Оптимизация исследования двойных эвтектических систем из лекарственных и биологически активных веществ методом ДСК тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Агафонова, Евгения Вячеславовна

• Агафонова, Евгения Вячеславовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Агафонова, Евгения Вячеславовна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

1.1 Эвтектические композиции из лекарственных и биологически активных веществ и их практическое применение

1.2 Методы экспериментального исследования эвтектик

1.3 Расчетные методы нахождения характеристик эвтектик

1.3.1 Определение температур и составов эвтектик двойных эвтектических систем

1.3.2 Определение энтальпий плавления эвтектик

1.4 Сравнение характеристик эвтектик, полученных расчетным и экспериментальным способами

1.5 Расчетно-экспериментальные методы нахождения эвтектических характеристик

2. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Разработка алгоритма метода

2.2 Разработка программного обеспечения

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Инструментальное обеспечение исследований

3.1.1 Дифференциальная сканирующая калориметрия

3.1.2 Рентгенофазовый анализ (РФА)

3.2 Исследование индивидуальных лекарственных и биологически активных веществ, входящих в состав двойных эвтектик

3.2.1 Объекты исследования

3.2.2 Методика исследования индивидуальных биологически активных и лекарственных веществ

3.2.3 Определение температур плавления

3.2.4 Определение энтальпий и энтропий плавления

3.2.5 Определение криоскопических констант

3.2.6 Определение термической стабильности при

термоциклировании

3.2.7 Воспроизводимость свойств после длительного хранения

3.3 Исследование двойных эвтектических систем

3.4 Термоциклирование эвтектических составов

3.5 Стабильность эвтектик после хранения

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Двойные эвтектические системы

4.1.1 Система метронидазол-кларитромицин

4.1.2 Система сульфаметоксазол-триметоприм

4.1.3 Система сульфаметоксазол-карбамид

4.1.4 Система сульфаметоксазол-никодин

4.1.5 Система триметоприм-карбамид

4.2 Оценка погрешностей метода "оптимизации состава"

4.2.1 Влияние степени разделения пиков на результат расчета

4.2.2 Оценка инструментальных погрешностей ДСК

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

ПРИЛОЖЕНИЕ 3

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация исследования двойных эвтектических систем из лекарственных и биологически активных веществ методом ДСК»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. В последние годы наблюдается все возрастающий интерес к эвтектическим системам, состоящим из органических веществ, с точки зрения практического применения. Например, все большее значение приобретают глубокие эвтектические растворители (Deep eutectic solvents), обладающие повышенной растворяющей способностью, легко регенерирующиеся и безопасные для окружающей среды [1, 2, 3, 4]. Такие растворители, обладающие аномальными свойствами, начинают применяться в различных отраслях, в том числе в фармацевтике с целью повышения степени и скорости растворения лекарственного вещества для улучшенной и быстрой доставки в организм. Кроме того, было обнаружено, что эвтектический тип взаимодействия реализуется в уже готовых твердых лекарственных формах (например, в таблетках [5, 6, 7]), в своем составе содержащих несколько активных действующих компонентов - индивидуальных веществ лекарственного и биологически-активного типа, каждое из которых имеет свой спектр действия. При использовании нескольких компонентов в составе одного лекарственного препарата редко учитываются физико-химические процессы, протекающие между ними, которые могут как положительно, так и отрицательно сказываться на свойствах препарата. Примером положительного влияния эвтектики является синергизм - когда индивидуальные вещества, будучи применёнными в смеси, дают терапевтический эффект намного больший, чем эффект, ожидаемый от простой арифметической суммы эффектов раздельно применяемых веществ. Применение комбинированных препаратов, в которых реализуется данный процесс, может позволить достичь желаемого терапевтического эффекта при уменьшенных дозах, чтобы снизить накопление этих веществ в организме и тем самым минимизировать риск побочных явлений. Но, поскольку растворимость и скорость растворения активного компонента в системе зависят от соотношения компонентов и от рода взаимодействия между ними [9, 10], повышение биодоступности и растворимости при использовании компонентов в эвтектике связано не только со

связью растворимости и температуры плавления, но и с не совсем еще изученными свойствами эвтектик. Существующие методики и приемы построения фазовых диаграмм бинарных простых эвтектических систем, состоящих из биологически активных и лекарственных веществ, требуют больших затрат времени. Это не всегда оправдано, особенно в случаях, когда нужно оперативно определить только такие свойства эвтектики, как соотношение компонентов, температуру и энтальпию плавления. Поэтому актуальна разработка экспрессных методов определения параметров эвтектических соединений с целью оптимизации состава будущего лекарственного препарата.

Цель работы - разработка модифицированного экспрессного расчет-но-экспериментального метода определения параметров эвтектических точек (состава, температуры и энтальпии плавления) двойных систем, состоящих из лекарственных и биологически активных веществ.

Для осуществления данной цели необходимо решить следующие задачи:

• определить характер изменения энтальпии индивидуального вещества при плавлении его в составе эвтектической системы;

• выявить, какой способ разделения пиков плавления дает наименьшую погрешность;

• определить или уточнить термодинамические характеристики плавления исследуемых индивидуальных лекарственных и биологически активных веществ методом ДСК с целью применения их в расчетных и расчетно-экспериментальных методах;

• разработать программное обеспечение для определения состава и параметров плавления эвтектик различными методами, а также характеристик индивидуальных веществ (энтропия плавления, криоскопические константы, интегральную чистоту) и бинарных систем (энтальпию и энтропию плавления, смешения, коэффици-

енты активности), погрешности измерений по стандартной методике.

В диссертации предложен новый метод «оптимизации состава» для определения характеристик бинарных эвтектик, состоящих из лекарственных и биологически активных веществ. Метод разработан и апробирован на органических объектах, в отличие от известных методов, ориентированных, главным образом, на неорганические соединения. Методом ДСК впервые определены или уточнены значения температур, энтальпий, энтропий плавления и полиморфных переходов, криоскопические константы 21 лекарственного и биологически активного вещества. С использованием этих значений впервые рассчитаны температуры и теплоты плавления эвтектических точек методом Шредера - Ле Шателье, проведено их сопоставление с экспериментальными значениями. Впервые построены фазовые диаграммы изучаемых систем. Экспериментально определена чистота, сохранность при хранении и многократном плавлении (термоциклировании) исследуемых индивидуальных лекарственных и биологически активных веществ.

В работе впервые предложен и апробирован экспрессный расчетно-экспериментальный метод «оптимизации состава», позволяющий с малыми трудозатратами определять эвтектическое соотношение систем с простой эвтектикой. Расчетным, расчетно-экспериментальным, а также экспериментальным методами определены термодинамические характеристики эвтектик, состоящие из лекарственных и биологически активных веществ. Произведено сравнение данных, полученных с использованием этих методов. Разработано программное обеспечение для определения чистоты и расчета основных характеристик как индивидуальных веществ, так и в составе смесей с использованием оригинального прибора ДСК-500.

Основные положения, выносимые на защиту:

• методика экспрессного расчетно-экспериментального метода «оптимизации состава» для определения эвтектических

характеристик бинарных систем с простой эвтектикой, состоящих из лекарственных и биологически активных веществ;

• экспериментально определенные или уточненные температуры, энтальпии и энтропии плавления 21 исследуемых индивидуальных лекарственных и биологически активных веществ и пяти эвтектик;

• данные по сохранности и стабильности исследуемых веществ и эвтектик при хранении при комнатной температуре, а также при многократном плавлении.

1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

1.1 Эвтектические композиции из лекарственных и биологически активных веществ и их практическое применение

Используемые в промышленности материалы редко являются индивидуальными веществами, а представляют собой сложные многокомпонентные системы, которые при получении сплавлением образуют фазы. Для применения таких материалов на практике необходимо знать условия образования и существования стабильных фаз, их структуру и количественное соотношение компонентов при их образовании. Такую информацию может дать диаграмма состояния (фазовая диаграмма), для построения которой используют теоретические и экспериментальные методы. К последним относятся термические, рентгеновские, дилатометрические и другие методы.

