Исследование взаимосвязи фенотипа NАТ2 с хроническими заболеваниями печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Морозова, Наталья Владиславовна

• Морозова, Наталья Владиславовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Морозова, Наталья Владиславовна

1. Список сокращений

2. Содержание

3. Введение

4. Обзор литературы 10 4.1 Механизмы детоксикации и гены «внешней среды»

4.2. История открытия N-ацетилтрансферазы

4.3. Молекулярная генетика

4.4. Регуляция активности ариламин N-ацетилтрансферазы

4.5. Структурно-функциональный анализ

N-ацетилтрансферазы

4.6. Генотип/фенотип взаимоотношения

4.7. Роль N-ацетилтрансферазы в биосинтезе мелатонина

4.8. Взгляды на предрасположенность к различным заболеваниям

4.8.1. Рак мочевого пузыря

4.8.2. Рак кишечника

4.8.3. Рак молочной железы

4.8.4. Рак легкого 33 4.8.5: Опухоли головы и шеи

4.8.6. Рак простаты

4.8.7. Первичный рак печени

4.9. Патогенетические механизмы поражения печени

4.9.1. Классификация заболеваний печени

4.9.2. Клиническая картина

4.9.3. Методы диагностики

4.9.4. Распространенность хронических заболеваний печени

5. Материалы и методы исследований 46 5.1. Экспериментальная методика Маршала

Браттона определения ацетиляторного фенотипа

5.2. Биохимические исследования крови 5.3 Популяционные исследования 6. Результаты исследований

6.1. Сравнительный анализ динамики смертности от ХЗП в разных этнических популяциях мира, включая Россию, за период 1980-20002 годов.

6.2. Клинические исследования

6.2.1. Сравнительное изучение скорости ацетилирования сульфадимезина у здоровых людей и пациентов с циррозом печени

6. 2. 2. Изучение скорости N-ацетилирования СД у пациентов с ЦП в течение 12 месяцев заболевания 6.2.3 Сравнительное изучение биохимических показателей крови у пациентов с ЦП, отличающихся по фенотипу N-ацетилирования СД 6.2.4. Анализ смертности пациентов при различных формах ЦП, в зависимости от фенотипа N-ацетилирования

6.3. Популяционные исследования.

6.3.1. Изучение зависимости коэффициентов смертности при ХЗП от частоты встречаемости фенотипа быстрого N-ацетилирования в этнических популяциях мира

6.3.2. Изучение зависимости коэффициентов смертности при первичном раке печени (ПРП) от частоты встречаемости фенотипа быстрого N-ацетилирования в этнических популяциях мира

7. Обсуждение результатов исследований

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование взаимосвязи фенотипа NАТ2 с хроническими заболеваниями печени»

Актуальность исследования Хронические заболевания печени (ХЗП), включая цирроз печени (ЦП) и первичный рак печени (ПРП) являются серьезной проблемой практической медицины. В настоящее время в экономически развитых странах цирроз печени (ЦП) входит в число шести основных причин смерти населения в возрасте 35-60 лет. В гепатологии нет достаточно объективных критериев прогнозирования риска возникновения ХЗП. Поэтому, выяснение роли факторов предрасположенности к ХЗП актуально и может способствовать созданию способов индивидуальной профилактики и фармакотерапии. Исследования механизмов предрасположенности к различным заболеваниям на основе «метаболического портретирования» были начаты под руководством академика Л.А.Пирузяпа в конце 80 годов прошлого столетия. Последние годы в мире и в нашей стране, в связи с расшифровкой генома человека, интенсивно проводятся исследования механизмов предрасположенности к различным мультифакторным социально значимым заболеваниям (Балановская Е.В., Рынков Ю.Г., 1990; Баранов B.C., 2000; Weber W.W., 1999; Farker К.; 2003; Huang Y.S., 2003; Becquemont L., 2002.).Исследования роли генетической предрасположенности к заболеваниям проводятся также в рамках двух международных проектов - "Разнообразие генома человека" {"Human Genome Diversity Project") и "Внешняя среда и геном человека" ("Environmental Genome Project") (Баранов B.C., 2000; Harding R.M., Sajantila A. 1998). Важное значение в реализации наследственной предопределенности придается генам «внешней среды», ответственным за метаболизм эндогенных и экзогенных веществ (Пирузян Л.А., 2000; Баранов B.C., 2000; Weber W.W., 1999). Более б 40 лет назад среди различных этнических популяций было установлено бимодальное распределение фенотипов Nацетилирования (Eidus L., Harnanansingh А.М, 1976; Peters J.H., Miller К. S., Brown P., 1964; Подымов B.K., 1981; и др.). В то же время было обнаружено, что соотношение фенотипов NAT2 в этнических популяциях мира неодинаково. В Европейских популяциях преобладает фенотип медленного NAT2. В Восточной Азии и Южной Америке среди населения этнических популяций большую долю составляет фенотип быстрого NAT2 (Hein D.W., 2000). К настоящему времени выявлено около 27 аллелей гена NAT2 с заменами, делециями и дупликациями отдельных нуклеотидов (Delomenie С, 1996; Lin H.J., 1993; Hein D.W., 2000; и др.). Известно, что ферменты NAT2 обеспечивают 2 фазу детоксикации ксенобиотиков содержащих ароматические или гидразиновые группы (изониазид, клонозепам, кофеин, серотонин, гистамин, галактозамин, ариламины, нитрозамины и др.).Установлена связь полиморфизма ферментов NAT2 с различными заболеваниями и чувствительностью к лекарственным препаратам (Пирузян Л.А., 2000; Evans W.E., Johnson J.A. 2001; Sim E., 2000 и др.). Показано, что к сахарному диабету, экземе, спаечной болезни и заболеваниям почек более предрасположен фенотип быстрого NAT2, а к ревматоидному артриту, системной красной волчанке, атеросклерозу, раку мочевого пузыря и вирусному гепатиту фенотип медленного NAT2 (Подымов В.К., 1981; Баранов Е.В., 2000, Weber W.W., 1999; Evans W.E., 2001; Sim Е., 2000 и др.).Сведения о роли полиморфизма гена NAT2 в предрасположенности к ХЗП противоречивы и малочисленны (elYazigi А., 1995; Ковалев И.Е., 1994; Levy М, 1998; Rodrigo L., 1999; Agundez J.A., 2002; Huang Y.S., 2003). Наше исследование посвящено изучению роли полиморфизма NAT2 в этническом разнообразии подверженности к ХЗП, включая ЦП и ПРП. Цель исследования: изучение роли фенотипа NAT2 в заболеваемости, течении и смертности от ХЗП у человека.Задачи исследования: 1.Изучить динамику смертности от ХЗП в 54 этнических популяциях мира, включая Россию за период 1980-2002 годов.2.Провести сравнительное изучение скорости Nацетилирования сульфадимезина (СД) и соотношения фенотипов NAT2 у здоровых людей и пациентов с различными формами ЦП: неактивный (НЦП), активный (АЦП), декомпенсированный (ДЦП).З.Изучить биохимические характеристики крови пациентов с разными формами ЦП, отличающихся фенотипом NAT2.4.Изучитъ динамику смертности и скорости Nацетилирования СД пациентов с разными формами ЦП, отличающихся фенотипом NAT2 в течение 1 года.5.Изучить взаимосвязь коэффициентов смертности от ХЗП и частоты встречаемости фенотипа быстрого NAT2 в 54 этнических популяциях мира, включая Россию. б.Разработать экспресс-метод прогноза предрасположенности к ХЗП человека в зависимости от фенотипа NAT2.Научная новизна работы: 1.Впервые установлено соотношение фенотипов NAT2 (%) у здоровых добровольцев московской популяции (45/55) и при разных формах ЦП (НЦП-22/78; АЦП-61/39; ДЩТ-0/IOO).2.Впервые показано, что при ЦП смертность пациентов с фенотипом быстрого NAT2 в 2 раза выше по сравнению с фенотипом медленного NAT2.З.Впервые установлены различия биохимических характеристик крови пациентов с ЦП в зависимости от фенотипа NAT2.4.Впервые показано, что скорость N-ацетилирования СД у пациентов с ЦП не изменяется в течение 1 года заболевания и не отличается от скорости N-ацетилирования здоровых людей.5.Впервые показано, что коэффициент смертности от ХЗП в этнических популяциях имеет положительную корреляционную связь с частотой встречаемости (ЧВ) фенотипа быстрого NAT2.Практическая значимость работы: 1. Впервые определены биохимические предикторы фенотипа NAT2 пациентов с ЦП, свидетельствующие о тяжести патологического процесса, которые могут способствовать индивидуализации лечебных мероприятий и выбора доз фармакологических препаратов.2. Разработан экспресс-метод оценки предрасположенности к ХЗП на основе анализа корреляционной связи между КС при ХЗП и частотой встречаемости в этнических популяциях фенотипа быстрого NAT2, позволяющий выделять возрастные и тендерные группы риска для целенаправленной индивидуальной профилактики, фармакотерапии и профотбора людей для работ во вредных производствах.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Морозова, Наталья Владиславовна

