Теоретическое и экспериментальное обоснование использования лекарственных растений, содержащих фенилпропаноиды, для получения гепатопротекторных и иммуномодулирующих препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, доктор фармацевтических наук Авдеева, Елена Владимировна

• Авдеева, Елена Владимировна
• доктор фармацевтических наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Авдеева, Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ.

ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ ФЕНИЛПРОПАНОИДЫ{ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Фенилпропаноиды как класс химических соединений: определение, классификация, органическая связь с другими классами фенольных соединений, биосинтез и распространение в растительном мире.

1.2. Фенилпропаноиды как ведущая группа соединений в химической стандартизации лекарственного растительного сырья и препаратов.

1.3. Фенилпропаноиды как самостоятельный класс биологически активных соединений.

1.4. Теоретическое обоснование перспективности разработки гепатопротекторных и иммуномодулирующих препаратов на основе лекарственного растительного сырья, содержащего фенилпропаноиды.

РАЗРАБОТКА НОВЫХ ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫХ И ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ).

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБЪЕКТОВ И МЕТОДОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ.

3.1. Silybum marianum (L.) Gaertn.

3.2. Echinacea purpurea L.

3.3. Rhodiola species.

3.4. Melissa officinalis L.

ГЛАВА 4. ХИМИЧЕСКАЯ СТАНДАРТИЗАЦИЯ СЫРЬЯ И РАЗРАБОТАННЫХ ПРЕПАРАТОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СТАНДАРТНЫХ ОБРАЗЦОВ ВЕЩЕСТВ ФЕНИЛПРОПАНОИДНОЙ ПРИРОДЫ.

4.1. Разработка методов анализа сырья и препаратов расторопши пятнистой; использование ГСО силибина.

4.2. Разработка методов анализа сырья и препаратов эхинацеи пурпурной; использование PCO цикориевой кислоты.

4.3. Разработка методов анализа сырья и препаратов родиолы розовой; использование ГСО розавина.

4.4. Разработка методов анализа сырья и препаратов мелиссы лекарственной; использование PCO розмариновой кислоты.

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СПОСОБОВ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛЕНОВЫХ ФИТОПРЕПАРАТОВ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ СУБСТАНЦИЙ НА ОСНОВЕ ФЕНИЛПРОПАНОИДОВ И ИХ СТАНДАРТИЗАЦИЯ.

5.1. Лекарственные средства на основе расторопши пятнистой.

5.2. Лекарственные средства на основе родиолы розовой.

5.3. Лекарственные средства на основе эхинацеи пурпурной.

ГЛАВА 6. СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ РАЗРАБОТКИ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ, СОДЕРЖАЩЕГО ФЕНИЛПРОПАНОИДЫ

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИЗУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И ОБОСНОВАНИЕ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ФЕНИЛПРОПАНОИДОВ

В МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ.

7.1. Изучение антиоксидантной и гепатопротекторной активности.

7.2. Изучение иммунотропного действия.

7.3. Изучение нейротропного действия.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Теоретическое и экспериментальное обоснование использования лекарственных растений, содержащих фенилпропаноиды, для получения гепатопротекторных и иммуномодулирующих препаратов»

Научные исследования, проведенные по теме диссертации, направлены на решение важной социальной задачи: расширение ассортимента группы иммуномодулирующих и гепатопротекторных лекарственных средств путем внедрения в медицинскую практику новых отечественных фитопрепаратов, безопасных, эффективных и доступных по цене широким слоям населения.

Актуальность темы продиктована несколькими факторами:

1) сложившейся ситуацией в ассортименте лекарственных средств гепато-протекторного и иммуномодулирующего спектров действия, характеризующейся явным преобладанием импортных препаратов (как правило, дорогих и не всегда эффективных);

2) необходимостью систематизации, восполнения и осмысления неполных, иногда противоречивых данных о химическом составе и биологической активности фенольной составляющей ряда лекарственных растений — объектов исследования настоящей работы;

3) необходимостью развития концепции определения ведущей группы биологически активных соединений (БАС) в отношении соединений фенил-пропаноидной природы для разработки объективных и унифицированных методов химической стандартизации сырья, лекарственных субстанций, лекарственных средств с использованием стандартных образцов веществ;

4) целесообразностью пересмотра имеющейся и разработки новой нормативной документации на лекарственное растительное сырья (ЛРС), лекарственные субстанции и препараты, содержащие фенилпропаноиды, с учетом современных данных о химическом составе, выделении ведущей группы БАС, объективных подходов к анализу изучаемых растений и продуктов их переработки.

5) целесообразностью введения лекарственных средств на основе фенилпро-паноидов в профилактику и лечение целого ряда заболеваний, обусловленных или имеющих следствием ослабление эндогенной антиоксидантной защиты, вторичные иммунодефицитные состояния, соответствующие сдвиги в системе гомеостаза, с целью усиления адаптационных возможностей, повышения неспецифической и специфической (со стороны иммунитета) сопротивляемости организма.

В плане характера воздействия на систему гомеостаза лекарственные средства растительного происхождения имеют ряд преимуществ перед синтетическими аналогами: мягкий и в ряде случаев выраженный терапевтической эффект фитопрепаратов объясняется тем, что в них наряду с основными биологически активными соединениями содержатся сопутствующие вещества, которые могут обогащать, усиливать или пролонгировать фармакологическое действие и в дополнение к этому понижать токсичность используемой медикаментозной терапии.

В этом плане особого внимания заслуживают растительные объекты, содержащие фенилпропаноиды - класс природных ароматических соединений, в основном фенольной природы, содержащие в структуре один или несколько Сб- Сз- фрагментов (фенилпропан). Фенилпропаноиды и их производные во многом формируют обсуждаемый спектр фармакологической активности у различных растительных лекарственных средств и других фитосубстанций, содержащих данную группу БАС в качестве основных действующих веществ. По этой причине основными объектами изучения в диссертационной работе является лекарственное растительное сырье расторопши пятнистой, видов рода родиола, эхинацеи пурпурной, мелиссы лекарственной и некоторых других растений, которые можно рассматривать как перспективные источники для получения новых препаратов.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является разработка лекарственных препаратов растительного происхождения на основе фенилпропаноидов, обладающих гепатопротекторными и иммуномодули-рующими свойствами.

Для достияжения этой цели решались следующие задачи:

1). Обоснование выделения фенилпропаноидов в самостоятельный класс химических и биологически активных соединений;

2). Развитие концепции определения ведущей группы БАС в отношении соединений фенилпропаноидной природы для эффективного решения проблемы химической стандартизации;

3). Методологическое обоснование использования ЛРС, содержащего фенилпропаноиды, для получения иммуномодулирующих, антиоксидант-ных и гепатопротекторных лекарственных средств на основе выявления зависимостей «компонентный состав - фармакологическое действие» и «химическая структура - биологическая активность»;

4). Изучение использующихся, а также потенциальных возможностей комплексного воздействия фенилпропаноидов на процессы патогенеза и са-ногенеза, протекающих в организме на уровне адаптационно-регуляторных систем, иммунного гомеостаза и прооксидант - антиокси-дантного баланса в норме и патологии.

5). Проведение углубленного фитохимического, аналитического и фармакологического исследования видов ЛРС (содержащих фенилпропаноиды) -перспективных источников для получения гепатопротекторных и иммуномодулирующих препаратов;

6). Изучение показателей качества и методов их объективного контроля для исследуемых видов ЛРС, лекарственных субстанций и лекарственных форм с учетом принципа унификации методик и использованием стандартных образцов веществ;

7). Разработка технологических способов получения галеновых лекарственных субстанций и препаратов, содержащих в качестве целевых веществ фенилпропаноиды;

8). Разработка нормативной документации (либо внесение изменений в имеющуюся НД) на изучаемые виды лекарственного растительного сырья, стандартные образцы веществ и лекарственные препараты, а также технологических регламентов и патентов;

9). Доказательство безопасности и изучение специфической фармакологической активности новых фитопрепаратов;

10). Обоснование целесообразности включения разработанных фитопрепаратов в медикаментозные схемы лечения заболеваний, связанных с нарушениями в иммунном ответе и в антиоксидантной защите организма.

Научная новизна.

В результате изучения химического состава обсуждаемых видов ЛРС выделено и охарактеризовано более 40 индивидуальных веществ, из которых по целому ряду соединений фенилпропаноидной, флавоноидной и терпено-идной природы, содержащихся в родиоле линейнолистной, родиоле иремель-ской и в мелиссе лекарственной, данные об их нахождении в указанных растительных источниках получены впервые.

Одно вещество оказалось новым природным соединением, для которого на основании данных УФ-, ЯМР-, масс-спектров и результатов химических превращений установлена следующая структура: 4-0-р-В-глюкопиранозид 2,4-дигидрокси-6-метокси-ацетофенона (родиолинозид).

На основании структурных исследований, изучения физико-химических свойств, данных термического анализа розавина, сирингина, силибина, розмариновой кислоты, цикориевой кислоты дано научное обоснование использования этих соединений в качестве веществ - стандартов в анализе ЛРС, лекарственных субстанций препаратов и лекарственных форм и разработаны технологические способы получения некоторых из них (силибин, розмариновая кислота).

На основе данных по компонентному составу изучаемых видов ЛРС и с учетом подтвержденного (в ряде случаев - впервые выявленного) спектра фармакологической активности фенилпропаноидов обосновано их выделение в качестве ведущей группы и анализируемой группы БАС в химической стандартизации сырья, лекарственных субстанций и препаратов лекарственных растений.

Разработаны методы химической стандартизации JIPC эхинацеи пурпурной, родиолы розовой, расторопши пятнистой, мелиссы лекарственной и препаратов обсуждаемых растений с использованием Государственных стандартных образцов (ГСО) силибина и розавина, Рабочих стандартных образцов (PCO) цикориевой кислоты и розмариновой кислоты.

Предложены оригинальные технологические способы по выделению целевой группы БАС - фенилпропаноидов и их производных (лигнаны, неолиг-наны, флаволигнаны и др.) для получения галеновых препаратов на основе ЛРС расторопши пятнистой, родиолы розовой, эхинацеи пурпурной, мелиссы лекарственной и некоторых других растений (Патенты РФ на изобретение № 2102999, № 2133620, № 2134584, № 2139724, № 2155071, № 2209063).

Детальное изучение структуры индивидуальных фенилпропаноидных соединений, выделенных из обсуждаемых видов ЛРС, и соотнесение вклада производных коричных спиртов и коричных кислот как группы в целом, так и для отдельных (доминирующих) представителей в формирование фармакологической активности позволили выявить некоторые аспекты в зависимости «компонентный состав - фармакологическое действие» и «химическая структура - биологическая активность».