На рисунке 1.1 приведены диаграммы двойных систем эвтектического типа [11]. На рисунках 1.1а и 1.16 показаны эвтектические системы, в которых отсутствует взаимная растворимость в твердом состоянии. На данной диаграмме имеется четыре области существования стабильных фаз: L - жидкость - в жидком состоянии компоненты смешиваются неограниченно, L + A, L + В — области сосуществования жидкого раствора и кристаллов одного из компонентов, А + В - область кристаллов.

Эвтектическая точка Е - точка пересечения двух линий ликвидуса, которая характеризуется эвтектическим составом и эвтектической температурой. На рисунке 1.1 в приведена фазовая диаграмма эвтектической системы с ограниченной растворимостью компонентов в твердом состоянии - с образованием твердых растворов а и Р на основе компонентов А и В. Данные системы не образуют промежуточных фаз и потому называются простыми эвтектическими. При образовании промежуточных фаз диаграмма состояния имеет вид, изображенный на рисунке 1.1г. Данная система может быть рассмотрена как система, состоящая из трех простых эвтектических систем, имеющих смежные компоненты.

л- __ А "

я 1 ! 1

1 1 1 1 а+1' \

1

! —1™..,

%8 6

Рис. 1.1. Виды эвтектических диаграмм:

а) с отсутствием взаимной растворимости компонентов в твердом состоянии,

б) эвтектическая температура практически совпадает с температурой чистого компонента, в) эвтектическая система с ограниченной растворимостью в твердом

состоянии, г) с образованием промежуточных фаз, д) с образованием монотектики.

На рисунке 1.1д показано образование монотектических сплавов. При монотектическом превращении образуется жидкая и твердая фазы. Жидкая кристаллизуется при более низкой температуре. В случае эвтектического превращения обе фазы кристаллизуются одновременно [12].

Твердые лекарственные формы составляют 85% всей фармацевтической продукции. Большинство твердых лекарственных форм - таблетки. У таблеток большое количество преимуществ перед другими лекарственными формами - легкость использования, упаковки, транспортировки и хранения, высокая однородность состава и воспроизводимая кинетика растворения [5]. Однако у таблеток, как лекарственных форм, имеются и недостатки - плохая растворимость в воде и недостаточная проницаемость через оболочки организма (биодоступность). Это является причинами отказа в некоторых случаях от использования лекарственных веществ, имеющих хорошие терапевтические свойства и обладающих низкой токсичностью в составе таблеток. Иногда, чтобы улучшить биофармацевтические показатели в описанных случаях, труднорастворимое вещество в лекарственную форму вводится в составе твердой дисперсии эвтектического типа, при этом вторым компонентом лекарственной формы является гидрофильная технологическая добавка [13]. При образовании эвтектики между лекарственным компонентом и гидрофильным носителем увеличивается скорость перехода активного компонента в раствор, а также растворимость труднорастворимого лекарственного компонента [14]. «Последнее обстоятельство не может быть объяснено с позиции размеров кристаллов, а свидетельствует об особых свойствах эвтектических составов. Так, эвтектические составы, приготовленные простым механическим смешением компонентов и не обладающие обычно высокой дисперсностью, тем не менее имеют примерно такие же характеристики по растворимости, как и составы, приготовленные методом плавления с последующим охлаждением» [15]. Как известно, уникальным свойством эвтектической смеси является более низкая температура плавления, чем у чистых компонентов.

Образование эвтектик в лекарственных препаратах может иметь как положительный эффект, так и отрицательный. Тройные эвтектические смеси с целью улучшенной доставки лекарственного вещества с успехом были впервые применены еще в 1907, когда была разработан жидкий анестетик Бонаинса, состоящий из фенола, кокаина и ментола в эвтектических соотно-

шениях [16, 17]. Эффект повышенного проникновения эвтектических концентраций через кожу был показан при образовании двойных эвтектических смесей ибупрофена с терпенами [18]. Увеличение проникновения через кожные оболочки также позже было показано для пропранола [19] и лидокаина [18] при их эвтектическом соотношении с жирными кислотами и ментолом соответственно. Примером положительного влияния эвтектики также является двойная система лидокаин - прилокаин. Лидокаин и прилокаин, как индивидуальные вещества, будучи твердыми при комнатной температуре, образуют жидкую эвтектику с температурой плавления 16 °С и используются для приготовления ЕМЬА™ - местного анестетика для поверхностной анестезии. Лекарственный препарат с таким составом способен быстрее проникать через поверхность кожи, чем при применении каждого из компонентов по отдельности [20, 21]. При этом указывается, что в данном случае при образовании эвтектики изменений в молекулярной ориентации молекул методом инфракрасного спектроскопического анализа не было выявлено.

Были предприняты попытки с использованием математической модели и экспериментальных данных связать температуру плавления лекарственного вещества со способностью проникать через ткани человека, пытаясь этим самым объяснить, что именно по этой причине эвтектики более легко проникают через поверхность кожи и других оболочек [22, 23]. Согласно теории идеальных растворов, понижение температуры плавления вещества увеличивает его растворимость в любых растворителях, включая кожные липиды, однако эта растворимость в эвтектическом соотношении принимает аномально высокие значения, которые не вписываются в данную теорию.

В работе [24] изучено образование эвтектической системы между ибу-профеном и углеводородами терпенового ряда. Установлено, что данные системы имеют повышенную биодоступность при проникновении через кожу. Проникновение ибупрофена через человеческие эпидермальные мембраны из эвтектической системы измерялось и сравнивались со способностью к проникновению через кожу водных растворов углеводородов терпенового

ряда. Каждый набор эвтектической системы «ибупрофен-терпен» образовывал значительные увеличения в проникновении через оболочки по сравнению с водными растворами терпенов. Например, система ибупрофен - тимол 40:60 % по массе имела проницаемость 150 мг/(см -ч), что в 5,9 раз больше насыщенного водного раствора с тимолом в случае предварительно обработанной кожи и 12,7 раз для кожи, предварительно необработанной. Состав и температура плавления эвтектики в данном случае определялись экспериментально при помощи ДСК и инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье для определения природы взаимодействия. Инфракрасная спектроскопия с Фурье-преобразованием показала, что только терпены, которые образуют водородные связи с ибупрофеном, могут образовывать эвтектические системы.

Эвтектические системы применяют при изготовлении лекарственных препаратов ибупрофена с участием полоксамера 188 (BASF) и ментола [25]. В работе показано, что при использовании ибупрофена в эвтектическом соотношении с указанным веществом биодоступность его повышается.

Статья [26] посвящена «явлениям, проходящим в смеси салициламид — парацетамол, которая обладает аномальными значениями растворимости». Установлено, что изучаемая бинарная система салициламид — парацетамол относится к эвтектическому типу физико-химического взаимодействия. Показано, что «с увеличением содержания в системе парацетамола наблюдается повышение растворимости и скорости растворения салициламида с максимумами для эвтектического состава». Также показано, «что растворимость и скорость растворения парацетамола с увеличением в смеси доли салициламида понижаются с небольшим относительным максимумом этих показателей для эвтектического состава».

В последнее время появился новый класс растворителей - так называемых глубоких эвтектических растворителей (Deep eutectic solvent - DES), имеющих повышенную растворяющую способность. Эти растворители могут образовываться путем смешения, например холинхлорида с донорами водо-

родных связей (аминами, кислотами, спиртами). Преимуществом таких растворителей является то, что они не взаимодействуют с водой, биоразлагаемы и нетоксичны. В работе [27] также показано, что растворимость вещества в DES в несколько раз превышает растворимость этого же вещества в традиционно применяемых растворителях, входящих в состав DES. Например, если растворимость бензойной кислоты в водном растворе мочевины составляет 11 мг/мл, в холинхлориде - 7 мг/мл, то растворимость бензойной кислоты в чистой эвтектике мочевины и холинхлорида составляет 229 мг/мл. Кроме того, температура плавления этой эвтектики составляет всего лишь 17 °С, то есть она является жидкой при комнатной температуре, в отличии от чистого холинхлорида, (температура плавления которого около 320 °С) и мочевины (температура плавления - 151°С) [4].