9. ВЫВОДЫ

1. Определено соотношение фенотипов быстрых (БА) и медленных (МА) N-ацетиляторов (NAT2) среди здоровых людей московской популяции и больных циррозом печени, которое составляет: 45% (БА):55% (МА) и 33% (БА):67% (МА), что свидетельствует о незначительном доминировании медленных N-ацетиляторов среди больных ЦП.

2. Показано, что соотношение фенотипов N-ацетилирования по отдельным нозологическим формам ЦП различно: при неактивном ЦП соотношение быстрых и медленных N-ацетиляторов составляет 22%:78%, при активном ЦП - 61%:39%, при декомпенсированном ЦП - 0:100%, соответственно.

3. Установлено, что скорость N-ацетилирования у больных циррозом печени (НЦП, АЦП, ДЦП) достоверно не отличается от скорости N-ацетилирования здоровых людей.

4. Показано, скорость N-ацетилирования у больных циррозом печени (НЦП, АЦП, ДЦП) достоверно не изменяется в процессе заболевания (наблюдения до 12 месяцев).

5. Установлено, что смертность среди больных ЦП быстрых N-ацетиляторов в 2 раза выше, чем медленных N-ацетиляторов.

6. Установлено, что больные ЦП с фенотипом быстрого N-ацетилирования в среднем на 3-4 года моложе и характеризуются более тяжелым течением заболевания, чем больные с фенотипом медленного N-ацетилирования.

7. Одной из причин более тяжелого течения ЦП у быстрых N-ацетиляторов может являться механизм ускоренного NAT2-зависимого синтеза коллагена, с последующим фиброзированием и нарушением портальной микроциркуляции.

8. Разработан экспресс-метод популяционного скрининга на основе анализа корреляционной связи смертности от ЦП и частоты встречаемости в этнических популяциях фенотипа быстрого N-ацетилирования, позволяющий выделять возрастные и тендерные группы риска.

8.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные результаты позволяют целенаправленно оптимизировать профилактику и терапию при ЦП и ПРП. При подборе фармакотерапевтических средств для лечения ЦП и ПРП, по-видимому, следует обратить внимание, что дозы фармакологических средств у пациентов с фенотипом быстрого NAT2 должны быть выше, чем у пациентов с фенотипом медленного NAT2. А пациенты с фенотипом медленного NAT2 при ЦП нуждаются в терапии, препятствующей развитию холестаза. С другой стороны, побочные эффекты при длительном приеме фармакологических средств при внепеченочных патологиях могут быть выше у пациентов с фенотипом медленного NAT2. Для представителей фенотипа быстрого NAT2 может быть более опасна работа в условиях химических производств. Результаты исследований с учетом фенотипа NAT2 могут быть использованы для индивидуальной профилактики, фармакотерапии, а также при отборе людей для работ во вредных производствах с учетом тендерных и возрастных групп риска.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Морозова, Наталья Владиславовна, 2006 год

1. Арчаков А.И. «Микросомальное окисление» М.: Наука, 1975, С. 327.

2. Балановская Е.В., Рычков Ю.Г. Этническая генетика: этно-географическое разнообразие генофонда народов мира.//Генетика. 1990. T.26.N 1. С.114-121.

3. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э. «Геном человека и гены предрасположеноости», 2000. С.270.

4. Блюгер А.Ф., Залцмане В.К., Карташова О.Я. Ультраструктурная патология печени. Рига "Зинатне".1989. С. 320.

5. Блюгер А.Ф., Новинский И.Н. «Практическая гепатология», Рига "Зинатне". 1984. С. 403.

6. Бруслик В.Г., Логинов А.С., Сперанский М.Д. Способы применения изолированных гепатоцитов для лечения ОПН.//Вест. РАМН. 1994. №5. С. 8-13.

7. Буеверов А.О. Алкогольная болезнь ne4eHH.//Consilium тесНсит.Приложение. 2002. С.23-26.

8. Буловкая Л.Н., Крупкин Р.Г., Бочина Т.А., Шипкова А.А., Павлова М.В. Фенотип ацетилирования у пациенток с раком молочных желез./Юнкология, 1978, Т. 35: С. 185-188.

9. Венгеровский А.И., Саратиков А.С. Влияние гепатотоксингов на активность органеллоспецифических ферментов и метаболизм липидов печени. //Вопросы медицинской химии. 1989. №35. Т. 6. С. 87-92.

10. Гюльазизова К.С. «Сравнительное изучение смертности от суицида в различных этнических популяциях» Диссертации автора на соискание научной степени кондидата наук по специальности 03.00.02-биофизика, 19.00.02-психофизиология. Москва 2005.

11. Дроговоз С.М., Сальникова С.И., Мазур И.А. и др. Новые принципы создания синтетических отечественных гепатопротекторов //Реализация науч. дост. в практ. фармации: Харьков, 1991, С. 224-224.

12. Дроговоз С.М., Сальникова С.И., Сарбаш Т.Ф., Слышков В.В. Влияние желчегонных и гепатозащитных препаратов на стабилизирующие свойства желчи //Гастроэнтерология Киев. 1990. Т. 22. С. 20-22.

13. Клиническая биохимия //Web-site:www.LD.ru

14. Ковалев И.Е., Мусабаев Э.И., Ахмедова М.Д. Иммуннохимическая функциональная система гомеостаза при инфекционной и неинфекционной патологии. Ташкент. Навруз.1994. С. 1-200.

15. Комарова Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Мелатонин в норме и патологии, 2004, С 1-307.

16. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков. //Соросовский образовательный журнал, 1999, №1, С. 8-12.

17. Логинов А.С., Решетняк В.И. Механизм развития внутрипеченочного холестаза и лечение больных ПБЦП //Конгр."Человек и лекарство". М., 1997. Т.Д. С. 75.