Показано, что разработанные лекарственные средства на основе фенилпропаноидов являются эффективными гепатопротекторами и иммуномодуля-торами и наряду со специфической фармакологической активностью обладают органопротекторными свойствами, в связи с чем могут использоваться для профилактики и лечения заболеваний, сопровождающихся либо обусловленных нарушениями антиоксидантной и иммунной защиты, что было доказано на примере включения разработанных препаратов в комплексную терапию вирусных гепатитов, рака молочной железы, профпатологии (пылевые бронхиты). Способы применения «Расторопши экстракта жидкого», препарата «Силибохол», «Родиолы розовой настойки» запатентованы (Патенты РФ на изобретение № 2139722, № 2147223, № 2155054, № 2185843).

Практическая значимость.

Разработаны иммуномодулирующие, антиоксидантные, гепатопротек-торные препараты, обладающие также нейротропными и адаптогенными свойствами: "Эхинацеи пурпурной настойка" и лекарственные формы на ее основе - сироп и фитопленка, "Родиолы розовой настойка" и лекарственная форма на ее основе - фитопленка, "Расторопши настойка", "Расторопши экстракт жидкий" и лекарственные формы на его основе - сироп и фитопленка, комплексный препарат "Силибохол", "Мелиссы настойка" и лекарственная форма на ее основе - сироп, "Экстракт-концентрат мелиссы".

На основании результатов химического изучения ЛРС, субстанций и препаратов, а также исследования физико-химических свойств и установления показателей качества ряда БАС были разработаны методики качественного и количественного анализа с применением ТСХ, ВЭЖХ и спектрофото-метрии с использованием стандартных образцов веществ фенилпропаноид-ной природы:

- контроль качества сырья и препаратов на основе родиолы розовой, элеутерококка колючего и сирени обыкновенной предложено проводить по доминирующей группе БАС - циннамилгликозидам с использованием соответствующих Государственных стандартных образцов: ГСО розавин для срырья и препаратов родиолы розовой, ГСО сирингин (элеутерозид В) для сырья и препаратов элеутерококка и сирени;

- в разделы по химической стандартизации сырья и препаратов эхинацеи пурпурной и мелиссы лекарственной включено качественное и количественное определение содержания фенилпропаноидов - производных кофейной кислоты: ТСХ- методика и прямое спектрофотометрическое определение суммы фенилпропаноидов предусматривает использование PCO цико-риевой и розмариновой кислот соответственно; - для плодов расторопши пятнистой (нативных и обезжиренных) и лек-средств «Экстракт расторопши жидкий», «Расторопши настойка» и «Расторопши сироп» разработаны методики качественного и количественного определения содержания флаволигнанов с использованием ГСО силибина, который также предложен в качестве вещества - стандарта для анализа комплексного препарата «Силибохол» (составная часть препарата - лекарственная субстанция «экстракт расторопши жидкий»).

Разработана и утверждена нормативная документация (НД) на ГСО веществ: ФС 42-0072-01 "Силибин - стандартный образец", ФС 42-0071-01 "Ро-завин - стандартный образец", вошедшие в Государственный реестр лекарственных средств РФ. Материалы исследований ранее были использованы при подготовке ВФС 42-2088-92 "ГСО сирингин".

На некоторые изучаемые виды сырья и лекарственные средства была разработана следующая НД: ВФС 42-3380-99 на плоды расторопши пятнистой, ВФС 42-3334-99 "Родиолы розовой настойка" ВФС 42-3382-99 «Эхина-цеи пурпурной настойка», ВФС 42-3381-99 «Расторопши экстракт жидкий». Указанные ВФС на лекарственные средства переутверждены в статусе ФСП и находятся на рассмотрении в Фармакологическом Госкомитете МЗ и соцраз-вития РФ.

Переданы на рассмотрение в Фармакопейный и Фармакологический Государственные комитеты проекты ФСП на лекарственные средства «Силибохол», «Расторопши настойка», «Эхинацеи экстракт жидкий», «Расторопши сироп», "Мелиссы настойка".

Оформлены и к настоящему времени включены в действующую НД "Изменение № 1 к ФС 75 Государственной фармакопеи XI издания "Корневища и корни родиолы розовой", "Изменение № 1 к ФС "Экстракт родиолы жидкий", а также подготовлен и передан на рассмотрение в Фармакопейный

Государственный комитет проект «Изменение № 1 к ФС 42-3645-98 «Трава мелиссы лекарственной».

Разработаны и представлены в Фармакопейный Государственный комитет проект ФС «Расторопши плоды», проект ФС «Родиолы розовой корни», проект ФС «Сирени кора» и проект изменений и дополнений к ВФС 42-237194 «Трава эхинацеи пурпурной» для включения в XII издание Российской государственной фармакопеи.

Публикации. Основное содержание диссертации опубликовано в 50 научных работах и 11 Патентах на изобретение РФ, 3-х учебно-методических пособиях и монографии «Фенилпропаноиды лекарственных растений».

Апробация работы. Материалы работы доложены и обсуждены на различных региональных, Всесоюзных, Всероссийских и международных конференциях, в том числе на II - XII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996-2005 гг.), на I Международном симпозиуме "Новые и нетрадиционные растения и перспективы их практического использования" (Пущино, 1995), на II - X Международной научно-практической конференции "Экология и здоровье человека" (Самара, 1995 - 2005 гг.), на 2-ом Национальном конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (РААКИ) «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 1998), на 5-ой Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 1998), на 8-ой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2003), на 2-ом Международном симпозиуме по химии природных соединений (Турция, 1996), 2-ом Международном симпозиуме по хроматографии фенольных продуктов (Польша, 2000), на Международных конференциях по полифенольным соединениям: 19-ой (Франция, 1998), 21-ой (Марокко, 2002), 22-ой (Финляндия, 2004).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО СамГМУ (№ Государственной регистрации 01200202299) и с Республиканскими программами МЗ РФ "Совершенствование лекарственного обеспечения населения и лечебно-профилактических учреждений в рыночных условиях" по теме: "Создание лекарственных средств природного происхождения антимикробного, адапто-генного и гепатопротекторного действия" (№ Государственной регистрации 01990005277) и «Создание и стандартизация фитопрепаратов на основе фе-нилпропаноидов и флавоноидов» (№ Государственной регистрации 01990007536).

Положения, выдвигаемые на защиту:

1. результаты химического изучения JIPC лекарственных растений, содержащих фенилпропаноиды и их производные: плоды расторопши пятнистой - Silybum marianum (L.) Gaertn., корневища родиолы розовой (золотой корень) - Rhodiola rosea L. и других видов рода родиола (р. линейно-листная и р. иремельская), трава эхинацеи пурпурной -Echinacea purpurea (L.) Moench., трава мелиссы лекарственной - Melissa officinalis L.;

2. методологическое обоснование решения проблемы химической стандартизации изученных видов JIPC и фитопрепаратов на их основе с позиций концепции по определению ведущей группы соединений в отношении фенилпропаноидов;

3. методики качественного и количественного анализа действующих веществ в сырье и препаратах расторопши пятнистой, родиолы розовой, эхинацеи пурпурной и мелиссы лекарственной с использованием стандартных образцов веществ ГСО силибина, ГСО розавина, РСО розмариновой кислоты, РСО цикориевой кислоты.

4. технологические схемы получения новых лекарственных средств и лекарственных субстанций «Расторопши экстракт жидкий», «Силибохол», «Родиолы розовой настойка», «Эхинацеи пурпурной настойка», «Мелиссы настойка»;

5. результаты изучения острой и хронической токсичности, специфической фармакологической активности и эффективности новых лекарственных средств на основе фенилпропаноидов.

Объем и структура работы.

Диссертационная работа изложена на 288 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 37 рисунков, список литературы, включающий 311 ссылок. Диссертация состоит из введения, 7 глав и выводов. Первая глава посвящена литературному обзору современного состояния исследований в области изучения фенилпропаноидов; в последующих шести главах экспериментальной части приводятся результаты собственных исследований по изучению химического состава ЛРС и предложенные на этой основе методические подходы к стандартизации сырья и препаратов расторопши пятнистой, родиолы розовой, эхинацеи пурпурной, мелиссы лекарственной и некоторых других видов, результаты технологических исследований по получению веществ-стандартов и фитопрепаратов, а также данные по изучению биологической и специфической активности разработанных препаратов. В приложение вынесены материалы по разработке НД, патентной документации, данные по стандартизации и изучению стабильности в процессе хранении, материалы по изучению клинической эффективности новых препаратов.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Авдеева, Елена Владимировна

Общие выводы

1. Показана целесообразность рассмотрения фенилпропаноидов как самостоятельного класса химических и биологически активных соединений с точки зрения физико-химических, химических свойств, биосинтеза, спектра фармакологической активности.

2. Обосновано выделение фенилпропаноидов в качестве ведущей группы и анализируемой группы соединений для целей химической стандартизации сырья, лекарственных субстанций и препаратов лекарственных растений, в которых доминирующей группой действующих веществ являются фенилпропа-ноиды.

3. Разработаны теоретические основы создания гепатопротекторных и иммуно-модулирующих препаратов на основе фенилпропаноидов с точки зрения зависимости «компонентный состав - фармакологическое действие» и «химическая структура - биологическая активность».

4. Доказаны существующие и потенциальные возможности использования фенилпропаноидов в терапевтическом воздействии на общие адаптационные возможности организма, иммунную и антиоксидантную системы, гомеостаз в плане их комплексного влияния на процессы патогенеза и саногенеза.

5. В результате изучения химического состава видов лекарственного растительного сырья, содержащих фенилпропаноиды выделено и охарактеризовано с использованием УФ-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии более 40 индивидуальных веществ, относящихся к простым фенолам, фенилпропа-ноидам, лигнанам, флаволигнанам, флавоноидам и терпеноидам, в том числе одно вещество, выделенное из р. линейнолистной, является новым природным соединением, для которого установлена следующая структура: 4-0-Р~0-глюкопиранозид 2,4-дигидрокси-б-метокси-ацетофенона (родиолинозид); по целому ряду веществ фенилпропаноидной, флавоноидной и терпеноидной природы, содержащихся в мелиссе лекарственной, в родиоле линейнолист-ной и родиоле иремельской, данные об их нахождении в указанных растительных источниках получены впервые; 2,3-дегидросилибин, выделенный из плодов расторопши пятнистой, заготовленных на промышленных плантациях Самарской области, ранее не был описан для сырья растений, культивируемых в России и странах СНГ.