С участием эвтектик разработаны также самонаноэмульгируемые системы доставки лекарств (a self-nanoemulsifïed drug delivery system - SNEDDS) как еще одно решение проблемы биодоступности лекарственных веществ. Например, для широко известного в косметологической и фармацевтической промышленности CoenzymeQio (CoQio), обладающего плохой растворимостью и биодоступностью, проблему in vitro растворения решали многие ученые, и ее удалось решить только с использованием CoQi0 в составе эвтектической системы с ментолом [28].

Мало изучены и отличия эвтектических смесей от остальных. Это препятствует возможности предсказать и/или определить случайное образование эвтектики и потенциально нежелательный эффект при производстве таблеток. Несмотря на вышеописанные преимущества таблеток как лекарственных форм, существуют три главных аспекта, по которым таблетки проигрывают перед другими лекарственными формами - это пониженные однородность, растворимость и химическая стабильность. Следствием уменьшения химической стабильности может быть изменение цвета препарата, уменьшение времени растворения или растворимости препарата, а также неконтролируемое воздействие на организм при применении его как лекарства. К потере лекар-

13

ственным веществом химической стабильности могут привести различные явления, одним из которых является неконтролируемое образование эвтектики среди двух или более активных компонентов или между активными компонентами и вспомогательными веществами в данном составе таблетки.

Чтобы избежать ненужных последствий образования эвтектики или, наоборот, спрогнозировать ее образование в желаемом случае, необходимо знать условия, при которых она образуется. Кроме того, необходимо знать и использовать основные расчетные и расчетно-экспериментальные методы построения диаграмм плавкости эвтектических двухкомпонентных систем, по которым наглядно можно увидеть температуру и состав эвтектической точки.

1.2 Методы экспериментального исследования эвтектик

Основным методом поиска эвтектических точек является построение фазовых диаграмм на основе данных, полученных при помощи дифференциального термического анализа (ДТА) или дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Кроме того, эвтектическая система может быть дополнительно изучена методами высокотемпературной микроскопии, рентгеновской дифрактометрии, термическим гравиметрическим анализом, и др.

К плюсам экспериментальных методов нахождения эвтектической точки можно отнести наглядность работы - результат нагляден и не возникает сомнений, что система данных веществ является простой эвтектической. Экспериментальные методы построения основаны на проведении трудоемкой работы по исследованию температуры плавления твердых дисперсных систем с максимальным количеством возможных соотношений концентраций. Это необходимо для более точного экспериментального нахождения точки эвтектики. Трудоемкость экспериментальных методов заключается в большом количестве опытов, в обязательности их выполнения неоднократно. Кроме того, точность экспериментальных методов зависит от качества оборудования. Тем не менее, эта работа интенсивно ведется во всех промышлен-

но развитых странах. Постановка опыта дает непосредственный результат, но требует, помимо больших затрат труда, также значительных затрат средств и материалов. Процесс сильно растянут во времени. Часто от начала серии опытов до ее завершения проходят месяцы или годы, особенно для систем с числом компонентов от пяти и выше.

Несомненно, что опыт является основным источником наших знаний о свойствах веществ и процессах, однако необходимо тщательно оценивать, действительно ли в данном конкретном случае требуется постановка новых опытов, или в нашем распоряжении уже имеется достаточно экспериментального материала и надо лишь суметь извлечь из него необходимые сведения. На рисунке 1.2 приведены ДСК кривые физических смесей и твердых дисперсий при различных концентрациях карбамазепина [29], выраженных в массовых долях. Аналогичным образом методом ДСК исследовано множество твердых дисперсных лекарственных систем с участием ибупрофена [25], холестерина [30], парацетамола [27, 31], салициламида, мочевины, пирацета-ма, кофеина, аминокапроновой кислоты, анестезина [32] и др.

Эвтектика может образовываться только в твердых дисперсиях. Причем эвтектический тип взаимодействия - далеко не единственный в таких системах. Что касается приготовления эвтектик, то в работе [29] сообщается, что эвтектическая смесь может быть приготовлена простым растиранием компонентов в ступке, а затем медленным расплавлением приготовленной смеси и медленным охлаждением. Второй вариант - это раздельное плавление компонентов и дальнейшее их смешивание в жидком состоянии. Известен также третий вариант - смешивание компонентов в ступке с добавлением небольшого количества растворителя.

о тз с ш

20 70 120 170 220

Температура, °С

20 70 120 170 ¿о

Температура, °С

а

Рис. 1.2. а) ДСК кривые физических смесей при различных концентрациях карбамазепина, выраженных в массовых долях (%): (1) 2.5; (2) 5; (3) 7.5; (4) 20; (5) 50; (6) 70; (7) 80; (8) 90; б) ДСК кривые медленно охлаждаемой твердой дисперсии при различных концентрациях карбамазепина, выраженных в массовых долях (%): (1) 2.5; (2) 5; (3) 7.5; (4) 17.5; (7) 20; (8) 30; (9) 40; (10) 50; (11) 60; (12) 70; (13) 80;

(14) 90 [33]

Калориметрические измерения смесей проводятся обычно со скоростью нагрева 10 °С/мин в атмосфере азота с целью предотвращения окислительных реакций [32]. Вес образцов варьируют от 2,5 до 15 мг в зависимости от чувствительности используемого ДСК-прибора и исследуемого вещества [32, 34]. На рисунке 1.3 приведена графическая зависимость формы ДСК-кривой (температур начала плавления, середины пика и конца плавления) от массы образца. На рисунке 1.4 показано отличие пика плавления индивидуального вещества от пика плавления эвтектической смеси и твердого раствора [34, 35].

Температура

и

о

г»

еб

КЗ

аг

о

н

5 10

Масса, мг

X

оп

° Ттах £

Рис. 1.3. Влияние массы образца на форму пика ДСК-кривой, Топ - температура начала плавления, Ттах - температура максимума пика, Тепе! - температура конца

плавления.

Тр

1—7

J

AHeu

АН"

(b) Eutectic

То

Тр

Pune

(с) Solid Solution

Рис. 1.4. Типичные формы ДСК-кривых для а) чистого вещества, Ь) эвтектической смеси, с) твердого раствора (Тт - температура плавления, Т0 - температура начала плавления, Теи - температура плавления эвтектики, Тр - температура пика, ДНГ-

энтальпия плавления)

Рентгеновская дифрактометрия (рентгенофазовый, рентгенострук-турный анализ) применяется при исследовании эвтектик лекарственных веществ с целью изучения их кристаллической структуры. Данный метод позволяет также определить качественный состав образца и исследовать его текстуру. При помощи данного метода можно распознать относится ли смесь к физическим смесям или к твердым дисперсиям [29]. Примеры профилей рентгеновских дифрактограмм физических смесей и твердых дисперсий при различных концентрациях карбамазепина приведены на рисунке 1.5.

РЕв 6000

РЕв 6000

,п

свг н

НиМкмГЬкш

20 0

О

Рис. 1.5. Профили рентгеновской дифрактометрии некоторых физических смесей (А) и твердых дисперсий (Б) при различных концентрациях карбамазепина, выраженных в массовых долях (%)

1.3 Расчетные методы нахождения характеристик эвтектик

1.3.1 Определение температур и составов эвтектик двойных

эвтектических систем

Для определения температур и составов эвтектик выведено множество уравнений. Большинство из них эмпирического характера и могут использоваться лишь для определенного класса соединений. Рассмотрим методы определения эвтектических точек, применимые к органическим системам, не рассматривая методы определения эвтектических характеристик по зависимостям «гомолог - свойство», что при изучении лекарственных веществ не всегда является целесообразным, поскольку лекарственные вещества чаще

всего не принадлежат конкретной гомологической группе, а принадлежат различным классам соединений.