18. Магалашвили Р.Д.// Хирургия, 1985, №4, С. 64-67.

19. Матюшин Б.Н., Логинов А.С., Шустова С.Г. Энзимная утилизация активных форм кислорода и липидный состав печени при токсическом поражении//У1 Симп. по биох. липидов.-М.1995. Т. Д. с.64-64.

20. Международная классификация болезней, Лос-Анджелес, 1994.

21. Николаев С.М. Экспериментальная фармакотерапия фитопрепаратами повреждений органов гепатобилиарной системы.//Дис.док.мед.н.Улан-уде. 1988. С. 19-28.

22. Пирузян Л.А. О фармакологической метрологии.// Изв. Ан СССР. Серия биолог. 1990. №2, с 302-303.

23. Пирузян Л.А., Суханов В.А., Саприн А.Н. Прогностический фактор риска развития патологических процессов, основанный на полиморфизме ферментов метаболизма ксенобиотиков.//Физиология человека, 2000, том 26, №2, С. 115123.

24. Подколзин А.А., Пирузян Л.А., Магалашвили Р.Д., Гладких С.П. Повреждение и регуляторные процессы организма. М., 1982; С. 28-29.

25. Подымов В.К. Красная волчанка, Ереван, 1981, С.220.

26. Подымова С.Д. Болезни печени. 3-е издание. Руководство для врачей. М. Медицина. 1998. С.703.

27. Подымова С.Д. Первичный билиарный цирроз// Русский медицинский журнал. Болезни органов пищеварения. 2002. Т 4, №2.

28. Ремиш В.В. Повреждение основных- компонентов стромальных биоструктур организма и их фармакологические исправления. Диссертации автора на соискание научной степени доктор наук, Москва 2003.

29. Садовникова И.И. Циррозы печени. Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, лечения.//Русский Медицинский журнал 2003, т. 5 №2, С.12-16.

30. Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков//Успехи биологической химии. М.: «Наука» 1991 г, Т. 32, С. 146-172.

31. Таточенко В.К., Николаев А.С. Пути передачи гепатита В.//Мед. для всех. 1996. №1. С. 4.

32. Топорков А.С. Алгоритм диагностики и лечения токсических и алкогольных поражений печени.//РМЖ, 2003, т.4, №3, С. 5-9.

33. Учайкин В.Ф. Работа с календарем прививок против гепатита В.//Медицина для всех. 1996. т.1. С. 12-14.

34. Abe М., Deguchi Т., Suzuki Т. The structure and characteristics of a fourth allele of polymorphic N-acetyltransferase gene found in the Japanese population.//Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, V. 191, H. 811-816.

35. Ait Moussa L., Khassouani C.E., Hue В., Determination of the acetylator phenotype in Moroccan tuberculosis patients using isoniazid as metabolic probe.// Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2002;.V. 40(12), P. 548-53.

36. Al-Atrash J., Zhang Y., Lin D., Kadlubar F.F., Santella R.M. Quantitative immunohistochemical analysis of 4-aminobiphenyl

37. DNA in cultured cells and mice: Comparison to gas chromatography mass spectroscopy analysis.// Chem. Res. Toxicol. 1995, V. 8, P. 747752.

38. Ambrosone C.B., Freudenheim J.L., Sinha R., Graham S., Marshall J.R., Vena J.E., Laughlin R., Nemota Т., Shields P.G. Breast cancer risk, meat consumption and N-acetyltransferase (NAT2) genetic polymorphisms.//Int. J. Cancer, 1998, V. 75, P. 825-830.

39. Andres H.H., Vogel R.S., Tarr G.E., Johnson L., Weber W.W. (1987) Purification, physicochemical and kinetic properties of liver acetyl CoA:Arylamine N-acetyltransferase from rapid acetylator rabbits.//Mol Pharmacol. 1987, V.31, P.446-456.

40. Anitha A., Banerjee M. Arylamine N-acetyltransferase 2 polymorphism in the ethnic populations of South India.//Int. J. Mol. Med., 2003, V.l 1(1), P. 125-31.

41. Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland, 1995, P. 331.

42. Armsstrong A.R., Peart H.E. A comparison between the behavior of Eskimos and non-Eskimos to the administration of isoniazid.//Am. Rev. Respir. Dis. 1960; V. 81, P. 588-94.

43. Asprodini E.K., Zifa E., Papageorgiou I., Benakis A. Determination of N-acetylation phenotyping in a Greek population using caffeine as a metabolic probe.//Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 1998, V. 23, №4, P.501-506.

44. Badawi A.F., Bell D.A., Hirvonen A., Kadlubar F.F. Role of aromatic amine acetyltransferases, NAT1 and NAT2, in carcinogen

45. DNA adduct formation in the human urinary bladder.//Cancer Res., 1995, V. 55, P.5230-5237.'

46. Bakayev V.V., Mohammadi F., Bahadori M., Sheikholslami M., Javeri A., Masjedi M.R., Velayati A.A. Arylamine N-acetyltransferase 2 slow acetylator polymorphisms in unrelated Iranian individuals.//Eur. J. Clin. Pharmacol. 2004; V. 60 №7, P.467-471.

47. Barrett J.H., Smith G., Waxman R. Investigation of interaction between N-acetyltransferase 2 and heterocyclic amines as potential risk factors for colorectal cancer.//Carcinogenesis. 2003, V. 24, № 2, P. 275-282.

48. Beers M.H., Berkow R. The Merck Manual of diagnosis and therapy .//Ed., 1999, P. 2833.

49. Binkova В., Smerhovsky Z., Strejc P., Boubelik O., Stavkova Z., Chvatalova I., Sram R.J. DNA-adducts and atherosclerosis: a study of accidental and sudden death males in the Czech Republic.//Mutat Res. 2002, V. 25, P. 115-28.

50. Binkova В., Strejc P., Boubelik O., Stavkova Z., Chvatalova I., Sram R.J. DNA adducts and human atherosclerotic lesions.// Int. J. Hyg. Environ Health., 2001, V. 204,№1, P. 49-54.

51. Blask D.E. The pineal: an oncostatic gland? In: The pineal gland.// R.J.Reiter. Raven Press. 1984, P. 253-284.

52. Blum M., Grant D.M., McBride W., Heim M., Meyer U.A., 1990 Human arylamine Nacetyltransferase genes; Isolation, chromosomal localization, and functional expression.// DNA Cell Biol. 1990, V.9,P.193-203.

53. Blum M., Demierre A., Grant D.M., Heim M., Meyer U.A. Molecular mechanism of slow acetylation of drugs and carcinogens in humans.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991. V. 88, P. 5237-5241.

54. Bouchardy C., Mitrunen K., Wikman H., Husgafvel-Pursiainen K., Dayer P., Benhamou S., Hirvonen A. N-Acetyltransferase NAT1 and NAT2 genotypes and lung cancer risk.// Pharmacogenetics. 1998. V. 8, P. 291-298.

55. Burgess E.J., Trafford J.A. Acetylator phenotype in patients with lung carcinoma: a negative report.// Eur. J. Respir. Dis. 1985, V. 67, P. 17-19.

56. Butcher N.J., Ilett K.F., Minchin R.F. Functional polymorphism of the human arylamine N-acetyltransferase type 1 gene caused by C190T and G560A mutations.//Pharmacogenetics, 1998, V. 8, P. 67-72.

