Исследования физико-химического взаимодействия лекарственных веществ в твердых дисперсных системах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Жнякина, Лидия Евгеньевна

• Жнякина, Лидия Евгеньевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Жнякина, Лидия Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Исследование фазовых равновесий методами термического анализа.

1.2. Методы определения типов дисперсных систем.

1.3. Способы регулирования биодоступности лекарственных веществ.

Глава 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Дифференциально-термический анализ (ДТА).

2.2.2. Визуально - политермический анализ (ВПА).

2.2.3. Рентгенофазовый анализ (РФА).

2.2.4. Определение растворимости.

2.2.5. Определение кинетики растворения.

2.2.6. Спектрофотометрия.

Глава 3. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ДВУХКОМПОНЕНТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СИСТЕМ.

3.1. Система парацетамол — мочевина.

3.2. Система парацетамол — пирацетам.

3.3. Система парацетамол — кислота аминокапроновая.

3.4. Система кофеин - пирацетам.

3.5. Система анестезин — пирацетам.

3.6. Система салициламид — мочевина.

3.7. Система парацетамол — салициламид.

3.8. Система салициламид — кофеин.

3.9. Система кофеин — парацетамол.

3.10. Система теофиллин — трисамин.

3.11. Система салициламид — трисамин.

Глава 4. АНАЛИЗ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. ОБОСНОВАНИЕ МЕТОДОЛОГИЧЕСКОГО ПОДХОДА К ФОРМИРОВАНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ПРОГНОЗРУЕМЫМИ БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ

ХАРАКТЕРИСТИКАМИ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследования физико-химического взаимодействия лекарственных веществ в твердых дисперсных системах»

Актуальность работы. Проблема повышения биодоступности лекарственных компонентов, а также разработка твердых лекарственных форм для перорального применения с предсказуемыми характеристиками по кинетике высвобождения активных компонентов до настоящего времени остается актуальной задачей. Этот вопрос становится особенно актуальным, когда приходится иметь дело с трудно или ограниченно растворимыми лекарственными веществами.

Среди способов повышения биодоступности, основанных на увеличении скорости высвобождения лекарственного компонента, известны такие, как введение в лекарственные формы одного или нескольких легкорастворимых в воде носителей (маннитол, лактоза, мочевина, полиэтиленгликоли, по-ливинилпирролидон), создание шипучих быстрорастворимых форм (Aspirin UPSA, Panadol Extra, Solpadeine и др.), нанесение на лекарственный состав водорастворимого покрытия, создание комплексов — включений с циклодек-стринами. Часто в целях увеличения биодоступности активного компонента предлагается использование твердых дисперсий различных способов получения.

Однако качественный и количественный состав формируемых лекарственных композиций, как правило, определяется эмпирически, без учета возможности протекания твердофазных химических реакций, возможного физико-химического взаимодействия компонентов, как в процессе самого производства, так и в последующем использовании и хранении, которые по данным [15,16,33, 64,65] оказывают достаточно сильное влияние на кинетические параметры растворения.

Систематические исследования процессов взаимосвязи физико-химического взаимодействия с реологическими свойствами позволят выработать научно-обоснованный методологический подход к формированию лекарственных композиций с прогнозируемыми биофармацевтическими характеристиками действующих веществ, а также оптимизировать составы уже известных лекарственных форм только путем изменения количественного соотношения компонентов.

Работа выполнена при поддержке грантов Российского Фонда Фундаментальных Исследований № 00-04-48607 «Изучение взаимосвязи физико-химического взаимодействия и терапевтических свойств в твердых лекарственных формах методами физико-химического анализа», № 02-04-06909 по конкурсу MAC - молодых ученых, аспирантов, студентов (руководительпрофессор

Космынин Л.С. № 03-04-49714 «Теоретическое и экспериментальное исследование аномальной растворимости труднорастворимых лекарственных веществ из эвтектических смесей» (руководитель — доцент Ткаченко М.Л.)

Цель и основные задачи исследования. Цель настоящей диссертационной работы состояла в изучении взаимосвязи физико-химического взаимодействия и реологических свойств компонентов лекарственных смесей методами физико-химического анализа, а также в разработке методологического подхода к формированию качественного и количественного состава твердой лекарственной формы с прогнозируемой (улучшенной) биодоступностью ее компонентов.

Для реализации указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

• с помощью методов термического анализа изучить фазовые равновесия, построить диаграммы состояния (плавкости) двухкомпонент-ных лекарственных систем и установить тип физико-химического взаимодействия;

• провести исследования растворимости лекарственных веществ из бинарных смесей во всем диапазоне соотношений;

• изучить кинетические параметры растворения компонентов твердых дисперсных систем в опытах in vitro;

• на основании выявленных закономерностей «состав — свойство» сформулировать рекомендации для конструирования твердых лекарственных форм с предсказуемыми фармакокинетическими характеристиками.