Для нахождения точки эвтектики широко используется уравнение Шредера - Ле-Шателье [26, 36, 37], который рассматривает систему как идеальную:

1п х =

АЯ0

я

т т

V о 1 .

\

(1-1),

где ЛН0 - энтальпия плавления чистого компонента, Т0 - измеряемая температура плавления чистого компонента, Т - точка плавления, х - мольная доля одного из компонентов в жидком виде.

Для системы, состоящей из двух веществ А и В имеется следующее выражение:

=

АН

/А

1п ав =-

Я

АН

/В

Я

1

Л

Т

X

т~

(1.2),

(1-3),

где а - активность жидкого компонента А или В в равновесии с твердым веществом или носителем. Для неидеальной бинарной системы уравнение переписывается в виде (1.4):

1п аР =Ь--

Р Т

(1.4).

Под активностью подразумевается а = £ • х, где f - это коэффициент активности, который принимает в расчет взаимодействия веществ и отклонения от идеальности.

Недостатком использования уравнения Шредера-Ле Шателье является то, что оно выведено исходя из допущения, что теплота растворения равна теплоте плавления компонента и не зависит от температуры, поэтому применение данного метода возможно лишь в системах, которые близки к идеальным или же для оценочного прогноза эвтектических параметров. Характеристики плавления индивидуальных веществ могут быть найдены как экспе-

риментально при помощи метода ДСК, так и различными расчетными способами [38, 39, 40,41,42].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Агафонова, Евгения Вячеславовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Dai, У. Natural deep eutectic solvents as new potential media for green Technology / Y. Daia, J. v. Spronsenb, G.-J. Witkampb, R. Verpoortea, У. H. Choia // Analytica Chimica Acta. - 2013. - V. 766. - P. 61-68.

2. Hayyan, A. Glucose-based deep eutectic solvents: Physical properties / A. Hayyan, F. S. Mjalli, IM. AINashef, Y M. Al-Wahaibi, T. Al-Wahaibi, M. A. Hashim // Journal of Molecular Liquids. - 2013. - V. 178. - P. 137 - 141.

3. Hayyan, M. Are deep eutectic solvents benign or toxic? / M. Hayyan, M. A. Hashim, A. Hayyan, M. A. Al-Saadi, I. M. AINashef, M. E.S. Mirghani, 1. K. Saheed // Chemospere. - 2013. - V. 90. - P. 2193 - 2195.

4. Morrison, H. G. Characterization of thermal behavior of deep eutectic solvents and their potential as drug solubilization vehicles / H. G. Morrison, С. C. Sun, S. Neervannan // Int. J. Pharm., 2009. V. 378. P. 136-139.

5. Bi, M. Mechanism of eutectic formation upon compaction and its effects on tablet properties / M. Bi, S.-J. Hwang, K. R. Morris // Thermochimica Acta. -2003.-V. 404.-P. 213-226.

6. Yong, C.S. Improved solubility and in vitro dissolution of Ibuprofen from poloxamer gel using eutectic mixture with menthol / C.S. Yong, S.H. Jung, J.D. Rhee, H.G. Choi, B.J. Lee, D.C. Kim, Y.W. Choi, C.K. Kim // Drug Deliv. -2003.-V. 10.-P. 179-183.

7. Hamid, R. A.-S. Evaluation of three chitin metal silicate co-precipitates as a potential multifunctional single excipient in tablet formulations / Hamid, F. Al-Akayleh, M.Shubair, I. Rashid, M. A. Remawi, A. Badwan // Marine Drugs. -2010.-P. 1699- 1715.

8. Ткаченко, М.Л. Влияние физико-химического взаимодействия на растворимость салициламида в твердых гидрофильных дисперсиях на основе три-самина / М.Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина, С.В. Первушкин, Ю.В. Мощенский // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38. - № 12. - С. 30-31.

9. Ткаченко, М. Л. Исследования тройной лекарственной системы кофеин-парацетамол-мочевина / М. Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина, Ю. В. Мощенский, М. А. Лосева, И. А. Леванюк// Технология лекарственных средств. - 2008. -№2. - С. 29-32.

10. Leuner, Ch. Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersion / Ch. Leuner, J. Dressman // European Journal of pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2000. - V. 50. - P. 47 - 60.

11. Сомов, А. И. Эвтектические композиции / А. И. Сомов, M. А. Тихоновский. - М.: Металлургия, 1975. — 304 с.

12. Первов, B.C. Супрамолекулярные ансамбли в эвтектических сплавах / В. С. Первов, И. Д. Михейкин, Е. В. Махонина, В. Д. Буцкий // Успехи химии. - 2003. - № 72 (9). - С. 853-862.

13. Goud, N. R. Fast dissolving eutectic composition of circumin / N. R. Goud, A. Nangia, K. Suresh, P. Suresh // International Journal of Pharmaceutics. - 2012/ -V. 439.-P. 63-72.

14. Жнякина Л.Е. Исследования физико-химического взаимодействия лекарственных веществ в твердых дисперсных системах: дис. канд. фармац. наук: 15.00.02. - Самара, 2005. - 162 с.

15. Ткаченко, М. Л. Взаимное влияние компонентов системы салициламид - парацетамол на растворимость / М. Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина, А.С. Кос-мынин // Фармация. - 2003. - №1. - С. 23-25.

16. Nortier, Y.L.M. Preparation and stability testing of a hydrogel for topical analgesia / Y.L.M. Nortier, J.A. van de Haven, C.H.W. Koks, J.H. Beijnen // Pharm. World Sci. - 1995. - V. 17. - P. 214-217.

17. Schmidt, S.-H. Late effects of local anesthetics on tympanic membrane structure / S.-H. Schmidt, S. Hellstrom // American Journal of Otolaryngology. -1986. -V. 7. - P. 346-352.

18. Kang, L. Physicochemical studies of lidocaine-menthol binary systems for enhanced membrane transport / L. Kang, H.W. Jun, J.W. McCall // Int. J. Pharm. - 2000. - V. 206. - P. 35-42.

19. Stott, P. W. Transdermal delivery from eutectic systems: enhanced permeation of a model drug, ibuprofen / P. W. Stott, A. C. Williams, B. W. Barry // Journal of Controlled Release. - 1998. - V. 50. - P. 297-308.

20. Woolfson, A.D. Rheological, mechanical and membrane penetration properties of novel dual drug systems for percutaneous delivery / A.D. Woolfson, R.K. Malcolm, K. Campbell, D.S. Jones, J.A. Russell // J. Control. Release. - 2000. -V.67. - P. 395^108.

21. Yuan, X.D. The binary eutectic of NSAIDS and two-phase liquid system for enhanced membrane permeation / X.D. Yuan, A.C. Capomacchia // Pharm. Dev. Technol. - 2005. - V. 10. - P. 1-10.

22. Kasting, G.B. Effects of lipid solubility and molecular size on percutaneous absorption / G.B. Kasting, R.L. Smith, E.R. Cooper // Pharmacol. Skin. - 1987. -V. 1. - P. 138-153.

23. Touitou, E. Chiral [beta]-blockers for transdermal delivery / E. Touitou, D.D. Chow, J.R. Lawter // Int. J. Pharm. - 1994. - V. 104. - P. 19-28.

24. Stott, P.W. Mechanistic study into the enhanced transdermal permeation of a model beta-blocker, propranolol, by fatty acids: a melting point depression effect / P.W. Stott, A.C. Williams, B.W. Barry // Int. J. Pharm. - 2001. - P. 161— 176.

25. Yonga, C. S. Preparation of ibuprofen-loaded liquid suppository using eutectic mixture system with menthol / C. S. Yonga, Y.-K. Ohb , S. H. Junga // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2004. - V. 23. - P. 347-353.