6. Предложены новые подходы к химической стандартизации изученных видов J1PC и препаратов на их основе и соответствующие унифицированные методики качественного и количественного анализа с использованием ГСО сили-бина (ФС 42-0072-01), ГСО розавина (ФС 42-0071-01), PCO розмариновой кислоты, PCO цикориевой кислоты.

7. Разработанные показатели качества и методы их анализа для изученных видов сырья и препаратов положены в основу соответствующих разделов нормативной документации: ВФС 42-3380-99 «Плоды расторопши пятнистой», ВФС 42-3334-99 "Родиолы розовой настойка", ВФС 42-3382-99 «Эхинацеи пурпурной настойка», ВФС 42-3381-99 «Расторопши экстракт жидкий» (указанные ВФС на лекарственные средства переутверждены в статусе ФСП и находятся на рассмотрении материалов в Фармакологическом Государственном комитете Минздравсоцразвития РФ); проекты ФСП на лекарственные средства «Силибохол», «Расторопши настойка», «Эхинацеи экстракт жидкий», «Расторопши сироп», "Мелиссы настойка" (переданы на рассмотрение в Фармакопейный и Фармакологический Государственные комитеты); "Изменение № 1 к ФС 75 Государственной фармакопеи XI издания "Корневища и корни родиолы розовой", "Изменение № 1 к ФС "Экстракт родиолы жидкий" (включены в действующую НД); проект «Изменение № 1 к ФС 42-364598 «Трава мелиссы лекарственной» (передан на рассмотрение в Фармакопейный Государственный комитет), а также проект ФС «Расторопши плоды», проект ФС «Родиолы розовой корневища и корни», проект ФС «Сирени обыкновенной кора», представленные в Фармакопейный Государственный комитет Минздравсоцразвития РФ для включения в XII издание Российской Государственной фармакопеи.

8. Разработаны оригинальные технологические способы получения галеновых лекарственных средств следующих наименований: «Расторопши экстракт жидкий», «Силибохол», «Эхинацеи пурпурной настойка», «Родиолы розовой настойка», «Мелиссы настойка», причем для данных препаратов обосновано включение стадии термической экстракции при температуре 60 °С для повышения эффективности извлечения соединений фенилпропаноидной природы.

9. Результаты медико-биологических исследований свидетельствуют о безопасности разработанных лекарственных средств и перспективности использования лекарственных растений, содержащих фенилпропаноиды, для получения иммуномодулирующих, гепатопротекторных, антиоксидантных, нейротроп-ных и адаптогенных лекарственных средств.

10. Обоснована целесообразность включения фитопрепаратов на основе фенил-пропаноидов в схемы медикаментозного лечения заболеваний, сопровождающихся (либо обусловленных) нарушениями антиоксидантной и иммунной защиты, на примере вирусных гепатитов, рака молочной железы, профпато-логии (пылевые бронхиты).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Совокупность всех проведенных по теме диссертации исследований позволяет выделить фенилпропаноиды по структурным особенностям, пути биосинтеза, по химическим и физико-химическим признакам не только в самостоятельный класс химических соединений, но и в самостоятельный класс биологически активных соединений, имеющих фундаментальные отличия от других природных БАС, в том числе и от органически близких групп фенольных соединений.

Доказаны существующие и потенциальные возможности использования фенилпропаноидов в терапевтическом воздействии на общие адаптационные возможности организма, иммунную и антиоксидантную системы, гомеостаз в плане их комплексного влияния на процессы патогенеза и саногенеза.

Результаты изучения зависимости «компонентный состав - фармакологическое действие» и «химическая структура - биологическая активность» для класса фенилпропаноидов могут рассматриваться как методологическая основа для создания гепатопротекторных, иммуномодулирующих и нейротропных фитопрепаратов.

Основным практическим итогом выполненного объема исследований видится разработка серии галеновых препаратов на основе фенилпропаноидов: "Эхинацеи пурпурной настойка", "Родиолы розовой настойка", "Мелиссы настойка", "Расторопши экстракт жидкий", «Расторопши настойка», комплексного препарата "Силибохол".

Внедрение их в медицинскую практику расширяет возможности лечебно-профилактических мероприятий по поводу целого ряда заболеваний, общим патогенетическим звеном которых являются нарушения со стороны антиоксидант-ной и иммунной системы, что было доказано на примере включения разработанных препаратов в комплексную терапию вирусных гепатитов, рака молочной железы, профпатологии (пылевые бронхиты) и некоторых других заболеваний.

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Авдеева, Елена Владимировна, 2006 год

1. Абрамова, Ж.Н. Человек и противоокислительные вещества / Ж.Н. Абрамова, Г.И. Оксегендлер. - М.: Медицина, 1985. - 230 с.

2. Авдеева, Е.В. Изучение некоторых фенольных и терпеноидных соединений, используемых в стандартизации лекарственных растений: Автореф. Дис. канд. фармац. наук / Е.В. Авдеева. Москва, 1997. - 23 с.

3. Амосова, E.H. Возможность использования лекарственных растений Сибири и Дальнего Востока для лечения злокачественных новообразований / E.H. Амосова, Е.П. Зуева, Е.Д. Гольдберг // Фармация. 1994. - Т. 43, № 6. - С. 32-37.

4. Арзамасцев, А.П. Оценка показателей антиоксидантной активности препаратов на основе лекарственного растительного сырья / А.П. Арзамасцев, Е.И. Шкарина, Т.В. Максимова и др.// Хим.-фармац. журнал, 1999. -Т. 33, № 11.- С. 17-20.

5. Арзамасцев, А.П. Стратегия в области совершенствования фармакопейного анализа лекарственных средств / А.П. Арзамасцев, В.Л. Багирова, Н.П. Садчи-кова // Человек и лекарство: Тез. докл. VI Росс. нац. конгр. М., 2000. - С. 599.

6. Арзамасцев, А.П. Основные аспекты совершенствования фармакопейного анализа / А.П. Арзамасцев, B.JI. Багирова, Н.П. Садчикова // Хим. фарм. журн. - 2000.- Т.34, №5.- С.47-48.

7. A.c. 1168254 Способ получения розавина / Куркин В.А., Запесочная Г.Г., Щавлинский А.Н. и др. 22.03.85 г., А 61 К 35/78. - Опубл. в Б.И. № 27, 1985 г.

8. A.c. 1433391 Способ получения силимариновой смеси /Мадаус Р., Гёрлер К., Молльс В. А61К 35/78, Бюл. № 30 от 23.10.88 г.

9. Багирова, B.JI. О стандартизации лекарственных средств на современном этапе / B.JI. Багирова, E.JI. Ковалева, Н.П. Садчикова // Хим. фарм. журн. -2001.- Т. 34, № 11. - С. 46-47.

10. Барнаулов, О.Д. Сравнительная оценка биологической активности соединений, выделенных из видов Rhodiola L. / О.Д. Барнаулов, А.Ю. Лимаренко, В.А. Куркин и др. // Хим. фармац. журнал. - 1986. - Т. 20, № 9. - С. 1107-1112.

11. Белоусов, М.В. Полисахаридный комплекс багульника болотного Ledum palustre L. (сем. Ericaceae) и его антимикробная активность / М.В. Белоусов,

12. С.Е. Дмитрук, Н.Ф. Комисаренко и др. // Фармаком (фитохимия). Харьков. — 1995. -№ 10. - С. 20-22.

13. Белоусов, М.В. Противовоспалительные и репаративные свойства представителей семейства вересковые флоры Сибири и Дальнего Востока / М.В. Белоусов, Т.П. Березовская, Л.А. Сибилева, Д.Д. Таран, М.С. Юсубов // Бюллетень СО РАСМ. — 2001. № 3. - С. 28-31.

14. Березовская, Т.П. Анализ данных народной медицины Сибири и дальнего Востока / Т.П. Березовская, М.В. Белоусов, М.В. Клокова и др. // Материалы II республиканской конференции по медицинской ботанике,-Киев, 1988 — С.13-14

15. Березовская, Т.П. Методы микроскопического анализа ботанических объектов / Т.П. Березовская, Н.В. Дощинская, Е.А.Серых. Томск, 1978. - 113 с.

16. Биохимия фенольных соединений / Под ред. Дж. Харборна. М.: Мир, 1968. -451 с.

17. Богдашев, H.H. Физико-химическое изучение производных коричной кислоты. 1. Взаимосвязь антиоксидантной активности с физико-химическими свойствами / H.H. Богдашев, H.A. Туховская, A.B. Погребняк // Хим.-фармац. журнал, 1998.-№2.-С. 31-33.

18. Болтабекова, З.В. Фармакогностическое исследование по стандартизации новых лекарственных средств на основе травы мелиссы лекарственной (Melissa officinalis L.): Автореф. дисс. . канд. фармац. наук./ З.В. Болтабекова. Москва, 2003.-25 с.

19. Бондаренко, JI.T. Хроматоспектро-фотометрический метод количественного определения силибина в плодах Silybum marianum / JI.T. Бондаренко, A.A. Кирьянов, М.Е. Перельсон // Химико-фармац. журн.- 1980 Т. 14, № 4. - С.57-60.

20. Ботанико-фармакогностический словарь / Под ред. К.Ф. Блиновой, Г.П. Яковлева. М.: Высшая школа, 1990. - 272 с.

21. Бунятян, Н.Д. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы / Н.Д. Бу-нятян, O.A. Герасимова, Т.С. Сахарова, JI.B. Яковлева // экспериментальная и клиническая фармакология, 1999. - Т. 62, № 2. - С. 64-67.

22. Быков, В.А. Новая концепция создания лекарственных препаратов на основе корней солодки / В.А. Быков, Г.Г. Запесочная, В.А. Куркин и др. // III Рос. ац. конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. М., 1996. С. 12.

23. Венгеровский, А.И. Гепатозащитное действие силибинина при экспериментальной интоксикации СС1д/ А.И. Венгеровский, B.C. Чучалин, Е.А. Мороко-ва и др. // Фармакология и токсикология. 1987. - Т. 50. - № 5. - С. 67-69.

24. Гаркави, Л.Х. Адаптационные реакции и резистентность организма / Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина, М.А. Уколова. 3-е изд. - Ростов, 1990.

25. Георгиевский, В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / В.П. Георгиевский, Н.Ф. Комиссаренко, С.Е. Дмитрук Новосибирск: Наука, Сиб. отд., 1990. - 330 с.