Научная новизна. 1. Впервые предлагается для рационализации технологии твердых лекарственных форм использовать результаты термического анализа для определения типа твердофазного физико-химического взаимодействия компонентов твердых дисперсных систем. ч

2. Впервые на основе экспериментальных данных дифференциального термического анализа, сканирующей калориметрии и рентгенофазового анализа изучено 11 модельных двухкомпонентных систем, включающих лекарственные вещества: 1. Парацетамол — Мочевина; 2. Парацетамол — Пираце-там\ 3. Парацетамол — Кислота аминокапроновая; 4. Кофеин — Пирацетам; 5. Анестезин — Пирацетам; 6. Салициламид — Мочевина; 7. Салициламид — Парацетамол; 8. Салициламид — Кофеин; 9. Кофеин — Парацетамол; 10. Теофиллин — Трисамин, 11. Салициламид - Трисамин. Впервые построены равновесные диаграммы состояния и определены параметры точек нонвари-антного равновесия.

3. Изучены растворимость и кинетические параметры растворения лекарственных веществ из исследуемых модельных бинарных систем во всем диапазоне соотношений.

4. Впервые обнаружено, что эвтектическим составам отвечают экстремумы растворимости и скорости растворения составляющих их компонентов. Это позволяет отнести эвтектику к особым структурным образованиям, изменяющим энергетику системы в целом.

5. Экспериментально получены по две равновесных изотермы растворимости для каждой из систем «парацетамол — кофеин — вода», «парацетамол кислота аминокапроновая — вода»: а) путем растворения гомогенизированной смеси компонентов; б) путем последовательного растворения компонентов. Впервые обнаружено, что растворимость компонентов исследуемых систем одинакового состава зависит от способа приготовления раствора.

Методы и объекты исследования. Для решения поставленных задач использованы физико-химические методы исследования: дифференциально-термический анализ, визуально-политермический анализ, рентгенофазовый анализ, УФ — спектроскопия, изотермический метод определения растворимости, и ш vitro - метод определения скорости выхода активного компонента. В качестве объектов исследования выбраны лекарственные вещества имеющие неудовлетворительные характеристики по параметру растворимость: парацетамол, кофеин, анестезин, салициламид, теофиллин.

Практическая значимость работы. Результаты данных исследований предполагается использовать в качестве рекомендаций для рационального и научно-обоснованного создания лекарственных композиций с улучшенными и прогнозируемыми биофармацевтическими характеристиками. Использование таких рекомендаций, на наш взгляд, позволит уменьшить количества лекарственного вещества в лекарственной форме с сохранением необходимой терапевтической концентрации в тканях и биологических жидкостях организма, что с одной стороны будет способствовать повышению эффективности лекарственной формы, с другой - обеспечит снижение токсической нагрузки на организм. Таким образом, как нам представляется, будет обеспечено повышение терапевтической ценности твердых дозированных форм.

Получен патент на изобретение «Усовершенствованная водорастворимая форма теофиллина» (Патент РФ № 2240797 от 27.11.2004, Бюл. № 33) На основе проведенных исследований внедрены: - в учебный процесс методики контроля качества лекарственных веществ (акт внедрения: Самарский государственный медицинский университет, 06.2005).

- в производство субстанция лекарственного препарата «Тромефиллин» (акт внедрения: фармацевтическое предприятие ООО «Озон» 06.2005)

Разработан проект ФСП на субстанцию лекарственного препарата «Тромефиллин»

Положения, выносимые на защиту:

• Методологический подход к формированию лекарственных композиций с прогнозируемыми свойствами.

• Экспериментальные данные фазовых диаграмм состояния модельных двухкомпонентных систем.

• Экспериментальные данные по растворимости и скорости растворения труднорастворимых компонентов бинарных систем.

• Данные фазовых диаграмм растворимости систем: «Парацетамол - Кофеин - Вода» и «Парацетамол - Кислота аминокапроновая — Вода».

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались на конференции молодых исследователей «Аспирантские чтения -2001» (Самара, 2001 г.), на Межвузовской научно-практической конференции, посвященной 85-летию высшего образования на Урале (Пермь, 2001 г.), на 3-й Международной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2002 г.), на 59-й региональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2004), на международной научно-практической конференции «Наука и образование -2004» (Мурманск, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 6 статей в центральных научных журналах «Фармация», «Химико-фармацевтический журнал».