26. Гаркушин, И. К. Анализ, прогнозирование и экспериментальное исследование рядов двухкомпонентных систем с участием н-декана и н-ундекана / И. К. Гаркушин, Д. В. Люстрицкая, И. А. Агафонов. - Екатеринбург: УрО РАН, 2008.-118 с.

27. Sakataa, Y. Effects of solid-state reaction between paracetamol and cloperastine hydrochloride on the pharmaceutical properties of their preparations / Y. Sakataa, E. Tanabeb, T. Sumikawaa, S. Shiraishia, Y. Tokudomec, M. Otsukac // Int. J. Pharm. - 2007. - V. 335. - P. 12-19.

28. Nazzal, S. Preparation and in vitro characterization of a eutectic based semisolid self-nanoemulsified drug delivery system (SNEDDS) of ubiquinone: mechanism and progress of emulsion formation / S. Nazzal, I.I. Smalyukh, O.D. Lavrentovich, Mansoor A. Khan // Int. J. Pharm. - 2002. - V. 235. - P. 247-265.

29. Naimaa, Z. Interactions between carbamazepine and polyethylene glycol (PEG) 6000: characterisations of the physical, solid dispersed and eutectic mixtures / Z. Naimaa, T. Sirob, G.-D. Juan-Manuelc, C. Chantala, C. Reneb, D. Jerome // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2001. - V. 12. - P. 395404.

30. Yaiiezl, L. Norethisterone-cholesterol eutectic mixture as an oral Sustained-release hormonal preparation: Bioequivalence Study in humans / L. Yaiiezl, H-Jung, J. Garza-Flores, G. Perez-Palacios and V. Diaz-Sanchez // Contraception. -1988. -V. 37. - P. 349-357.

31. Zalac, S. Paracetamol-propyphenazone interaction and formulation difficulties associated with eutectic formation in combination solid dosage forms / S. Zalac, M. Z. I.Khan, V. Gabelica, M. Tudja, E. Mestrovic, M. Romih // Chem. Pharm. Bull. - 1999. - V. 47. - P. 302-307.

32. Жнякина, JI.E. Исследования тройной лекарственной системы «кофеин - парацетамол - мочевина» / JI.E. Жнякина, Ю.В. Мощенский, M.JI. Ткачен-ко, И.А. Леванкж, М.А. Лосева // Фармация. - 2008 - № 2. - С. 29 - 32.

33. Воздвиженский, В. М. Прогноз двойных диаграмм состояния: по статистическим критериям / В. М. Воздвиженский. - М.: Металлургия, 1975. -223 с.

34. Gupta, R.K. Some physicochemical studies on organic eutectics / R.K. Gupta, S.K. Singh, R.A. Singh // Journal of Crystal Growth. - 2007. - V. 300. -P. 415— 420.

35. Guisbiers, G. Modeling the Melting Enthalpy of Nanomaterials / G. Guisbiers, L. Buchaillot // J. Phys. Chem. - 2009. - V. 113. - P. 3566-3568.

36. Аносов, В. Я. Основы физико-химического анализа / В. Я. Аносов, М. И. Озерова, Ю. Я. Фиалков. - М.: Наука, 1976. - 504 с.

37. Гаркушин, И. К. Расчет и исследование фазовых равновесий в двойных системах из органических веществ / И. К. Гаркушин, А. В. Колядо, Е. В. До-рохина. - Екатеринбург: УрО РАН, 2011. - 191 с.

38. Морачевский, А. Г. Физико-химические свойства молекулярных неорганических соединений / А. Г. Морачевский, И. Б. Сладков. - С.-П.: Химия, 1996.-312 с.

39. Шиков, А. А. Аналитическая и графическая взаимосвязь температур плавления и кипения н-алканов / А. А. Шиков, И. К. Гаркушин, М. К. Боева, И. А. Агафонов // Башкирский хим. журнал. - 2010. - Т. 17. - № 2. - С. - 4547.

40. Dannenfelser R.-M. Estimation of Entropy of Melting from Molecular Structure: A Non-Group Contribution Method / R.-M. Dannenfelser, S. H. Yalkowsky // Ind. Eng. Chem. Res., 1996. V. 35. P. 1483-1486.

41. Jain, A. Estimation of Total Entropy of Melting of Organic Compounds / A. Jain, G. Yang, S. H. Yalkowsky // Ind. Eng. Chem. Res. - 2004. - V. 43. - P. 4376-4379.

42. Yalkowsky, S. H. Relationships between Melting Point and Boiling Point of Organic Compounds / S. H. Yalkowsky, J. F. Krzyzaniak, Paul B. Myrdal // Znd. Eng. Chem. Res. - 1994. - V. 33. - P. 1872-1877.

43. Танеев, А. А. Разработка методики расчета эвтектических концентраций и температур диаграмм состояния / А. А. Танеев. А. Р. Халиков, Р. Р. Кабиров // Вестник УГАТУ. - Т. 11. - № 2 (29). - С. 116-122.

44. Афанасьева, О.С. Расчет состава и температур эвтектик двухкомпо-нентных систем по известным температурам плавления исходных веществ / О. С. Афанасьева, Г.Ф. Егорова, О. Е. Моргунова // Вестник Самар. гос. техн. ун-та. Сер. Физ.-мат. науки. - 2009. - № 1 (18). С. 228-238.

45. Rai, U. S. Physicochemical studies on organic eutectics and the 1:1 addition compound: benzidine - naphthol system / U. S. Rai, S. George // Journal of materials science. - 1992. - V. 27. - P. 711-718.

46. Singh, N. Excess thermodynamic functions for a simple eutectic: m-Aminophenol - pyrogallol systems / N. Singh, Narsingh B. Singh, U. S. Rai and O. P. Singh // Thermochim. Acta. - 1983. - V. 71. - P. 373-375.

47. Singh, N. P. Structure of melts in binary organic eutectics and molecular complexes. Phenanthrene-picric acid and anthracene-picric acid systems / N. P. Singh, В. M. Shukla, N. Singh, N. B. Singh // J. Chem. Eng. Data. - 1985. - V. 30. - P. 49-50.

48. Жнякина, JI.E. Фазовые равновесия ибупрофена в системах с пираце-тамом и мочевиной в качестве гидрофильных составляющих / Л.Е. Жнякина, Ю.В. Мощенский, М.Л. Ткаченко, И.П. Иванова // Химико-фармацевтический журнал. - 2008 - № 42(12). - С. 716 - 718.

49. Агафонова, Е.В. Определение термодинамических параметров плавления сульфаметоксазола, триметоприма, карбамида, никодина и их двойных эвтектик методом дифференциальной сканирующей калориметрии / Е. В. Агафонова, Ю. В. Мощенский, М. Л. Ткаченко // Журн. физ. Химии. - 2013. -Т. 87. -№8. - С. 1301-1304.

50. Agafonova, E.V. DSC study and calculation of metronidazole and clarithromycin thermodynamic melting parameters for individual substances and for eutectic mixture / E.V. Agafonova, Y.V. Moshchenskiy, M.L. Tkachenko // Thermochimica Acta. - 2014. - V. 580. - P. 1-6.

51. Guillory, J. К. Interaction between pharmaceutical compounds by thermal methods / J. K. Guillory, S. C. Hwang, J. L. Lach // J. Pharm. Sci.- 1969. -V. 58. -P.301 -308.

52. Lazerges, M. Thermodynamic studies of mixtures for topical anesthesia: Lidocaine-salol binary phase diagram / M. Lazerges, I. B. Rietveld, Y. Corvis, R. Ceolin, P. Espeau // Thermochimica Acta. - 2010. - V. 497. - P. 124-128.

53. Campanella, L. Solid-liquid phase diagrams of binary mixtures / L. Campanella, V. Micieli, M. Tomassetti, S. Vecchio // J Therm. Anal. Calorim. -2010.-V. 99.-P. 887-892.