26. Гордиенко, А.Д. Гепатопротекторный механизм действия флавоноидов / А.Д. Гордиенко //Фармация. 1990. - Т. 39. - № 3. - С. 75-78.

27. Государственная фармакопея СССР. 11 издание. М.: Медицина - 1987. -вып. 1. - 336.

28. Государственная фармакопея СССР. 11 издание. М.: Медицина. - 1990. -Вып. 2. - 398 с.

29. Григорьев, П.Я. Клиническое значение препарата легалон / П.Я. Григорьев, H.H. Харьковский, Э.П. Яковленко Москва, 1981 г. - С. 124-128.

30. Гуревич, B.C. Сравнительный анализ двух методов определения активности супероксиддисмутазы / B.C. Гуревич, К.Н. Конторщиков, Л.В. Шаталина // Лабораторное дело.- 1990. № 4. - С. 44-47.

31. Дардымов, И.В. Женьшень, элеутерококк (к механизму биологического действия) / И.В. Дардымов. М.: Наука, 1976. - 184 с.

32. Дементьева, Л.А. К механизму противоопухлевого действия экстракта ро-диолы (Rhodiola rosea) / Л.А. Дементьева // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока: Тезисы докладов конференции.- Томск, 1986. С. 48.

33. Дмитрук, С.Е. Антифунгальные свойства биологически активных веществ некоторых представителей флоры Сибири.: Автореферат дисс. док.фарм.наук / С.Е. Дмитрук. Харьков, 1991. - 45 с.

34. Запесочная, Г.Г. К вопросу о подлинности и качестве корневищ родиолы розовой / Г.Г. Запесочная, В.А. Куркин, А.Н. Щавлинский // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока: Тезисы докладов конференции.- Томск, 1986. С. 37.

35. Запесочная, Г.Г. Фенилпропаноиды культуры ткани Rhodiola rosea / Г.Г. Запесочная, В.А. Куркин, И.В. Александрова // Тезисы докладов V Всесоюзного симпозиума по фенольным соединениям (секция химии).- Таллинн, 1987. С. 35-36.

36. Запесочная, Г.Г. Фенилпропаноиды в стандартизации лекарственных растений / Г.Г. Запесочная, В.А. Куркин // Ш Международная конференция "Экологическая патология и ее фармакокоррекция": Тезисы докладов. Чита, 1991. - Ч. II.-С. 23.

37. Зенкевич, И.Г. Методы количественного хроматографического анализа лекарственных веществ. Пособие для фармацевтических работников / И.Г. Зенкевич, В.М. Косман. С.-Пб.: СПХФА, 1999. - 81 с.

38. Иоффе, Б.В. Физические методы определения строения органических соединений / Б.В. Иоффе, P.P. Костиков, В.В. Разин,- М.: Высшая школа, 1984 446 с.

39. Кирьянов, A.A. Определение биологически активных компонентов корневищ Rhodiola rosea / A.A. Кирьянов, Л.Т. Бондаренко, В.А. Куркин и др. // Химия природ, соединений. 1991. - № 3. - С. 320-323.

40. Кольтовер, В.К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы / В.К. Кольтовер// Успехи геронтологии, 1998.- вып. 2.- с. 37-42.

41. Коробейникова, Э.Н. Модификация определения продуктов перекисного окисления липидов в реакции с тиобарбитуровой кислотой / Э.Н. Коробейникова // Лаб. дело. -1989. № 7. - С. 8-10.

42. Королюк, М.А. Методы определения активности катал азы / М. А. Коро-люк, Л.И. Иванова, И.Т. Майорова // Лабораторное дело.- 1988. № 1.- С. 16-19.

43. Краснов, Е.А. Химическое изучение и возможности использования в медицине ряда растений семейства толстянковых флоры СССР: Автореф. дис. . доктора мед. наук / Е.А. Краснов. Томск, 1990. - 25 с.

44. Краснов, Е.А. Растения семейства толстянковых / Е.А. Краснов, A.C. Сара-тиков, Ю.П. Суров. Томск: Изд-во Томского университета, 1979. - 208 с.

45. Кукес, В.Г. Методические указания о порядке доклинического и клинического изучения препаратов природного происхождения и гомеопатических лекарственных средств / В.Г. Кукес. М.: Медицина, 1994 - 64 с.

46. Куркин, В.А. Фенилпропаноиды перспективные природные биологически активные соединения / В.А. Куркин. - Самара: СамГМУ, 1996. - 80 с.

47. Куркин, В.А. Программа по фармакогнозии с основами фитотерапии (для студентов медицинских и фармацевтических вузов, врачей и фармацевтических работников) / В.А. Куркин. Москва - Самара, 2001. - 28 с.

48. Куркин, В.А. Расторопша пятнистая источник лекарственных средств (обзор) / В.А. Куркин // Хим. - фармац. журнал. - 2003. - Т. 37, № 4. - С. 27-40.

49. Куркин, В.А. Фенилпропаноиды лекарственных растений. Распространение, классификация, структурный анализ, биологическая активность / В.А. Куркин // Химия природных соединений. 2003. - № 2. -С. 87-110.

50. Куркин, В.А. Фармакогнозия: Учебник / В.А. Куркин Самара: ООО «Офорт», 2004. - 1200 с.

51. Куркин, В.А. Количественное определение суммы гидроксикоричных кислот в надземной части Echinacea purpurea (L.) Moench. / В.А. Куркин, О.И. Авдеева, П.Г. Мизина // Растительные ресурсы. 1998. - Т. 34. - Вып. 2. - С. 81-85.

52. Куркин, В.А. ТСХ- и ВЭЖХ-анализ сирингина в Syringa vulgaris / В.А. Куркин, H.A. Гриненко, Г.Г. Запесочная // Химия природ, соединений.- 1992.- № 1. с. 45-49.

53. Куркин, В.А. Лигнаны коры Syringa vulgaris / В.А. Куркин, H.A. Гриненко, Г.Г. Запесочная //Химия природ, соединений. 1992. - № 6. - С. 768-771.

54. Куркин, В.А. Фенольные соединения Eleutherococcus senticosus / В.А. Куркин, Р.И. Евстратова, Г.Г. Запесочная // Химия природ, соединений. 1991. -№ 6. - С. 854-856.

55. Куркин, В.А. Фенольные соединения коры Syringa amurensis / В.А. Куркин, Р.И. Евстратова, Г.Г. Запесочная, М.И. Пименова // Химия природ, соединений. 1992. - №5. - С. 583-585.

56. Куркин, В.А. Фенольные соединения коры Eleutherococcus senticosus / В.А. Куркин, Р.И. Евстратова, Г.Г. Запесочная // Химия природ, соединений. 1992. -№5. - С. 585-586.

57. Куркин, В.А. Химический состав и фармакологические свойства растений рода родиола (обзор) / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная // Хим. фармац. журнал. -1986. - Т. 20, № 10. - С. 1231-1244.

58. Куркин, В.А. Флаволигнаны и другие природные лигноиды. Проблемы структурного анализа / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная // Химия природн. соедин., 1987 -№ 1. с. 11-34.

59. Куркин, В.А. Проблемы создания лекарственных средств на основе плодов расторопши пятнистой / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, Е.В. Авдеева // III Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тезисы докладов. М.: РЦ "Фармединфо", 1996. - С. 312.

60. Куркин, В.А. Количественное определение силибина и суммы флаволигнанов в плодах БИуЪит тапапит (Ь.) ОаеЛп. / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, Е.В. Авдеева//Раст. ресурсы, 1996. Т. 32, вып. 3. - С. 80-87.

61. Куркин, В.А. Химическое исследование некоторых видов ролов ЯНо<Ио1а Ь. и 8ес1ит Ь. и вопросы их хемосистематики / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, Ю.Н. Горбунов //Расительные ресурсы. 1986. - Т. 22, вып. 3. - С. 310-319.

62. Куркин, В.А. Фенилпропаноиды каллусной культуры Rhodiola rosea / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, А.Г. Дубичев //Химия природ, соединений. 1991. - № 4. - С. 481-490.

63. Куркин, В.А. О качестве сырья родиолы розовой / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, А.А. Кирьянов //Хим.-фармац. журнал.- 1989.-Т.23, № 11.- С.1364-1367.

64. Куркин, В.А. Масс-спектры электронного удара природных фенилэтаноидов / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, В.О. Толкачев // Химия природ, соединений. -1994.-№4.- С. 506-509.

65. Куркин, В.А. Метод определения подлинности и качества корневищ родиолы розовой / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, А.Н. Щавлинский // Хим. фармац. журнал. - 1985. - Т. 19, № 3. - С. 185-190.

66. Куркин, В.А. Химическое исследование травы Melissa officinalis / В.А. Куркин, Т.В. Куркина, Г.Г. Запесочная // Химия природ, соединений. 1995. - № 2. -С. 318-320.

67. Куркин, В.А. Методика количественного определения силибина и суммы флаволигнанов в плодах расторопши пятнистой / В.А. Куркин, М.Ф. Сенцов, Е.В. Авдеева // Самарский медицинский архив. 1996. - № 1. - С. 71-76.

68. Куркин, В.А., Акимова H.JL, Авдеева Е.В., Ежков В.Н. Иммунная система и иммунокорректоры (учебное пособие). Самара: СамГМУ, 2003. - 176 с.

69. Лебедев, А.А. Антиоксидантные свойства комплексного гепатопротекторного лекарственного средства силибохол / А.А. Лебедев, Е.А. Батаков, В.А. Куркин и др. // Раст. ресурсы, 2001, Т. 37, вып. 2, с. 69-75.

70. Матюшин, Б.Н. Определение супероксиддисмутазной активности в материале пункционной биопсии печени при ее хроническом поражении / Б.Н. Матюшин, A.C. Логинов, В.Д. Ткачев // Лаб. дело. 1991. - №7. -С. 16-19.

71. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Практ. пособие. В 2 т. Т. 1. 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2000. - 608 с.

72. Муравьев, И.А.Современное состояние исследования глицирризиновой и глицирритиновой кислот и их производных / И.А. Муравьев, В.Д. Мономарев // Вопросы изучения и использования солодки в СССР / Под ред. И.А. Муравьева. -М-Л, 1966.-С. 115-118.

73. Муравьев, И.А. К оценке индукции интерферона препарата солодки голой / И.А. Муравьев, Л.Е. Старожко // Материалы II Междунар. симпозиума по реабилитации иммунной системы: Тез. докл.. Дагомыс, 1990. - С. 263.