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Жнякина, Лидия Евгеньевна

ВЫВОДЫ

1. Методами физико-химического анализа исследованы модельные двух-компонентные лекарственные системы, включающие труднорастворимые лекарственные вещества.

2. Построены фазовые диаграммы состояния и определены параметры эвтек-тик (состав, температура плавления) для систем: парацетамол — мочевина, парацетамол - пирацетам, парацетамол — кислота аминокапроновая, кофеин — пирацетам, анестезин - пирацетам, салициламид — мочевина, парацетамол - салициламид, салициламид — кофеин, кофеин — парацетамол, тео-филлин - трисамин, салициламид - трисамин.

3. Изучены параметры растворимости компонентов, входящих в состав бинарных композиций. Установлено, что растворимость веществ из твердых дисперсий эвтектического типа вследствие взаимного влияния компонентов может значительно отличаться от исходной, как в сторону увеличения (в 1,5-21 раза), так и в сторону уменьшения (до 7 раз).

4. Исследованы кинетические характеристики и построены кинетические кривые высвобождения труднорастворимых компонентов из исходных субстанций, доэвтектических, эвтектических и послеэвтектических составов. Установлено, что эвтектическим составам соответствуют максимальные скорости растворения веществ.

5. Изучена изотермическая растворимость для тройных систем «парацетамол — кислота аминокапроновая — вода» и «парацетамол — кофеин — вода», для графического выражения результатов которой использована фазовая диаграмма по способу Схрейнемакерса.

6. Доказано, что концентрация насыщенного раствора труднорастворимого компонента системы, приготовленного растворением гомогенизированного состава, выше концентрации его насыщенного раствора, приготовленного последовательным растворением компонентов взятых в эвтектическом соотношении и в аналогичных количествах.

7. Разработан методологический подход к созданию лекарств с прогнозируемыми биофармацевтическими характеристиками с участием плохо растворимого лекарственного вещества, состоящий в том, что в качестве основы для формирования лекарственной формы предлагается использовать эвтектику активного лекарственного компонента с подходящим веществом-матрицей, в отношении которой поведен предварительный комплекс физико-химических исследований типа «состав - свойство».

8. Получен патент РФ на изобретение «Усовершенствованная водорастворимая форма теофиллина».

9. Разработан проект ФСП на лекарственный препарат «Тромефиллин».

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Жнякина, Лидия Евгеньевна, 2005 год

1. Алесковский, В.Б. Химия твердых веществ / В.Б. Алесковский. — М.,1978.-159 с.

2. Аномальный характер растворения смесей твердых веществ / A.C. Космынин, M.JI. Ткаченко, JI.E. Жнякина, A.C. Трунин, Ю.В. Мощенский П Тез. докл. 3-й Всероссийской конференции молодых ученых. Саратов, 2001.-С. 36.

3. Аносов, В.Я. Основные начала физико-химического анализа / В.Я. Аносов, С.А. Погодин. Л., 1947. - 876с.

4. Аносов, В.Я. Основы физико-химического анализа / В.Я. Аносов, М.И

5. Озерова, Ю.Я. Фиалков. -М., 1976. 503 с.

6. Арзамазцев, А.П. Применение дифференциальной сканирующей калориметрии в анализе лекарственных веществ / А.П. Арзамазцев II Фармация. 1982. -№ 1. - С. 36-40.

7. Арзамазцев, А.П. Стандартные образцы лекарственных веществ / А.П.

8. Арзамазцев, П.Л. Сенов. М., 1978. - 248 с.

9. Арзамазцев, А.П. Увеличение биодоступности труднорастворимогопротивоопухолевого препарата цифелин / А.П. Арзамазцев, Н.В. Вало-ва, H.A. Оборотова //Хим.-фарм. журн. 2001. - Т. 35. - № 8. - С.52-53

10. Берг, Л.Г. Введение в термографию / Л.Г. Берг. М., 1961, — 395 с.

11. Бергман, А.Г. Физико-химические основы изучения и использованиясоляных месторождений хлорид-сульфатного типа / А.Г. Бергман, НИ. Лужная. М., 1951. - 231 с.

12. Вержбицкий, Ф.Р. Высокочастотно-термический анализ / Ф.Р. Вержбицкий. Иркутск, 1986. - 240с.

13. Влияние ß циклодекстрина на растворимость некоторых стероидныхгормонов в воде / В. Г. Беликов, Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, Л.И. Драник II Фармация. 1991. - № 2. - С. 35-37.

14. Влияние измельчения сульфамонометоксина на его физико-химические характеристики и химиотерапевтическую эффективность / A.B. Савицкая, Э. И. Хантимер, Л.Г. Артемова, M.JI. Езерский II Фармация. 1990. - № 5. - С. 26-30.