54. Huang, C.-C. Measurements and model prediction of the solid-liquid equilibria of organic binary mixtures / C.-C. Huang, Y.-P. Chen // Chemical Engineering Science. - 2000. - V. 55. - P. 3175-3185.

55. Matsuoka, M. Determination of solid-liquid phase equilibria of binary organic systems by differential scanning calorimetry / M. Matsuoka, R. Ozawa // Journal of Crystal Growth. - 1989. - V. 96. - P. 596-604.

56. Кирьянова, E.B. Метод количественного термического анализа для исследования фазовых равновесий конденсированных систем: автореферат, дис. канд. химич. наук: 02.00.04. - Саратов, 1999. - 20 с.

57. Sohn Y. Т. Polymorphism and Pseudopoymorphism of Acyclovir / Y. T. Sohn, S. H. Kim // Arch Pharm Res. - 2008. - V. 31 (2). - P. 231-234.

58. Adjei, A. Extended Hildebrand solubility approach: Methylxanthines in mixed solvents / A. Adjei // Journal of Pharmaceutical Science. - 1981. - V. 70 (10), P. 1115-1120.

59. Bertorello, D. Development and validation of a chromatographic method for the analysis of multicompound pharmaceutical preparations / D. Bertorello, C. Ferreyra, C. Ortiz // Molecules. - 2000. - V. 5 (3). - P. 574 - 575.

60. Diogo, H. P. Thermodynamic study of two anhydrous polymorphs of caffeine / H. P. Diogo, S. S. Pinto // Journal of Chemical Thermodynamics. - 2006. -V. 38 (12).-P. 1515 - 1522.

61. Klimova, K. DSC study and phase diagrams calculation of binary systems of paracetamol / K. Klimova, J. Leitner // Thermochimica Acta. - 2012. -V. 550. -P. 59-64.

62. Pinto, S. S. Thermochemical study of two anhydrous polymorphs of caffeine / S. S. Pinto, H. P. Diogo // Journal of chemical thermodynamics. - 2006. - V. 38. № 12. - P. 1515.

63. Weinstein, D. I. Phase transitions in bicyclic compounds / D. I. Weinstein,

A. J. Leffler, J. A. Currie // Molecular crystals and liquid crystals. - 1984. - V. 104. P. 95.

64. Allegretti, M. Facile one-pot preparation of 2-arylpropionic and arylacetic acids from cyanohydrins by treatment with aqueous HI / A. Amore, A. Aramini, G. Bianchini, A. Dolce, M. Fani, P. Perrone, M. R. Sablone // Tetrahedron. - 2009. - V. 65 (10). - P. 2015 - 2021.

65. Murphy, J. R. Characterization of the thermal properties of powder particles using microthermal analysis / J. R. Murphy, C. S. Andrews, D. Q. M. Craig // Pharm. Research. - 2003. - V. 50 (3). - P. 500 - 507.

66. Vippagunta, S. R. Factors affecting the formation of eutectic solid dispersions and their dissolution behavior / S. R. Vippagunta, Z. Wang, S. Hornung, S. L. Krill // J. of Pharm. Sciences. - 2007. - V. 96 (2). - P. 294 - 304.

67. Williams, A. C. Disorder and dissolution enhancement: Deposition of ibu-profen on to insoluble polymers / A. C. Williams, P. Timmins, M. Lu, R. T. Forbes // European J. of Pharm. Sciences. - 2005. - V. 26 (3-4). - P. 288 - 294.

68. Aitipamula, S. Structural, spectroscopic and thermal analysis of cocrystals of carbamazepine and piracetam with hydroquinone / S. Aitipamula, P. S. Chow, R.

B. H. Tan // Journal of Chemical Crystallography. - 2011. V. 41 (11). - P. 1604 -1611.

69. Galdecki, Z. Crystal structure of nootropic agent, piracetam: 2-oxopyrolidin-l-ylatetamide / Z. Galdecki, M. L. Glowka // Polish Journal of Chemistry. - 1983.-57(10-12).- 1307-1312.

70. Carstensen, J. T. Solubility behavior of barbituric acids in aqueous solution of sodium alkyl sulfonate as a function of concentration and temperature / J. T. Carstensen, F. Puisieux, C.Treiner, C.Vaution // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1981. - V. 70 (11). - P. 1238 - 1242.

71. Fukuoka, E.. Glassy state of pharmaceuticals. III. Thermal properties and stability of glassy pharmaceuticals and their binary glass systems /E. Fukuoka, M. Makita, S. Yamamura // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1989. V. 37 (4) -P. 1047-1050.

72. Cave, G. Correlations between solubilities, heats of fusion and partition coefficients for barbituric acids in octanol + water and in aqueous micellar solutions / G. Cave, C. Treiner, C. Vaution // Journal of Pharmacy and Pharmacology. -1982.-V. 34 (8).-p. 539-540.

73. Kala, H.. Studies of the polymorphism of drugs in powders and tablets. Part 1 : Preparation and characterisation of polymorphic modifications of Phénobarbital / H. Kala, J. Traue, U. Wenzel et al. // Pharmazie. - 1987. - V. 42 (2), P. 86 -89.

74. Kawamura, T. Protein binding of sulfonamides and displacing effects of sulfinpyrazone on the bound sulfonamides in nephrotic patients in the remissive stage / T. Kawamura, N. Yagi, H. Sugawara et al. // Chemical & Pharmaceutical Bulletin. - 1980. - V.28 (1) - P. 268 - 276.

75. Martin A. Extended Hildebrand solubility approach: Sulfonamides in binary and ternary solvents / A. Martin, P. L. Wu, T. Velasquez // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1985. - V. 74 (3). - P. 277-282.

76. Martinez, F. Thermodynamic study of the solubility of some sulfonamides in octanol, water, and the mutually saturated solvents / F. Martinez, A. Gomez // Journal of Solution Chemistry. - 2001. - V. 30 (10). - P. 909 - 923.

77. Barr, M. Mutual inhibitory effect of (-)-mandelic acid and certain sulfonamides on the kinetics of their urinary excretion in humans / M. Barr, F. M.

Kamienny, G. B. Nagwekar //Journal of pharmaceutical sciences. - 1969. - V. 58 (11).-P. 1318-1324.

78. Gupta, J. K. Antimony(III)Chloride Complexes of Sulphadrugs / J. K. Gupta, N. K. Jha // Indian Journal of Chemistry, Section A: Inorganic, Physical, Theoretical & Analytical. - 1987. - V. 26. (6). - P. 529 - 531.

79. Gu, Y. Direct acetoxylation and etherification of anilides using phenyliodine bis(trifluoroacetate) / Y. Gu, H. Liu, X. Wang // Organic and Biomolecular Chemistry. - 2011. - V. 9 (5). - P. 1614-1620.

80. Lanigan, R. M. Direct synthesis of amides from carboxylic acids and amines using B(OCH2CF3)3 / R. M. Lanigan, T. D. Sheppard, P. Starkov // Journal of Organic Chemistry. - 2013. - V. 78 (9). -P. 4512 - 4523.

81. Bhandarkar, S. V. Differential molar heat capacities to test ideal solubility estimations / S. V. Bhandarkar, S. H. Neau, E. W. Hellmuth // Pharmaceutical Research. - 1997. - V. 14 (5). - P. 601-605.

82. Alonzo, D. E. Understanding the behavior of amorphous pharmaceutical systems during dissolution / D. E. Alonzo, L. S. Taylor, G. G. Zhang, D. Zhou // Pharmaceutical Research. - 2010. - V. 27 (4). - P. 608 - 618.

83. Fatouros, D. G. Development of new drug delivery system based on ordered mesoporous carbons: Characterisation and cytocompatibility studies / D. G. Fatouros, C. Karavasili, E. P. Amanatiadou, I. S. Vizirianakis, L.Sygellou, G. C.Charalambopoulou, D. K. Giasafaki, T. A. Steriotis // Journal of Materials Chemistry B. - 2013. - V. 1 (25). - P. 3167 - 3174.