57. Cascorbi I., Brockmoller J., Mrozikiewicz P.M., Bauer S., Loddenkemper R., Roots I. Homozygous rapid arylamine Nacetyltransferase (NAT2) genotype as a susceptibility factor for lung cancer.// Cancer Res., 1996, V. 56, 3961 -3966.

58. Cascorbi I., Roots I. Pitfalls in N-acetyltransferase 2 genotyping.// Pharmacogenetics, 1999, V. 9, P. 123-127.

59. Castaneda-Hernandez G., Falcon-Neri A., Herrera-Abarca A., Herrera J.E., Flores-Murrieta F.J. Determination of Three Acetylator Phenotypes in a Mexican Population Using Sulfamethazine Metabolic Ratio.// Am J Ther. 1995; V.2 № 1, P.57-60.

60. Chan D.K., Lam M.K., Wong R., Hung W.T., Wilcken D.E. Strong association between N-acetyltransferase 2 genotype and PD in Hong Kong Chinese.// Neurology. 2003, V. 60 №6, P.l002-1005.

61. Chen J., Stampfer M.J., Hough H.L., Garcia-Closas M., Willett W.C., Hennekens C.H., Kelsey K.T., Hunter D.J. A prospective study of N-acetyltransferase genotype, red meat intake, and risk of colorectal cancer.// Cancer Res. 1998, V. 58, P. 3307-3311.

62. Chung J.G., Levy G.N., Weber W.W. Distribution of 2-aminofluorene and p-aminobenzoic acid N-acetyltransferase activity in tissues of C57BL/6J rapid and B6. A-Nats slow acetylator congenic mice.// Drug Metab. Dispos. 1993, V. 21, P. 1057-1063.

63. Coghlin J., Gann P.H., Hammond S.K., Skipper P.L., Taghizadeh K., Paul M., Tannenbaum S.R. 4-Aminobiphenyl hemoglobin adducts in fetuses exposed to the tobacco smoke carcinogen in utero.// J. Natl. Cancer Inst. 1991, V. 83, P. 274-280.

64. Coon S.L., Begay V., Deurloo D., et al. Two arylalkylamine N-acetyltransferase genes mediate melatonin syntesis in fish.//J.Biol. Chem. 1999. V.274, P.9076-9082.

65. Cribb A.E., Isbrucker R., Levatte Т., Tsui В., Gillespie C.T., Renton K.W. Acetylator phenotyping: the urinary caffeine metabolite ratio in slow acetylators correlated with a marker of systemic NAT1 activity.//Pharmacogenetics. 1994. V.4, P. 166-170.

66. Deguchi Т. Sequences and expression of alleles of polymorphic arylamine N-acetyltransferase of human liver.// J. Biol. Chem., 1992. V. 267, P. 18140-18147.

67. Derewlany L.O., Knie В., Koren G. Arylamine N-acetyltransferase activity of the human placenta.// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. V. 269, P. 756-760.

68. Doll M.A., Jiang W., Deitz A.C., Rustan T.D., Hein D.W. Identification of a novel allele at the human NAT1 acetyltransferase locus.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, V. 233, P. 584-591.

69. Dooley K.L., Von Tungeln L.S., Bucci Т., Fu P.P., Kadlubar F.F. Comparative carcinogenicity of 4-aminobiphenyl and the food pyrolysates, Glu-P-1, IQ, PhlP, and MelQx in the neonatal B6C3Fi male mouse.// Cancer Lett. 1992, V. 62, P. 205-209.

70. Drozdz M., Gierek Т., Jesdryczko A., Pilch J., Piekarska J. N-Acetyltransferase phenotype of patients with cancer of the larynx. Neoplasma.//Bratisl. 1987, V. 34, P. 481-484.

71. Dufour A.P., Knight R.A., Harris H.W. Genetics of isoniazid metabolism in caucasian, negro, and Japanese populations.// Science. 1964, V. 24, P.145:391.

72. Ebisawa Т., Deguchi T. Structure and restriction fragment length polymorphism of genes for human liver arylamine N-acetyltransferases.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991, V. 177, P. 1252-1257.

73. Ellard G.A., Gammon P.T., Titinen H. Determination of the acetylator phenotype using matrix isoniazid.// Tubercle. 1975, V. 56 №3, P.203.

74. Ellard G.A. Variations between individuals and populations in the acetylation of isoniazid and its significance for the treatment of pulmonary tuberculosis.// Clin Pharmacol Ther. 1976, V. 19, №5, P. 610-625.

75. Estrada L., Kanelakis K.C., Levy G.N., Weber W.W. Tissue- and gender-specific expression of N-acetyltransferase 2 (NAT2*) during development of the outbred mouse strain CD-I.// Drug Metab. Dispos. 2000, V. 28, P. 139-146.

76. Estrada-Rodgers L., Levy G.N., Weber W.W. Substrate selectivity of mouse N-acetyltransferases 1, 2, and 3 expressed in COS-1 cells.// Drug Metab. Dispos. 1998. V. 26, P. 502-505.

77. Evans D.A., Manley K.A., McKusick V.A. Genetic control of isoniazid metabolism in man.//Br. Med. J. V. 1960. V. 2, P. 485-491.

78. Evans D.A., Storey P.B., Wittstadt F.B., Manley K.A. The determination of the isoniazid inactivator phenotype.// Am. Rev. Respir. Dis. 1960. V.82, P. 853-861.

79. Falck G.C., Hirvonen A., Scarpato R., Saarikoski S.T., Migliore L., Norppa H. Micronuclei in blood lymphocytes and genetic polymorphism for GSTM1, GSTT1 and NAT2 in pesticide-exposed greenhouse workers.// Mutat Res. 1999. V. 441 №2, P. 225-237.

80. Farker K., Schotte U., Scheele J., Hoffmann A. Impact of N-acetyltransferase polymorphism (NAT2) in hepatocellular carcinoma (HCC)-an investigation in a department of surgical medicine.// Exp. Toxicol. Pathol. 2003. V. 54 № 5, P. 387-391.

81. Filiadis I.F., Georgiou I., Alamanos Y., Kranas V., Giannakopoulos X., Lolis D. Genotypes of N-acetyltransferase-2 and risk of bladder cancer: a case-control study.// J. Urol. 1999. V. 161, P. 1672-1675.

82. Fleming J.V., Barrett P., Coon S.L. Et al. Ovin arylalkylamin N-acetyltransferase in the pineal and pipuitary glands: differences in function and regulation.// Endocrinology. 1999. V. 140. P. 972-978.

83. Foulkes N.S., Borrelli E., Sassone-Corsi P. CREM gene: use of alternative DNA binding domains generates multiple antagonists of cAMP-induced transcription.//Cell. 1991. V. 64. P. 739-774.

84. Fretland A.J., Leff M.A., Doll M.A., Hein D.W. Functional analysis of single nucleotide substitutions in the human NAT2 gene in a yeast expression system.// Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1999. V. 40, P. 469.

85. Fromently В., Grimbert S., Mansouri A., Beaugrand M. Hepatic mitochondrial DNA deletion in alcoholism: Association with microvesicular steatosis.//Gastroenterology.l995.V.108. P. 193-200.

86. Frymoyer J.W., Jacox R.F. Investigation of the genetic control of sulfadiazine and isoniazid metabolism in the rabbit.// J. Lab. Clin. Med. 1963 (a). V. 62. P. 891-904.