15. Влияние пирацетама на растворимость и скорость растворения анестезина / JI.E. Жнякина, M.JI. Ткаченко, А.С.Космынин, A.C. Трунин, Ю.В. Мощенский II Фармация. 2001. - № 4. - С.28-29.

16. Воскобойников, Н.Б. Новые методы исследования растворимости в водно — солевых системах / Н.Б. Воскобойников, Г.С. Скиба, А.М. Ка-линкин. JL, 1986. — 114 с.

17. Высвобождение левомицетина в системе левомицетин — мочевина /

18. Р.В. Горошевич, A.C. Космынин, А.Э. Рожанская, M.JI. Ткаченко II Фармация.- 1991- № 5. С.63-64.

19. Горошевич, Р.В. Прогнозирование состава сложных лекарственныхформ с помощью математического моделирования / Р.В. Горошевич, А. С. Космынин, M.JI. Ткаченко // Тез. Докл. Юбилейной конференции фарм. факультета СамГМУ. Самара, 1996. - С. 86.

20. Государственная фармакопея СССР. М., 1989. -Т. 2 - 400 с.

21. Государственная фармакопея СССР М., 1987. - Т. 1 - 336 с.

22. Домбровская, Н.С. О применении визуально политермического метода при исследовании плавкости взаимных систем / Н.С. Домбровская II Изв. Сектора физ.-хим. анализа ИОНХ АН СССР 1953. -Т. 22. -С.155- 161.

23. Егунов, В.П. Введение в термический анализ / В.П. Егунов — Самара,1996.-270с.

24. Жнякина, U.E. Твердые дисперсные системы с участием парацетамола

25. JI.E. Жнякина, M.JI. Ткаченко, A.C. Трунин II Тез. докл. 3-й Всероссийской конференции молодых ученых. Саратов, 2001.— С. 23.

26. Жнякина, JI.E. Особенности растворения лекарственных веществ вэвтектических сочетаниях / JI.E. Жнякина II Научно-информационный межвузовский журнал Аспирантский вестник Поволжья. Самара, 2002. -№ 1.-С. 27-28.

27. Жнякина, Л.Е. Растворимость компонентов твердых дисперсий / Жнякина Л.Е., Ткаченко М.Л., Космынин A.C. II Труды 3-й Международной конференции молодых ученых и студентов. Самара, 2002 - Части 4-6.-С. 49.

28. Жнякина, Л.Е. Физико-химическое исследование твердых дисперсныхсистем с применением парацетамола и кофеина / Л.Е. Жнякина II Тез. докл. Конференции молодых исследователей «Аспирантские чтения — 2001».- Самара, 2001.- С. 80-82.

29. Изучение механизма высвобождения клофелина из твердых дисперсных систем на основе этилцеллюлозы / А.И. Тенцова, Е.А. Амирханян, С.Н. Егоров, А.Е. Добротворский И Фармация. 1987. - № 2. - С. 1619.

30. Изучение механизма высвобождения нифедипина из твердой дисперсной системы на основе полиэтиленгликоля 1500 / О.Н. Пожарицкая,

31. B. А. Вайнштейн, Л.Ф. Стрелкова, H.A. Калинина II Фармация. —1999. -Т. 48.- №2.-С. 18-20.

32. Использование циклодекстринов для улучшения биофармацевтическихсвойств диазолина / Е.В. Компанцева, М.В. Гаврилин, И.И. Монасты-рева, A.M. Куянцева, Л.А. Мичник, Т.Ю. Семенова II Хим.-фармац. журн. 1998. - Т. 32. - № 6. - С. 46-48.

33. Исследование взаимодействия ß — циклодекстрина с производными пиримидиндиона / В.Г. Беликов, Е.В. Компанцева, В.А. Попков, Ю.В. Ре-шетняк, Ю.К. Ботезат-Белый // Фармация. — 1989. — № 6. — С. 33-36.

34. Исследование взаимодействия ибупрофена с различными полимерами /

35. М.В. Гаврилин, Л.А. Лукашова, Е.А. Фатьянова, Чан Ван Зиеп, Е.В. Компанцева //Хим.-фармац. журн. 1999. - Т. 33. - № 11. - С. 33-35.

36. Исследование твердой дисперсной системы парацетамол пирацетам /

37. М.Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина, A.C. Космынин, A.C. Трунин, Ю.В. Мо-щенский II Здравоохранение Башкортостана. Уфа, 2002. - № 2. —1. C.64-66.