84. Crowley, K. J. Water vapor absorption into amorphous hydrophobic drug/poly(vinylpyrrolidone) dispersions / K. J. Crowley, G. Zografi // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2002. -V. 91 (10). - P. 2150 -2165.

85. Kaneniwa, N. Effect of environmental temperature on polymorphic solidstate transformation of indomethacin during grinding / N. Kaneniwa, T. Matsu-

moto, M. Otsuka // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1986. -V. 34 (4). -P. 1784-1793.

86. Bonnet, S. L. Photochemistry synthesis. Part 1: Syntheses of xanthine derivatives by photolysis of l-(5 -oxohexyl)-3,7-dimethyl-3,7-dihydro-lH-purine-2,6-dione (pentoxifylline): an ambident chromophore / S. L. Bonnet, Z. Han, J. H. Westhuizen // Tetrahedron. - 2008. - V. 64 (11). - P. 2619 - 2625.

87. Антоник, JI. M. Ассоциативные производные метронидазола и комплексы на его основе- / Л. М. Антоник, А. Г. Хабибулина, А. М. Шулунова // Журнал общей химии. - 2006. - Т. 76 (11). - Р. 1928.

88. Bustamante, P. Solubility behavior and prediction for antihelmintics at several temperatures in aqueous and nonaqueous mixtures / P. Bustamante, S. Muela, B. Escalera, A. Pena // Chem. and Pharm. Bui. - 2010. - V. 58. - P. 644 - 649.

89. Kracmar, J. UV-Spectrophotometry in drug control. Part 39: Spectrophoto-metric behaviour of drug substances with chromophores and auxochromes in the aliphatic chain, in the saturated heterocycle and heterocyclic compounds: furan, imidazole, thiazole, thiadiazole and oxadiazole in the molecule / J. Kracmar, J. Kracmarova // Pharmazie. - V. 43. - 1988. P. 424 - 428.

90. Nagarajan, K. Nitroimidazoles: Part X - Spectral Studies on Isomeric 1-Substituted 4- and 5-Nitroimidazoles and Some 2-Nitroimidazoles / K. Nagarajan, V. Sudarsanam, P. C. Parthasarathy, V. P. Arya, S. J. Shenoy // Indian Journal of Chemistry, Section B. - 1982. - V. 21. - P. 1006 - 1021.

91. Deeb, A. Phosphorus, Pyridazine derivatives and related compounds, part 28: pyridazinesulfonamides: Synthesis and antimicrobial activity / A. Deeb, F. ElMariah, M. Hosny, E. Nassar, A. Deeb // Sulfur and Silicon and the Related Elements. - 2009. - V. 184 (1). - P. 92 - 102.

92. Goto, K. Preparation and evaluation of gelatin microcapsules of sulfonamides / K. Goto, T. Komatsu // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1983. - V. 31 (1).-P. 256-261.

93. Ahmed, S. Purines, pyrimidines, and imidazoles. Part XLIV. Syntheses of some dihydro-l,3-oxazine derivatives and related substituted uracils / S. Ahmed // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry. - 1976. - P. 1969 - 1975.

94. Леонидов, H. Б. Строение и бионеэквивалентность полиморфных форм метилурацила / Н. Б. Леонидов, С. И. Успенская, А. М. Толмачев, В. И. Журавлев, Е. Ю Кораблева, Т. М. Усачева // Журн. физ. химии. - 1993. - Т. 67 (12).-Р. 2464-2468.

95. Голов, В. Г. Некоторые физико-химические свойства водных растворов мочевины, дициандиамида, аммиака, цианамида и углекислого газа / В. Г. Голов, А. В Печников, А. Л. Жданович, Е. А. Козырихина // Журнал прикладной химии. - 1985. - Т. 58 (4). С. 939 - 941.

96. Hermes М.Е. N-cyanoaziridines and 1-alkylalkylidenecyanamides from cyanogen azide and olefins / M.E. Hermes, F. D. Marsh // Journal of organic chemistry. - 1972. V. 19. - P. 2969 - 2979.

97. Meusel, M. Preparation of a novel polystyrene-based urea resin / M. Meusel, M. Guetschow // Tetrahedron Letters. - 2005. - V. 46 (13). - P. 2231 - 2234.

98. Murakami, T. N-acetyl-L-y-glutamyl derivatives of p-nitroaniline, sulphamethoxazole and sulphamethizole for kidney-specific drug delivery in rats / T. Murakami, K. Kohno, R. Yumoto et al. // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 1998. - V. 50 (5) - P. 459 - 466.

99. Кабо, Г. Я. Термохимия алкилзамещенных карбамида / Г. Я. Кабо, Е.

A. Мирошниченко, М. Л. Френкель и др. // Известия АН СССР. - 1990. - № 4. - С. 750-755.

100. Заграничный, В. И. Способ выпаривания водных растовров мочевины/

B. И. Заграничный, Н. А. Гольдберг // Химическая промышленность. - 1962. -С. 166- 168.

101. Das, M. K. Evaluation of furosemide-loaded alginate microspheres prepared by ionotropic external gelation technique / M. K Das, P. C. Senapati // Acta Poloniae Pharmaceutica. Drug Research. - 2007. - V. 64 (3). - P. 253 - 262.

102. Goud, N. R. Novel furosemide cocrystals and selection of high solubility drug forms / N. R. Goud, A. S. K. Nangia, S. Gangavaram, A.Nangia, S. G. Manjunatha, S. Nambiar, S. Pal // Journal of Pharmaceutical Sciences. — 2012/ -V. 101 (2).-P. 664-680.

103. Carless. The polymorphism of aspirin / Carless, Enever, Summers // The Journal of pharmacy and pharmacology. - 1970. - V. 22 (8). - P. 615-616.

104. Kirklin, D. R. Enthalpy of combustion of acetylsalicylic acid / D. R. Kirklin // Journal of Chemical Thermodynamics. - 2000. - V. 32 (6). - P. 701 - 709.

105. Bando, H. Theoretical Design of Prodrug-Enhancer Combination Based on a Skin Diffusion Model: Prediction of Permeation of Acyclovir Prodrugs Treated with l-Geranylazacycloheptan-2-one / H. Bando, T. Takagi, F. Yamashita, Y. Takakura, M. Hashida // Pharmaceutical Research. - 1996. - V. 13. - P.427-432.

106. Bergstroem, C. Experimental and computation screening models for prediction of aqueous drug solubility / C. Bergstroem, U. Norinder, K. Luthman, P. Artursson // Pharmaceutical Research. - 2002. - V. 19. - P. 182-188.

107. Robins, M. J. A Solution for the Historic Problem of Regioselective Sugar-Base Coupling To Produce 9-Glycosylguanines or 7-Glycosylguanines / M. J. Robins, R. Zou, Zh. Guo, S. F. Wnuk // Journal of Organic Chemistry. - 1996. -V. 61. - P. 9207-9212.

108. Shiragami, H. Synthesis of 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)guanine (Acyclovir) from Guanosine / Shiragami H., Koguchi Y., Tanaka Y. et al. // Nucleosides and Nucleotides. - 1995. - V. 14. - P. 337-340.

109. Zielenkiewicz, W. Aqueous Solubilities, Infinite Dilution Activity Coefficients and Octanol-Water Partition Coefficients of Tricyclic Analogs of Acyclovir / W. Zielenkiewicz, B. Golankiewicz, G. L. Perlovich, M. Kozbial // Journal of Solution Chemistry. - 1999. - V. 28. P. 731-745.

110. Marinescu, D.-C. Thermal and spectral characterization of a binary mixture (acyclovir and fluocinolone acetonide): Eutectic reaction and inclusion complexes with P-cyclodextrin / D.-C. Marinescu, E. Pincu, I. Stanculescu, V. Meltzer // Thermochimica Acta. - 2013. - V. 560. - P. 104-111.

111. Kristi, A. Thermodynamic investigation of the effect of octanol-water mutual miscibility on the partitioning and solubility of some guanine derivatives / A. Kristi, G. Vesnaver // Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions. -1995.-V. 91.-P. 995-998.