87. Frymoyer J.W., Jacox R.F. Studies of genetically controlled sulfadiazine acetylation in rabbit livers: Possible identification of the heterozygous trait.// J. Lab. Clin. Med. 1963 (b). V.62. P. 905909.

88. Gao J.P., Huang Y.D., Lin J.A., Zhu Q.C., Liang J.P. Relationship between genetic polymorphisms of N-acetyltransferase and susceptibility to hepatocellular carcinoma.// Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2003. V.l 1 №1, P.20-22.

89. Garrod A. Inborn Factors and Disease: An Essay. Oxford.1931.

90. Gertig D.M., Hankinson S.E., Hough H., Spiegelman D.*, Colditz G.A., Willett W.C., Kelsey K.T., Hunter D.J. N-Acetyltransferase 2 genotypes, meat intake and breast cancer risk.// Int. J. Cancer. 1999. V. 80, P. 13-17.

91. Gil J. P., Lechner M.C. Increased frequency of wild-type arylamine-N-acetyltransferase allele NAT2*4 homozygotes in Portuguese patients with colorectal cancer.//Carcinogenesis (Lond.), 1998. V. 19, P. 37-41.

92. Goodfellow G.H., Dupret J.M., Grant D.M. Identification of amino acids imparting acceptor substrate selectivity to human arylamine acetyltransferases NAT1 and NAT2.//Biochem. J. 2000, V. 348, P. 159-166.

93. Grant D.M., Hughes N.C., Janezic S.A., Goodfellow G.H., Chen H.J., Gaedigk A., Yu V.L., Grewal R. Human acetyltransferase polymorphisms.//Mutat. Res. 1997. V. 376, P. 61-70.

94. Grant D.M., Tang B.K., Kalow W. A simple test for acetylator phenotype using caffeine.//Br. J. Clin. Pharmacol. 1984. V. 17, P. 43-50.

95. Grant D.M., Blum M., Beer M., Meyer U.A. Monomorphic and polymorphic human arylamine N-acetyltransferases: A comparison of liver isozymes and expressed products of two cloned genes.//Mol. Pharmacol. 1991. V. 39, P.184-191.

96. Gross M., Kruisselbrink Т., Anderson K., Lang N., McGovern P., DeLongchamp R., Kadlubar F. The distribution and concordance of N-acetyltransferase genotype and phenotype in an

97. American population.//Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 1999. V. 8, P. 683-692.

98. Hamdy S.I., Hiratsuka M., Narahara K., Endo N. Genotype and allele frequencies of TPMT, NAT2, GST, SULT1A1 and MDR-1 in the Egyptian population.//Br. J. Clin. Pharmacol. 2003. V. 55 №6, P.560-569.

99. Hasan S., Hottiger M.O., Mol. Med 2002. V 80, P 463474.

100. Hayes R.B., Bi W., Rothman N., Broly F., Caporaso N., Feng P., You X., Yin S., Woosley R.S., Meyer U.A. N-Acetylation phenotype and genotype and risk of bladder cancer in benzidine-exposed workers .//Carcinogenesis (Lond.). 1993. V. 14, P. 675-678.

101. Hegglin R. Differentialdiagnose innerer krankheiten, 1997. P. 504-513.

102. Hein D.W. Acetylator genotype and arylamine-induced carcinogenesis.//Biochim. Biophys. Acta. 1988, V. 948, P. 37-66.

103. Hein D.W., Rustan T.D., Bucher K.D., Furman E.J., Martin W.J. Extrahepatic expression of the N-acetylation polymorphism towards arylamine carcinogens in tumor target organs of an inbred rat model.//J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, V. 258, P. 232-236.

104. Hein D.W. A new model for toxic risk assessments: Construction of homozygous rapid and slow acetylator congenic Syrian hamster lines.//Toxicol. Methods. 1991, V. l,P.44-52.

105. Hein D.W., Ferguson R.J., Doll M.A., Rustan T.D., Gray K. Molecular genetics of human polymorphic N-acetyltransferaser enzymatic analysis of 15 recombinant human wild-type, mutant, and chimeric NAT2 allozymes.//Hum. Mol. Genet. 1994, V. 3, P. 729-734.

106. Hein D.W., Rustan T.D., Ferguson R.J., Doll M.A., Gray K. Metabolic activation of aromatic and heterocyclic N-hydroxyarylamines by wild-type and mutant recombinant human NAT1 and NAT2 acetyltransferases.//Arch. Toxicol. 1994, V. 68, P. 129-133.

107. Hein D.W., Doll M.A., Rustan T.D., Ferguson R.J. Metabolic activation of N-hydroxyarylamines and N-hydroxyarylamides by 16 recombinant human NAT2 allozymes: effects of 7 specific NAT2 nucleic acid substitutions.//Cancer Res. 1995. V. 55, P. 3531-3536.

108. Hein D.W., Mark A.D., Adrian J.F. Molecular Genetics and Epidemiology of the NAT1 and NAT2 Acetylation Polymorphisms.// Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2000 V. 9, P. 29-42.

109. Hein D.W., Mcqueen C.A., Grant D.M., Goodfellow G.H., Weber W.W. Pharmacogenetics of the arylamine N-acetyltransferases. A symposium in Honor of W.W.Weber.//Drug Metabolism. 2000, V. 28, № 12, P. 1425-1432.

110. Hein D.W., Grant D.M., Sim E. Update on consensus arylamine N-acetyltransferase gene nomenclature.//Pharmacogenetics. 2000, V.10, P. 291-292.

111. Hein D.W., Update on consensus arylamine N-acetyltransferase gene nomenclature.// Pharmacogenetics, 2000b, V. 3, P. 11-15.

112. Hein D.W. N-Acetyltransferase genetics and their role in predisposition to aromatic and heterocyclic amine-induced carcinogenesis.//Toxicol. Lett. 2000. V. 112, P. 349-356.

113. Herichova I., Zemana M., Griac P. Rhythms of the pineal N-acetyltransferase mRNA and melatonin cjncentreions during embryonic and post embryonic development in chicken.// Neurosciense Letters. 2001. V. 298, P. 123-126.

114. Hickman D., Risch A., Buckle V., Spurr N., Jeremiah S. J., McCarthy A., Sim E. Chromosomal localization of human genes for arylamine N-acetyltransferase.//Biochem. J. 1994. V. 297, P. 441-445.

115. Hickman D., Palamanda J.R., Unadkat J.D., Sim E. Enzyme kinetic properties of human recombinant arylamine N-acetyltransferase 2 allotypic variants expressed in Escherichia coli.//Biochem. Pharmacol. 1995. V. 50, P. 697-703.

116. Hickman D., Pope J., Patil S.D., Gakis G., Smelt V., Stanley L.A., Payton M., Unadkat J.D., Sim E. Expression of arylamine N-acetyltransferase in human intestine.//Gut., 1998. V. 42, P. 402-409.

117. Hirvonen A., Pelin K., Tammilehto L., Karjalainen A., Mattson K., Linnainmaa K. Inherited GSTM1 and NAT2 defects as concurrent risk modifiers in asbestos-related human malignant mesothelioma.//Cancer Res. 1995. V. 55, P. 2981-2983.

118. Huang Y.S., Chern H.D., Wu J.C., Chao Y., Huang Y.H., Chang F.Y., Lee S.D. Polymorphism of the N-acetyltransferase 2 gene, red meat intake, and the susceptibility of hepatocellular carcinoma.//Am. J. Gastroenterol. 2003. V. 98 №6, P. 1417-1422.