74. Молекулярная биология клетки / Б.Альберте, Д.Брей, Дж. Льюис и др.// 2-е изд. М., 1944.- 3 т.

75. Муранов, К.О. Индуцируемые антиоксидантами утечки кальция в биологических мембранах / К.О. Муранов, A.B. Булдыгерова, И.Н. Ковалева // Бюл. экс-перим. биологии и медицины. 1987. - № 9. - С. 296-299.

76. Настойки, экстракты, эликсиры и их стандартизация /Под ред. Проф. В.Л. Багировой, проф. В.А. Северцева. С.-Пб.: СпецЛит, 2001. - 223 с.

77. Николаев, С.М. Растительные лекарственные препараты при повреждении гепатобиллиарной системы / С.М. Николаев. Новосибирск: Наука, 1992. - С. 46-119.

78. ОСТ 91500.05.001-00 Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. Введ. 01.01.01. - Б.м., 2000. - 12 с.

79. Петровский, Ю.А. Внешняя секреция желчи / Ю.А. Петровский. Львов, 1947- 114 с.

80. Петров, Р.В., Хаитов P.M., Орадовская И.В. // Иммунология. 1992, № 4. -с. 43-53.

81. Пат. РФ № 2046604. Способ получения средства, обладающего гепатопро-текторной активностью / Саратиков A.C., Чучалин B.C., Чупин С.П. А 61 К 35/78. - 27.10.95. - Бюл. № 30.

82. Пат. РФ № 210299.9 Способ получения экстракта расторопши пятнистой / Куркин В.А., Лебедев A.A., Авдеева Е.В., Запесочная Г.Г., Первушкин C.B., Симерзина Л.В., Булатова М.В. А 61 К 35/78, Бюл.№ 3 от 27.01.98 г.-бс.

83. Пат. РФ № 2134584. Способ получения иммуномодулирующего препарата "Настойка эхинацеи пурпурной" / Куркин В.А., Косарев В.В., Авдеева О.И., Авдеева Е.В., Мизина П.Г., Жестков A.B. Бюл. № 23 от 20.08.99 г. - 14 с.

84. Пат. РФ № 2139724. Способ получения экстракта из обезжиренных плодов расторопши пятнистой / Куркин В.А., Лебедев A.A., Авдеева Е.В., Запесочная Г.Г., Симонова Г.В., Первушкин C.B., Егоров В.А. А 61 К 35/78, Бюл. № 29 от 20.10.99 г.-8 с.

85. Пат. РФ № 2147223. Средство для лечения заболеваний пародонта и способ его получения / Куркин В.А., Бурова Е.М., Ежков В.Н., Авдеева Е.В., Кур-кина A.B. А 61 К 7/26, 35/78, Бюл. № 10 от 10.04.2000 г. - 10 с.

86. Пат. РФ № 2155054. лекарственный сбор для лечения пиелонефорита / Куркин В.А., Маковецкая Г.А., Авдеева Е.В., Гасилина Е.С., Исаева Л.С., Кос-цова Е.А., Борисова О.В. А 61 К 35/78, Бюл. № 24 от 27.08.2000 г. - 12 с.

87. Пат. РФ № 2155071. Способ получения лекарственной фитопленки / Мизина П.Г., Куркин В.А., Косарев В.В., Авдеева О.И., Авдеева Е.В., Браславский В.Б., Старостенко А.Г., Правдивцева O.E. А 61 К 47/34, А 61 К 35/78, Бюл. № 24 от 27.08.2000 г.-4 с.

88. Пат. РФ № 2185843. Способ лечения заболеваний печени и желчевыводя-щих путей/ Попова Л.Л., Суздальцев A.A., Куркин В.А., Юрченко Н.Г., Авдеева Е.В. -А 61 К 35/78, А 61 Р 1/16, Бюл. № 21 от 27.07.2002 г. 8 с.

89. Побочное действие лекарственных средств. Вып. 7: Побочное действие лекарственных средств у детей и взрослых: Науч. Обзор / Под ред. A.C. Лопатина, В.Н. Колмыковой. М., 1977. - 107 с.

90. Попова, Л.Л. Клинико-патогенетическое обоснование применения препаратов на основе плодов расторопши пятнистой в комплексной терапии острых вирусных гепатитов Автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.Л. Попова. — С-Пб., 2001,- 24 с.

91. Протодьяконов, И.О. Гидродинамика и массообмен в дисперсных системах жидкость-твердое тело / И.О. Протодьяконов, И.Е. Люблинская, А.Е. Рыжов. -Л.: Химия, 1987.-334 с.

92. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование; Семейство Asteraceae (Compositae).- С-Пб.: Наука, 1993. 352 с

93. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств, РЛС -2002., Москва. С. 1520.

94. Рейхарт, Д.В. Фармацевтический рынок: его особенности, проблемы и перспективы. / Д.В. Рейхарт, В.А. Сухина, Ю.В. Шиленко. М.: Славянский диалог, 1995.-С. 48-75.

95. Самородов, В.Н. Фотохимический состав представителей рода эхинацея {Echinacea Moench.) и его фармакологические свойства (обзор) / В.Н. Самородов, С.В. Поспелов, Г.Ф. Моисеев и др. // Химико фармац. журнал.- 1996.-Т.ЗО, № 4. - С. 32-37.

96. Самородов, В.Н. Изучение и использование эхинацеи / В.Н. Самородов и др. // Материалы Международной научной конференции Полтава: Верстка, 1998.- 156 с.

97. Самылина, И.А. Современные аспекты изучения лекарственных растений / И.А. Самылина, И.С. Грицаенко, Н.К. Горчакова // Современные аспекты изучения лекарственных растений: Науч. тр. М., 1995. - Т. 34. - С. 3-6.

98. Саратиков, А.С. Родиола розовая ценное лекарственное растение: золотой корень / А.С. Саратиков, Е.А. Краснов - 3-е изд. - Томск: изд-во Том. унта, 1987. -254 с.

99. Саратиков, А.С. Родиола розовая (золотой корень) / А.С.Саратиков, Е.А. Краснов- 4-е изд., перераб. и доп. Томск: Изд-во Томского ун-та, 2004. - 292 с.

100. Сацыперова, И.Ф. Биологически активные вещества корневищ Rhodiola rosea L., интродуцированной в Петербург /И.Ф. Сацыперова, И.А. Паутова, В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная // Растительные ресурсы. 1994. - Т. 29, вып. 2. - С. 2631.

101. Скакун, М.П. Сравнительная оценка гепатопротекторной активности фе-нилпропаноидных препаратов расторопши пятнистой / М.П. Скакун, И.П. Мосе-чук, И.Ю. Степанова // Фармация. 1987. - Т.36, №6. - С. 13-17.

102. Скулачев, В.П. Энергетика биологических мембран / В.П. Скулачев. М.: Наука, 1989.-564 с.

103. Соколов, С.Я. Исследование нейротропной активности новых веществ, выделенных из родиолы розовой / С.Я. Соколов, В.М. Ивашин, Г.Г. Запесочная // Хим. фармац. журнал. - 1985. - Т. 19, № 11. - С. 1367-1371.

104. Соколов, С.Я. Сравнительное исследование стимулирующих свойств некоторых фенилпропаноидов / С.Я. Соколов, В.П. Бойко, В.А. Куркин // Хим. -фармац. журнал. 1990. - Т. 24, № 10. - С. 66-68.

105. Соловьева, А.Г. Анализ и стандартизация корневищ и корней элеутерококка и его экстракта жидкого по содержанию биологически активных веществ / А.Г. Соловьева, Т.В. Петухова, Р.Д. Грешных// Фармация.-1989.- Т.39, № 1.- С. 25-27

106. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: OVPEE-АстраФармСервис, 2000, 1408 с.

107. Степанов, A.C. Стандартизация сырья и препаратов элеутерококка колючего и лимонника китайского: Автореф. Дис. . канд. фарм. наук / A.C. Степанов. Пермь, 2004. - 23 с.

108. Суров, Ю.П. Инструкция по сбору и сушке корневищ с корнями родиолы розовой // Правила сбора и сушки лекарственных растений. М.: Медицина. - С. 215-217.

109. Суханова, Г.А. Биохимия клетки / Г.А. Суханова, В.Ю. Серебров. Томск: «Чародей», 2000. - 184 с.

110. Титова, И.Н. Определение фармакологической активности фитопрепаратов, содержащих фенилпропаноиды // Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.Н. Титова. Самара, 2004. - 26.с.

111. Толстиков, Г.К. Комплексы /З-глицирризиновой кислоты с лекарственными веществами, как новые транспортные формы / Г.К. Толстиков, Ю.И. Моренов, Л.И. Балтина // Хим.-фарм. журн. 1990. - №8. - С. 26-27.

112. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты / И.С. Фрейдлин. С-Пб: НТФФ «Полисан», 1998. - 113 с.

113. Чалданбаева, А.К. Фармакологические свойства родиолы линейнолистной: Автореф. дис. . канд.биол.наук/ А.К. Чалданбаева. Бишкек, 1998. - 18 с.

114. Чучалин, А.Г. Система оксиданты антиоксиданты и пути медикаментозной коррекции / А.Г. Чучалин // Пульмонология, 2004. -М. - С. 111- 115.

115. Шкарина, Е.И. О влиянии биологически активных веществ на антиокси-дантную активность фитопрепаратов / Е.И. Шкарина, Т.В. Максимова, И.Н. Никулина // Хим. фармац. журнал. - 2001. - Т. 35, № 6. - С. 40-47.

116. Юшков, В.В. Фармакология иммунокорректоров / В.В. Юшков, Т.А. Юшкова, А.С. Ларионов Екатеринбург: ОЦМФИ, 2005. - 164 с.

117. Abraham, D. J. The structure of silydianin, an isomer of silymarin (silybin) by X-ray analysis Tetrahedron Letters. / D. J. Abraham- 1970. № 31. - S. 2675-2678.

118. Adzet, T. Polyphenolic compounds with biological and pharmacological activity Herbs Spices Medicinal Plants / T. Adzet 1986. - №1. - S. 167-184.

119. Alexandrova, I. Rhodiola rosea tissue culture the source of biologically active substances / I. Alexandrova, A. Danilina // The Second International Conference on Chemistry and Biotechnology. - Hungary, 1983. - P. 237.

120. Andary, C. Structures of verbascoside and orobanchoside, caffeic acid sugar esters from Orobanche rapum-genistae / C. Andary, R. Wylde, C. Laffite // Phy to chemistry. 1982. - Vol. 21, N. 5. - P. 1123-1127.