38. Кинетические особенности растворения в системе парацетамол мочевина/ Л.Е. Жнякина, М.Л. Ткаченко, A.C. Космынин, Ю.В. Мощенский //Хим.- фарм. журн.-2001.-Т. 35.- №12. С. 32-33.

39. Космынин, A.C. Исследование биодоступности гризеофульвина в бинарных смесях / A.C. Космынин, Е.В. Кирьянова, М.Л. Ткаченко //Тез. Докл. Юбилейной конференции фарм. факультета СамГМУ. Самара, 1996.-С. 48.

40. Курнаков, Н.С. Избранные труды / Н.С. Курнаков. М., 1961. - Т. 2.567 с.

41. Михайлова, A.B. Изучение биофармацевтических свойств твердых дисперсных систем, содержащих метронидазол / A.B. Михайлова, О.Н.

42. Пожарицкая, В.А. Вайнштейн //Фармация. 1999 - Т. 37 - № 2. - С. 20-22.

43. Мощенский, Ю.В. Авторское свидетельство №1376019 СССР. Устройство для дифференциального термического анализа / Ю.В. Мощенский, A.C. Трунин II Бюл. 7. 1988.

44. Мощенский, Ю.В. Дифференциальный сканирующий калориметр ДСК500 / Ю.В. Мощенский II Приборы и техника эксперимента. 2003. -№6.- С. 143- 144.

45. Некроигус, Е.С. Получение соединений включений ортофена и индометацина с ß — циклодекстрином и их дериватографический анализ / Е.С. Некрошус, В.Ю. Решетняк // Фармация. 1989. - № 3. - С. 29-34.

46. Патент США 5686133 // РЖ Химия 11 О 290 П. 1999.

47. Патент Франции 2758461 // РЖ Химия 22 О 255 П. 1999.

48. Пиняжко, Р. М. Методы УФ спектрофотометрии в фармацевтическом анализе / Р. М. Пиняжко, Т. Г. Каленюк. — Киев, 1970. 88 с.

49. Попков, В.А. Влияние твердых дисперсий на растворимость лекарственных веществ / В.А. Попков, В.Ю. Решетняк, И.И. Краснюк, Ю.В. Сковпень//Фармация. — 2004 № 1- С. 17-21.

50. Попков, В.А. Оценка термической стабильности лекарственных веществ / В.А. ПопковП Хим.- фарм. журн — 1983.- № 5. С. 623-625.

51. Практическое руководство по физико-химическому анализу. Конденсированные неметаллические системы / В.Я.Аносов, Н.П. Бурмистро-ва, М.И. Озерова, Г.Г. Цуринов. -Казань, 1971. 114 с.

52. Сарян, JI.A. Криоскопическое исследование и очистка бутадиона методом направленной сублимации / Л.А. Сарян, В А. Попков, Г.М. Дугаче-ва //Фармация. 1988. -№ 6. - С. 30-32.

53. Сарян, ЛА. Применение термических методов для стандартизации температур плавления и очистки лекарственных веществ / Л.А. Сарян, В.А. Попков, Г.М. Дугачева //Фармация. 1989. - № 3. - С. 23-25.

54. Спиридонова, М.Е. Оптимизация лекарственного обеспечения и путиповышения эффективности фармацевтической науки / М.Е. Спиридонова // Тез. докл. Республиканской Научной конференции. Харьков, 1986. — С.131-132.

55. Схрейнемакерс, Ф.А. Нон,- моно — и дивариантные равновесия / Ф.А.

56. Схрейнемакерс. — М., 1948. —208 с.

57. Тенцова, A.M. Твердые дисперсные системы в фармации / А.И. Тенцова, ■

58. А.Е. Добротворский II Фармация. — 1981.- № 2. С.65.

59. Ткаченко, М.Л. Взаимное влияние компонентов системы салициламидпарацетамол на растворимость / М.Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина, A.C. Космынин II Фармация. 2003. - № 1. — С. 23-25.

60. Ткаченко, МЛ. Исследование некоторых эвтектических систем лекарственных композиций в условиях ускоренного старения / М.Л. Ткаченко II Хим. фарм. журн. - 2002. — Т. 36. — № 12. - С. 21-23.

61. Ткаченко, М.Л. Особенности растворения в системе парацетамол — кислота аминокапроновая /М.Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина, A.C. Космынин II Хим.-фарм. Журн. 2002. - Т. 36. - № 11. - С. 55-56.

62. Ткаченко, М.Л. Усовершенствованная водорастворимая форма теофиллина / М.Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина II Патент № 2240797 от 27.11.2004, Бюл. № 33

63. Ткаченко, М.Л. Физико-химические исследования твердых смесей кофеина и парацетамола / М.Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина, A.C. Космынин II Хим.-фарм. журн. 2003. - Т. 37. - № 8. - С.34-36.