119. Hubbard A.L., Harrison D.J., Moyes C., Wyllie A.H., Cunningham C., Mannion E., Smith C.A.D. N-Acetyltransferase 2 genotype in colorectal cancer and selective gene retention in cancers with chromosome 8p deletions.//Gut. 1997. V. 41, P. 229-234.

120. Hughes H.B., Biehl J.P., Jones A.P., Schmidt L.H. Metabolism of isoniazid in man as related to the occurrence of peripheral neuritis.//Am. Rev. Tuberc. Pulm. Dis. 1954. V. 70, P. 212-216.

121. Ilett K.F., David B.M., Dethon P., Castleden W.M., Kwa R. Acetylator phenotype in colorectal carcinoma.//Cancer Res. 1987. V. 47, P. 1466-1469.

122. Ilett K.F., Detchon P., Ingram D.M., Castelden W.M. Acetylation phenotype is not associated with breast cancer.//Cancer Res. 1990. V. 50, P. 6649-6651.

123. I lett K.F., Castleden W.M.//Clin Pharmacol Ther. 1993, V. 54 №3, P. 317-322.

124. Ito N., Hasegawa R., Sano M., Tamano S., Esumi H., Takayama S., Sugimura T. A new colon and mammary carcinogen in cooked food, 2-amino-l-methyl-6-phenylimidazo4,5-b.pyridine (PhIP).//Carcinogenesis. 1991. V. 12, P.1503-1506.

125. Jaskula-Sztul R., Sokolowski W., Gajecka M., Szyfter K. Association of arylamine N-acetyltransferase (NAT1 and NAT2) genotypes with urinary bladder cancer risk.//J. Appl. Genet. 2001. V. 42 №2, P.223-231.

126. Jiang W., Feng Y., Hein D.W. Higher DNA adduct levels in urinary bladder and prostate of slow acetylator inbred rats administered 3,2'-dimethyl-4-aminobiphenyl.//Toxicol. Appl. Pharmacol. 1999. V. 156, P. 187-194.

127. Kadlubar F.F., Butler M.A, Kaderlik K.R., Chou H.C., Lang N.P. Polymorphisms for aromatic amine metabolism in humans: Relevance for human carcinogenesis.//Environ Health Perspect. 1992. V. 98, P. 69-74.

128. Katoh Т., Inatomi H., Yang M., Kawamato Т., Matsumota Т., Bell D.A. Arylamine N-acetyltransferase 1 (NAT1) and 2

129. NAT2) genes and risk of urothelial transitional cell carcinoma among Japanese.//Pharmacogenetics. 1999. V. 9, P. 401-404.

130. Kelly S.L., Sim E. Arylamine N-acetyltransferase in Balb/c mice: identification of a novel mouse isoenzyme by cloning and expression in vitro.//Biochem. J. 1994. V. 302, P. 347-353.

131. Kocabas N.A., Sardas S., Cholerton S., Daly A.K., Karakaya A.E. N-acetyltransferase (NAT2) polymorphism and breast cancer susceptibility: a lack of association in a case-control study of Turkish population.// Int. J. Toxicol. 2004. V. 23 №1, P. 25-31.

132. Koft H.W., Schomerus C., Stehle J.H. The pineal organ, its hormone melatonin, and the photoneuroendocrine system.//Adv. Anat. Embryol. Cell Biol. 1998. V. 146, P. 1-100.

133. Ladero J.M., Fernandez M.J., Palmeiro R., Munoz J.J., Jara C., Lazaro C., Periz-Manga G. Hepatic acetylator polymorphism in breast cancer patients.//Oncology (Basel). 1987. V. 44, P. 341-344.

134. Ladero J.M., Gonzalez J.F., Benitez J., Vargas E., Fernandez M.J., Baki W., Diaz-Rubio M. Acetylator polymorphism in human colorectal carcinoma.//Cancer Res. 1991. V. 51, P. 2098-2100.

135. Lang N.P., Chu D.Z., Hunter C.F., Kendall D.C., Flammang T.J., Kadlubar F.F. Role of aromatic amine acetyltransferase in human colorectal cancer.//Arch. Surg. 1986. V. 121, P. 1259-1261.

136. Langer M.R., Fre C.J., Peterson C.L., Denu J.M.//J.Biol. Chem. 2002. V.26, P 337-344.

137. Layton D.W., Bogen K.T., Knize M.G., Hatch F.T., Johnson V.M., Felton J.S. Cancer risk of heterocyclic amines in cooked foods: an analysis and implications for research.//Carcinogenesis (Lond.). 1995. V. 16, P. 39-52.

138. Lee S.Y., Lee K.A., Ki C.S., Kwon O.J., Kim H.J., Chung M.P., Suh G.Y., Kim J.W. Complete sequencing of a genetic polymorphism in NAT2 in the Korean population.//Clin. Chem. 2002, V. 48 №5, P. 775-777.

139. Leff M.A., Epstein P.N., Doll M.A., Fretland A.J., Devanaboyina U.S., Rustan R.D., Hein D.W. Prostate-specific human N-acetyltransferase 2 (NAT2) expression in the mouse.//J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. V. 290, P. 182-187.

140. Leff M.A., Fretland A.J., Doll M.A., Hein D.W. Novel human N-acetyltransferase 2 alleles that differ in mechanism for slow acetylator phenotype.//J. Biol. Chem. 1999. V. 274, P. 34519-34522.

141. Lemos M.C., Regateiro F.J. N-acetyltransferase genotypes in the Portuguese population.//Pharmacogenetics. 1998, V. 8 №6, P.561-564.

142. Levy G.N., Weber W.W. 2-Aminofluorene-DNA adducts in mouse urinary bladder: effect of age, sex and acetylator phenotype.//Carcinogenesis (Lond.). 1992. V.13, P. 159-164.

143. Levy G.N., Weber W.W. Arylamine acetyltransferases, in Handbook of Enzyme Systems that Metabolise Drugs and Other Xenobiotics.//J. Wiley & Sons. Ltd. Chichester. 2000. V. 1, P. 15-30.

144. Levy M., Caraco Y., Geisslinger G. Drug acetylation in liver disease.//Clin Pharmacokinet. 1998, V.34 №3, P.219-226.

145. Lewin D.L. Researchers cycl down the path to elucidating melatonin's rhythms.//J. NIH Res. 1996. V.8, P.45-49.

146. Leyland-Jones В., Banerjee K., Lang N., Wong P. A reliable method for NAT2 phenotyping by ELISA.//Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1999. V. 40, P. 53.

147. Lieber C.S. Hepatotoxicity of alcohol implication for the therapy of alcoholic liver disease.//Drug Invest. 1992. V.4. P. 1-7.

148. Lieber C.S. Alcohol and the liver: 1994 update.//Gastroenterology 1994. V. 106, P. 1085-1099.

149. Lorenzo В., Reidenberg M.M. Potential artifacts in the use of caffeine to determine acetylation phenotype.//Br. J. Clin. Pharmacol. 1989. V. 28, P. 207-208.

150. Lu L.W., Disher R.M., Reddy M.V., Randerath К. P-Postlabeling assay in mice of transplacental DNA damage induced by the environmental carcinogens safrole, 4-aminobiphenyl, and benzo(a)pyrene.//Cancer Res. 1986. V. 46, P. 3046-3054.