121. Arnone, A. Constituents of Silybum marianum. Structure of Isosilybin and Stereochemistry of Silybin / A. Arnone, L. Merlini, A. Zanarotti. T.C.S. Chem. Comm., 1979 - P. 695-697.

122. Ayob, S.M.H. Lariciresinol derivatives from Turrea nilotica and Monechma cilia-tum / S.M.H. Ayob, D.G.J. Kingston // J. Nat. Prod. 1984. - Vol. 47, N. 5. - P. 875876.

123. Baer-Dubowska, W. Inhibition of murine hepatic cytochrome P-450 activities by natural and synthetic phenolic compounds / W. Baer-Dubowska, H. Szaefer, V. Dra-jka-Kuzniak // Xenobiotica. 1998. - № 28. - P. 735-743.

124. Bandopadhyay, M. Components of silybum marianum / M. Bandopadhyay // Indian J. Chem. 1972. - № 10. - P. 808-809.

125. Barrett, B. Echinacea for upper respiratory infection / B. Barrett, M. Vohmann, C. Calabrese // J. Fam. Pract. 1999, Aug. - 48:8. - 628-35.

126. Bauer, V.R. Immunologic in vivo and in vitro studies on Echinacea extracts / V.R. Bauer, K. Jurcic, J. Puhlmann, H. Wagner II Arzneimittelforschung, 1988, Feb. -38:2.-276-81.

127. Bauer, R., Wagner H. Echinacea: Handbuch fur Arzte Apotheker und andere Na-turwissenschaftler.-Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgeselschaft, 1990.-182 s.

128. Basaga, H. Free radical scavenging and antioxidative properties of 'silibin' complexes on microsomal lipid peroxidation / H.Basaga, G.Poli, C.Tekkaya // Cell Bio-chemFunct. 1997. - №15. - S.27-33.

129. Becker, H. Chicoree-Saure und deren Deriivative aus Echinacea Arten / H. Becker, W.Ch. Hsieh //Z. Naturforscung. - 1985. - Vol. 40 C, N. 7/8. - P. 585-587.

130. Bianchi, G. Glutation kinetics in normal man and in patients with liver cirrhosis 11 / G. Bianchi, E. Bugianesi, M. Ronchi, G. Bianchi // J. Hepatology. -1997. Vol. 26. -N 3. - P.606-613.

131. Birkofer, L. Acteosid und Neoacteosid; Zuckerester aus Syringa vulgaris L. / L.Birkofer, C.Kaiser, U.Thomas // Z. Naturforscung. 1968. - Bd. 23 B, N. 7/8. - P. 1051-1058.

132. Bohn, B. Flow-cytomeric studies with Eleutherococcus senticosus extract as an immunostimulatory agent / B. Bohn, C.T. Nebe, C. Birr // Arzneimittel-Forschung (Drug Research), 1987. Vol. 37 (II), N. 10. - P. 1193-1196.

133. Boigk, G. Silymarin retards collagen accumulation in early and advanced billiary fibrosis secondary to complete bile duct obliteration in rats / G.Boigk, L. Stroedter, H.Herbst et al. // Hepatology. 1997 - Vol. 26, N 3. - P. 643-649.

134. Bosisio, E. Effect of the flavanolignans from Silybum marianum L. on lipid peroxidation in rat liver microsomes and freshly isolated hepatocytes / E.Bosisio, C.Benelli, O.Pirola et al. // Pharmacol. Res. 1992. - Vol. 25. - P. 147-154.

135. Bukovsky, M. Testing for immunomodulating effects of ethanol-water extracts of the above-ground parts of the plants Echinaceae (Moench) and Rudbeckia L. / M.Bukovsky, R.Magnusova, S.Vaverkova// Cesk. Farm. 1993, Aug 42:4. - 184-7.

136. Burger, R.A. Echinacea-induced cytokine production by human macrophages / R.A.Burger, A.R. Torres, R.P. Warren et al. // Int. J. Immunopharmacol. 1997, Jul 19:7.-371-9.

137. Buzzelli, G. A pilot study on the liver protective effect of silybin-phosphatidylcholine complex (ldB 1016) in chronic active hepatitis / G.Buzzelli, S.Moscarella, A.Giusti, G.Buzzelli // Int. J. Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1993. - № 31. -P.456-460.

138. Cabrera, C. Milk Thistle: A clinician's report / C. Cabrera // Medical Herbalism. -1996. -№6. -P.l-5.

139. Campos, R. Silybin dihemisuccinate protects against glutathione depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophen on rat liver / R.Campos, A.Garido, R. Guerra et al. // Planta Medica. 1989. - Vol. 55, N 3. - P. 417-419.

140. Carducci, R. Silybinin and acute poisoning with Amanita phalloides, Armellino NIF / R.Carducci, C.Volpe // Minerva Anestesiol. 1996. - № 62. - P. 187-193.

141. Cassady, J.M. Natural Products as a sourse of potential cancer chemotherapeu-tica and chemopreventive agents / J.M.Cassady , W.M.Baird , C.J. Chang // J. Nat. Prod. 1990. - Vol. 53, N. 1. - P. 23-41.

142. Castigli, E. The activity of silybin on phospholipids metabolism of normal and fatty liver in vivo / E.Castigli // Pharmacol. Res. Commun. 1977. - № 9. - P. 59-69.

143. Cheminat, A. Caffeoyl conjugates from Echinacea species: structures and biological activity / A.Cheminat, R.Zawatzky, H.Becker et al.// Phytochemistry. 1988. -Vol. 27, N. 9. - P. 2787-2794.

144. Deak, G. Immunomodulator effect of silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases / G.Deak, G.Muzes, I.Lang // Orv Hetil. 1990. - № 131. - P.1291-1292, 1295-1296.

145. Dehmlow, C. Inhibition of Kupffer cell functions as an explanation for the hepa-toprotective properties of silibinin / C.Dehmlow, J.Erhard, H.Groot // Hepatology. -1996. -№23.-P. 749-754.

146. Dehmlow, C. Scavenging of reactive oxygen species and inhibition of arachidonic acid metabolism by silibinin in human cells / C.Dehmlow, N.Murawski, H.Groot // Life Sci. 1996. - № 58. - P. 1591-1600.

147. Desplaces, A. The effects of Silymarin on experimental phalloidine poisoning / A.Desplaces, J.Choppin, G.Vogel // Arzneimittelforschung. 1975. - № 25. - P. 89-96.

148. Deutsches Arzneibuch. 10 Ausgabe (DAB 10). Deutsce Apotheker Verlag, Berlin, 1991.

149. Ellis, B.E. Production of hydroxyphenylethanol glycosides in suspension cultures ofSyringa vulgaris/B.E. Ellis //Phytochemistry. 1983.- Vol.22, N.9. - P.1941-1943.

150. Ellis, B.E. Natural products from plant tissue culture / B.E. Ellis // Phytochemistry. 1988. - Vol. 5, N. 9. - P. 581-612.

151. Endo, K. Structure of forsythoside A, an antibacterial principle of Forsythia suspensa leaves / K.Endo, K.Takahashi, T. Abe et al.// Heterocycles. 1981. - Vol. 16, N. 8. -P. 1311-1314.

152. Endo, K. Structures of forsythosides C and D, antibacterial principles of Forsythia suspensa fruits / K. Endo, H. Hikino // Heterocycles. 1982. - Vol. 18, N. 11. - P. 2033-2036.

153. European Pharmacopoeia. 3rd Edn. 1997. Strasbourg. Council of Europe. 1996. - 1800 p.

154. Farghali, H. Silymarin effects on intracellular calcuim and cytotoxicity: a study in perfused rat hepatocytes after oxidative stress injury / H.Farghali, L.Kamenikova, S. Hynie et al. // Pharmacol Res. 2000. - Feb. - 41(2): 231-7.

155. Faure, M. Phenolic derivatives related tolignin metabolism as substrates for Azospirillum lacease activity / M.Faure, M.L.Bouillant, C.Jacoud, R.Bally // Phytochemistry. 1996. - Vol. 42, N2. - P. 357-359.

156. Favari, L. Comparative effects of colchicine and Silymarin on CCU-chronic liver damage in rats / L. Favari, V.Perez-Alvarez // Arch. Med. Res. 1997. - № 28. -P.11-17.

157. Feher, I. Liver protective action of Silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases / I.Feher, G.Deak, G. Muzes // Orv. Hetil. 1989. - № 130. - P. 2723-2727.

158. Ferenci, P. Randomized controlled trial of Silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver / P.Ferenci, B.Dragosics, H. Dittrich et al. // J. Hepatology. 1989. -Vol. 9. - P.105-113.

159. Ferenci, P. Treatment with Silymarin decreases mortality inpatients with cirrhosis of the liver / P.Ferenci, F H.rank, L.Benda // Hepatology. 1984. - № 4. - P. 1093.

160. Fiebrich, F. Silymarin, an inhibitor of lipoxygenase / F.Fiebrich, H. Koch // Ex-perientia. 1979. - № 35. - P. 150-152.

161. Flisiak, R. Effect of misoprostol on the course of viral hepatitis B / R.Flisiak, D.Prokopowicz //Hepato-Gastroenterology. 1997. - Vol. 44, N 17. - P. 1419-1425.

162. Flora, K. Milk thistle (Silybum marianum) for the therapy of liver disease / K.Flora, M.Hahn, H.Rosen, K.Benner // Am. J. Gastroenterol. 1998. - № 93. -P.139-143.

163. Fuchs, E. C. Weiner Effects of silibinin and of a synthetic analogue on isolated rat hepatic stellate cells and myofibroblasts / E. C. Fuchs, R. Weyhenmeyer // Arzneimittelforschung. 1997. - № 47. - P. 1383-1387.

164. Fukuyama, Y. Structures of Americanol A and Isoamericanol A having a neurotrophic propertiy from the seeds of Phytolacca americana / Y. Fukuyama, T.Hasegawa, M.Toda et al. // Chem. Pharm. Bull. 1992. - Vol. 40, N. 1. - P. 252254.

165. Grimm, W. A randomized controlled trial of the effect of fluid extract oiEchinacea purpurea on the incidence and severity of colds and respiratory infections / W.Grimm, H.H. Muller//Am. J. Med. 1999, Feb 106:2. - 138-43.

166. Halbwirth, H. Formation of honey guides in Rudbeckia hirta/ H. Halbwirth, K.Freudmann, K.Stich // XII International Conference on Polyphenols. Helsinki, 2004. - P. 495-496.