64. Трунин, A.C. Визуально — политермический метод / A.C. Трунин, Д.Г.

65. Петрова. Куйбышев, 1977. — 93с.

66. Уэндландт, У. Термические методы анализа / У. Уэндландт. — М.,1978.-528 с.

67. Федотов, С.В. Интерфейсное программное обеспечение DSC Tool. Руководство пользователя / С.В. Федотов. Самара. - 2002.

68. Физико-химическое исследование бинарных систем лекарственныхвеществ /Р.В. Горошевич, А. С. Космынин, А.Э. Рожанская, M.JI. Тка-ченко II Хим.-фарм. журн. — 1992 №2 — С. 73 - 76.

69. Физико-химическое исследование твердых гидрофильных смесей рутина с мочевиной / Р.В. Горошевич, А.С. Космынин, А.Э. Рожанская, М.Л. Ткаченко II Фармация. — 1993.- №3.- С. 15-18.

70. Шестак, Я. Теория термического анализа / Я. Шестак. М., 1987.455 с.

71. Ягодин, А.Ю. Высвобождение кислоты ацетилсалициловой, клофелинаи нозепама из твердых дисперсий на основе целлюлозы / А.Ю. Ягодин, А.В.Душкин, В.В. Болдырев // Фармация. 1991- № 3.- С. 69-71.

72. Akade, М.А. Influence of polyaetylene glycol 6000 and mannitol on the invitro dissolution properties of nitrofurantoin by the dispersion technique / M.A. Akade, D.K. Agrawal, A.K. Lauwog II Pharmazie. —1986. Vol. 41. -№ 12.-P. 849-851.

73. Bettinetti, J. On the thermal behavior of trimethoprim and sometrimethoprim compounds I J. Bettinetti, F. Jiordano, P. Ferloni // Farmaco. Ed. Sei.-1980.-Vol. 35.- №8. -P. 706-714.

74. Bloch, P. Phase diagrams and characteristics dissolution chlortalidoni onurea solid dispersions / P. Bloch, M. Elegakey, P. Speisen II Pharm. Acta Helv. 1982. - Vol. 57. - № 8. - P. 231-253.

75. Bogdanova, S. V. Enhanced dissolution of cinnarizine from solid dispersions

76. S.V. Bogdanova, N. Lambov, E. Minkov II Pharmazie.— 1981 — Vol 36— №6.-P. 415-416.

77. Burger, A. Ibuprofen and dexibuprofen — binary system and unusual solubility I A. Burger, K. Koller, W. Schiermeier II Sei pharm. 1994. — Vol. 62. -№2. -P. 141.

78. Chiou, W. L. Pharmaceutics application solid dispersion systems / W. L.

79. Chiou, S. Riegelman II J. Pharm. Sei. 1971. - Vol. 60. - № 9. - P. 12811302.

80. Comparative dissolution studies for mefenamic acid polyethylene glycolsolid dispersion systems and tablets / Owusu-Ababio Godfried, Ebubu Nkere K., Reams Renee, Habib Muhhamad II Pharm. Dev. and Technol. -1998. Vol.3. -№ 3. - P. 405-412.

81. Dubacs, G.L. Likeness solution rates different drugs ex solid dispersions onpolyethylene glycol basic / G.L. Dubacs, G.L. Ford II J. Pharm. Pharmacol. 1985. -Vol. 37.- №7. -P. 494-495.

82. El-Ridy, M.S. Thermal analyse of mixtures methansulphonatbromkriptinewith Coffeine / M.S. El-Ridy, J.E. Peck, D.O. Kildsig //Pharm. Industr. -1987.-Vol. 49.- № l.-P. 101-102.

83. Eshra, A. A study of indometacin nicotinamide solid dispersion / A. Eshra,

84. V. Naggar, N. Boraite II Pharm. Industr. 1986. - Vol. 48. - № 12. - P. 1557-1560.

85. Etman Mohhamed Ahmed. Hydrotopic and cosolvent solubilisation of indomethacin / Ahmed Etman Mohhamed, Hassan Nada Aly II Acta Pharm. (Croatia). 1999.- Vol. 49. - № 4. - P. 291-298.

86. Ford, G. Phase equilibrium and characteristics stability chlorpropamide andurea solid dispersions / G. Ford, M. Rubinstein II J. Pharm. Pharmacol. -1977. Vol. 29. - № 4. - P. 209-211.