112. Kofink, С. C. Synthesis of functionalized diarylmethanes via a copper-catalyzed cross-coupling of arylmagnesium reagents with benzylic phosphates / С. C. Kofink, P. Knochel. // Organic Letters. -2006. - V. 8 (18). - P. 4121 - 4124.

113. Kracmar, J. UV-Spectrophotometrie in drug control Part 41: Drug substance with chromophores and auxochromes in monocyclic compounds (pyrazolone, pyrazolidine, pyridazine, pyrimidine and pyrazine) and bicyclic compounds (benzoxazol, imidazole, benzthiazole and indene) / J. Kracmar, J. Kracmarova, M. Remsova, A. Kovarova // Pharmazie. - 1988. - V. 43 (10). P. 681 - 686.

114. Kubota, D. Structural and theoretical-experimental physicochemical study of trimethoprim/randomly methylated-p-cyclodextrin binary system / D. Kubota, Jr. N. B. Costa, I. F. Gimenez et al.// Carbohydrate Research. - 2011. - V. 346 (17). -P. 2746-2751.

115. Wassvik, С. M. Contribution of solid-state properties to the aqueous solubility of drugs / С. M. Wassvik, A. G. Holmen, C. A. S. Bergstroem et al. // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2006. - V. 29 (3-4). - P. 294 - 305.

116. Джумакаев, К. X., Синтез никотиновой кислоты и гидроксиметиламида гидроформилированием 3-цианопиридина / К. X. Джумакаев, Е. X. Махме-тов, И. И. Май // Химико-фармацевтический журнал. - 1992. - Т. 26 (2). - С. 72-73.

117. Weitzel G., Cytostatische Effekte von TV- und S-Hydroxymethyl-Verbindungen / G. Weitzel, F. Schneider, A.-M. Fretzdorff, K. Seynsche, H. Fin-

ger // Hoppe-Seyler's Zeitschrift fiir physiologische Chemie. - V. 334 (1). - P. 125.

118. Gattani, S. G. Floating-mucoadhesive beads of clarithromycin for the treatment of Helicobacter pylori infection / S. G. Gattani, P. J. Savaliya, V. S. Belgamwar // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 2010. - V. 58. - P. 782 -787.

119. Liang, J.-H. A New Crystal Structure of Clarithromycin / J.-H. Liang, G.-W. Yao // J. Chem. Cryst. - 2008. - V. 38. - P. 61 - 64.

120. Rajinikanth, P. S. Stomach-site specific drug delivery system of clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori / В. M. Rajinikanth // Chem. Pharm. Bull. - 2009. -V. 57. - P. 1068 - 1075.

121. Tozuka, Y. Characterization and quantitation of clarithromycin polymorphs by powder X-Ray diffractometry and solid-state NMR Spectroscopy / Y. Tozuka, A. Ito, H. Seki, T. Oguchi, K. Yamamoto // Chem. Pharm. Bull. - 2002. - V. 50 (8).-P. 1128-1130.

122. Datta, B. Silica chloride-catalyzed microwave-assisted efficient and selective one-pot synthesis of amides from aldehydes / B. Datta // Bulletin of the Korean Chemical Society.-2012. -V. 33 (7).-P. 2129-2130.

123. Манин A. H. Физико-химические свойства кристаллов и растворов производных бензамида и ацетанилида: дис. канд. хим. наук: 02.00.04. -Иваново, 2011. - 172 с.

124. Nordstroem, F. L. Solubility and melting properties of salicylamide / F. L. Nordstroem, A. C. Rasmuson // Journal of Chemical and Engineering Data. -2006. V. 51 (5). - P. 1775 - 1777.

125. Julliard, M. Etude du Comportement Photochimique de quelques Diaryl-1,3-triazenes / M. Julliard, G. Vernin, J. Metzger // Helvetica Chimica Acta. - 1980. -V. 63 (2). - P. 456 - 466.

126. Maejima, T. One-pot aromatic amination based on carbon-nitrogen coupling reaction between aryl halides and azido compounds / T. Maejima, Y. Monguchi,

S. Mori, К. Nozaki, H. Sajiki, Y. Sawama, Y. Shimoda // Tetrahedron. - 2012. -V. 68 (6).-P. 1712-1722.

127. Ahumada. Effects of solvent medium on solubility. V: Enthalpic and entrop-ic contributions to the free energy changes of Di-substituted benzene derivatives in ethanol:water and ethanol :cyclohexane mixtures / Ahumada, Manzo // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1990. - V. 79 (12). -P. 1109 - 1115.

128. Chickos, J. S. Estimating Solid-Liquid Phase Change Enthalpies and Entropies / J. S. Chickos, W. E. Acree, J. F. Liebman // J. Phys. Chem. Ref. Data. -1999.-V. 28 (6).-P.1535-1555.

129. Chickos, J. S. Total phase change entropies and enthalpies. An update on fusion enthalpies and their estimation / J. S. Chickos, W. E. Acree // Thermochimica Acta. - 2009. - V. 495. - P. 5-13.

130. Попков, В. А. Криоскопический метод определения чистоты лекарственных веществ / В. А. Попков, Г. М. Дугачева. - М.: Медицина, 1999. - 168 с.

131.Шестак, Я. Теория термического анализа / Я. Шестак. - М.: Мир. -1987.-456 с.

132. Агафонова, Е.В. Свидетельство о регистрации электронного ресурса №18494. Программное обеспечение «DSC-ECal 1.0» / Е. В. Агафонова, И. В. Макаров, Ю. В. Мощенский // Дата регистрации: 14 августа 2012 г.

133. Федотов, С.В. Программа для сбора и обработки данных, снимаемых с дифференциального сканирующего калориметра / С. В. Федотов, Ю. В. Мощенский // ФГУ ФИПС. - 12.02.2007 - №2007610460.

134. Емелина, A. JI. Дифференциальная сканирующая калориметрия / A. JL Емелина. - Лаборатория химического факультета МГУ. - 2009.

135. Агафонова, Е.В. Свидетельство о регистрации электронного ресурса №18027. Алгоритм определения интегральной чистоты на отечественном калориметре ДСК-500 / Е. В. Агафонова, Ю. В. Мощенский // Дата регистрации: 15 марта 2012 г.

136. Brown, M. E. Determination of purity by DSC / M. E. Brown // Journal of chemical education. - 1979. -V. 56 (5). - P. 310-313.

137. Hoehne G. Differential Scanning Calorimetry / G. Hoehne, W. Hemminger, H.-J. Flammersheim. - Springer. - 2003.

138. Мощенский, Ю.В. Дифференциальный сканирующий калориметр ДСК

- 500 / Ю.В. Мощенский // Приборы и техника эксперимента. - 2003. - №6. С.143 - 144.

139. Агафонова, Е.В. Определение основных термодинамических параметров плавления кофеина методом ДСК / Е.В. Агафонова, Ю.В. Мощенский, М. Л. Ткаченко // Журн. физ. химии - 2012. - №6. - Т. 86. - С. 1147-1149.

140. Уэндландт, У. Термические методы анализа / У. Уэндландт. - М.: Мир.

- 1978.-526 с.

141. Попков, В. А. Зонная плавка лекарственных веществ / В. А. Попков, Г. М. Дугачева. - М.: Изд-во Московского университета, 2004. - 80 с.

142. Ribeiro, Y. A. Thermal decomposition of some analgesic agents / Y. A. Ribeiro, J. D.S. Oliveira, M. I. G. Leses, S. A. Juiz, M. Ionashiro // Journal of thermal analysis. - 1996. - V. 46. - P. 1645 - 1655.

143. Sari, A. Eutectic mixtures of some fatty acids for latent heat storage: Thermal properties and thermal reliability with respect to thermal cycling / A. Sari // Energy conversion and management. - 2006. - V. 46. - P. 1207 - 1221.