167. Haslam, E. Natural polyphenols (vegetable tannins) as drugs: possible modes of action / E.Haslam // J. Nat. Prod. 1996. - 59. - P. 205-215.

168. Hikino, H. Antihepatotoxic actions of lignoids from Schizandra chinensis fruits H.Hikino, Y.Kiso, H.Tagauchi, Y.Ikeda // Planta Medica. 1984 - Vol. 50, N. 2. - P. 213-218.

169. Hikino, H. Antihepatotoxic actions of flavonolignans from Silybum jnarianum fruits H.Hikino, Y.Kiso, H.Wagner // Planta Medica. 1984. - Vol. 50, N.3. - P. 248250.

170. Hansel, R. Structure of silybin: synthetic studies / R.Hansel // J.C.S. Chem. Comm. 1972. - № 1.- P. 195-196.

171. Hikino, H. Antihepatotoxic actions of flavonolignans from Silybum marianum fruits / H.Hikino, Y.Kiso, H.Wagner, M. Feibig // Planta Medica. 1984. - Vol. 50, № 2 - P. 248-250.

172. Hruby, K. Chemotherapy of Amanita phalloides poisoning with intravenous sily-binin / K.Hruby, G.Csomos, M.Fuhrmann, H.Thaler // Hum. Toxicol. 1983. - № 2. -P. 183-195.

173. Janiak, B. Phytochemisch pharmokognostische Untersuchungen über Fructus Cardui mariae / B.Janiak, R. Hansel // Planta Medica. - 1960. - Vol. 8, № 1. - P. 7184.

174. Jurcic, K. Zwei Probandenstudien zur Stimullierung der Granulozyten — Phagozytose durch Echinacea — Extract haltige Praparate / K. Jurcic, D. Melchart, M.Holzmann et al. // Z. Phytotherapie. 1989. - Bd. 10, № 2. - S. 67-70

175. Ikeya, Y. A lignan from Schizandra chinensis / Y.Dceya, H.Taguchi, H.Mitsuhashi et al. // Phytochemistry. 1988. - Vol. 27, N. 2. - P. 569-573.

176. Kaloga, M. Isosilychristin, ein news Flavonoligan das Silybum marianum / M.Kaloga // Z. Naturforseh. -1981. Bd. 368. - № 2. - P. 262-265.

177. Karrer, W. Konstitution und Vorkommen der organischen Pflanzenstoffe. BaselBoston-Stuttgart: Birkhauser Verlag, 1985,- Ergänzung 2.- Teil 2.- 2328 s.

178. Kim, D.H. Silymarin and its components are inhibitors of beta-glucuronidase / D.H.Kim, Y.H.Jin, J.B.Park, K.Kobashi // Biol. Pharm. Bull. 1994. - № 17. - P. 443445.

179. Koch-Heitzmann, I. Eine alte Arzneipflanze mitneuen therapeutischen Wirkungen / I.Koch-Heitzmann, W.Schultze // Deutsche Apotheker Zeitung. 1984. - Vol. 124, №11.-p. 2137-2145.

180. Koch-Heitzmann, I. 2000 Jahre Melissa officinalis / I.Koch-Heitzmann, W.Schultze II Z. Phytotherapie. 1988. - Vol. 9, N. 3. - P. 77-85.

181. Kock, H.P. Silymarin: Potent inhibitor of cyclic AMP phosphodiesterase / H.P.Kock, J.Bachner, E. Loffler// Meth. Find. Expel. Clin. Pharmacol. 1985. - № 7. -P. 409-413.

182. Kreeman, V. Silymarin inhibits the development of the dietinduced hypercholesterolemia in rats / V.Kreeman, N.Skottova, D.Walterova et al. // Planta Medica. -1998, Vol. 64, N 2. P. 138-142.

183. Kropacova, K. Protective and therapeutic effect of silymarin on the development of latent liver damage / K.Kropacova, E.Misurova, H. Hakova // Radiats Biol. Radio-ecol. 1998. - № 38. - P. 411-415.

184. Kurkin, V.A. Phenylpropanoids: perspective biologically active compounds of medicinal plants / V.A. Kurkin // Physical-chemical Basis of Plant Physiology: Absracts of Annual Symposium. Pushchino, 1996. - P. 147.

185. Kurkin, V.A. The new aspects of the use of Silybum marianum (L.) Gaertn. Drugs / V.A. Kurkin, A.A.Lebedev, G.G. Zapesochnaya et al. // Archives of Pharmacology, 1998. Vol. 358 (supplement 2), N 1. - P. 51-59.

186. Leng-Peschlov, E. Die Mariendistel {Silybum marianum) und Silymarin als Le-bertherapeuticum / E. Leng-Peschlov, A. Strenge-Hesse // Z. Phytotherapie, 1991.-Vol. 12. P. 162-174.

187. Li, J. Protection of phenylpropanoid glycosides from Pedicularis against oxidative hemolysis in vitro / J. Li, P.F.Wang, R.L.Zheng, Z.M.Liu, Z.J.Jia // Planta Med. -1993, Aug.-59 (4): 315-7.

188. Lin, L.-J. Synthesis of coumarinolignans through chemical and enzymic oxidation /L.-J. Lin, G.A.Cordell // J. Chem Soc. Chem. Commun. 1984. -N. 1. - P. 160-161.

189. Lin-Gen, Z. Daphneticin, a new coumarinolignoid from Daphne tangutica / Z. LinGen, O.Seligmann, H.Wagner // Phytochemistry. 1983. - Vol. 22 , N. 2. - P. 617-619.

190. Luettig, B. Macrophage activation by the polysaccharide arabinogalactan isolated from plant cell cultures of Echinacea purpurea /B. Luettig, C.Steinmuller, G.E.Gifford et al. //Natl. Cancer Inst. 1989, May. - 3 81:9. - 669-75.

191. Magliulo, E. Results of a double blind study on the effect of silymarin in the treatment of acute viral hepatitis, carried out at two medical centres / E.Magliulo, B.Gagliardi, GP.Fiori// Med. Klinika. 1978. - № 73. - P. 1060-1065.

192. Martens, S. Biochemical properties of dioxygenases involved in flavonoid biosynthesis in parsley: an evolutionary aspect / S.Martens and al. // XII International Conference on Polyphenols. Helsinki, 2004. - P. 31-32.

193. Meiss, R. Effect of silybin on hepatic cell membranes after damage by polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) / R. Meiss // Agents Actions.- 1982 № 12.- P.254-257

194. Melchart, D. Results of five randomized studies on the immunomodulatory activity of preparations of Echinacea / D. Melchart and al. // J. Altern. Complement. Med. — 1995, Summer. 1:2. - 145-60.

195. Merlini, L. Bensodioxanes by oxidative phenol coupling. Syntethesis of Silybin / L.Merlini, A.Zanarotti, A.Pelter, M.P.Rochefort, R.Hansel // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1989. - N 3. - P. 775-778.

196. Miguez, MP. Hepatoprotective mechanism of silymarin: no evidence for involvement of cytochrome P-450 2E1 / MP.Miguez, I.Anundi, LA.Sainz-Pardo // Chem, Biol, Interact. 1994. -№91. -P.51-63.

197. Morazzoni, P. Comparative pharmacokinetics of silipide and silymarin in rats / P.Morazzoni, A.Montalbetti, S. Malandrino // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. -1993. -№ 18. P. 289-297.

198. Muriel, P. Silymarin protects against paracetamol-induced lipid peroxidation and liver damage / P.Muriel, T.Garciapina, V. Perez-Alvarez // J. Appl. Toxicol. 1992. -№ 12. - P. 439-442.

199. Muriel, P. Prevention by silymarin of membrane alterations in acute CC14 liver damage / P.Muriel, M.Mourelle // J. Appl. Toxicol. 1990. - № 10. - P. 275-279.

200. Murray, R.D.H. Coumarins // J. Prod. Reports. 1989. - N. 6. - P. 591-621.

201. Nakano, K. Flavonol and phenylpropanoid glycosides from Lilium cordatum / K.Nakano, K.Nishizawa, I.Takemoto et al. // Phytochemistry. 1989. - Vol. 28, N. 1. -P. 301-303.

202. Nose, M. Structural transformation of lignan compounds in rat gastrointestinal tract / M.Nose, N.Fujimoto, T.Takeda et al. // Planta Med.- 1992 Vol. 58. - P. 54-57

203. Okuda, T. In Polyphenols phenomena / T. Okuda // Scalbert, A., Ed., INRA Publications: Paris, 1993. P. 221-235.

204. Pares, A. Effects of silymarin in patients with crrhosis of the liver: results of a controlled, doub leblind, randomized and multicenter trial / A.Pares, R.Planas, M.Torres et al. // J. of Hepatology. 1998. - Vol. 28, N 4. - P. 615-621.

205. Pat. N. 631998628. Cistanosides as drugs for the treatment of stress / Sato T., Kobayashi K.; Jpn. Kokai Tokkyo koho Jp. A61K 31/70. - 17.08.88.

206. Pettit, G.R. Antineoplastic agents, Isolation of Acteoside and Isoacteoside from Castilleja linariaefolia / G.R.Pettit, A.Numata, T.Takemura et al. // J. Nat. Prod. -1990. Vol. 53, N. 2. - P. 456-458.

207. Pinto, M.M.M. Xanthonolignoids from Kilmmeyera coriacea / M.M.M. Pinto, A.A.L. Mesquita, O.R. Gottlieb // Phytochemistry. 1987. - Vol. 26, N. 7. - P. 20452048.

208. Proksch, A. Structural analysis of a 4-o-methylglucurono-arabinoxylan with im-muno-stimulanting activity from Echinacea purpurea / A. Proksch, H. Wagner // Phytochemistry. 1987. - Vol. 26, N. 7. - P. 1989-1993.

209. Pares, A. Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver: results of a controlled, double-blind, randomised and multicentre trial / A. Pares, R. Planas, M. Torres // J Hepatol. 1998. - №28. - S.615-621.

210. Pelter, A. Structur des Silybins: in Abbauversuche / A. Pelter, R. Hansel // Chem.Ber. 1975. - Bd. 108. - №1 - S. 790-802.

211. Pietrangelo, A. Antioxidant activity of silybin in vivo during long-term iron overload in rats / A. Pietrangelo, F. Borella, G. Casalgrandi // Gastroenterology. 1995. -№109. - S.41-49.