87. Formulation et optimisation de dispersions solides / G. Pittaluga, P. Ramon,

88. M. Dupouy, P. Michaud, F. Rodriguez II Sei. Techn. Prat. Pharm. — 1988. — Vol. 4.-№8.-P. 663-668.

89. Forster, A. Characterization of glass solution of poorly water soluble drugsproduced by melt extrusion with hydrophilic amorphous polymers / A. Forster, J. Hempenstall, T. Rades II J. Pharm. And Pharmacol. — 2001. — Vol. 53. — N° 3. P. 303-315.

90. Geneidi, A.S. Preparation and characteristics in vitro dissolution ex quicklydiffunded glibenclamid solid despersion / A.S. Geneidi, M.L. Adel, E. She-hata II Can. Pharm. Sei. 1980. - Vol. 15. - № 4. - P. 78-80.

91. Ghosh, L.K. Product development studies on the tablet formulation of ibuprofen to improve bioavailability /L.K. Ghosh, N.C. Ghosh, M. Chatterjee II Drug Dev. and Ind. Pharm. 1998. - Vol. 24. - № 5. - P. 473-477.

92. Improvement of dissolution and absorption characteristics of ubidecarenoneby dimethyl-ß-cyclodextrin complexation / M. Ueno, T. Horiuchi, F. Hirayama, K. Uekama II Acta Pharm. Nord. 1989. - Vol. 1. - № 2. - P. 99104.

93. Jain, N. In vitro dissolution rate enhancement of a combination of drugs viasolid dispersion / N. Jain, R. Parikh //Ind. J. Pharm. Sei. 1986. - Vol. 48. -№ 3. - P. 64-66.

94. Kata, M. Increasing the solubility characteristics of pharmaca with cyclodextrins / M. Kata, G. Kedvessy //Pharm. Industr. 1987. - Vol. 49. - № l.-P. 98-100.

95. Khan, Gul Majid. Preparation, characterization and physicochemical properties opinion different crystal form ibuprofene / Majid Khan Gul, Zhu Jiabi II Drug Dev. And Ind. Pharm. 1998. - Vol. 24. - № 5. - P. 455-46.

96. Le Chatelier H. Sur la dissotiation du carbonate de chaux. /II. Le Chatelier

97. C.R. Acad. Sei.-Paris, 1886.- №21.-P. 102.

98. Le Chatelier H. De L' action de la chaleur sur its argiles / H. Le Chatelier II

99. Bull. Soc. Frans, mineral. 1887. - № 10. - P. 204 - 211.

100. Leucuta, S. Physicochemical research Phenobarbital's hydrophilic solid dispersions / S. Leucuta, M. Neamtu II Ann. Pharm. Franc. 1981. - Vol. 38. -№ 5.-P. 411-420.

101. Margarit, M. Solubility of solid dispersions of pizotifen malate and povidone / M. Margarit, M. Marin, M. Contreras // Drug Dev. and Ind. Pharm. -2001.-Vol. 27.-№6.-P. 517-522.

102. McGinity, J. W. Crystallinity and dissolution rate of tolbutamide solid dispersions prepared by the melt method / J. W. McGinity, P. Mancent, H. Steinfink //J. Pharm. Sei. 1984. - Vol. 73. - № 10. - P. 1441-1444.

103. Mohamed, M.S. Characteristics of dissolution ibuprofen polyethylene glycol 6000 solid dispersions / M.S. Mohamed, F.S. Ghazy, M.A. Mahdy H Pharm. Indust.- 1985.-Vol. 47.-№ 12.-P. 1293-1295.

104. Morteza Rafiee-Tehrani Formulation of theophylline controlled release tablets: in vitrol in vivo and stability studies I Rafiee-Tehrani Morteza, Jafari-Azai Zahra II Acta pharm. (Croatia). 1998. - Vol. 48. - № 3. - P. 155156.

105. Mura, P. Ibuprophen / urea solid dispersions. Influence urea on dissolution /

106. P. Mura, A. Liguori, G. Bramanti II Farmaco. Ed. Prat. 1986. - Vol. 41. -№ 12.-P. 377-387.

107. Mura, P. Phase equilibria, crystallinity and dissolution rate of ibuprofen —polyethylene glycol 20000 solid dispersions / P. Mura, A. Liguori, G. Bramanti II Farmaco. Ed. Prat. 1987. - Vol. 42. - № 6. - P. 157-164.

108. Mura, P. Preparation and dissolution characteristics of solid dispersions ofibuprofen in various polyethylene glycols / P. Mura, A. Liguori, G. Bramanti II Farmaco. Ed. Prat. 1987. - Vol. 42. - № 6. - P.149-156.

