizandra fruit extract / H. Iwata, Y. Tezuka, S. Kadota et al. // Drug Metab. Dispos.-2004.-Vol. 32, No. 12.-P. 1351-1358.

71. Ikeya, Y. The constituents of Schizandra chinensis Baill. VI. The structures of three new lignans, (-) -gomisin K^ and (+)-gomisins K2 and K3 / Y. Ikeya, H. Taguchi, I. Yosioka // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). -1980. Vol. 28, No. 8. - P. 2422-2427.

72. Ikeya, Y. The constituents of Schizandra chinensis Baill. XII. Isolation and structure of a new lignan, gomisin R / Y. Ikeya, H. Taguchi, I. Yosioka // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 1982. - Vol. 36, No. 9. - P. 3207-3211.

73. Induction of hepatocyte microsomal cytochrome P-450 by Schizandra chinensis I G.T. Liu, T.T. Bao, H.L. Wei, Z.Y. Song // Yao Xue Xue Bao. 1980.-Vol. 15, No. 4.-P. 206-211.

74. Inhibition by gomisin A, a lignan compound, of hepatocarcinogenesis by 3'-methyl-4-dimethylaminoazobenzene in rats / Y. Ohtaki, M. Nomura, T. Hida et al. // Biol. Pharm. Bull. 1994. - Vol. 17, No. 6. - P. 808-814.171

75. Inhibition of early 3-methyl-4-dimethylaminoazobenzene-induced hepatocarcinogenesis by gomisin A in rats / M. Nomura, Y. Ohtaki, T. Hida et al. // Anticancer. Res. 1994. - Vol. 14, No. 5. - P. 1967-1971.

76. Inhibition of human immunodeficiency vims type 1 transcription and replication by DNA sequence-selective plant lignans / J.N. Gnabre, J.N. Brandy, D.J. Clanton et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92, No. 24.-P. 11239-11243.

77. Ip, S.P. Schisandrin B protects against menadione-induced hepatotoxicity by enhancing DT-diaphorase activity / S.P. Ip, H.Y. Yiu, K.M. Ko // Mol. Cell. Biochem.-2000.-No. l.-P. 151-155.

78. Japanese Pharmocopoeia. JP XIV. - 2001. - P. 121-125.

79. Kurkin, V.A. Phenylpropanoids from medicinal plants: distribution, classification, structural analysis, and biological activity / V.A. Kurkin // Chemistry of Natural Compounds. 2003. - Vol. 39, No. 2. - P. 123-153.

80. Li, X.Y. Bioactivity of neolignans from fructus Schizandrae / X.Y. Li // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 1991. -№ 86. - P. 31-37.

81. Liu, G. Hepato-pharmacology of fructus Schizandrae / G. Liu // Advances in Chinese medicinal materials research. Singapore, 1985. - P; 257-267.

82. Liu, G.T. Biochemical and pharmacologic effects of wuweizi {Schizandra chinensis (Turcz.) Baill.) and its chemical contents on animal livers / G.T. Liu // Sheng. Li. Xue. Jin. zhan. 1988. - Vol. 19, No. 3. - P. 197-203.

83. Liu, G.T. Pharmacological actions and clinical use of fructus Schizandrae / G.T. Liu//Chin. Med. J. 1989. - Vol. 102, No. 10.-P. 740-749.

84. Mechanism of antihepatotoxic activity of wuweizisu C and gomisin A / Y. Kiso, M. Tohkin, H. Hikino et al. // Planta Med. 1985. - No. 4. - P. 331334.

85. Moss, G.P. Nomenclature of lignans and neolignans (IUPAC recommendations 2000) / G.P. Moss // Pure Appl. Chem. 2000. - Vol. 72, No. 8.-P. 1493-1523.

86. Pharmacological studies on Schizandra chinensis. II. Effects of constituents of Schizandra fruits on drugs induced hepatic damage in rats / S. Maeda, K. Sudo, Y. Miyamoto et al. // Yakugaku Zasshi. 1982. - Vol. 102, No. 6.-P. 579-588.