151. Manabe S., Tohyama K., Wada O., Aramaki T. Detection of a carcinogen, 2-amino-l-methyl-6-phenylimidazo 4: 5-b.pyridine (PhlP) in cigarette smoke condensate.//Carcinogenesis. 1991. V. 12, P. 1945-1947.

152. Maronde J. Control of CREB phosphorylation and its role for induction of melatonin synthesis in rat pinealocytes.//Biol. Cell. 1998. V.89, P. 505-511.

153. Martinez C., Agundez J.A.G., Olivera M., Martin R., Ladero J.M., Benitez J. Lung cancer and mutations at the polymorphic NAT2 gene locus.//Pharmacogenetics. 1995. V. 5, P. 207-214.

154. Mattano S.S., Erickson R.P., Nesbitt M.N., Weber W.W. Linkage of Nat and Es-1 in the mouse and development of strains congenic for N-acetyltransferase.// J. Hered. 1988. V. 79 P. 430-433.

155. McQueen C.A., Mitchell M.K., Dang L.N., Tjalkens R.B., Philbert M.A. Fetal N-acetyltransferase a potential role in 4-aminobiphenyl prenatal genotoxicity.//Toxicol. Sci. 2000. V. 54, P. 373.

156. Meyer U.A., Zanger U.M. Molecular mechanisms of genetic polymorphism of drug metabolism.//Ann Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997, V. 37, P. 269-296.

157. Millikan R.C., Pittman G.S., Newman В., Tse C-K.J., Selmin O., Rockhill В., Savitz D., Moorman P.G., Bell D.A. Cigarette smoking, N-acetyltransferases 1 and 2, and breast cancer risk.//Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 1998. V. 7, P. 371-378.

158. Mitchell M.K., Futscher B.W., McQueen C.A. Developmental expression of N-acetyltransferases in C57BL/6 mice.//Drug Metab. Dispos. 1999. V. 27, P. 261-264.

159. Najim R.A., Sharquie K.E., Al-Janabi M.H. Acetylator phenotype in disease.//J. Dermatol. 2003. V. 30 №6, P. 464-471.

160. Nebert D.W. Polymorphisms in drag-metabolizing enzymes: What is their clinical relevance and Why do they exist?//Am. J. Hum. Genet. 1997. V. 1, P. 265-271.

161. Okkels H., Sigsgaard Т., Wolf A., Autrup H. Arylamine N-acetyltransferase 1 (NAT1) and 2 (NAT2) polymorphisms in susceptibility to bladder cancer: the influence of smoking.//Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 1997. V. 6, P. 225-231.

162. Olsen H., Morland J. Sulfadimidine acetylation in Norwegians. Comparison of sulfadimidine metabolism in Lapps, North Norwegians and South Norwegians.//Acta Med Scand. 1981 V. 210 №12, P.l 19-124.

163. O'Neil W.M., Gilfix B.M., DiGirolamo A., Tsoukas C.M., Wainer I.W. N-acetylation among HIV-positive patients and patients with AIDS: when is fast, fast and slow, slow?//Clin Pharmacol Ther. 1997; V. 62 №3, P. 261-271.

164. Pacifici G.M., Bencini C., Rane A. Acetyltransferase in humans: Development and tissue distribution.//Pharmacology. 1986. V. 32, P. 283-291.

165. Patrianakos C., Hoffmann D. Chemical studies on tobacco smoke. LXIV. On the analysis of aromatic amines in cigarette smoke.//J. Anal. Toxicol. 1979. V. 3, P. 150-154

166. Payton M.A., Sim E. Genotyping human arylamine N-acetyltransferase type 1 (NAT1): the identification of two novel allelic variants.//Biochem. Pharmacol. 1998. V. 55, P. 361-366.

167. Peters J.H., Miller K.S., Brown PStudies on the metabolic basis for the genetically determined capacities for isoniazid inactivation in man.//J. Pharmacol. Exp. Ther. 1965. V. 150 № 2, P. 298-304.

168. Peters J.H., Miller K.S., Brown P.//Fed. Proc. 1964, V. 23, P. 280.

169. Pfau W., Stone E.M., Brockstedt U., Carmicheal P.L., Marquardt H., Phillips D.H. DNA adducts in human breast tissue: association with N-acetyltransferase-2 (NAT2) and NAT1 genotypes.//Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 1998. V. 7, P. 1019-1025.

170. Philip P.A., Fitzgerald D.L., Cartwright R.A., Peake M.D., Rogers H.J. Polymorphic N-acetylation capacity in lung cancer.//Carcinogenesis (Lond.). 1988. V. 9, P. 491-493.

171. Philip P.A., Rogers H.J., Millis R.R., Rubens R.D., Cartwright R.A. Acetylator status and its relationship to breast cancer and other diseases of the breast.//Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1987. V. 23, P. 1701-1706.

172. Pinorini-Godly M.T., Myers S.R. HPLC and GC/MS determination of 4-aminobiphenyl haemoglobin adducts in fetuses exposed to the tobacco smoke carcinogen in utero.//Toxicology. 1996. V.107, P. 209-217.

173. Probst-Hensch N.M., Haile R.W., Ingles S.A., Longnecker M.P., Han C.Y., Lin B.K., Lee D.B., Sakamota G.T.,

174. Franskl H.D., Lee E.R., Lin H.J. Acetylation polymorphism and prevalence of colorectal adenomas.//Cancer Res. 1995. V. 55, P. 20172020.

175. Risch A., Wallace D.M., Bathers S., Sim E. Slow N-acetylation genotype is a susceptibility factor in occupational and smoking related bladder cancer.//Hum. Mol. Genet. 1995. V. 4, P. 231236.

176. Roberts-Thomson I.C., Ryan P., Khoo K.K., Hart W.J., McMichael A.J., Butler R.N. Diet, acetylator phenotype, and risk of colorectal neoplasia.//Lancet. 1996. V. 347, P. 1372-1374.

177. Roots I, Drakoulis N, Ploch M, Debrisoquine hydroxylation phenotype, acetylation phenotype, and ABO blood groups as genetic host factors of lung cancer risk.//Klin Wochenschr. 1988. V.66 № 11, P. 87-97.

178. Sadrieh N., Davis C.D., Snyderwine E.G. N-Acetyltransferase expression and metabolic activation of the food-derived heterocyclic amines in the human mammary gland.// Cancer Res. 1996. V. 56, P. 2683-2687.

179. Sardas S., Сок I., Sardas O.S., Ilhan О., Karakaya A.E. Polymorphic N-acetylation capacity in breast cancer patients.//Int. J. Cancer. 1990. V. 46, P. 1138-1139.

180. Scriver C.R., Childs B. Garrod's Inborn Factors and Disease.//Oxford University Press. 1989.

181. Sekine A., Saitj S., Lida A. Et al.//Hum.Genet. 2001. V. 46. 6. P. 314-319.

182. Sewram V., Stefani E.D., Brennan P., Mate P.B. Consumption and the Risk of Squamous Cell Esophageal Cancer in Uruguay .//Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2003. V. 12, P. 508-513.

183. Seyoum G., Persand T.V.N. In vitro effect of SAM on ethanol embryopathy in the rat.//Exp. Toxic. Pathol. 1994. V. 46, P. 177181.

184. Shibuta K., Nakashima Т., Abe M., Mashimo M., Mori M., Ueo H., Akiyoshi Т., Sugimachi K., Suzuki T. Molecular genotyping for N-acetylation polymorphism in Japanese patients with colorectal cancer .//Cancer (Phila.). 1994. V. 74, P. 3108-3112.