109. Paloma De La Torre. Preparation, dissolution and characterization ofpraziquantel solid dispersions / De La Torre Paloma, Torrado Susana, Torrado Santiago II Chem. and Pharm. Bull. 1999. - Vol. 47. - № 11. - P. 1629-1633.

110. Paracetamol propyphenazone interaction and formulation difficultiesassociated with eutectic formation in combination solid dosage forms / S. Zalac, M. Khan, I. Zahirul, V. Gabelica II Chem. and Pharm. Bull. 1999-Vol. 47. - № 3. - P. 302-307.

111. Pawlaczuc, J. Klatraty sulfonamidow z (3 — cyclodekstryna i ich rozpuszczalnosc / J. Pawlaczuc, T. Hladon, M. Przewzna // Acta pol. Pharm. — 1988.-Vol. 45.- №2.-P. 160-164.

112. Physicochemical characterization and drug release studies of naproxen soliddispersions using lactose as a carrier / Harisawa Noriyuki, Danjo Kazumi, Haruna Mitsumasa, Otsuka Akinobu II Chem. and Pharm. Bull. 1998. — Vol. 46.- № 6. - P. 1027-1030.

113. Piccolo, J. Influence of crystalline state and particle size on the dissolutionrate of erythromycin estolate / J. Piccolo, A. Sakr // Pharm. Indust. — 1984. -Vol. 46,-№ 12.-P. 1277-1279.

114. Radecki, A. Studies on use differential thermal and thermogravimetric techniques for checking compositions of some drug formulations / A. Radecki, M. Wesolowski // J. Therm. Anal. . 1979. - Vol. 17. - № 1. - P. 73-80.

115. Ramadan, E.M. Bioavailability and erosive activity of solid dispersions ofsome non-steroidal anti-inflammatory drugs / E.M. Ramadan, N. Abd El-Gawad, A.T. Noith //Pharm. Industr. 1987. - Vol. 49. - № 5. - P. 508513.

116. Roberts Austen JV.C. Proc. Inst. Mech. Engrs. / W.C. Roberts - Austen.1899.-P. 35.

117. Sekiguchi, K. Studies on absorption of eutectic mixture. A comparison of thebehavior of eutectic mixture of sulfathiazole in man / K. Sekiguchi, N. Obi I I Chem. pharm. Bull. 1961. - № 9. - P. 866-872.

118. Solid dispersions / D. Duchene, S. Henry, B. Legendre, C. Souleau, F.

119. Puisieux II Acta pharm. Suec. 1981.-Vol. 18.-№2.-P. 103-104.

120. Solid phenylbutazone dispersions in polyethylene glycol 20000 / F.Forni, V. Jannuccelli, G. Coppi, M. Bernabei II Pharm. Industr. 1988. - Vol. 50. -№ 12.-P. 1405-1408.

121. Suzuki, H. Influence of water-soluble polymers on the dissolution of nifedipine solid dispersions with combined carriers / H. Suzuki, H. Sunada II Chem. Pharm. Bull. 1998. - Vol. 46. -№3. - P. 482-487.

122. Tachibana, T. / T. Tachibana , A. Nakamura II Kloid Z. 1965. - Bd.203.-P. 130-131.

123. Tasic, L.M. Influence of beta-cyclodextrin on the solubility and dissolutionrate of paracetamol solid dispersions / L.M. Tasic, M.D. Jovanovic, Z.R. Djuric II J. Pharm. Pharmacol. 1992. - Vol.44. - №1 - P. 52-55.

124. The effect impact of comminution stage with hydroxypropylcellulose ondrug water — solubility / Tatsuhico Ymada, Nriyasu Saito, Teruco Imai, Masaci Otagiru II Chem. and Pharm. Bull. 1999. - Vol. 47. - № 9. - P. 1311-1313.

125. The role of various surfactants and fillers in controlling the release rate of theophylline from HPMC matrices / A. Nokhodchi, P. Khaseh, T. Gha-fouurian, M.r. Siahi-Shabad II STP pharma sei. 1999. - Vol. 9. - № 6. -P. 555-560.

126. Veiga Francisco. Influence of the preparation method on the physicochemi-cal properties of tolbutamide / cyclodextrin binary systems / Francisco Veiga, Catarina Fernandes, Philippe Maincent II Drug Dev. and Ind. Pharm.-2001.-Vol. 6.-P. 523-532.

127. Was sind Arzneimittel mit problematischer Bioverfiigbarkeit / H. Blume, M. Siewert, H. Reimann, K. Kübel-Thiel, E. Mutschier II Pharm. Ztg. 1987. — Bd. 132. -№84. -P. 2025-2031.