87. Pharmacological studies on Schizandra fruit. I. General pharmacological effects of gomisin A and schizandrin / S. Maeda, K. Sudo, Y. Miyamoto et al.//Yakugaku Zasshi. 1981.-Vol. 101, No. 11.-P. 1030-1041.

88. Quingjun, Z. Chinese medical herbs in the treatment of viral hepatitis / Z. Quingjun // Advances in Chinese medicinal materials research. — Singapore, 1985.-P. 215-218.

89. Samoilenko, L. I. Method for the quantitative determination of schizandrin and schizandrol in Schisandra chinensis / L. I. Samoilenko, N. I. Suprunov // Chemistry of Natural Compounds. 1975. - Vol, 10. - P. 161-164.

90. Scavenging effects on active oxygen radicals by schizandrins with different structures and configurations / X.Y. Li, B.L. Zhao, G.T. Liu, W.J. Xin // Free Radic. Biol. Med. 1990. - Vol. 9, No. 2. - P. 99-104.

91. Schizandrene, a dibenzocyclooctadiene lignin from Schizandra chinensis: structure-antioxidant activity relationships of dibenzocyclooctadiene lignans / Y.W. Choi, S. Takamatsu, S.I. Khan et al. // J. Natural Prod. -2006. Vol. 69, No. 3. - P. 356-359.

92. Slanina, L. Lignans in the seeds and fruits of Schizandra chinensis cultured in Europe / L. Slanina, E. Taborska, L. Lojkova // Planta Med. -1997.-Vol. 63, No. 3.-P. 277-280.

93. Specific evidence that schizandrins induce a Phenobarbital-like cytochrome P-450 form separated from rat liver / K.T. Liu, T. Cresteil, E. Provost, P. Lesca // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1981. - Vol. 103, No. 4.-P. 1131-1137.

94. Taguchi, H. The constituents of Schizandra chinensis Baill. I. The structures of gomisin A, B and C / H. Taguchi, Y. Ikeya // Chem. Pharm. Bull. 1975. - Vol. 23, No. 12. - P. 3296-3298.

95. Taguchi, H. The structures of two new lignans, gomisin F and G and the absolute structures of gomisin A, B and C // H. Taguchi, Y. Ikeya // Chem. Pharm. Bull. 1977. - Vol. 25, No. 2. - P. 364-366.

96. The constituents of Schizandra chinensis Baill. I. Isolation and structure determination of five new lignans, gomisin A, B, C, F and G, and the absolute structure of schizandrin / Y. Ikeya, H. Taguchi, I. Yosioka, H.

97. Kobayashi // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 1979. - Vol. 27, No. 6. -P.1383-1394.

98. The pharmacology of Chinese herbs / Ku Chang Huang. USA: CRC Press LLC, 1999. - P. 255-257.

99. U.S. Pharmacopeia. The official Compendia of Standards. The USP 30 NF 25. -Official May 1,2007.

100. Validation of compendial methods. General Chapter 1225: United States Pharmacopoeia XXIII. National Formulary, XVIII, Rockville, MD - The United States Pharmacopeial Convention, 1995. - P. 1710 - 1712.

101. Wang, Y.H. Determination of lignans of Schisandra medicinal plants by HPLC / Y.H. Wang, J.P. Gao, D.F. Chen // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. -2003.-Vol. 28, No. 12.-P. 1155-1160.

102. Xie, J.X. Studies on antihepatitic drugs. Total synthesis of (+/-) schizandrin C and its analogs / J.X. Xie, J. Zhou, C.Z. Zhang, J.H. Yang, J.X. Chen // Sci. sin. B. 1983. - Vol. 26, No. 12. - P. 1291-1309.

103. Yamada, S. Preventive effect of gomisin A, a lignan component of schizandra fruits, on acetaminophen-induced hepatotoxicity in rats / S. Yamada, Y. Murawalci, H. Kawasaki // Biochem. Pharmacol. — 1993. — Vol. 46, No.6. P. 1081-1085.

104. Zhao, B.L. Scavening effect of schizandrins on active oxygen radicals / B.L. Zhao, X.Y. Li, G.T. Liu // Cell Biol. Int. Rep. 1990. - Vol. 14, No. 2.-P. 99-109.t