212. Rhaman, M.M.A. Biosynthesis oflignans in Forsythia intermedia /M.M.A. Rha-man, P.M.Dewick, D.E.Jackson, J.A. Lucas // Phytochemistry. 1990. - Vol. 29, N. 6. -P. 1841-1846.

213. Rhaman, M.M.A. Lignans of Forsythia intermedia / M.M.A.Rhaman, P.M. Dewick, D.E. Jackson, J.A. Lucas // Phytochemistry. 1990. - Vol. 29, N. 6. - P. 1971-1980.

214. Rui, YC. Advances in pharmacological studies of silymarin / YC. Rui // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 1991. - № 2. - P.79-85.

215. Saitch, T. New isoflavan and flavanone from licorice root / T.Saitch, T.Kinoshita, S.Shibata // Chem. Pharm. Bull. 1976. - Vol. 24, № 4. - P. 752-755.

216. Scarpati, M.L. Chicoric acid (Dicaffeoyltartaric acid): its isolation from chicory (Chicorium intybus) and synthesis / M.L.Scarpati, G.Oriente // Tetrahedron. 1958. -Vol. 4, N. 1/2. - P. 43-48.

217. Schandalik, R. Pharmacokinetics of silybin in bile following administration of silipide and silymarin in cholecystectomy patients / R.Schandalik, G.Gatti, E.Perucca // Arzneimittel Forschung. - 1992. - № 42. - P. 964-968.

218. Schopen, R.D. Searching for a new therapeutic principle. Experience with hepatic therapeutic agent legalon / R.D.Schopen, O.KXange, C.Panne // Medical Welt. -1969. -№20. P. 888-893.

219. Schranner, I. Modification of avian humoral immunoreactions by Influex and Echinacea angustifolia extract / I. Schranner, M.Wurdinger, N. Klumpp at al. // Zen-tralbl Veterinarmed B., 1989, Jul 36:5. 353-64

220. Sellinger, M. Cryptic Na', K'-ATPase activity in rat liver canalicular plasma membranes: evidence for its basolateral origin / M.Sellinger, C. Barren, P. Malic // Hepa-tology. 1990. - № 11. - P. 223.

221. Sicha, J. Obsahove latky rodu Echinacea potencialni antivirotika a imunostimu-lancia / J.Sicha, J.Hubik, J.Dusek // Ces. Farm. 1989. - Vol. 38, № 9. - P. 424-428.

222. Simons, J.M. Metabolic activation of natural phenols into selective oxidative burst agonists by activated human neutrophils / J.M.Simons, B.A.'t Hart, T.R. Ip Vai Ching // Free Radic. Biol. Med. 1990. - № 8. - P. 251-258.

223. Sonnenbichler, J. Stimulatory effect of silibinin on the DNA synthesis in partially hepatectomized rat livers: non-response in hepatoma and other malignant cell lines J.Sonnenbichler, M.Goldberg, L.Hane //Biochem. Pharmacol.- 1986 № 35. - P. 538541.

224. Stimpel, M. Macrophage activation and induction of macrophage cytotoxicity by purified polysaccharide fractions from the plant Echinacea purpurea / M.Stimpel, A.Proksch, H.Wagner, M.L.Lohmann-Matthes //Infect. Immun. 1984, Dec. - 46:3. -845-9.

225. Stolk, J. Characteristics of the inhibition of NADPH oxidase activation in neutrophils by apocynin, a methoxy-substituted catechol / J.Stolk, T.J.Hiltermann, J.HDijkman// Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1994. - № 11. - P.95-102.

226. Sun, L.Z. The American coneflower: a prophylactic role involving nonspecific immunity / L.Z.Sun, N.L.Currier, S.C.Miller // J. Altern. Complement. Med. 1999, Oct. -5:5.-437-46.

227. Sun, W. Determination of syringin in Acanthopanax senticosus by HPLC / W.Sun, Z. Sha // Zhongyao Tongbao. 1986. - Vol. 11, N. 4. - P. 234-235.

228. Szilagyi, I. New Flavanoids of Silybum / I.Szilagyi, P.Telenyi // Herba Hunga-rica. 1978. - Vol. 17. - N. 3. - P. 65-73.

229. Tanaka, H. Total synthesis of daphneticin, a coumarinolignoid / H.Tanaka, I.Kato, I.Kazuo // Chem. Pharm. Bull. 1986. - Vol. 34, N. 2. - P. 628-632.

230. The Flavonoids / Ed. by J.B. Harborne, T.J. Mabry, H. Mabry. London: Chapman and Hall, 1975. - 1204 p.

231. The Flavonoids: Advances and Research / Ed. by J.B. Harborne, T.J. Mabry. -London: Chapman and Hall, 1982. 744 p.

232. Thieme, H. Isolierung eines neuen Phenolglycosides aus Salix viminalis L. / H.Thieme //Naturwissenschaften. 1964. - Bd. 51, N. 9. - P. 217.

233. Titte 1, G. Über die chemische — Zusammensetzung von Melissenölen / G.Titte 1, H.Wagner, R.Bos // Planta medica. 1982. - Vol. 46. - S. 91-98.

234. Trinchet, I.C. Treatment of alcoholic hepatitis with Silymarin. A double-blind comparative study in 116 patients / I.C. Trinchet., T.Coste, V.G. Levy // Gastroenterol Clin Biol. 1989. - № 13. - P. 120-124.

235. Tyutyulkova, N. Effects of Silymarin (Carsil) on the microsomal glycoprotein and biosynthesis in liver of rates with experimental galactosamine hepatitis / N. Tyutyulkova//Meth. Find. exp. Clin. Pharmacol. 1983. -N. 5. - P." 181-184.

236. Van Hulle, C. Isolation of two new flavonoids from the root of Glycyrrhiza glabra var. typica / C.Van Hulle, P.Braeckman, M. Vandewalle // Planta Medica. -1971. Bd. 20. - № 3. - P. 273-282.

237. Varga, M. Ethanol elimination in man under influence of hepatoprotective silibinin / M.Varga, L.Buris, M.Fodor II Blutalkohol. 1991. - № 28. - P. 405-408.

238. Vivcent, L. Chiang. Monolignol biosynthesis and genetic engineering of lignin in trees / L. Vivcent // XII International Conference on Polyphenols. Helsinki, 2004. -P. 9-10.

239. Vogel, G. Natural substances with effects on the liver / G.Vogel // New Natural Products and Plant Drugs with Pharmacological, Biological or Therapeutical activity. Berlin - Heidelberg - New York: Springer Verlag, 1977. - P. 249-265.

240. Vogel, G. A peculiarity among the Flavonoids Silymarin, a compound active on the liver / G. Vogel // In: Flavonoids and Bioflavonoids: Akademiai Kiado. - Budapest, 1982. - P. 461-474.

241. Vogel, G. Protection by silibinin against Amanita phalloides intoxication in beagles / G.Vogel, B.Tuchweber, W.Trost // Toxicol Appl Pharmacol-1984. № 73. -P.355-362

242. Wagner, H. The antihepatotoxic principle of Silybum marianum Gaertn. / H. Wagner // In: Recent Flavonoids Research. Akademiai Kiado, Budapest, 1973.- P. 5168

243. Wagner, H. Pharmazeutische Biologie. Drogen und ihre Inhalts Stoffe. Gustav Fischer Verlag- Stuttgart-New York, 1993. 522 s.

244. Wagner, H. The structure of silychristin- a 13 C-NMR study / H. Wagner // Tetrahedron Letters. 1978. - № 4. - P.381-384.

245. Wagner, H. Zur Chemi und Analytik von Silymarin aus Silybum marianum (L.) Gaertn. / H. Wagner// Arzneimmittel Forschung. - 1974. - № 24. - S. 466-471.

246. Wagner, H. Zur Chemi des Silymarins (Silybin), des Wirkprinzips der Fruchte von Silybum marianum (L.) Gaertn.//Arzneimmittel-Forschung 1968.- № 18. - S. 688696.

247. Wagner, H. Chemische Wertbestimmung eines Silymarin-haltigen Flavonoidkon-zentrates aus Silybum marianum (L.) Gaertn. / H. Wagner // Arzneimmittel Forschung. - 1968. - №18. - S.696-698.

248. Wagner, H., Plant constituents with antihepatotoxic activity / H. Wagner, J.L.Beal, E.Reinhard // In: Natural Products as Medicinal Agents: Hippokrates-Verlag. -Stuttgart, 1981. P.22-24.

249. Wagner, H., Bladt S. Plant Drug Analysis. A Thin Layer Chromatography At-las.Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg New York, 1995. - 384 p.

250. Wagner, H^ Die DC- und HPLC-Analysis der Eleutherococcus Droge / H.Wagner, Y.H. Heuer, A. Obermeier et al. // Planta Medica. -1982. Vol. 44, N. 2. -P. 193-198.

251. Wagner, H., Jurcic K. Immunologic studies of plant combination preparations. In-vitro and in-vivo studies on the stimulation of phagocytosis. Arzneimittelforschung, 1991, Oct 41:10. 1072-6.

252. Wagner, H. Silydianin und Silychristin, zwei Isomere aus Silybum marianum (L.) Gaertn. (Mariendistel) / H.Wagner, O.Seligmann, M.Seitz etal.//Z. Naturforschung. -1976. Bd. 31B, N. 6. - S. 876-884.

253. Wagner ,H. Gewinnung von immunologisch aktiven Polysacchariden aus Echinacea- Drogen und- Gewebekulturen / H.Wagner et al. // Z. Phytotherapie. 1989.- Bd. 10 №2. -S. 35-38.

254. Weyhenmeyer, R. Study on dose-linearity of the pharmacokinetics of silibinin di-astereomers using a new stereospecific assay / R.Weyhenmeyer, H.Mascher, J. Birk-mayer// Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1992. - № 30. - P. 134-138.

255. Whiting, D.A. Lignans, neolignans and related compounds / D.A. Whiting // J. Prod. Reports. 1987. - V. 4, N. 5. - P. 499-525.

256. Wildfeuer, A. The effects of plant preparations on cellular functions in body defense / A.Wildfeuer, D.Mayerhofer // Arzneimittelforschung. 1994, Mar. - 44:3. -361-6.

257. Zheng, R.L. Inhibition of the autoxidation of linoleic acid by phenylpropanoid glycosides from Pedicularis in micelles / R.L. Zheng et al. // Chem Phys Lipids, 1993, Jun -65 (2): 151-4.

258. Yahara, S. Flavonoid glucosides from licorice / S.Yahara, I.Nishioka // Phyto-chemistry. 1984. - Vol. 23. - N. 9. - P. 2108-2109.