185. Sinclair J.C., Sandy J., Delgoda R., Sim E., Noble M.E. Structure of arylamine Nacetyltransferase reveals a catalytic triad.//Nat Struct Biol. 2000. V. 7, P. 560-564.

186. Skog K„ Steineck G., Augustsson K., Jugerstad M. Effect of cooking temperature on the formation of heterocyclic amines in fried meat products and pan residues .//Carcinogenesis (Lond.). 1995. V. 16, P. 861-867.

187. Spurr N.K., Gough A.C., Chinegwundoh F.I., Smith C.A.D. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes as modifiers of cancer risk.//Clin. Chem. 1995. V. 41, P. 1864-1869.

188. Stanley L.A., Coroneos E., Cuff R., Hickman D., Ward A., Sim E. Immunochemical detection of arylamine N-acetyltransferase in normal and neoplastic bladder.//J. Histochem. Cytochem. 1996. V. 44, P. 1059-1067.

189. Stanley L.A., Mills I.G., Sim E. Localization of polymorphic N-acetyltransferase (NAT2) in tissues of inbred mice.//Pharmacogenetics. 1997. V. 7, P. 121-130.

190. Stanley L.A., Copp A.J., Pope J., Rolls S., Smelt V., Perry V.H., Sim E. Immunochemical detection of arylamine N-acetyltransferase during mouse embryonic development in adult mouse brain.//Teratology 1998. V. 58, P. 174-182.

191. Straka R.J., Hansen S.R., Benson S.R., Walker P.F. Predominance of slow acetylators of N-acetyltransferase in a Hmong population residing in the United States.//J. Clin. Pharmacol. 1996. V/ 36 №8, P. 740-747.

192. Sunahara S., Urano M., Ogawa M., Yoshida S., Mukoyama H., Kawai K. Genetical aspect of isoniazid metabolismV/Jinrui Idengaku Zasshi. 1963. V.187, P.93-111.

193. Sunahara S., Urano M., Ogawa M. //Science 134, 1961, P. 1530-1531.

194. Tiemersma E.W., Bunschoten A., Kok F.J., Glatt H., de Boer S.Y., Kampman E. Effect of SULT1A1 and NAT2 genetic polymorphism on the association between cigarette smoking and colorectal adenomas.//Int. J. Cancer. 2004. V. 108 №1, P. 97-103.

195. Turesky R.J., Lang N.P., Butler M.A., Teitel C.H., Kadlubar F.F. Metabolic activation of carcinogenic heterocyclicaromatic amines by human liver and colon.//Carcinogenesis. 1991. V.12, P. 1839-1845.

196. Vatsis K.P., Martell K.J., Weber W.W. Diverse point mutations in the human gene for polymorphic N-acetyltransferase.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88, P. 6333-6337.

197. Vatsis K.P., Weber W.W. Human acetyltransferases, in Conjugation-Deconjugation Reactions in Drug Metabolism and Toxicity.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. P. 109-130.

198. Vatsis K.P., Weber W.W. Acetyltransferases, in Comprehensive Toxicology//1997. V. 3, P. 385-399.

199. Vatsis K.P., Weber W.W., Bell D.A., Dupret J.M., Price-Evans D.A., Grant D.M., Hein D.W., Lin H.J., Meyer U.A., Relling M.V., Sim E., Suzuki Т., Yamazoe Y. Nomenclature for Nacetyltransferases.//Pharmacogenetics. 1995. V. 5, P. 1-17.

200. Vesell E., Gaylor D. Limitations of probit plots in pharmacogenetics: requirement of genetic analyses to test hypotheses based on graphical methods.//Pharmacogenetics. 1995. V. 5, P. 18-23.

201. Vistisen K., Poulsen H.E., Loft S. Foreign compound metabolism capacity in man measured from metabolites of dietary caffeine.//Carcinogenesis. 1992, V.13 №9, P. 1561-1568.

202. Viznerova A., Slavikova Z., Ellard G.A. The determination of the acetylator phenotype of tuberculosis patients in Czechoslovakia using sulphadimidine.//Tubercle. 1973, V. 54 №1, P. 6771.

203. Wadelius M., Sternberg E., Wiholm B.E., Rane A. Polymorphisms of NAT2 in relation to sulphasalazine-induced agranulocytosis.//Pharmacogenetics. 2000. V. 10 №1, P.35-41.

204. Wadelius M., Autrup J.L., Stubbins M.J., Andersson S.O., Johansson J.E., Wadelius C., Wolf C.R., Autrup H., Rane A. Polymorphisms in NAT2, CYP2D6, CYP2C19, and GSTP1 and their association with prostate cancer.//Pharmacogenetics. 1999. V. 9, P. 333340.

205. Ward A., Summers M.J., Sim E. Purification of recombinant human N-acetyltransferase Type 1 (NAT1) expressed in E. coli and characterization of its potential role in folate metabolism.//Biochem. Pharmacol. 1995. V. 49, P. 1759-1767.

206. Weber W.W., Cohen S.N. N-Acetylation of drugs: Isolation and properties of N-acetyltransferase from rabbit liver.//Mol. Pharmacol. 1967. V. 3, P. 266 -273.

207. Weber W.W., Cohen S.N. The mechanism of isoniazid acetylation by human N-acetyltransferase.//Biochim. Biophys. Acta. 1968. V. 151, P. 276-278.

208. Weber W.W., Hein D.W. N-Acetylation pharmacogenetics.//Pharmacol. Rev. 1985. V. 37, P. 26-79.

209. Weber W.W. Pharmacogenetics.//Oxford University Press, New York. 1997.

210. Weber W.W. The Acetylator Genes and Drug Response.//Oxford University Press, NewYork. 1987.

211. Webster D.J., Flook D., Jenkins J., Hutchings A., Routledge P.A. Drug acetylation in breast cancer.//Br. J. Cancer. 1989. V. 60, P. 236-237.

212. Welfare M.R., Cooper J., Bassendine M.F., Daly A.K. Relationship between acetylator status, smoking, diet and colorectal cancer risk in the north-east of England.//Carcinogenesis (Lond.).1997. V. 18, P. 1351-1354.

213. Yang M., Katoh Т., Delongchamp R., Ozawa S., Kohshi K., Kawamoto T. Relationship between NAT1 genotype and phenotype in a Japanese population.//Pharmacogenetics. 2000. V.10, P. 225-232.

214. Yazigi A., Raines D.A., Wahab F.A., Sieck J.O., Ernst P., АН H., Dossing M. Relationship between antipyrine metabolism and acetylation phenotype in health and chronic liver diseases.//J. Clin. Pharmacol. 1995. V. 35 №6, P. 615-621.

215. Yu H.S., Reiter R.J. «Melatonin. Biosintesis, physiological effects, and clinical applicaitions», CRC Press, 1993, P 527.

216. Zaid R.B., Nargis M., Neelotpol S. Acetylation phenotype status in a Bangladeshi population and its comparison with that of other Asian population.//Biopharm Drug Dispos. 2004. V. 25 №6, P. 237-241.

217. Zenser R.B., Lakshmi V.M., Rustan T.R., Doll M.A., Deitz A.C., Davis B.B., Hein D.W. Human N-acetylation of benzidine: role of NAT1 and NAT2.//Cancer Res. 1996. V. 56, P. 3941-3947.